جزء Ⅱ: علم أمراض تخليق الألدوستيرون الحيوي وعمله

علم الأمراض من إجراءات الألدوستيرون

تأثيرات الألدوستيرون في الرئة البشرية واضطراباتها

قدمنا ​​تقريرًا لأول مرة عن التعبير عن 11 - HSD2 في الظهارة العمودية للقصبات التنفسية الدقيقة للرئتين البشرية ، والمترجمة مع التصوير بالرنين المغناطيسي ، مما يشير أيضًا إلى أن الألدوستيرون يمكن أن يكون متورطًا في التنظيم المحلي أو في الموقع الصوديوم والماء في رئتي الإنسان. في نماذج الفئران ، تم الإبلاغ أيضًا عن زيادة الألدوستيرون في مستويات الرنا المرسال والبروتين في Na plus و K plus -ATPase ، وبالتالي زيادة إزالة الوذمة الرئوية. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن زيادة أكبر في 11 - تعبير HSD2 في أنسجة رئة الجنين مقارنة برئتي البالغين لتجنب الآثار الضارة المحتملة للجلوكورتيكويدات الزائدة ولزيادة احتباس السوائل في الممرات الهوائية لتحفيز نموها. من المثير للاهتمام بشكل خاص ملاحظة أنه تم الإبلاغ أيضًا عن مشاركة الألدوستيرون في تسرطن الرئة. من المعروف أن القشرانيات السكرية تمنع تكون أورام الرئة من خلال مسار بوساطة انزيمات الأكسدة الحلقية -2-. وبالتالي ، فإن تثبيط 11 - HSD2 يمكن أن يكون له تأثيرات مضادة للأورام مرتبطة بزيادة مستويات الجلوكوكورتيكويد النشطة في الأنسجة وانخفاض تعبير COX -2 في أنسجة الرئة. علاوة على ذلك ، فإن حاصرات RAAS جنبًا إلى جنب مع العلاج الجهازي لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة يحسن النتائج السريرية للمرضى. وبالتالي ، يمكن اعتبار عمل الألدوستيرون وكذلك 11 - HSD2 كأحد العوامل الإنذارية السيئة لدى مرضى سرطان الرئة ، وتجري حاليًا الدراسات في هذا المجال المثير للاهتمام. دور الألدوستيرون في الجهاز القلبي الوعائي واضطراباته

كان يعتقد في البداية أن الألدوستيرون ينظم توازن الصوديوم والماء في الجسم بشكل رئيسي من خلال عمله في الكلى. ومع ذلك ، فقد أظهرت نتائج العديد من الدراسات أن الألدوستيرون يحرض بشكل مباشر على تليف عضلة القلب والأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى زيادة معدلات الاعتلال والوفيات ، بغض النظر عن ارتفاع ضغط الدم الجهازي أو حالة الكهارل غير الطبيعية. تم الإبلاغ عن تليف أنسجة القلب المعتمد على الألدوستيرون عن طريق تنشيط NADPH أوكسيديز ، وإنتاج أنسجة عضلة القلب لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بسبب عمل الألدوستيرون ، والوسطاء المؤيدين للالتهابات. في نموذج الفئران لاحتشاء عضلة القلب ، أدى احتشاء عضلة القلب إلى زيادة 2- أضعاف في مستويات الألدوستيرون سينثيز (CYP11B2) وزيادة 3. 7- أضعاف في مستويات الألدوستيرون في البلازما. في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، تم الكشف أيضًا عن ارتفاع مستويات MR mRNA والبروتين في البطين الأيسر للقلب الفاشل. تم الإبلاغ أيضًا عن زيادة تعبير MR في الأنسجة الأذينية من مرضى الرجفان الأذيني. بالإضافة إلى ذلك ، 11 - تم إفراز HSD2 بشكل مفرط في البطين الأيسر للفئران المصابة بتليف عضلة القلب وفي الأنسجة الأذينية من مرضى الرجفان الأذيني. وتجدر الإشارة بشكل خاص إلى أن مستويات الرنا المرسال من النوع الأول والنوع 3 من الكولاجين كانت أعلى بشكل ملحوظ في الفئران المعرضة للسكتة الدماغية التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا مقارنة بالفئران الضابطة. في القلوب الطبيعية ، تظل خلايا عضلة القلب مشغولة باستمرار بالقشرانيات السكرية الذاتية بسبب المستويات المنخفضة نسبيًا من تعبير HSD2 11 -. وبالتالي ، قد يوفر MR الداخلي للجلوكوكورتيكويد تأثيرًا وقائيًا بالنسبة إلى تنشيط MR بوساطة الألدوستيرون ، على الرغم من وجود جدل في هذا الصدد. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن العلاج باستخدام سبيرونولاكتون مانع MR لتقليل خطر الوفاة بشكل كبير نتيجة لفشل السمع التدريجي والموت المفاجئ في قصور القلب ولتحسين الأعراض المختلفة لفشل القلب. هذا يرجع أساسًا إلى فقدان البوتاسيوم بوساطة السبيرونولاكتون والوقاية من تليف عضلة القلب.

انقر هنا للشراءمنتجات مكملات Cistanche

يعمل الألدوستيرون على خلايا العضلات الملساء الوعائية وأهميتها في اعتلال الأوعية الدموية

تم الإبلاغ عن وجود MR في الجهاز الوعائي البشري لأول مرة في عام 1986 بواسطة Sasano et al. بعد ذلك ، تم الإبلاغ عن وجود MR ليس فقط في الخلايا البطانية لنظام الأوعية الدموية البشرية ولكن أيضًا في خلايا العضلات الملساء. تم الإبلاغ أيضًا عن إعادة تشكيل هيكل الأوعية الدموية في الشرايين الصغيرة المقاومة متوسطة الحجم في المرضى الذين يعانون من الألدوستيرونية الأولية مقارنة مع أولئك الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأولي ، مما يشير إلى أن التصوير بالرنين المغناطيسي في خلايا العضلات الملساء يمكن أن يتوسط مباشرة في عملية إعادة تشكيل الأوعية الدموية. لقد أوضحنا سابقًا أيضًا أن الألدوستيرون يعزز التعبير عن MDM2 ، وهو بروتين نووي يشارك في منع دورة الخلية بوساطة p 53- ، والذي يتم إضعافه لاحقًا بواسطة حاصرات مستقبلات الألدوستيرون eplerenone. علاوة على ذلك ، أظهرت نتائجنا في الجسم الحي أيضًا أن تعبير MDM2 كان أعلى بشكل ملحوظ في خلايا العضلات الملساء للشريان الصغير APA مقارنة بالأورام الغدية غير الوظيفية والغدد الكظرية الطبيعية. تم الإبلاغ أيضًا عن إعادة تشكيل الأوعية الدموية بوساطة الألدوستيرون في خلايا العضلات الملساء لنماذج الماوس بالضربة القاضية بالرنين المغناطيسي. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبطت المسارات التي يتوسط فيها MR أيضًا بـ 11 - نشاط HSD2 ، وإن كان بمستويات تعبير منخفضة. كما تم الإبلاغ عن مشاركة MRM في انتشار SMC من خلال إشارات Rho-kinase ، وإشارات عامل النمو المشيمي ، و gal {{ 10}} و int-alpha 5 pathways. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن مضادات MR تلعب دورًا رئيسيًا في منع إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتطور المزيد من أمراض القلب والأوعية الدموية المستقلة عن مستويات الألدوستيرون في البلازما.

يعمل الألدوستيرون على أمراض الكلى المزمنة

لقد ذكرنا سابقًا أن انتشار مرض الكلى المزمن (CKD) في مرضى PA كان أقل بشكل ملحوظ قبل علاج PA مقارنة بعد العلاج طوال فترة المتابعة التي تبلغ 12- شهرًا. المرضى الذين يعانون من الورم الحميد المنتج للألدوستيرون وفرط الألدوستيرونية الثنائية (BHA) لديهم زيادة في انتشار CKD بسبب انخفاض معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ، والذي وصل إلى حوالي 20 بالمائة. تشير النتائج المذكورة أعلاه أيضًا إلى وجود تأثير كبير للسلطة الفلسطينية على التسبب في مرض الكلى المزمن. تم الإبلاغ عن أن مستويات الألدوستيرون في البلازما المرتفعة هي أحد عوامل الخطر الرئيسية لتطور إصابة الكلى البشرية ، والتي يمكن تخفيفها عن طريق العلاج بمضادات الرنين المغناطيسي. على سبيل المثال ، يكون الضرر الكلوي المؤكد تشريحياً لدى مرضى APA أكثر وضوحًا مما هو متوقع من التقييم الكلوي قبل الجراحة. يمكن أن يتسبب تنشيط الرنين المغناطيسي أيضًا في حدوث خلل وظيفي في البطانة الكلوية يتميز بالتنشيط الالتهابي وضعف توسع الأوعية والتليف. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يقلل التصلب الكبيبي بوساطة الرنين المغناطيسي من قدرة الأوكسجين الشعري ، مما يؤدي في النهاية إلى إصابة الكلى الإقفارية. تم الإبلاغ أيضًا عن سبيرونولاكتون ، وهو أحد حاصرات MR ، لتخفيف الانخفاض في معدل eGFR وشدة الآفات النسيجية المرضية ، مما يؤدي في النهاية إلى حماية المرضى من إصابة الكلى الإقفارية المحتملة. تم الإبلاغ أيضًا عن أن سبيرونولاكتون يمارس تأثيرات واقية على الكلى عن طريق تقليل البيلة البروتينية. تم الإبلاغ عن أن Eplerenone ، وهو مضاد آخر للرنين المغناطيسي له تأثيرات مخففة في CKD ، أكثر انتقائية بالنسبة للرنين المغناطيسي مقارنةً بالسبيرونولاكتون ، الذي يرتبط أيضًا بمستقبلات البروجسترون. Eplerenone هو أحد مضادات MR المطورة حديثًا وهو أكثر انتقائية للرنين المغناطيسي مقارنةً بالسبيرونولاكتون والإيبليرينون ، وقد تم إثبات تأثيره المضاد لارتفاع ضغط الدم في الدراسات المختبرية. أظهرت نتائج التجارب السريرية للمرحلة الثالثة من إبليرينون أيضًا فعاليته ليس فقط في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ولكن أيضًا في مرضى السكري من النوع 2 وبيلة ​​الألبومين الزهيدة ، مما قد يجعل إبليرينون خيارًا علاجيًا دوائيًا للمرضى المصابين بمرض الكلى المزمن.

هيربا سيستانش

علم أمراض الألدوستيرونية الأولية

تمثل الألدوستيرونية الأولية 5-10 في المائة من جميع مرضى ارتفاع ضغط الدم وتعتبر من أكثر اضطرابات الغدد الصماء شيوعًا في هذه الفترة. بالنظر إلى الآثار الضارة المباشرة للألدوستيرون على الأنسجة المختلفة المذكورة أعلاه ، فإن الاكتشاف المبكر وعلاج مرضى PA أكثر أهمية من اضطرابات ارتفاع ضغط الدم الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، يعد توضيح السمات المرضية للآفات المبكرة أو البادرية في الألدوستيرونية الأولية أمرًا ضروريًا لإنشاء إدارة سريرية مناسبة لمرضى PA. سيوفر هذا أيضًا فائدة سريرية للمرضى الذين لا يستوفون المعايير الكلاسيكية للسلطة الفلسطينية ، مع الأخذ في الاعتبار الآثار العكسية الجهازية لزيادة هرمون الألدوستيرون بغض النظر عن ضغط الدم ومستويات إلكتروليت المصل ، وارتفاع تواتر PA في عموم السكان. لذلك ، سنناقش آخر التطورات في علم أمراض الألدوستيرونية الأولية في الأقسام التالية.

الطفرات الجسدية في مرضى PA

مفهوم جديد في علم أمراض PA هو أن الغالبية العظمى من خلايا قشر الكظر المشاركة في إنتاج وإفراز الألدوستيرون المستقل لها طفرات جسدية في القنوات أو المضخات الأيونية ، بما في ذلك الفئة الفرعية لقناة عدد صحيح من البوتاسيوم J عضو 5 (KCNJ5) ، وحدة فرعية بقناة جهد الكالسيوم 1D ( CACNA1D) ، ATPase Na plus / K بالإضافة إلى وحدة النقل الفرعية 1 (ATP1A1) ، وغشاء البلازما ATPase Ca بالإضافة إلى النقل 3 (ATP2B3) ، كما هو موضح سابقًا. تشير النتائج المذكورة أعلاه أيضًا إلى أهمية أو أهمية هذه الطفرات الجسدية في أمراض PA. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن انتشار الطفرات الجسدية في مرضى PA يعتمد على العرق أو العرق للمريض ، وتختلف السمات الإكلينيكية والمرضية المرضية بين الطفرات الجسدية. على سبيل المثال ، تعد طفرات KCNJ5 هي الأكثر شيوعًا بين جميع الطفرات الجسدية التي تم الإبلاغ عنها في مرضى PA ، ولكنها أيضًا أكثر شيوعًا في مرضى APA في شرق آسيا ، مع انتشار ما يقرب من 70 بالمائة من جميع مرضى PA مقارنة بنسبة 38 بالمائة في مرضى القوقاز. من ناحية أخرى ، كانت طفرات ATP1A1 و CACNA1D أكثر تواترًا في القوقازيين منها في مرضى PA في شرق آسيا.

تؤدي الطفرات في KCNJ5 ، التي تشفر القناة 4 المعدلة داخليًا ، إلى زيادة نفاذية الصوديوم والصوديوم ، مما يؤدي بدوره إلى إزالة الاستقطاب المستمر لغشاء الخلية للخلايا المنتجة للألدوستيرون. هذا الغشاء الخلوي المزيل للاستقطاب يحث السيتوبلازمي Ca2 بالإضافة إلى التدفق كرسول ثانٍ ، والذي يبدأ في النهاية تخليق الألدوستيرون الحيوي. تشفر الطفرات في CACNA1D قناة الكالسيوم من النوع L - الوحدة الفرعية CaV1.3 ، والتي تنظم توازن الكالسيوم داخل الخلايا. تؤدي الطفرات في جين ATP1A1 للوحدة الفرعية Na plus / K plus -ATPase 1 إلى تدفق الكالسيوم عن طريق تغيير توازن الصوديوم والبوتاسيوم. تؤثر الطفرات في ATP2B3 بشكل مباشر على حالة Ca2 بالإضافة إلى النقل في غشاء البلازما لمضخة الكالسيوم ، وبالتالي زيادة مستويات الكالسيوم في السيتوبلازم. كل هذه العوامل تغير مستويات الكالسيوم داخل الخلايا ، مما يؤدي في النهاية إلى إنتاج الألدوستيرون المفرط في الخلايا الطافرة.

الطفرات الجسدية في الغدد الكظرية الطبيعية

الطفرات الجسدية موجودة ليس فقط في APA ولكن أيضًا في APMs في قشر الكظر الطبيعي ZGs. أبلغنا سابقًا عن وجود طفرات جسدية في 21/61 APMs (34 بالمائة) من خلايا ZG الطبيعية لقشرة الكظر ، بما في ذلك 14 طفرة CACNA1D ؛ 3 طفرات ATP2B3 و 2 طفرات ATP1A1 و 2 طفرات CACNA1D و ATP2B3 متزامنة. في خلايا ZG الطبيعية لقشرة الكظر ، كان هناك 6 طفرات CACAN1D و 2 ATP1A1 ، كما تم العثور على طفرات جسدية في 8/23 APMs (35 بالمائة). بالإضافة إلى ذلك ، تم اكتشاف طفرات جسدية في KCNJ5 في 5 APMs في قشر الكظر ZG المجاور لـ APAs غير المرضية. من ناحية أخرى ، تم الإبلاغ عن الشيخوخة كأحد العوامل المحتملة لتطوير APMs ، حيث أن عدد APMs في ZGs العادي يزيد مع تقدم العمر. يشير هذا أيضًا إلى وجود ارتباط بين الشيخوخة والطفرات الجسدية في الجينات ذات الصلة في تطوير APMs الكظرية البشرية ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتوضيح.

نظام معياري

التمايز بين APM و APN و micro APA

يتم تشخيص عدد متزايد من حالات الإصابة بهذا المرض سريريًا من خلال أخذ عينات من الوريد الكظري ، ولكن لا يتم دائمًا اكتشاف معظم الآفات في التصوير المقطعي المحوسب الروتيني. وتشمل هذه ما يسمى "الآفات السلبية CT" APDH ، APN ، APM ، و APA الصغرى المنتجة للألدوستيرون ، والتي يجب تأكيدها من خلال فحص الأنسجة المرضي المفصل. كما ذكر أعلاه ، يمكن لأقسام الأنسجة الملطخة H & E أن تميز APN عن APM من الناحية النسيجية ؛ ومع ذلك ، تُظهر APAs الصغيرة أيضًا ميزات نسيجية مشابهة لـ APN أو APM وقد تم الإبلاغ عن أنها أصغر من 10 مم في الحجم الأقصى ولا يمكن رؤيتها إلا عند فحصها في أقسام الأنسجة الملطخة H & E الروتينية. لذلك ، يجب أن يعتمد التمايز النهائي بين APN / APM و micro-APA على تحليل الأنسجة المرضي المفصل بما في ذلك الكيمياء المناعية CYP11B2 التي تم التحقق من صحتها. يمكن الكشف عن التدرج لأنماط نشاط المناعة CYP11B2 من الخارج إلى الداخلي في APN / APMs غير الورمية ، في حين لا يمكن أبدًا اكتشاف قطبية نمط التعبير CYP11B2 الفريد في APAs الورمية الصغيرة.

الارتباطات المحتملة بين APM و APN و APA

مع الكشف عن APM ، تم الإبلاغ مؤخرًا عن ارتباطات بين هذه الآفات المنتجة للألدوستيرون في كل نوع فرعي. في الواقع ، لم يتم الإبلاغ عن أي مسار انتقالي ثابت من آفة إلى أخرى. ومع ذلك ، تظهر النتائج التي تم الإبلاغ عنها سابقًا أن كلا من APN و APM يشتركان في ملف تعريف طفرة جسدية مماثلة ، أي تم اكتشاف طفرات CACNA1D في الغالب ، على الرغم من أن APM و APN لم يتم تمييزهما جيدًا في وقت التحليل. تشير النتائج المذكورة أعلاه أيضًا إلى أنه قد يكون هناك مسار انتقالي غير ورمي بين APN و APM. ومع ذلك ، لا يزال من غير المعروف ما إذا كان يمكن تحويل APNs غير الورمية إلى APA الورمي ، حيث تتم مقارنة نمط الطفرة الجسدية الرئيسية لـ KCNJ5 لـ APAs بنمط الطفرة الجسدية الرئيسية لـ CACNA1D لـ APNs.

مورفولوجيا الورم الحميد المنتج للألدوستيرون

تتكون قشرة الغدة الكظرية الطبيعية من ZG و ZF ومنطقة شبكية (ZR) من الخارج إلى الداخل ، ولكن عندما تتمايز خلايا قشرة الكظر الطبيعية أو تتطور إلى عقيدات أو أورام ، بما في ذلك الآفات المنتجة للألدوستيرون ، فإن خلايا هذه الآفات عادة ما تكون خليط معقد من الخلايا التي تحاكي الخلايا القشرية الطبيعية ، وخاصة خلايا ZF و ZR. لقد أشرنا مؤخرًا إلى هذه الخلايا التي تحاكي خلايا ZF و ZG / ZR كخلايا واضحة ومضغوطة بدلاً من خلايا تشبه ZG أو ZF لتجنب الارتباك المحتمل وربما تشير إلى الخصائص الوظيفية للمصطلحات المحددة أعلاه. تحتوي الخلايا الكثيفة على نواة عالية نسبيًا ودهون حمضية حشوية فقيرة. في المقابل ، تحتوي الخلايا الصافية على نسبة منخفضة نسبيًا من النواة إلى السيتوبلازم وسيتوبلازم غني بالدهون. في APAs ، أظهرنا سابقًا أن APAs KCNJ5 المتحولة تتكون أساسًا من خلايا صافية مقارنةً بـ KCNJ5 APAs من النوع البري. علاوة على ذلك ، كانت الكثافة النسبية للاستجابة المناعية لـ CYP11B2 مرتبطة بشكل كبير وإيجابي بعدد الخلايا الصافية ، خاصة في APAs KCNJ5 المتحولة. من ناحية أخرى ، أظهرنا أيضًا أن APAs المتحولة ATP1A1 و CACNA1D تتكون من خلايا أكثر كثافة من الخلايا الصافية. في المقابل ، كانت APAs المتحولة ATP2B3 تتكون أساسًا من خلايا الورم الهياليني ، بنفس القدر مثل KCNJ5 المتحولة APAs. في APMs أو APNs ، كانت 13 من 32 عقدة أو عقيدات صغيرة تتكون أساسًا من خلايا كثيفة و 18 من 32 عقدة تتكون أساسًا من خلايا صافية. كان للنمط الجيني السائد CACNA1D نسبة أقل من الخلايا الهيالينية إلى الخلايا الكثيفة مقارنة بـ APA مع طفرة النمط الجيني السائد KCNJ5. تتكون الآفات المنتجة للألدوستيرون في APDH من خلايا ZG طبيعية شكليًا ، وليست خلايا كثيفة أو هيالين.

مستخلص سيستانشومسحوق Cistanche

الارتباطات الإكلينيكية للآفات المنتجة للألدوستيرون

يمثل كل من APA و BHA الغالبية العظمى من حالات PA العلنية سريريًا ، والتي لا تشكل عادةً صعوبات تشخيصية لمعظم الأطباء الذين يديرون مرضى PA. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن أن بعض المرضى الذين يعانون من نشاط الرينين في البلازما المكبوت ولكن مستويات الألدوستيرون في البلازما طبيعية أو مرتفعة قليلاً لديهم ضغط دم طبيعي. عادة ما يتم الكشف عن APMs في قشر الكظر الطبيعي ZG ، مما يؤدي إلى إنتاج الألدوستيرون الفسيولوجي. ومع ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن وجود APMs في ZG العادي المجاور لآفات APA ، مما يشير إلى أن APMs مستقلة تلقائيًا. علاوة على ذلك ، كما ذكرنا سابقًا ، كثيرًا ما تخضع الألغام المضادة للأفراد لطفرات جسدية ، ويزداد عددها مع تقدم العمر. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن APMs الفسيولوجية المعتمدة على الرينين قد تتطور إلى APMs معتمدة على الرينين بسبب الشيخوخة أو الاضطرابات الوراثية ، والتي يمكن أن تفسر أيضًا ضغط الدم الطبيعي في PA. بالإضافة إلى ذلك ، كانت مساحة APMs أو APNs أكبر في المرضى الذين يعانون من IHA مقارنة بالمرضى العاديين ، مما يشير إلى أن APMs المرضية قد تكون مرتبطة أيضًا بالتغيير من PA الطبيعي إلى السائد ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح ذلك.

شين جاو¹. يوتو يامازاكي¹، يوتا تيزوكا^2,3، كي أوماتا^2,3يوشيكيو أونو³، ريو موريموتو³ياسوهيرو ناكامورا⁴، تاكاشي سوزوكي⁵، فوميتوشي ساتوه^2,3، وهيرونوبو ساسانو¹.

1. قسم علم الأمراض ، جامعة توهوكو ، كلية الطب العليا ، سينداي ، مياجي ، اليابان

2. قسم ارتفاع ضغط الدم السريري والغدد الصماء والتمثيل الغذائي ، كلية الطب بجامعة توهوكو ، سينداي ، مياجي ، اليابان

3. قسم أمراض الكلى والغدد الصماء وطب الأوعية الدموية ، مستشفى جامعة توهوكو ، سينداي ، مياجي ، اليابان

4. قسم علم الأمراض ، كلية الطب ، جامعة توهوكو للطب والصيدلة ، سينداي ، مياجي ، اليابان

5. قسم علم الأمراض وتقنية الأنسجة ، كلية الطب بجامعة توهوكو ، سينداي ، مياجي ، اليابان