(الجزء الأول) دور حمض الأراكيدونيك ومستقلباته في المظاهر البيولوجية والسريرية للمتلازمة الكلوية مجهولة السبب
Mar 26, 2022
الملخص: الدراسات المتعلقة بدور حمض الأراكيدونيك (AA) ومستقلباته فيمرض كلوينادرة ، وهذا ينطبق بشكل خاص على المتلازمة الكلوية مجهولة السبب (INS). هو أحد أكثر أمراض الكبيبات شيوعًا في مرحلة الطفولة ؛ يتميز بخلل في الخلايا اللمفاوية التائية ، وتغيرات في مستويات العامل المؤيد والمضاد للتخثر ، وزيادة عدد الصفائح الدموية وتجميعها ، مما يؤدي إلى أهبة التخثر. تشارك AA ومستقلباتها في العديد من العمليات البيولوجية. هنا ، نصف المجالات الرئيسية التي قد تلعب فيها دورًا مهمًا ، لا سيما فيما يتعلق بتأثيرها علىالكلىوالآليات الكامنة وراء INS.AA ومستقلباته تؤثر على سيولة غشاء الخلية ونفاذية ، وتعديل نشاط الصفائح الدموية والتخثر ، وتنظم نشاط الخلايا الليمفاوية والالتهاب ، وتحافظ على نفاذية الحاجز الكبيبي ، وتؤثر على فسيولوجيا الخلية ، وتلعب دورًا فيكلويتليف. كما نقدم اقتراحات بشأن التدابير الغذائية التي يمكن أن تمنع اختلال التوازن بين حمض الأراكيدونيك ومركب حمض اللينوليك الأبوي ، من أجل مواجهة الحالة الالتهابية التي تميز العديد من أمراض الكلى. على هذا الأساس ، فإن دراسات AA فيمرض كلويتظهر كمجال مهم للاستكشاف ، مع النتائج ذات الصلة المحتملة على المستوى البيولوجي والغذائي والدوائي ، في المنظور النهائي لـ AA لتعديل المظاهر السريرية لـ INS.
الكلمات الدالة:الكلى؛ حمض الأراكيدونيك؛ متلازمة الكلوية؛ مرض كلوي؛ تليف كلوي
سيحسن القسطرة من أمراض الكلى / الكلى
1 المقدمة المتلازمة الكلوية مجهولة السبب (INS) هي واحدة من أكثر أمراض الكبيبات شيوعًا في مرحلة الطفولة [1]. يتسم بالبيلة البروتينية الناتجة عن تلف خلية البودوسيت ونقص ألبومين الدم وفرط شحميات الدم والوذمة [1]. في حين أن السبب الدقيق لتلف خلايا بودوسيت لا يزال غير مفهوم تمامًا [1] ، فمن المعروف أن فرط شحميات الدم مرتبط بفقدان البول لبروتينات النقل ، التي تحمل الكوليسترول الحر ، وما يترتب على ذلك من زيادة تعويضية في تخليق البروتينات المشاركة في الدهون الثلاثية التمثيل الغذائي [1]. تم اقتراح نظريتين لشرح التسبب في الوذمة في INS. وفقًا لفرضية نقص ألبومين الدم الكلاسيكية ، فإن نقص ألبومين الدم يقلل من ضغط الأورام في البلازما ، مما يؤدي إلى احتباس الصوديوم والماء وتسرب المياه إلى النسيج الخلالي|2]. وفي الوقت نفسه ، تفترض فرضية فرط الملء أن البيلة البروتينية هي السبب الرئيسي لاحتباس الصوديوم ، مع ما يترتب على ذلك من توسع في الحجم وتسرب السوائل الزائدة إلى داخل النسيج الخلالي. تم وصف التعديلات الكيميائية الحيوية الأخرى أيضًا في INS ، مثل التغيرات في مستويات العوامل المؤيدة والمضادة للتخثر وزيادة عدد الصفائح الدموية والتجمع ، مما يؤدي إلى حالة فرط التخثر [4].
بناءً على استجابتهم للعلاج بالكورتيكوستيرويد ، يُصنف الأطفال المصابون بـ INS على أنهم مرضى حساسون للستيرويد ، بما في ذلك أولئك الذين يعانون من انتكاسات غير متكررة ، أو المرضى الذين يعانون من الانتكاس أو الذين يعتمدون على الستيرويد بشكل متكرر والذين يقدمون تشخيصًا إيجابيًا ، أو مرضى مقاومة الستيرويد ، والذين يحملون تشخيصًا غير مواتٍ في معظم الحالات. يكشف علم التشريح المرضي عادةً عن تغير طفيف في المرض ، والذي يتميز بالمظهر الكبيبي الطبيعي في الفحص المجهري الضوئي وإثبات حدوث تغييرات في عمليات القدم الخلوية على المجهر الإلكتروني ؛ يمكن العثور على تصلب الكبيبات القطعي البؤري والتليف الخلالي في الحالات المقاومة للستيرويد [5،6].
لم يتم توضيح التسبب في INS بشكل كامل. باستثناء الأسباب الجينية ، فإن النظرية الرئيسية للحالات التي تتم بوساطة المناعة تتضمن خللًا في الخلايا اللمفاوية التائية ، والتي من شأنها أن تتحول إلى إنتاج عوامل نفاذية لا تزال غير محددة بشكل جيد والتي تتداخل مع التعبير و / أو وظيفة البروتينات الرئيسية في الخلية البودوسية ، وبالتالي فهي الرئيسية الجناة من بروتينية [7]. تتضمن العوامل المرشحة للعوامل المنتشرة التي تؤثر على نفاذية الكبيبات 4 (ANGPTL4) ، وسيتوكين شبيه بالكورتيكوتروفين -1 (CLC -1) ، ومستقبل منشط urokinase plasminogen القابل للذوبان (suPAR) [1]. حمض الأراكيدونيك (AA) هو حمض دهني طويل السلسلة من مجموعة أوميغا -6 ويمثل 7 في المائة إلى 10 في المائة من إجمالي الأحماض الدهنية المتداولة ؛ وهو ثاني أكثر الأحماض الدهنية وفرة من أوميغا -6 في جسم الإنسان [8] (الجدول 1) ، وحمض اللينوليك (LA) هو الأول. يتم تصنيع AA داخليًا من LA من خلال ثلاث خطوات بوساطة إنزيمين ، desaturase ، و elongase ، ويمكن أيضًا اشتقاقها من النظام الغذائي. في المقابل ، AA عبارة عن ركيزة من الاستطالات لتخليق الأحماض الدهنية الأطول من سلسلة أوميغا -6.
يتم استقلاب AA عن طريق ثلاثة أنواع من الأوكسجين: انزيمات الأكسدة الحلقية (COX) ، و lipoxygenase (LOX) ، و السيتوكروم P450 ، مما يؤدي إلى إنتاج eicosanoids ، وهي البروستاجلاندين ، الثرموبوكسان ، الليكوترينات ، و أحماض هيدروكسي كوزيترينويك.
لا تعكس مستويات AA في الدم مسارات التوليف والتمثيل الغذائي (الشكل 1) ، حيث يتم الاحتفاظ بها ثابتة ، حتى على حساب العوامل البيولوجية الأخرى ، كما لوحظ في المرضى الذين يعانون من انحلال البشرة الفقاعي 9] ، حيث ، على الرغم من وجود عدد كبير من العناصر النشطة مستقلبات AA ، مستوى AA يمكن مقارنته بمستوى الضوابط الصحية. لوحظت هذه الظاهرة في العديد من الاضطرابات الالتهابية المزمنة الأخرى ، على سبيل المثال ، التليف الكيسي [10] ، حتى لو كانت الآلية الكامنة وراءها غير واضحة.
تشارك AA في العديد من العمليات البيولوجية ، سواء في الصحة أو المرض. هنا ، نصف دورها في المتلازمة الكلوية من منظور بيولوجي وسريري. يؤثر AA على سيولة غشاء الخلية ونفاذه وينظم وظيفة الصفائح الدموية وتنشيط الجهاز المناعي ؛ علاوة على ذلك ، فإنه يؤثر على الوظيفة الكبيبية والأنبوبية ، وعلم الأمراض الفيزيولوجي للخلايا البودوسية ، وعمليةكلويتليف. نقوم أيضًا بتفصيل التفاعلات بين AA والأدوية الشائعة الموصوفة لعلاج INS. أخيرًا ، تمت مناقشة دور توازن AA الغذائي ومصادره الغذائية. بالنسبة لهذه المراجعة ، كان PubMed (www.pubmed.gov ، تم الوصول إليه في 28 فبراير 2021) هو المصدر الوحيد للمقالات. لم يتم تحديد حدود لتاريخ نشر المقالات ، واستخدمت الكلمات الرئيسية التالية: حمض الأراكيدونيك ، استقلاب حمض الأراكيدونيك ، غشاء الخلية ، جهاز المناعة ، المتلازمة الكلوية ، مستقبلات الغشاء ، التخثر ، الصفائح الدموية ، مسار حمض الأراكيدونيك ، TXA2 ، LTB4 ، PGE2 ، علم الجينوم الدوائي CNI ، سيكلوسبورين أ ، تاكروليموس ،مرض كلويوحمض الأراكيدونيك والكلىو podocyte و podocyte و arachidonic acid ، 20- HETE ، 20- HETE metabolism، كلويالتليف ، وعلم الجينوم الصيدلاني SNI ، و CYP ، وجميع الكلمات الرئيسية المتعلقة بالآلية البيولوجية المذكورة في كل فصل.
2. السائل والنفاذية غشاء الخلية تم وصف مؤخرًا أن أغشية كرات الدم الحمراء للمرضى الذين يعانون من INS تختلف عن تلك الموجودة في الأشخاص الطبيعيين ، خاصة بسبب انخفاض سيولة الغشاء [11].
AA هي واحدة من أكثر الأحماض الدهنية وفرة في غشاء الخلية ، والتي تمنح الحركة والمرونة [12،13]. تحدد تركيبة الأحماض الدهنية لزوجة طبقة ثنائية الدهون في الخلية وسيولة الغشاء ، وبالتالي تؤثر بشكل مباشر على وظيفة بروتينات غشائية معينة ، مثل ، على سبيل المثال ، تلك التي تشارك في الإشارات الالتهابية الخلوية ، أي المستضد 1 المرتبط بوظيفة الخلايا الليمفاوية (LFA {{4) }}) وجزيء الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM -1) ومجموعة التمايز 2 (CD2) [12،13].
فيما يتعلق بنفاذية الغشاء ، يعمل AA على Ca2 بالإضافة إلى حمل الخلية [10] بتأثير مزدوج: عند تركيزات منخفضة من الميكرومولار ، فإنه يزيد من نشاط Ca2 plus -ATPase ، بينما عند التركيزات الأعلى يقلل نشاط ATPase. قد يكون هذا بسبب تأثير مثبط غير محدد وغير فسيولوجي على نشاط التحلل المائي من النوع P-ATPase. ATPases هي عائلة كبيرة من مضخات الدهون التي تشارك ، من بين وظائف أخرى ، في الإفراز والامتصاص فيالكلىمستوى؛ يتم حظر هذه المضخات بواسطة مثبطات بروتين كيناز سي [14]. يزيد AA من نفاذية الغشاء للكالسيوم ، وهو عامل رئيسي لتنشيط الصفائح الدموية|15].
سيحسن الكستانش الفشل الكلوي / الفشل الكلوي
قد تعمل AA على القنوات الأيونية إما عن طريق الارتباط بجزيئات الغشاء أو إدخالها فيما بينها ، وبالتالي تعديل الخصائص الميكانيكية لغشاء الخلية وتعديل وظيفة القناة [16]. كما أن لـ AA أيضًا تأثير مباشر على العديد من قنوات البوتاسيوم الغشائية ، إما عن طريق تسريعها التعطيل (على وجه الخصوص ، القنوات من النوع A وقنوات المعدل المتأخر) ، أو عن طريق الحث على تنشيط قنوات كبيرة التوصيل مستقلة عن الجهد. يتم تعطيل قنوات البوتاسيوم ذات المسام الثنائية بواسطة AA أيضًا ، على عكس ما يحدث عادةً مع عقاقير حجب قناة K الكلاسيكية 16]. بدلاً من ذلك ، يتم تنشيط القنوات المحتملة للمستقبلات العابرة (TPR) مباشرةً بواسطة AA ومستقلباته المشتقة من الدهون (LOX) [16] (أي 12- و 15- (S)-hydroperoxy eicosatetraenoic acids ، {{12 }} و 15- (S) - أحماض هيدروكسي إيكوساتيترينويك ، وليكوترين B4). يمكن لمستقلبات LOX تنشيط قناة TPR بفضل بنيتها التي تحاكي بنية الكابسيسين [17]. ومن المثير للاهتمام ، أن حمض AA وتأثيراته الأيضية على توازن الكالسيوم والبوتاسيوم على مستوى الغشاء الخلوي تم افتراض أنه يكمن وراء الاختلالات المرتبطة بالجزيئات في INS [6].
نظرًا لأنه يتعلق بميوعة الغشاء ، فإن الألبومين هو البروتين الرئيسي المرتبط بالأحماض الدهنية في السائل خارج الخلية ، وله سبعة مواقع مرتبطة بالأحماض الدهنية [18]. يزيد الألبومين من إطلاق AA من أغشية الخلايا بطريقة تعتمد على التركيز ، من خلال التفاعل مع الفسفوليبيدات الغشائية على السطح خارج الخلية ؛ على وجه الخصوص ، تتفاعل بقايا الأرجينين المشحونة إيجابياً في مواقع ربط الألبومين أو بالقرب منها لـ LCFA مع AA ، مما يحدد إطلاقها من طبقة الفوسفوليبيد]. وهكذا ، يقلل الألبومين من نفاذية غشاء الخلية للخلايا البطانية والجارية إلى الماء والمذابات الصغيرة [19]. في الختام ، فإن كمية AA في أغشية الخلايا تنظم العديد من الوظائف الخلوية وجميع العوامل التي تغير كمية AA في الغشاء قد تلعب دورًا ممرضًا مهمًا فيامراض الكلى.
3. تجمع الصفائح الدموية والتخثر اثنان من أكثر المركبات نشاطًا المرتبطة بوظيفة الصفائح الدموية هما الثرموبوكسان والبروستاسكلين ، وكلاهما مستقلبات AA [20]. يتم تحرير AA من غشاء الصفائح الدموية بواسطة phospholipase A2 (PLA2) ، والذي يحلل الرابطة بين الحمض الدهني الثاني من phospholipids وجزيء الجلسرين. يتم استقلاب AA المُطلق عن طريق انزيمات الأكسدة الحلقية [21] ، مما يؤدي إلى إنتاج البروستاغلاندين G2 ، وبعد ذلك يمكن إجراء مسارين مختلفين: الأول ، داخل الصفائح الدموية ، يؤدي إلى تخليق الثرموبوكسان A2 (TXA2) وبعد ذلك ب ، (تكسب) ؛ الثاني ، داخل الخلايا البطانية ، يؤدي إلى تخليق البروستاسكلين (PGl2) (الشكل 2).
TXA ، يحفز تنشيط الصفائح الدموية وتجميعها ، عن طريق مستقبلات IIb 3 المرتبطة بالصفائح الدموية [4]. في المقابل ، تمنع البروستاسيلينات تنشيط الصفائح الدموية عن طريق تنشيط مستقبلات البروتين G على الصفائح الدموية والخلايا البطانية. عند الارتباط بمستقبلات البروستاسكلين ، يحفز PGI إنتاج adenyl cyclase cAMP ، والذي بدوره يثبط تنشيط الصفائح الدموية [22].
تم الإبلاغ عن ارتفاع معدل حدوث زيادة في تراكم الصفائح الدموية والانصمام الخثاري في المتلازمة الكلوية ، فيما يتعلق بالمستويات المرتفعة باستمرار من الفيبرينوجين علاوة على ذلك ، كل من فرط شحميات الدم ونقص ألبومين الدم ، وهي نتائج مميزة للمتلازمة الكلوية ، تزيد من توافر الثرموبوكسان ، من خلال إنتاج مادة TXA ، السلائف وإزالة مثبطات TXA [23]. لا تزال الآلية الدقيقة الكامنة وراء هذه العملية غير معروفة ، ولكنها ربما تتضمن زيادة في نشاط PLA ، المرتبط بارتفاع مستويات الكوليسترول بشكل غير طبيعي [24]. لذلك ، يمكن اعتبار حمض الأراكيدونيك ، وهو مقدمة للثرموبوكسان ، لاعبًا مهمًا في عملية التخثر المرتبطة بالصفائح الدموية.
من الجدير بالذكر أنه في تجربة سريرية جندت ستة متطوعين ذكور أصحاء ، تم إطعامهم لمدة 50 يومًا بنظام غذائي يحتوي على 1.7 غرام / يوم من AA ، وستة عناصر تحكم ، مع نظام غذائي يحتوي على 210 ملغ / يوم من AA [20] ، كان للتناول المعتدل للأطعمة الغنية بـ AA ، مثل تلك الموجودة في المجموعة الأولى ، تأثيرات خفيفة فقط على تخثر الدم ، ووظيفة الصفائح الدموية ، وتكوين الأحماض الدهنية للصفائح الدموية مقارنةً بالضوابط. عزا المؤلفون الفعالية الضعيفة لمكملات حمض الأراكيدونيك إلى الكمية المعتدلة التي تم توفيرها بها. في الصفائح الدموية ، يتم استقلاب PGH2 إلى ثرومبوكسان A2 ، مما يؤدي إلى تنشيط التخثر وتجمع الصفائح الدموية ، بينما في الخلايا البطانية ، يتم إنتاج البروستاغلاندين 2 (PGI2) ، الذي له تأثير مضاد للتخثر.
4. جهاز المناعة تشير الفعالية العلاجية لريتوكسيماب في تعديل مسار المتلازمة الكلوية المعتمدة على الستيرويد إلى أن الخلايا البائية تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد. تم تأكيد ذلك مؤخرًا من خلال الدليل على زيادة مرضية في خلايا الذاكرة B في INS [25]. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسات أخرى انخفاضًا في خلايا Treg [26] ، وعدم انتظام الخلايا التائية [27 لترًا من المستويات المنخفضة من الخلايا NK و NKT ، وزيادة مستويات الواسمات الالتهابية أثناء البيلة البروتينية [28 ، 29]. تؤكد هذه الدراسات [1] أن الجهاز المناعي يلعب دورًا محوريًا في INS غير الوراثي وعلى وجه التحديد في فقدان وظيفة الحاجز الكبيبي ، عن طريق تنشيط العملية الالتهابية ضد الخلايا البودوسية.
سيحسّن القسطرة من التهاب الكلى / الالتهاب الكلوي
في الخلايا المناعية ، مثل الخلايا الليمفاوية ، العدلات ، والوحيدات ، يشكل AA حوالي 20 بالمائة من إجمالي الأحماض الدهنية ، بينما يشكل EPA و DHA 1 بالمائة و 2.5 بالمائة على التوالي [30]. تم الإبلاغ عن أن تناول الأحماض الدهنية أوميغا -3 عن طريق الفم يغير نمط إنتاج الإيكوسانويدات ، عن طريق زيادة إنتاج ريزولفينات ، وبالتالي التأثير على البلعمة ، وإشارات الخلايا التائية ، وقدرة عرض المستضد. يبدو أن هذه التأثيرات يتم توسطها على مستوى الغشاء [30].
يلعب توزيع AA داخل تجمعات الدهون داخل الخلايا في الخلايا الالتهابية دورًا مهمًا في تنظيم إنتاج الإيكوسانويدات. في الواقع ، تم تحديد مجموعة من AA داخل الدهون الثلاثية للخلايا البدينة ، والحمضات ، والوحيدات ، والصفائح الدموية [31].
عندما يتم تنشيط الخلايا الالتهابية ، يتم إطلاق AA من الفسفوليبيدات الغشائية في الخلية ويتم دمجها جزئيًا في الدهون الثلاثية داخل الخلايا ، وتكون جاهزة لتزويد الغشاء الدهني مرة أخرى بعد انتهاء تنشيط الخلية [32].
وبالتالي ، يمكن أن تعمل مستقلبات AA بعدة طرق على نشاط الخلايا الليمفاوية ، مما يؤثر على مستويات الالتهاب [32-34] (الجدول 2) وربما على مسار INS. فيما يتعلق بالخلايا B و NK و T ، فإن مستقلبات AA الرئيسية هي PGE2 و LTB4 و TXA2: يتم إنتاج PGE بواسطة جميع الخلايا داخل الجسم تقريبًا [35]. يعمل PGE المفرز بطريقة أوتوكرين أو باراكرين من خلال مستقبلاته الأربعة المرتبطة بالبروتين G EP1 إلى EP4 36】. إنه يمنع تكاثر الخلايا التائية والقاتلة الطبيعية ، وكذلك إنتاج IFN- و IL -12 [37] ، مما يربط مستقبلات سطح الخلية [38]. يمنع PGE2 أيضًا تنشيط الخلايا B الثانوية لتحفيز I -4 بطريقة معينة ويعزز إنتاج IgE و IgG1 [39].
يمارس LTB تأثيرات تعدد التوجهات على الخلايا الليمفاوية وينظم الاستجابة المناعية بطريقة ديناميكية تعتمد على نوع الخلية والسياق: LTB ، ويعزز تجنيد الخلايا التائية ، ويمنع توليد de Moyo iTreg ، ويزيد الإنترلوكين -17 (IL {{ {4}}) إنتاج السيتوكينات أثناء تمايز الخلايا التائية. ينظم LTB أيضًا هجرة أنواع مختلفة من الخلايا المشتقة من اللمفاوية بطرق مختلفة تختلف اعتمادًا على المرض والأنسجة [A 0]. TXA ، منتج آخر من استقلاب AA ، يمنع تكاثر الخلايا التائية الساذجة ويمارس عدة تأثيرات على الخلايا اللمفاوية التائية الناضجة: فهو يمنع تفاعل الخلايا التائية مع الخلايا المتغصنة ، ويزيد من تكاثر الخلايا التائية وتنشيطها ، وقد ثبت أنه يعزز موضعياً الخلايا التائية. النشاط السام للخلايا للخلايا المناعية [37]. علاوة على ذلك ، فإن الحمضات ، والخلايا البدينة ، والضامة ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا الليمفاوية Th2 لها مستقبلات غشائية سطحية للأيضات المشتقة من الأراكيدونيك ، ولا سيما للبروستاغلاندين D2 cysteinyl leukotrienes D4 و E ، و lipoxin A4 [33] ، ولكن لم يتم تأكيد هذه النتائج حتى الآن في مرضى INS. يمكن أن يؤدي التعديل الدوائي لمستقلبات AA إلى تقليل الضرر الالتهابي لخلايا القدم. يتم دعم الدور الممرض لـ AA من حقيقة أن الأدوية قد تم إعطاؤها مؤخرًا لاستهداف عملية التمثيل الغذائي لـ AA وتقليلهاالتهاب الكلى[21 ، 34]. وهي تشمل الأسبرين ، نيميسوليد ، مدى الحياة ، بيكالين ، وغيرها. بعضها في المراحل الأولى من التطوير لـأمراض الكلىمثل اعتلال الكلية السكري والتهاب كبيبات الكلى واعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب [34].
