جزء Ⅰ الهيدروجين: إستراتيجية علاج جديدة في أمراض الكلى

خلاصة

1. الخلفية

الهيدروجين مادة كيميائية لم تستخدم بعد على نطاق واسع في الطب. ومع ذلك ، تشير الدلائل الحديثة إلى أن الهيدروجين له تأثيرات دوائية متعددة الأوجه مثل خصائص مضادات الأكسدة ومضادات الالتهاب ومضادات التبول. يتم إجراء عدد متزايد من الدراسات حول استخدام الهيدروجين في أمراض مختلفة ، وخاصة تلك التي تصيب الجهاز الكلوي.

2. ملخص

يمكن استنشاق الهيدروجين ، كغاز أو سائل ، ويمكن تناوله عن طريق الفم أو الوريد أو موضعياً. يمكن للهيدروجين أن يدخل بسرعة إلى العضيات الفرعية مثل الميتوكوندريا والنواة عن طريق الانتشار البسيط ، مما ينتج عنه أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ويؤدي إلى تلف الحمض النووي. يمكن للهيدروجين أن ينظف بشكل انتقائي جذور الهيدروكسيل (• OH) والبيروكسينيتريت (ONOO−) ، ولكن ليس الجذور الأكسجين التفاعلية الأخرى ذات الوظائف الفسيولوجية ، مثل أنيون البيروكسي (O₂-) وبيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂). على الرغم من تأكيد التأثير التنظيمي للهيدروجين على مسار تحويل الإشارة ، تظل الآلية المحددة لتأثيره على جزيئات الإشارة غير معروفة. على الرغم من أن العديد من الدراسات قد بحثت في الآثار العلاجية والوقائية لـ H.₂في التجارب الخلوية والحيوانية ، التجارب السريرية قليلة ولا تزال بعيدة عن الركب. نتيجة لذلك ، هناك حاجة لمزيد من التجارب السريرية للتحقيق في دور الهيدروجين في أمراض الكلى ، وكذلك تأثير جرعته وتوقيته وشكله على الفعالية الكلية. ستكون هناك حاجة لتجارب سريرية معشاة ذات شواهد واسعة النطاق قبل استخدام الهيدروجين لعلاج أمراض الكلى.

3. الرسائل الرئيسية

تستعرض هذه المقالة آليات الهيدروجين في علاج أمراض الكلى وتستكشف إمكانيات استخدامه في الممارسة السريرية.

الكلمات الدالة

هيدروجين؛ مرض كلوي؛ مضاد التهاب؛ مضادات الأكسدة. موت الخلية.

انقر هنا للحصول علىفوائد Cistanche

مقدمة

مرض الكلى هو أحد أكثر الأمراض شيوعًا بين البشر. تشمل الأنواع الشائعة من أمراض الكلى إصابة الكلى الحادة (AKI) ، والتليف الكلوي ، ومرض الكلى المتعدد الكيسات ، وسرطان الخلايا الكلوية. هناك العديد من الخيارات العلاجية المتاحة لأمراض الكلى ، بما في ذلك العلاج الدوائي وغسيل الكلى وزرع الكلى. في السنوات الأخيرة ، تم إيلاء اهتمام متزايد للبحث باستخدام الهيدروجين لعلاج هذه الأمراض. يُظهر الهيدروجين خصائص اختزال قوية ويستخدم بشكل متكرر كعامل اختزال في التفاعلات الكيميائية.

التطبيقات العلاجية لـ H.₂تم الإبلاغ عنها لأول مرة في عام 1975 عندما انخفض حجم الأورام بشكل ملحوظ عندما تعرضت الفئران البيضاء الخالية من الشعر المصابة بسرطان الخلايا الحرشفية لمزيج من 2.5 بالمائة أكسجين و 97.5 بالمائة هيدروجين بضغط إجمالي 8 أجواء لمدة تصل إلى أسبوعين [1]. في عام 2007 ، أوساوا وآخرون. [2] اقترح لأول مرة أن غاز الهيدروجين له خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للخلايا التي يمكن أن تحمي الدماغ من إصابات نقص التروية (I / R) والسكتة الدماغية عن طريق تحييد جذور الهيدروكسيل بشكل انتقائي. اجتذب الهيدروجين الكثير من الاهتمام بسبب تأثيره العلاجي المحتمل على أمراض الكلى. أظهرت العديد من النماذج السريرية والتجريبية لأمراض الكلى ، بالإضافة إلى الأدلة المتراكمة في المجالات الطبية الحيوية الأخرى ، أن الهيدروجين يمكن أن يعمل كعامل كاسح للتخفيف بشكل انتقائي من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يمكن أن يؤدي استنشاق غاز الهيدروجين أو استخدام محلول مائي يحتوي على الهيدروجين إلى تأثير وقائي خلوي قوي.

في هذه المراجعة ، سوف نركز على الأدوار الفسيولوجية للهيدروجين في أمراض الكلى ، وإمكاناته كإستراتيجية علاجية ، والآليات التي قد تكون متورطة في آثاره الوقائية. بالإضافة إلى ذلك ، تمت مناقشة نتائج الدراسات الحديثة حول الهيدروجين في نماذج أمراض الكلى المختلفة.

آليات العمل

شرح التأثيرات الوقائية والعلاجية لـ H.₂يوضح الشكلان 1 و 2 التأثيرات البيولوجية لـ H2 وتأثيره على موت الخلايا.

التأثيرات البيولوجية لـ H.₂

1. المضادة للأكسدة

H₂، وهو مادة مؤكسدة قوية ، يمكن أن يتفاعل مع الأحماض النووية دون تمييز. تُعرف عملية تحلل المواد وإطلاق الطاقة داخل الجسم أو خارجه بالأكسدة. تتسبب الأكسدة الشديدة لـ ROS داخل الخلايا أو الجذور الحرة في الإجهاد التأكسدي (OS) ، وهي حالة من عدم التوازن بين تأثيرات الأكسدة ومضادات الأكسدة في الجسم والتي تعتبر مساهماً رئيسياً في الشيخوخة وظهور المرض وتطوره. يتسبب نظام التشغيل الحاد الناجم عن I / R أو الالتهاب في أضرار جسيمة للأنسجة ، ويتم التعرف على OS المزمن كعامل مسبب للعديد من أمراض الكلى. يمكن للهيدروجين أن ينظف الجذور الحرة. يقلل الهيدروجين انتقائيًا من جذور الهيدروكسيل (• OH) والبيروكسينيتريت (ONOO−) ، وهما مؤكسدات قوية تتفاعل بشكل عشوائي مع الأحماض النووية والدهون والبروتينات ، مما يؤدي إلى تفتيت الحمض النووي ، وبيروكسيد الدهون ، وتعطيل البروتين [2]. الفوائد العلاجية المحتملة لـ H₂تم وصفها لأول مرة في عام 2007. Ohsawa et al. [2] وجد أن H₂اختزال انتقائي • OH و ONOO− في الخلايا المستنبتة وفحص ما إذا كان H₂ قلل من الأشكال المؤكسدة للجزيئات الحيوية المشاركة في تفاعلات الأكسدة الأيضية في المقايسات الخالية من الخلايا. في درجة حرارة الغرفة ودرجة الحموضة المحايدة ، لم تقلل المحاليل المشبعة بـ H2 الأشكال المؤكسدة من نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد ، أو الشكل المؤكسد من فلافين الأدينين ثنائي النوكليوتيد ، أو الشكل المؤكسد للسيتوكروم C. وهكذا ، H₂لم يؤثر على التمثيل الغذائي للأكسدة أو الاختزال أو مستويات O₂ −, H₂O₂، و NO ، وكلها تلعب أدوارًا فسيولوجية مهمة بتركيزات منخفضة. بصفتها جزيئات إشارات تنظيمية ، فإنها تشارك في العديد من سلاسل تحويل الإشارات وتنظم العمليات البيولوجية مثل موت الخلايا المبرمج وتكاثر الخلايا والتمايز. وبالتالي ، فإن H2 له خصائص انتقائية مضادة للأكسدة تحمي الدماغ من إصابة I / R عن طريق تحييد • OH و ONOO− ولكن ليس O₂ −, H₂O₂و لا [2]. على عكس العديد من مضادات الأكسدة القوية المختزلة ، فإنه لا يؤثر على العمليات الفسيولوجية الأساسية للجسم [3]. بالإضافة إلى تحييد الجذور الحرة بشكل مباشر ، يمكن للهيدروجين تنشيط مسار Nrf2 / ARE في الجسم الحي وفي المختبر ، مما يزيد من نسخ جينات إنزيم مضادات الأكسدة في اتجاه مجرى النهر ، مثل الهيم أوكسيجيناز 1 (HO -1) ، والمساهمة في مضادات الأكسدة نشاط [4]. يمكن للهيدروجين أيضًا أن يزيد من التعبير عن ديسموتاز الفائق الداخلي ، الكاتلاز [5] ، والجلوتاثيون المختزل (GSH) [6] ، وكلها تساعد على تقليل الضرر التأكسدي. يلعب الهيدروجين أدوارًا مختلفة في المسح الانتقائي لـ ROS ، ونقل الإشارات المتتالية ، وتنظيم نشاط إنزيم مضادات الأكسدة. لذلك ، فإن الدراسات حول آليات مضادات الأكسدة للهيدروجين وتأثيرها في تقليل الضرر الناجم عن OS في الكلى توفر اتجاهًا جديدًا لعلاج أمراض الكلى في المستقبل.

2. جهاز المناعة

أظهرت الدراسات الأساسية والسريرية أن H₂هو منظم مهم له تأثير مضاد للأكسدة ومضاد للالتهابات ومضاد للخلايا [7]. ح₂أظهر أن له تأثيرًا مضادًا للالتهابات في الضامة التي تنشط LPS ، وفقًا لـ Hong et al. [8] ، عن طريق تثبيط إطلاق السيتوكينات المنشطة للالتهابات وزيادة إفراز السيتوكين المضاد للالتهابات ، والذي يمكن أن يتوسطه HO -1. بعد ذلك ، وجد بعض الباحثين أن الإنعاش باستخدام محلول ملحي غني بالهيدروجين يمكن أن يحسن بشكل كبير تلف الأنسجة والأعضاء ، مما يقلل من الاستجابات الالتهابية ونظام التشغيل OS عن طريق تثبيط تعبير وتفعيل NF-B [9]. ح₂كان قادرًا أيضًا على تثبيط التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات أثناء الالتهاب وتقليل الإفراط في التعبير المبكر عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، مثل إنترلوكين (IL) - 1 ، IL -6 ، IL -8 و IL -10 وعامل نخر الورم ألفا (TNF-) في العديد من النماذج الحيوانية [10]. تلعب شبكة الوسطاء الالتهابيين والخلايا المسببة للالتهابات وعدم التوازن بين السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والسيتوكينات المضادة للالتهابات دورًا مهمًا في حدوث أمراض الكلى وتطورها. وبالتالي ، فإن علاج أمراض الكلى الالتهابية من منظور السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والسيتوكينات المضادة للالتهابات قد يكون طريقًا مثيرًا للاهتمام لمزيد من التحقيقات حول دور الهيدروجين في تنظيم والحفاظ على التوازن في مرض الكلى الالتهابي.

يعد اعتلال الكلية السكري (DN) من المضاعفات الخطيرة لمرض السكري. يمكن أن تحدث اضطرابات التمثيل الغذائي في DN وتتجلى على شكل التهاب موضعي في الكلى يمكن أن يؤدي إلى التليف وإعادة التشكيل الهيكلي للعضو. لذلك ، فإن معالجة الالتهاب المناعي مهم جدًا لعلاج DN [11]. في أمراض القصور الكلوي الحاد ، مثل احتشاء الشريان الكلوي أو إصابات الكلى الناتجة عن السموم ، يتم تنشيط الخلايا المناعية في الكلى. تعمل الخلايا الظهارية الكلوية التالفة على تنشيط مسارات الاستجابة للضغط ، مما يؤدي إلى إفراز السيتوكينات والعوامل النشطة في الأوعية ، مما يؤدي إلى تلف مناعي [12]. من ناحية أخرى ، يمكن للهيدروجين أن يثبط إنتاج المواد المناعية [13]. نتوقع أن الهيدروجين له مستقبل في أمراض الكلى المناعية لأنه يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتأثيرات مضادات الأكسدة الهامة. ومع ذلك ، لا يوجد حاليًا أي بيانات سريرية لتأكيد ذلك. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد هذه النظرية.

مستخلص Cistanche ومسحوق Cistanche

3. تنظيم ER الإجهاد

يحدث إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) عندما يؤدي الإجهاد المرضي إلى تراكم البروتينات غير المطوية في ER. تشاو وآخرون. [14] لاحظ أن الهيدروجين المستنشق يقلل بشكل كبير من مستويات البروتين المرتبط بإجهاد ER ويخفف من تلف الأنسجة في عضلة القلب IRI. في وقت لاحق ، وجد أن خليط H₂و O₂يمكن أن يثبط إجهاد ER من خلال عامل بدء eIF2 kinase-eukaryotic الذي يشبه PKR-like 2-alpha-active transcription factor 4 (PERK-eIF 2 - ATF 4) ، الإنزيم الذي يتطلب الإينوزيتول 1- X-box بروتين الربط 1 (IRE 1- XBP1) ومسارات ATF 6. دراسة عن العلاقة بين H.₂و ER الإجهاد في الفئران مع IRI وجد أن H.₂خفض التعبير عن العامل 2 المرتبط بمستقبل GRP78 و TNF [15] ، مما يشير إلى أن التأثيرات الوقائية لـ H₂على عضلة القلب IRI مرتبطة بانخفاض في إجهاد ER. فيما يتعلق بأمراض الكلى ، فإن الدراسات التي تركز على تأثير الهيدروجين كمنظم سفلي لإجهاد ER نادرة ؛ ومع ذلك ، فإننا نعتبر هذا خطًا مستقبليًا مثيرًا للاهتمام للبحث.

4. مراقبة جودة الميتوكوندريا

يتضمن المسار الالتهابي الناجم عن اليورات في اعتلال الكلية في اليورات دخول بلورات اليورات إلى الجسيمات داخل الخلايا ، والتي تتحلل لإنتاج الميتوكوندريا ROS ، مما يؤدي إلى تنشيط NLRP3 الالتهابية [16]. يرجع إنتاج ROS المفرط إلى إطلاق الكالسيوم في ER ، مما يؤدي إلى إزالة الاستقطاب من الميتوكوندريا ، وفقدان محتمل لغشاء الميتوكوندريا. يؤدي إزالة الاستقطاب من الميتوكوندريا إلى إطلاق المزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا. قد يساعد التنظيم السلبي لـ ROS بواسطة الهيدروجين في الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا [13 ، 17]. في الوقت الحالي ، لم يتم الإبلاغ بعد عن تنظيم وظيفة الميتوكوندريا باستخدام الهيدروجين في علاج أمراض الكلى ، ولكن قد يكون هذا مجالًا بحثيًا واعدًا.

هيربا سيستانش

آثار H.₂في موت الخلية

1. مكافحة موت الخلايا المبرمج

موت الخلايا المبرمج هو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج الذي يتميز بانكماش الخلايا ، وتكوين الجسم الأبوطوزيكي ، ونزيف القرنية ، وتكثيف الكروماتين. يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج عن طريق كل من المسارات الداخلية والخارجية. ح₂يلعب دورًا مضادًا للخلايا المبرمج عن طريق تنظيم أو تقليل العوامل المرتبطة بالاستماتة. ح₂يمنع أيضًا التعبير عن العوامل proapoptotic لسرطان الغدد الليمفاوية B للخلايا البائية - 2- المرتبطة ببروتين X (Bax) و caspase -3 و -8 و -12 ، وينظم العوامل المضادة للخلايا ورم الغدد الليمفاوية B-cell -2 (Bcl -2) ​​وسرطان الغدد الليمفاوية B-cell الكبيرة جدًا (Bcl-xl) [18]. لقد وجد أن الحقن داخل الصفاق لمحلول غني بالهيدروجين قبل 10 دقائق من العضلات الهيكلية في I / R يمكن أن يقلل من التعبير عن بروتين موت الخلايا المبرمج Bax و cytochrome C (والذي يمكن أن ينشط التعبير عن تفاعل كاسباس الناجم عن كاسباس) ، ويزيد التعبير عن البروتين المضاد للخلايا Bcl -2 ، وبالتالي يخفف من إصابة العضلات الهيكلية بعد ضخه [19]. اكتشف باحثون آخرون أن الحقن داخل الصفاق لمحلول غني بالهيدروجين يمكن أن يزيد بشكل كبير من معدل بقاء سديلات الجلد ، والذي يرتبط بتنظيم مسار ASK -1 / JNK ونسبة Bax / Bcl -2 [20]. ومع ذلك ، فإن الآلية الدقيقة للتأثير المضاد للخلايا للهيدروجين في أمراض الكلى ليست واضحة تمامًا.

2. الالتهام الذاتي

يعد الالتهام الذاتي آلية مهمة للحفاظ على التوازن الخلوي وتعزيز استخدام الطاقة [21]. الالتهام الذاتي له تأثير كبير على وظائف الكلى والتوازن. في دراسات الكلى التي أجريت على الحيوانات البالغة ، وجد أن الالتهام الذاتي يؤثر على أنواع مختلفة من خلايا الكلى للمساعدة في الحفاظ على أمراض الكلى والتوازن [22]. يمكن أن يؤدي الإفراط في الالتهام الذاتي أو الإجهاد المرتبط بالتهمة إلى تفاقم الضرر الالتهابي للأنسجة والأعضاء. عندما تصبح تجمعات البروتين سامة ، يتم تنشيط الالتهام الذاتي ، وبمجرد تسبب الالتهام الذاتي المفرط في تلف الأنسجة ، يتم حظر الالتهام الذاتي. يبدو أن H2 يلعب دورًا تنظيميًا [7]. Guan et al. [23] كشف أن H2 كان قادرًا على تخفيف إصابات الكلى الناتجة عن نقص الأكسجة المزمن (CIH) عن طريق تقليل إجهاد ER وتنشيط الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط تنشيط p38 المعتمد على OS و JNK MAPK. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى تجارب إضافية على الحيوانات والسريرية ، لمواصلة استكشاف الآليات الأساسية.

آثار Cistanche

3. بيروبتوسيس

تم اقتراح تعريف التهاب الحنجرة لأول مرة في عام 2012. وهو مصحوب بتراكم الأكسجين الدهني التفاعلي المحفز بالحديد ، وموت الخلايا المبرمج ، والنخر ، والالتهام الذاتي [24]. في السنوات الأخيرة ، كان هناك دليل على أن التهاب الحلق يلعب دورًا مهمًا في حدوث وتطور أمراض القصور الكلوي الحاد [25 ، 26] ، والتليف الكلوي [27] ، ومرض الكلى المتعدد الكيسات [28] ، وسرطان الخلايا الكلوية [24 ، 29]. نظرًا لوجود تداخل كبير بين تنظيم الهيدروجين ومسارات التهاب الحموضة ، افترضنا أن الهيدروجين يمكن أن يلعب دورًا في علاج أمراض الكلى من خلال تنظيم مسارات التهاب الحموضة. هناك القليل من الأبحاث حول هذا الموضوع ، لذلك قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتأكيد هذه الفرضية.

4. داء الفيروبتوسيس

يختلف داء الفيروبتوس من الناحية الشكلية والكيميائية الحيوية والوراثية عن موت الخلايا المبرمج ، والالتهام الذاتي ، وأشكال مختلفة من النخر. يتميز بالتراكم المعتمد على الحديد لـ ROS و بيروكسيد الدهون ، ويمكن تثبيته بواسطة خالب الحديد ومضادات الأكسدة المحبة للدهون ومثبطات بيروكسيد الدهون [24]. أظهرت دراسة حديثة [30] أن HMGB1 هو منظم جديد للتطعيم الحديدي عبر مسار RAS-JNK / p38. يو وآخرون. [31] أظهر أن العلاج بـ H.₂في شكل غاز خفضت مستويات HMGB1. لذلك ، فإننا نتكهن بأن H₂قد يكون عامل دوائي محتمل لأمراض الكلى. يعتبر داء الفريوبتوس نوعًا من أشكال تنظيم موت الخلايا غير المبرمج ، والذي يساهم في حدوث تلف في نماذج القصور الكلوي الحاد. HO -1 ، مصدر محتمل للحديد داخل الخلايا ، هو إنزيم واقي للخلايا ناتج عن الإجهاد الخلوي.

نظرًا لخصائصه المضادة للالتهاب والمضادة للالتهابات [32] ، فإن له تأثير وقائي على القصور الكلوي الحاد. يمكن زيادة نشاط HO -1 بالهيدروجين. أظهرت دراسة حديثة [32] أن الخلايا الظهارية الكلوية الناقصة HO -1- كانت أكثر حساسية لمرض التهاب الكبد ، مما يشير إلى أن الحديد الحر الذي ينتجه HO -1 لا يحفز الإصابة بالفيروبتوسيس نفسه ، وأن HO -1 لديه تأثير مضاد للفيروسات. على الرغم من أن الآليات الكامنة وراء تأثير الهيدروجين على الإصابة بالفيروسات لم يتم توضيحها بالكامل بعد ، إلا أنها قد تضيف اتجاهات جديدة للبحث عن علاجات لأمراض الكلى.

مراجع

1 Dole M، Wilson FR، Fife WP. العلاج بالهيدروجين عالي الضغط: علاج محتمل للسرطان. علوم. 1975 ؛ 190 (4210): 152-4.

2 Ohsawa I و Ishikawa M و Takahashi K و Watanabe M و Nishimaki K و Yamagata K وآخرون. يعمل الهيدروجين كمضاد علاجي للأكسدة عن طريق التقليل الانتقائي لجذور الأكسجين السامة للخلايا. نات ميد. 2007 ؛ 13 (6): 688-94.

3 Ohta S. التقدم الأخير نحو طب الهيدروجين: إمكانات الهيدروجين الجزيئي للتطبيقات الوقائية والعلاجية. ديس فارم بالعملة. 2011 ؛ 17 (22): 2241-52.

4 Xie Q و Li XX و Zhang P و Li JC و Cheng Y و Feng YL وآخرون. يحمي غاز الهيدروجين من إصابة عضلة القلب التي يسببها الحرمان من الجلوكوز والمصل في خلايا H9c2 من خلال تنشيط مسار إشارات العامل 2 / الهيم أوكسجيناز 1 المرتبط بـ NF-E 2-. مندوب ميد .2014 ؛ 10 (2): 1143-119.

5 Wang F و Yu G و Liu SY و Li JB و Wang JF و Bo LL وآخرون. يحمي المحلول الملحي الغني بالهيدروجين من نقص التروية الكلوية / إصابة إعادة التروية في الفئران. J سورج ريس. 2011 ؛ 167 (2): e339–44.

6 Qian L و Cao F و Cui J و Huang Y و Zhou X و Liu S وآخرون. التأثير الإشعاعي للهيدروجين في الخلايا والفئران المستزرعة. الدقة الراديكالية الحرة. 2010 ؛ 44 (3): 275-82.

7 هوانغ سي إس ، كاوامورا تي ، تويودا واي ، ناكاو أ. التطورات الحديثة في أبحاث الهيدروجين كغاز طبي علاجي. الدقة الراديكالية الحرة. 2010 ؛ 44 (9): 971-82.

8 Chen HG و Xie KL و Han HZ و Wang WN و Liu DQ و Wang GL et al. يتوسط Heme Oxygenase -1 التأثير المضاد للالتهابات للهيدروجين الجزيئي في الضامة RAW 264.7 RAW المحفزة بـ LPS. إنت J سورج. 2013 ؛ 11 (10): 1060–6.

9 وانغ إكس ، يو بي ، يانغ واي ، ليو إكس ، جيانغ جي ، ليو دي ، وآخرون. يخفف الإنعاش بمحلول ملحي غني بالهيدروجين الالتهاب الناجم عن الحروق الشديدة مع تأخر الإنعاش. الحروق. 2015 ؛ 41 (2): 379–85.

10 Liu W، Shan LP، Dong XS، Liu XW، Ma T، Liu Z. إن الجمع بين إنعاش السوائل المبكر واستنشاق الهيدروجين يخفف من إصابة الرئة والأمعاء. العالم ي جاسترونتيرول. 2013 ؛ 19 (4): 492-502.

11 Zheng Z ، Zheng F. الخلايا المناعية والتهاب في اعتلال الكلية السكري. J داء السكري الدقة. 2016 ؛ 2016: 1841690.

12 ياتيم كم ، لاكيس إف جي. رحلة قصيرة عبر جهاز المناعة. كلين J آم سوك نيفرول. 2015 ؛ 10 (7): 1274–81.

13 Yang M و Dong Y و He Q و Zhu P و Zhuang Q و Shen J وآخرون. الهيدروجين: خيار جديد في علاج الأمراض التي تصيب الإنسان. أوكسيد ميد سيل لونجيف. 2020 ؛ 2020: 8384742.

14 Zhang Y، Liu Y، Zhang J. محلول الهيدروجين المشبع يخفف من اختلال وظائف الرئة الناجم عن الذيفان الداخلي. J سورج ريس. 2015 ؛ 198 (1): 41-9.

15 Huang T ، Wang W ، Tu C ، Yang Z ، Bramwell D ، Sun X. المحلول الملحي الغني بالهيدروجين يخفف من إصابة نقص التروية وإعادة ضخه في العضلات الهيكلية. J سورج ريس. 2015 ؛ 194 (2): 471-80.

16 Liu YQ و Liu YF و Ma XM و Xiao YD و Wang YB و Zhang MZ وآخرون. يخفف المحلول الملحي الغني بالهيدروجين من نقص تروية الجلد / موت الخلايا المبرمج الناجم عن ضخه عن طريق تنظيم نسبة Bax / Bcl -2 ومسار ASK - 1 / JNK. J Plast Reconstronstr Aesthet Surg. 2015 ؛ 68 (7): e147–56.

17 Zhong H و Song R و Pang Q و Liu Y و Zhuang J و Chen Y وآخرون. يمنع البروبوفول parthanatos عبر مسار إشارة ROS-ER- الكالسيوم-الميتوكوندريا في الجسم الحي وفي المختبر. ديس موت الخلية. 2018 ؛ 9 (10): 932.

18 Zhao YS و An JR و Yang S و Guan P و Yu FY و Li W وآخرون. خليط الهيدروجين والأكسجين لتحسين ضعف القلب والتغيرات المرضية في عضلة القلب الناجمة عن نقص الأكسجة المتقطع في الفئران. أوكسيد ميد سيل لونجيف. 2019 ؛ 2019: 7415212.

19 Gao Y و Yang H و Chi J و Xu Q و Zhao L و Yang W وآخرون. يخفف غاز الهيدروجين من إصابة عضلة القلب بنقص التروية - ضخه بشكل مستقل عن التكييف اللاحق في الفئران عن طريق تخفيف الالتهام الذاتي الناتج عن الإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية. خلية فيسيول Biochem. 2017 ؛ 43 (4): 1503-14.

20 Isaka Y ، Takabatake Y ، Takahashi A ، Saitoh T ، Yoshimori T. أمراض التهاب الكلى الناجم عن فرط حمض اليوريك في الدم. زراعة الكلى. 2016 ؛ 31 (6): 890-6.

21 Parzych KR ، Klionsky DJ. لمحة عامة عن الالتهام الذاتي: التشكل والآلية والتنظيم. إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 2014 ؛ 20 (3): 460-73.

22 He L، Livingston MJ، Dong Z. Autophagy في إصابة الكلى الحادة وإصلاحها. نفرون كلين براكت. 2014 ؛ 127 (1-4): 56-60.

23 Guan P و Sun ZM و Luo LF و Zhou J و Yang S و Zhao YS et al. يحمي الهيدروجين من الاختلال الكلوي المزمن الناجم عن نقص الأكسجة عن طريق تعزيز الالتهام الذاتي وتخفيف موت الخلايا المبرمج. علوم الحياة. 2019 ؛ 225: 46-54.

24 Dixon SJ ، Lemberg KM ، Lamprecht MR ، Skouta R ، Zaitsev EM ، Gleason CE ، وآخرون. Ferroptosis: شكل يعتمد على الحديد من موت الخلايا nonapoptotic. خلية. 2012 ؛ 149 (5): 1060-72.

25 فريدمان أنجيلي جي بي ، شنايدر إم ، برونيث بي ، تيورينا واي واي ، تيورين فا ، هاموند فج ، وآخرون. يؤدي تعطيل منظم داء الفيروسة Gpx4 إلى حدوث فشل كلوي حاد في الفئران. نات سيل بيول. 2014 ؛ 16 (12): 1180-1191.

26 Müller T، Dewitz C، Schmitz J، Schröder AS، Bräsen JH، Stockwell BR، et al. التنخر والتطعيم الحديدي هي مسارات بديلة لموت الخلايا تعمل في حالة الفشل الكلوي الحاد. علوم الحياة مول الخلية. 2017 ؛ 74 (19): 3631–45.

27 Hou W و Xie Y و Song X و Sun X و Lotze MT و Zeh HJ 3rd وآخرون. يعزز الالتهام الذاتي الإصابة بالفيروسات عن طريق تحلل الفيريتين. الالتهام الذاتي. 2016 ؛ 12 (8): 1425–148.

28 Schreiber R ، Buchholz B ، Kraus A ، Schley G ، Scholz J ، Ousingsawat J ، وآخرون. تؤدي عملية بيروكسيد الدهون إلى نمو الكيس الكلوي في المختبر من خلال تنشيط TMEM16A. J آم سوك نيفرول. 2019 ؛ 30 (2): 228–42.

29 Yang WS و SriRamaratnam R و Welsch ME و Shimada K و Skouta R و Viswanathan VS et al. تنظيم موت الخلايا السرطانية في الخلايا السرطانية بواسطة GPX4. خلية. 2014 ؛ 156 (1-2): 317-31.

30 Ye F و Chai W و Xie M و Yang M و Yu Y و Cao L وآخرون. ينظم HMGB1 داء الفيروسات الناجم عن الإيلاستين عبر إشارات RAS-JNK / p38 في خلايا HL -60 / NRAS (Q61L). أنا J السرطان الدقة. 2019 ؛ 9 (4): 730-9.

31 Yu Y و Yang Y و Yang M و Wang C و Xie K و Yu Y. يقلل غاز الهيدروجين من إطلاق HMGB1 في أنسجة الرئة للفئران الإنتانية في مسار يعتمد على Nrf2 / HO - 1-. إنت إمونوفارماكول. 2019 ؛ 69: 11-8.

32 Adedoyin O ، Boddu R ، Traylor A ، Lever JM ، Bolisetty S ، George JF ، et al. يخفف الهيم أوكسيجينز -1 من الإصابة بالفيروسات في خلايا الأنابيب الكلوية القريبة. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2018 ؛ 314 (5): F702–14.

بو وانغ^aZhuoshu لي^{b, c}لونجفي ماو^dمينجي تشاو^bبينغتشانغ يانغ^eشياوو تاو^aيوكسيانج لي^a قوانغمينغ يين^a

قسم جراحة المسالك البولية ، مستشفى Xiangya الثالث ، جامعة الجنوب المركزية ، تشانغشا ، الصين ؛

ب قسم طب الأطفال ، مستشفى شيانغيا الثالث ، جامعة الجنوب المركزية ، تشانغشا ، الصين ؛

ج مدرسة Xiangya للطب ، الجامعة المركزية الجنوبية ، تشانغشا ، الصين ؛

د مركز المعلوماتية الحيوية ، كلية الأحياء ، جامعة هونان ، تشانغشا ، الصين ؛

هـ قسم طب الرعاية الحرجة ، جامعة سنترال ساوث ، تشانغشا ، الصين