(الجزء الأول) الإمكانات الدوائية المحتملة للريسفيراترول في تأخير شيخوخة الكلى
Mar 23, 2022
الملخص:الشيخوخة جزء لا مفر منه من الحياة. كلما تقدمنا في العمر ، أصبحنا أكثر عرضة لمختلف المضاعفات والأضرار التي تصيب الأعضاء الحيوية ، بما في ذلكالكلى. الأدوية الموجودة لأمراض الكلىهم في الغالب من أصول تركيبية ؛ وبالتالي ، فإن المركبات الطبيعية ذات الآثار الجانبية البسيطة قد جذبت اهتمامًا متزايدًا من المجتمع العلمي وشركات الأدوية. تم إجراء بحث في الأدبيات لجمع المعلومات البحثية المنشورة حول تأثيرات ريسفيراترول علىشيخوخة الكلى. في الآونة الأخيرة ، ظهر ريسفيراترول كعامل محتمل لمكافحة الشيخوخة. يمارس البوليفينول متعدد الاستخدامات هذا آثاره المضادة للشيخوخة من خلال التدخل في العديد من الأمراض وأنظمة الإشارات المتعددة ، بما في ذلك نوع sirtuin 1 ، وبروتين كيناز AMP المنشط ، والعامل النووي B. يحاول الباحثون اكتشاف الآليات التفصيلية والتدخلات الممكنة بوساطة ريسفيراترول في مسارات متباينة على المستوى الجزيئي. تسلط هذه المراجعة الضوء على (1) العوامل المسببة المتورطة فيشيخوخة الكلىوالجوانب العلاجية للريسفيراترول ، و (2) فعالية ريسفيراترول في تأخير عملية الشيخوخة.الكلىمع التقليل من جميع الآثار الجانبية المحتملة.
الكلمات الدالة:مضادات الأكسدة. مكافحة الشيخوخة. AKI. كد. شيخوخة الكلى ريسفيراترول. الكلى
سيحسن القسطرة من أمراض الكلى / الكلى
مقدمةيتوسع السكان المسنون بشكل كبير في جميع أنحاء العالم [1]. في الآونة الأخيرة ، تم اعتبار الشيخوخة الصحية على أنها قضية حرجة بسبب زيادة السكان المسنين. الخطر منمرض كلويبين كبار السن في تزايد.الكلىالشيخوخة مرتبطة بالأمراض المصاحبة المرتبطة بالعمر. في حين أن الآلية الجزيئية التفصيلية الكامنة وراء شيخوخة الكلى غير معروفة بعد ، إلا أنها حادةإصابة في الكلى(AKI) ومزمنمرض كلوي(CKD) تشترك في العديد من أوجه التشابه المظهرية مع الشيخوخة ، بما في ذلك الشيخوخة الخلوية ، والالتهاب ، والتليف ، وخلخلة الأوعية الدموية ، وفقدان الكبيبات ، والخلل الأنبوبي [2،3]. يؤدي انقطاع دورة الخلية إلى تراكم الأنسجة الشائخة في أعضاء متعددة ، بما في ذلكالكلى،مع تقدم العمر [4]. يُظهر التحول المستقر لبنية الكلى ووظائفها في كبار السن انخفاضًا كبيرًا في عدد الكبيبات (المسؤولة عن تصلب الكلى) ، والحجم القشري ، ومعدل الترشيح الكبيبي (GFR) ، وتكيسات الكلى المتعددة [3،5،6]. تتفاقم الشيخوخة المبكرة ومعدل الوفيات المرتفع بسبب الالتهاب الذي يؤدي إلى خلل وظيفي في العديد من الأعضاء أو أمراض [7]. وبالتالي ، قد تساعد الآليات المرتبطة بأمراض الكلى في فهم المسارات الجزيئية المشاركة فيهاشيخوخة الكلى. في الوقت نفسه ، هناك حاجة ماسة إلى نظام علاجي واعد لتطبيع المشكلات المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك شيخوخة الكلى [3]. الريسفيراترول (3،40 ، 5- ثلاثي هيدروكسي-ترانس-ستيلبين) ، مركب فينولي متعدد الاستخدامات موجود في العديد من الفواكه ، وخاصة العنب الأحمر والخضروات ، له تأثيرات مضادة للشيخوخة ، وبالتالي يمكن أن يعزز العمر الافتراضي من خلال تعديل السمات المميزة الشيخوخة ، على سبيل المثال ، الالتهاب ، والإجهاد التأكسدي ، والتليف ، والأنجيوتنسين 2 (Angi) ، والشيخوخة الخلوية ، وتآكل التيلومير ، وخلل الميتوكوندريا ، وتكوين الأوعية ، وتكدس الصفائح الدموية [8-11]. يميل الريسفيراترول إلى منع الخلايا من الشيخوخة ويمنع تطور النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة [12]. إن تقييد السعرات الحرارية (CR) وريسفيراترول لهما نفس الخصائص المضادة للشيخوخة من خلال إطالة العمر الافتراضي [13]. بالإضافة إلى ذلك ، في نموذج الشيخوخة الخلوية لخلايا IMR -90 ، قلل 10 ميكرومتر من ريسفيراترول من شيخوخة الخلايا وموت الخلايا المبرمج بشكل أكثر فاعلية من CR [13]. تشير هذه النتائج إلى أن ريسفيراترول يمكن أن يكون علاجًا بديلًا محتملًا لمكافحة الشيخوخة. علاوة على ذلك ، أكثر من 244 تجربة سريرية ، إلى جانب 27 تجربة جارية ، حققت في سلامة وفعالية ريسفيراترول إلى جانب وظائفه متعددة الاتجاهات. تم الإبلاغ عن أنها آمنة بجرعات تصل إلى 5 جرام / يوم وتظهر إمكانات علاجية ضد مختلف أنواع السرطان والسكري والسمنة وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى والأمراض الالتهابية ومرض الزهايمر وما إلى ذلك [14-16]. أفاد Nihei وزملاؤه أن علاج ريسفيراترول الفموي يحسن المعايير السريرية للمتلازمة الكلوية ، بما في ذلك البروتينية ونقص ألبومين الدم ، وعسر شحميات الدم الطبيعي في الجرذان [17]. يظهر ريسفيراترول أنه يخفف من القصور الكلوي الحاد عن طريق تنظيم آليات مضادات الأكسدة والمضادة للالتهابات في الفئران [18،19]. في الآونة الأخيرة ، تمت مراجعة الفوائد الصحية للريسفيراترول لعلاج أمراض الكلى المختلفة [20-22]. بالنظر إلى إمكاناته الدوائية عبر أنظمة الجسم والظروف المتنوعة ، نناقش هنا بشكل أساسي آفاق ريسفيراترول في الإدارة العلاجية لشيخوخة الكلى والتشوهات المرتبطة بها.
2. الطرقتم إجراء بحث في الأدبيات لجمع المعلومات البحثية المنشورة حول تأثيرات ريسفيراترول علىالكلىالشيخوخة من قواعد البيانات المتاحة على الإنترنت ، مثل PubMed و Google Scholar و Scopus ، باستخدام الكلمات الرئيسية "ريسفيراترول على أمراض الكلى" وريسفيراترول على عملية الشيخوخة فيالكلىمثل تقصير التيلومير ، وتلف الحمض النووي ، وتلف الميتوكوندريا الخلوي ، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (إجهاد ER) ، والإجهاد التأكسدي لخلل الالتهام الذاتي ، والالتهاب ، والتليف ، والتوتر السابق للعمر ، وتقييد السعرات الحرارية ، والتعديل اللاجيني. تم إنشاء جميع الأرقام باستخدام BioRender.com (تم الوصول إليه في 31 يوليو 2021).
3. التأثيرات الدوائية للريسفيراترول على أمراض الكلىالمرضى الذين لديهم تاريخ من القصور الكلوي الحاد قد يصابون بمرض الكلى المزمن التدريجي [23]. يتميز مرض الكلى المزمن بتلف الميتوكوندريا ، وإجهاد ER ، واختلال الالتهام الذاتي ، والإجهاد التأكسدي ، والالتهاب ، والتليف. تم الإبلاغ عن التأثيرات الوقائية للريسفيراترول على أمراض الكلى المختلفة ، مثل AKI و CKD ، في المختبر وفي الجسم الحي [20] ويتم تلخيصها الآن أدناه.
3.1.إصابة الكلى الحادةAKI هو مرض كلوي شائع يرتبط بشكل عام بزيادة معدل الوفيات [24،25]. يعتبر انخفاض وظيفة الكبيبات وإخراج البول من العلامات الأساسية لـ AKI [26]. يمكن تقدير شدة هذا المرض من خلال دراسة توضح أن نسبة عالية بشكل مقلق من الناس (16.9 في المائة إلى 31. 0 في المائة في البلدان الغربية) يعانون من هذه الحالة [27].
سيحسن الكستانش الكلى / الكلى
أظهرت العديد من الدراسات أن المركبات ، مثل ريسفيراترول ، يمكن أن تزودنا بمجموعة واسعة من الخيارات العلاجية للعمل ضد العوامل المختلفة التي ترتبط بأمراض مختلفة. تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [30]. يمكن للجسيمات النانوية المحملة بالريسفيراترول أن تمنع إصابة الكلى الناتجة عن نقص التروية / ضخه (I / R) في نموذج الفئران [31]. أظهرت دراسة أخرى على الأرانب أن الريسفيراترول ينخفضالكلىنقص الأكسجة ، خلل في الميتوكوندريا ، وموت الخلايا المبرمج للكلى الأنبوبية [32]. تم العثور على ريسفيراترول أيضًا كعامل فعال لتقليل تنظيم عامل نخر الورم- (TNF- & x) ، والإنترلوكين (IL) -1 ، وإصابة في الكلىجزيء (KIM) -1 في تعبير AKI [33]. يمكن أن يقلل ريسفيراترول من معدل وفيات الجرذان المتعفنة ويخفف من التهاب المفاصل الروماتويدي عن طريق تخفيف إجهاد ER ، وتثبيط تنشيط مسار NF-B ، وتخفيف الاستجابة الالتهابية [34]. تشير كل هذه الدراسات إلى أن ريسفيراترول يمكن أن يكون عاملاً محتملاً لمحاربة القصور الكلوي الحاد. أظهرت دراسة في المختبر أن ريسفيراترول قد ثبت أنه يزيد من حيوية الخلية مع تقليل فسفرة العامل النووي B (NF-B) وإنتاج العوامل الالتهابية استجابةً لعديد السكاريد الدهني (LPS) ، وتقليل الأضرار التي لحقت بالكلى البشرية التي يسببها التونيكاميسين 2 (HK -2) من خلال تثبيط تنشيط الإنزيم 1 (IRE1) الذي يتطلب الإينوزيتول [35]. في حين أن ريسفيراترول قلل من أنواع الأكسجين التفاعلية التي يسببها الكادميوم وموت الخلايا المبرمج ، فقد أدى إلى زيادة التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا بالإضافة إلى قابلية بقاء الخلية في الخلايا الظهارية الكلوية TCMK -1 [36]. بالإضافة إلى ذلك ، خفض ريسفيراترول إنتاج الأوكراتوكسين A (سم كلوي) الناتج عن ROS داخل الخلايا والتلف الخلوي في خلايا HEK293 [37]. ومع ذلك ، يلزم إجراء تحقيق مفصل لتوضيح آلية دقيقة لعمل ريسفيراترول في القصور الكلوي الحاد.
3.2 مرض الكلى الدمويمن المعروف أن مرض الكلى المزمن يغير الوظيفة العادية وهيكل الكلى ، وعادة ما يكون بشكل لا رجعة فيه [38]. العديد من الحالات ، مثل مرض السكري ، وارتفاع ضغط الدم ، والبروتينية ، وانخفاض تصفية السيتوكينات ، والالتهابات المزمنة ، هي أكثر عوامل الخطر شيوعًا لمرض الكلى المزمن [39-4 ل]. لقد ثبت أن ريسفيراترول يزيد من تعبير الإصبع الدائري للعضلات 1 (MuRF1) ويمنع الفسفرة لـ NF-xB في نموذج في الجسم الحي لـ CKD [42]. هناك صلة بين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والتسبب في مرض الكلى المزمن. ثبت أن ريسفيراترول يلعب دورًا مهمًا في استعادة CKD من خلال تحسين وظيفة الميتوكوندريا من خلال آلية تتضمن الحفاظ على فقدان الغشاء المحتمل للميتوكوندريا ، وتعزيز مستوى ATP ، وتقليل توليد ROS ، وتسهيل الفسفرة المؤكسدة في الفئران المصابة بالكلية I3]. يمكن أن تكون الجسيمات النانوية ريسفيراترول مرشحًا أفضل للوقاية من مرض الكلى المزمن من خلال توهين مجال بيرين لعائلة NLR الذي يحتوي على 3 (NLRP3) التهاب ملتهب [44].
قد يعاني الأفراد الذين يعانون من مرض الكلى المزمن من ضعف وظيفة الدفاع عن مضادات الأكسدة بسبب انخفاض استهلاك الفيتامينات والمعادن المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين سي والسيلينيوم ، نظرًا لقدرته المضادة للأكسدة ، فإن ريسفيراترول لديه القدرة على محاربة مرض الكلى المزمن [45A6]. أدى استهلاك النبيذ الأبيض وزيت الزيتون معًا إلى تقليل المؤشرات الحيوية في البلازما CKD ، مما يشير إلى وجود تأثير مضاد للالتهابات على مرضى CKD [47]. ذكرت إحدى الدراسات أن ريسفيراترول يقلل بشكل فعال من درجة الضرر الأنبوبي الكلوي في الجرذان الليفية التي يسببها انسداد الحالب [48]. Pterostilbene ، نظير ريسفيراترول ، يمنع التليف الكلوي والانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (EMT) في الفئران [A9]. تشير كل هذه الأدلة إلى أن ريسفيراترول يمكن أن يعمل كعامل محتمل ضد مرض الكلى المزمن.
في خلايا HK -2 ، قلل الريسفيراترول من الإجهاد التأكسدي الناجم عن الجلوكوز (مثل مستويات MDA و ROS) عن طريق زيادة ديسموتاز فائق الأكسيد (SOD) والكاتلاز [50]. بالإضافة إلى ذلك ، قلل ريسفيراترول من عامل النمو المحول (TGF-) EMT في خلايا HK -2 بطريقة تعتمد على الجرعة [51]. يقلل ريسفيراترول من الإصابة الخلوية التي يسببها السيسبلاتين وموت الخلايا المبرمج في الخلايا الأنبوبية القريبة من الماوس [52. يعمل الريسفيراترول على تثبيط السيتوكينات الالتهابية التي يسببها الأكسالات ، والاستعمار ، ومستوى بروتين الهيالورونان بينما يزيد من العديد من أنشطة إنزيم مضادات الأكسدة في الخلايا الظهارية الكلوية البشرية [53].
سيحسّن القسطرة من التهاب الكلى / الالتهاب الكلوي
عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) هو حافز قوي لتكاثر خلايا المسراق ويشارك في التسبب في التهاب كبيبات الكلى [54]. منع علاج خلايا ميسانجيل مع ريسفيراترول تكاثر الخلايا الناجم عن PDGF عن طريق تنظيم PI3K و Akt و ERK1 / 2 و c-Src [54]. في خلايا الأقدام ، قلل ريسفيراترول من إجهاد الميتوكوندريا الناجم عن الجلوكوز ، وإنتاج ROS للميتوكوندريا ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وموت الخلايا المبرمج [55]. ].ومع ذلك ، فإن التعرض الطويل الأمد （72 ساعة لجرعات عالية （40-80 ميكرومتر） من ريسفيراترول أدى إلى زيادة مستويات البروتين المتقدري ROS والليفية والبروتينات الأبوطوزية ، بينما قلل من البروتينات المضادة للاستماتة ووظيفة الميتوكوندريا في هونج كونج {{4} } خلية [51]. نظرًا لأن مستويات ROS المرتفعة تسبب انفجار ROS مما يؤدي إلى تلف الميتوكوندريا [57] ، فإن الجرعات العالية من مستويات ROS التي يسببها الريسفيراترول في الميتوكوندريا قد تزيد من تلف الميتوكوندريا في الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، زاد ريسفيراترول بجرعات عالية (50-75 ميكرومتر) من التأثيرات الالتهابية التي تتوسطها NF- B في خلايا مسراق الكبريت المعالجة -1 أو TNF - - وخلايا الأنبوبية القريبة من الكلى LLCPK1 [58]. ومع ذلك ، بالنظر إلى الجرعات الحرجة من ريسفيراترول للحث على التأثيرات الوقائية أو السامة للخلايا ، هناك حاجة إلى إجراء بحث كبير لاستبعاد الآثار المثيرة للجدل التي يسببها العلاج بالريسفيراترول والتوصية بالاستخدام السريري.
4. التأثيرات الدوائية للريسفيراترول على المؤشرات الحيوية للشيخوخة في الكلىيمتلك الريسفيراترول مجموعة كبيرة من الفوائد في أجهزة مختلفة ، بما في ذلك الدماغ والكبد والقلب والرئة والبنكرياس ، مما يضفي على علامات مكافحة الشيخوخة [14-16] (الموضحة في الجدول]). كما أنه يمتلك العديد من المعالم المضادة للشيخوخة في الكلى [20-22] (موضحة في الجدول 2). تمت مراجعة خصائص ريسفيراترول المضادة للشيخوخة [59]. تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن ريسفيراترول يمارس تأثيره الوقائي ضد شيخوخة الكلى عن طريق تنظيم نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) وتخفيف الالتهاب والإجهاد التأكسدي والشيخوخة الكلوية J10،1ll. تم الإبلاغ عن الفوائد الصحية للريسفيراترول على الخلايا الظهارية في الكلى ، وكريات الكلى ، والخلايا الليفية في الكلى ، وخلايا سرطان الكلى ، حتى على المستوى الجزيئي ، سواء في الجسم الحي أو في المختبر [20]. تم تحديد الإمكانات الدوائية للريسفيراترول ضد بعض العوامل المعقولة (مثل تقصير التيلومير ، والشيخوخة الخلوية من خلال تلف الحمض النووي ، وخلل الميتوكوندريا ، وإجهاد ER ، وخلل الالتهام الذاتي ، والإجهاد التأكسدي ، والالتهاب ، والتليف ، كما هو موضح في الشكل 1) المسؤولة عن شيخوخة الكلى في هذا القسم.
4.1 تقصير التيلوميرThe 6-bp recurred sequence, TTAGGG, which is known as the telomere, constructs the end of each mammal's chromosome. Mitotic cell division is a fundamental process, and during each cycle of division, almost 50-200 bp telomeric sequences tend to be eroded due to the"end replication problem", causing telomere shortening [89, The mechanism of limiting transcription by DNA polymerase is associated with replicative senescence, apoptosis, cancer, and CKD [90,91]. Thus, the telomeric length is considered to be a probable biomarker of kidney aging [92]. The most consolidated telomerase function having unlimited replicative dynamics is demonstrated in human cancers[91,93]. Telomeric shortening is ultimately responsible for significant changes in the kidney, such as decreases in GFR, urinary concentration, urinary acidification, kidney mass, and blood flow [o4.951. A critically short telomere evokes cell-cycle inhibitor p21 and CDKIs, which play a crucial role in arresting the cell cycle progression, resulting in apoptosis of kidney cells [96,97]. An inhibitory protein named p16INK4a is responsible for inhibiting the activity of CDK4 and CDK6 [96]. The manifestations of p21 and p16INK4a become exacerbated by activation of p53, with serious impacts on vital organs, such as the kidneys, in the elderly population [98]. The propensity to shortening of the telomeres is commensurate to kidney aging, along with aging in most other organs, tissues, and cells, including the lung, pancreas, liver, muscle, hepatocytes, intestinal epithelial cells, peripheral blood cells, lymphocytes, and vascular endothelial cells [99,100]. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme (TERT)that adds repetitive sequences to telomeres in dividing cells to prevent the telomeres from shorteningJ101]. In CKD patients, the lowest levels of telomerase activity (TLMA) and TERT expression were detected, while they had the highest IL-6 and C-reactive protein (CRP) levels [102]. Resveratrol activates telomerase activity in epithelial [103] and endothelial progenitor cells [104]. Direct modulation of p53 by resveratrol has also been observed [52]. Resveratrol treatment promoted p53 deacetylation and thereby attenuated cisplatin-induced kidney apoptosis and improved the GFR [52]. However, in cancer, most cancer cells with limitless proliferative capacity protect their telomeres by expressing high TLMA. Resveratrol at higher concentrations (>2.5 ميكروغرام / مل) تسبب في تقليل تنظيم TLMA كبير ومعتمد على التركيز في خطوط الخلايا السرطانية ، مع تثبيط بنسبة 100 في المائة عند 40 ميكروغرام / مل 105. إلى جانب ذلك ، أظهر ريسفيراترول أيضًا فعاليته في تقليل تنظيم التعبير عن بروتين h-TERT في خلايا سرطان الجلد البشري A431 [106].
4.2 الشيخوخة الخلوية وتلف الحمض النوويالتراكم الشاذ للخلايا المزمنة المتشيخة استجابة للإشارات الطويلة يعزز أمراض الكلى ويرتبط أيضًا بالتدهور المرتبط بالعمر في وظائف الكلى [107]. الشيخوخة الخلوية هي حالة يتم فيها منع التمايز الخلوي والتكاثر. يعد تلف الحمض النووي وسيطًا في كل مكان لكل من التكرار التكراري الناتج عن الشيخوخة الخلوية المبكرة وتقصير التيلومير الناجم عن عوامل مُمْرِضة مختلفة ، مثل الإجهاد التأكسدي والطفرات وفشل آليات إصلاح الحمض النووي [108]. في الكلى ، تتراكم الخلايا الشائخة التي تم توقيفها G 1- و G 2- مع تقدم العمر وأمراض الكلى []. يتم توفير إشارة استجابة مستمرة لتلف الحمض النووي (DDR) بواسطة الخلايا الشائخة لتحفيز الاعتقال المستهدف. يؤثر تنشيط DDR على كروماتين الحمض النووي التالف والجينوم بأكمله أيضًا [109] ، علاوة على ذلك ، يتفاقم التسبب في تصلب الشرايين بسبب الإنترفيرون جاما （IFN-） ، مما يستلزم تعزيز الشيخوخة الخلوية السريعة بعد تحفيز ap. ساد 53- مسار تلف الحمض النووي [110]. يعمل الإجهاد التأكسدي كعامل مساعد في عملية الشيخوخة الخلوية ، وهذا الوضع يؤدي إلى تلف الكلى ، والذي يتحول في النهاية إلى شيخوخة الكلى.
الإنتان هو حالة من التوازن الالتهابي المعطل الذي يسبب فشل العديد من الأعضاء ، حيث يهدف العلاج بالريسفيراترول إلى التخفيف من تلف الحمض النووي المؤكسد [78.111] يخفف العلاج بالريسفيراترول من خلل التنظيم في المنظمات المشاركة في دورة الخلية ومسارات الشيخوخة [112]. بالإضافة إلى ذلك ، يعيق علاج ريسفيراترول شيخوخة الخلايا التي يسببها ارتفاع الجلوكوز (-Galactosidase) في الكلى [113]. أدى تناول الريسفيراترول إلى خلل في التنظيم للمنظمات المشاركة في دورة الخلية ومسارات الشيخوخة ، مثل كيناز المعتمد على السيكلين (CDK4 و 6) ، و cyclin D1 ، و p21 ، و p16 ، مما أدى إلى الشيخوخة بدلاً من موت الخلايا المبرمج في سرطان المعدة في الجسم الحي وفي المختبر [ 112].
4.3 ضرر الميتوكوندرياتعتبر الميتوكوندريا عضيات ديناميكية للغاية لأن لها وظائف عديدة داخل الخلية [114]. يؤثر تلف الميتوكوندريا بشكل كبير على وظائف الكلى. على الرغم من أن الميتوكوندريا ROS تلعب دورًا وقائيًا حتى مستوى معين ، إلا أنها يمكن أن تسبب خللًا وظيفيًا في الميتوكوندريا وتلفًا خلويًا بعد تجاوز الحد [115]. معدل طفرة الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) أعلى من 10 إلى 1000 مرة من معدل الحمض النووي الكروموسومي ، وقد يكون كلاهما خارجي المنشأ (الأشعة فوق البنفسجية ، التناظرية القاعدية ، ROS ، وغيرها) والمنبهات الداخلية (انهيار الخيط الفردي أو المزدوج ، عدم التطابق في زوج القاعدة) يسبب تلف mtDNA [116]. وبالتالي ، فإن الخيار العلاجي المحتمل الذي يمكن أن يحسن لياقة الميتوكوندريا ضروري لعلاج أمراض الكلى [117].
يحافظ ريسفيراترول على سلامة الميتوكوندريا ويعزز الالتهام الذاتي من خلال تثبيط إشارات تلف الميتوكوندريا مثل إنتاج IL -1 المشتق من التهاب الدماغ والبروستات في البلاعم [84]. يدعم ريسفيراترول هروب mtDNA من ROS عن طريق تقليل H و O والمستويات الخلوية [118،119]. يزيد ريسفيراترول من التعبير عن البروتينات المشاركة في سلسلة نقل الإلكترون ، ومحتوى الميتوكوندريا ، وعلامات التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا [118]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر ريسفيراترول أنه ينشط الالتهام الذاتي لتخفيف الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج [73]. يُحسِّن استخدام الريسفيراترول وظيفة الميتوكوندريا في الكلى من خلال تنظيم نوع سيرتوين 1 (SIRT1) و PGC -1 نزع الأسيتيل ، والذي يشكل أحد أهم آليات حماية الكلى في الريسفيراترول [43].
4.4. الإجهاد ERدور إجهاد ER شائع للعديد من حالات أمراض الكلى ، بما في ذلك تليف الكلى ، اعتلال كبيبات الكلى ، التهاب كبيبات الكلى الأولي ، اعتلال الكلية السكري ، وما إلى ذلك. يؤدي الإجهاد إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا الكلى ، مما يؤدي إلى تلف الكلى [120-122]. يعد الإجهاد أثناء الإجازة عاملاً مساهماً في حدوث خلل في توازن البروتين وتعديل ما بعد الترجمة للبروتينات في الكلى مما يؤدي إلى إجهاد ER [123]. حتى الالتهام الذاتي المتضائل قليلاً أو الالتهام الذاتي الصغير يسرع الالتهاب وإجهاد ER في الأنسجة الدهنية مع التقدم في السن [124]. ترتبط الآلية المتضمنة في إجهاد ER في الكلى بسلسلة / مجموعة معقدة من شبكات إشارات الإجهاد ، حيث تجعل العديد من المعلمات ، مثل الإجهاد التأكسدي ، ومسار Akt ، والتعديلات الدهنية والتخلقية ، الكلى عرضة لضغط نقص الأكسجة [125] ]. علاوة على ذلك ، تتفاقم آليات إشارات الأكسدة والاختزال المتضمنة في سلسلة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بسبب إجهاد ER ، والذي لا يتسبب فقط في إصابة الكلى ولكنه يؤدي أيضًا إلى اضطرابات متعددة لدى البشر [126].
البحث عن حل ، بسبب العلاجات القائمة على الآلية المحدودة التي تستهدف أمراض الكلى / الشيخوخة ، فإن تعديل إجهاد ER باستخدام الأنظمة الدوائية يمكن أن يكون خيارًا / نهجًا واعدًا [121،127]. بصرف النظر عن هذا ، فإن ضربة قاضية لبروتينات ER المعبرة عن الإجهاد ، على سبيل المثال ، reticulon 1 (RTN1) ، يمكن أن تسهم في وقف الإجهاد إلى جانب تقليل مخاطر الكلى [128]. علاوة على ذلك ، أظهر ريسفيراترول ، كعلاج طبيعي ، تأثيرًا مفيدًا في تخفيف إجهاد ER وبالتالي تحسين وظائف الكلى وإصابة الخلايا الأنبوبية [35]. وقد ثبت أن ريسفيراترول يقلل من مستويات العوامل المرتبطة بالإجهاد ER ، والتي بدورها تضعف البروتين البولي ، وجلوكوز الدم ، وتلف الكلى ، و AKI إلى جانب معدل الوفيات [34]. حتى أن الريسفيراترول يحمي من إجهاد ER الناجم عن الكادميوم (Cd) والسمية الكلوية [129]. علاوة على ذلك ، يتم أيضًا تخفيف إجهاد ER الناجم عن H ، O 2- عن طريق العلاج بالريسفيراترول عن طريق تحسين توازن الأكسدة والاختزال في الخلايا الظهارية للثدي البقري [130].
