1. سكر أم دهون؟ مراجعة التمثيل الغذائي الأنبوبي الكلوي في الصحة والمرض

خلاصة

تعد الكلية عضوًا نشطًا للغاية في عملية التمثيل الغذائي ويعتمد على الخلايا الظهارية المتخصصة المكونة من الأنابيب الكلوية لإعادة امتصاص معظم الماء المصفى والمذابات. يتم التوسط في الكثير من إعادة الامتصاص هذه بواسطة النبيبات القريبة ، والتي تتطلب كمية كبيرة من الطاقة لتسهيل حركة الذائبة. لذلك ، يستخدم النبيبات القريبة أكسدة الأحماض الدهنية كمسار استقلابي مفضل ، وتنتج أكسدة الأحماض الدهنية أدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) أكثر من استقلاب الجلوكوز. بعد إصابة الكلى ، تؤدي التغيرات الأيضية إلى انخفاض أكسدة الأحماض الدهنية وزيادة إنتاج اللاكتات. تناقش هذه المراجعة الاختلافات الأيضية بين الأجزاء الأنبوبية القريبة والبعيدة لوحدة الكلى السليمة. بالإضافة إلى ذلك ، تتم مناقشة التغيرات الأيضية في إصابة الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة ، وكذلك كيفية تأثير هذه التغييرات الأيضية على الإصلاح الأنبوبي وتطور مرض الكلى المزمن.

الكلمات الدالة

النبيبات الدانية؛ إصابة الكلى الحاد؛ فشل كلوي مزمن؛ أكسدة الأحماض الدهنية إصابة في الكلى استقلاب الكلىفوائد Cistanche.

مقدمة

تتلقى الكلى 25 في المائة من النتاج القلبي وتنقي حوالي 180 لترًا من الماء يوميًا ولكنها تفرز 1 - 2 لترًا فقط. بالإضافة إلى ذلك ، يتم ترشيح أكثر من 1.6 كجم من الملح ، ولكن يتم إخراج 3 - 20 جم فقط. بالإضافة إلى الجلوكوز والمواد المذابة الأخرى المفلترة ، يتم إنفاق الكثير من الطاقة للحفاظ على هذه النسبة الكبيرة من الماء والملح. الكلى البشرية هي عضو معقد يحتوي على ما يقرب من مليون نيفرون ، كل منها يتكون من الكبيبة وبالتالي جزء أنبوبي. تتكون المقصورة الأنبوبية من الأنابيب القريبة (الجزء S1 الأقرب إلى الكبيبة ، S2 ، و S3) ، وضمانات Henle ، والأنابيب الملتفة البعيدة ، وقنوات التجميع. الأنابيب الكلوية مسؤولة عن الحفاظ على 99 في المائة من الماء والمواد المذابة في الترشيح الكبيبي والحفاظ على التوازن الحمضي القاعدي. تعتمد متطلبات التمثيل الغذائي وتفضيلات الركيزة (على سبيل المثال ، الجلوكوز والأحماض الدهنية) على قطاعات أنبوبية معينة.

يمكن أن تتضرر الكلى بشكل حاد بسبب نقص التروية والسموم والأدوية والالتهابات ، أو بشكل مزمن بسبب مرض السكري أو ارتفاع ضغط الدم أو التهاب كبيبات الكلى أو إصابة الكلى الحادة. الأنابيب الكلوية ، وخاصة الأنابيب القريبة ، هي مواقع حساسة للكلية الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD). هناك دليل قوي على أن التمثيل الغذائي الأنبوبي الكلوي يتغير في كل من AKI و CKD. تشير الدلائل الناشئة إلى أن تصحيح بعض هذه التغييرات الأيضية قد يقلل من الإصابة أو يعزز الشفاء ، ولكن لا تزال هناك أسئلة حول الاضطرابات الأيضية التي تكون قابلة للتكيف وغير قابلة للتكيف. ستناقش هذه المراجعة ما هو معروف عن استقلاب الأنابيب الكلوية الصحية ، وكيف يتغير التمثيل الغذائي الأنبوبي في الإصابة الكلوية ، وكيف تؤثر التغيرات الأيضية على الأسئلة غير المجاب عنها لإصلاح الأنبوب وتطور التليف الخلالي الأنبوبي (السمة المميزة لمرض الكلى المزمن).

انقر هنا للشراءمستخلص سيستانش

التمثيل الغذائي في الكلى السليمة

1. أكسدة الأحماض الدهنية

الخلايا الرئيسية المسؤولة عن القدرة الكبيرة على امتصاص الكلى هي الأنابيب القريبة ، والتي تعيد تدوير ما يقرب من 70 في المائة من المواد المذابة والماء المرشح. لتسهيل نقل كميات كبيرة من الماء والمواد المذابة ، يلزم وجود ناقلات تستهلك كميات كبيرة من ATP. توجد الميتوكوندريا بكثرة في الأنابيب القريبة لإنتاج ATP الضروري. على غرار خلايا عضلة القلب النشطة الأيضية ، تعتمد الأنابيب القريبة على أكسدة الأحماض الدهنية (منظمة الأغذية والزراعة) حيث يوفر مصدر الوقود هذا 106 وحدة من ATP ، بينما يوفر استقلاب الجلوكوز 36 وحدة ATP (الشكل 1 أ). تتكون معظم الكلية الخارجية ، أو القشرة ، من نبيبات قريبة. تمشيا مع عدد كبير من الأنابيب القريبة ، أظهرت الدراسات المبكرة أن ثلثي استهلاك الأكسجين في الكلى البشرية يأتي من أكسدة الأحماض الدهنية.

الشكل 1. التمثيل الغذائي في النيفرون غير المصاب والنبيب القريب. (أ) يحتوي جزء الأنبوب القريب على القدرة على تكوين الجلوكوز ويستخدم بشكل تفضيلي أكسدة الأحماض الدهنية لتوليد ATP. (ب) رسم تخطيطي لعملية التمثيل الغذائي داخل الأنبوب القريب يوضح أن الجلوكوز يتم تناوله على الجانب القمي بواسطة ناقلات SGLT1 / 2 ويتم إطلاقه على الجانب القاعدي من خلال CLUT1 / 2. الأحماض الدهنية (FA) تعبر غشاء البلازما من خلال CD36 ، بروتينات ربط الأحماض الدهنية (FABP وبروتينات نقل الأحماض الدهنية (FATP) ، وتتحول إلى أسيتيل CoA ، ويتم نقلها إلى الميتوكوندريا من خلال مكوك الكارنيتين الذي يتضمن carnitine palmitoyl-transferase CPTla و CPT2. ينتج عن أكسدة بيتا للأسيل الدهنية CoA acetyl-CoA الذي يدخل دورة TCA (حمض الكربوكسيليك). ينتج عن أكسدة acetyl-CoA بواسطة TCA إنتاج NADH الذي يدخل سلسلة نقل الإلكترون (EIC) لتوليد ATP. تم إنشاؤه باستخدام BioRen-com .

يمكن تناول الأحماض الدهنية عن طريق الأنابيب الكلوية بشكل رئيسي من خلال مستقبلات CD36 المعبر عنها في غشاء البلازما ، ولكن أيضًا من خلال بروتينات ربط الأحماض الدهنية (FABPs) وبروتينات نقل الأحماض الدهنية (FATPs) (الشكل 1 ب). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إنتاجها عن طريق تصنيع الأحماض الدهنية في السيتوبلازم وأيضًا عن طريق التمثيل الغذائي للدهون الفوسفورية بواسطة فسفوليباز A2. تتطلب الأحماض الدهنية طويلة السلسلة (LCFA) مثل حمض البالمتيك نقل مكوك كارنيتيني إلى الميتوكوندريا ، حيث تحدث الأكسدة وإنتاج ATP. يتكون مكوك الكارنيتين من carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) الموجود على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، والذي يحول حمض أسيل CoA الدهني إلى أسيل كارنيتين طويل السلسلة ، مما يسمح بالحركة إلى مصفوفة الميتوكوندريا. ثم يعيد إنزيم كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 2 (CPT2) تكوين أسيل CoA ، والذي يخضع للأكسدة في الميتوكوندريا. يدخل أنزيم الأسيتيل المركب أ إلى دورة حمض الكربوكسيل (TCA) ويتأكسد ، مما يؤدي إلى تقليل NAD (نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد) و FAD (فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد) إلى NADH و FADH ، على التوالي. السلسلة (ETC) وتوفير الإلكترونات لتوليد التدرج الكهروكيميائي المؤدي إلى إنتاج ATP.

يُعتقد أن CPT1 هو إنزيم يحد من معدل أكسدة الأحماض الدهنية. هناك ثلاثة أشكال إسوية لـ CPT1 (أ ، ب ، ج) ، يتم التعبير عن CPT1a بشكل كبير في الكلى والكبد والأعضاء الأخرى ، بينما يتم التعبير عن CPT1b في الغالب في العضلات والهيكل العظمي والقلب والأنسجة الدهنية ، ويتم وضع CPT1c في الدماغ والخصية. أكدت الدراسات الحديثة للنسخة أحادية الخلية في الفئران البالغة والكلى البشرية غلبة الشكل الإسوي CPT1a وتعبيرها العام في الكلى. مطلوب CPT1 لاستيراد الميتوكوندريا لـ LCFA ولكن ليس للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة (MCFA). بناءً على دراسات وضع العلامات النظيرية ، تمكنت كلى الفئران المروية من تناول LCFA (بالميتات) و MCFA (أوكتانوات). يمكن أكسدة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة (VLCFA) بواسطة البيروكسيسومات ، لكن هذه العضيات تفتقر إلى إنزيمات السلسلة التنفسية وبالتالي لا يمكنها إنتاج ATP. في المقابل ، يمكن نقل منتجات أكسدة بيروكسيسومال إلى الميتوكوندريا لمزيد من الأكسدة لإنتاج أسيتيل أنزيم أ و ATP عبر ETC. توجد أعلى كثافة من البيروكسيسومات في الكلى في النبيب القريب ، مما يشير إلى أن أكسدة الأحماض الدهنية الأنبوبية القريبة (الفاو) يمكن التوسط فيها بواسطة كل من الميتوكوندريا والبيروكسيسومات. أكسدة بيروكسيسومال للأحماض الدهنية طويلة السلسلة مثل حمض البالمتيك يمكن أن تعوض عن أكسدة الميتوكوندريا الضعيفة ، والتي لها آثار مهمة على إصابة الكلى. على الرغم من أن جميع الأجزاء الأنبوبية الكلوية قادرة على أكسدة الأحماض الدهنية ، يبدو أن معدل الأكسدة يرتبط ارتباطًا مباشرًا بمحتوى الميتوكوندريا ، والذي يكون أكبر في الأجزاء الأنبوبية القريبة والأجزاء الأنبوبية البعيدة. نظرًا لقدرة الأنابيب القريبة الصحية المحدودة على استقلاب الجلوكوز ، فإن منظمة الأغذية والزراعة هي الركيزة المفضلة للطاقة لهذا الجزء الأنبوبي.

مكملات Cistanche

2. أيض الجلوكوز

قد تكون منظمة الأغذية والزراعة ركيزة الطاقة المفضلة للنبيبات القريبة ، ولكن الكلى هي عضو مهم لإعادة امتصاص الجلوكوز وإنتاجه واستخدامه. يتم استرداد غالبية الجلوكوز المصفى ، بإجمالي 180 جرامًا في اليوم ، بواسطة واحد من اثنين من ناقلات الجلوكوز المعتمدين على الصوديوم (SGLT) والموجودة على السطح القمي للنبيب القريب. في الجزأين S1 و S2 من النبيبات القريبة. يقرن GLT2 نقل الصوديوم والجلوكوز بنسبة 1: 1 ويعيد امتصاص ما يصل إلى 90 في المائة من الجلوكوز المفلتر. في المقابل ، SGLT1 هو بروتين ناقل عالي التقارب ومنخفض الحجم يقع في الجزء S3 من النبيب القريب الذي ينقل الصوديوم والجلوكوز بنسبة 2: 1. في السنوات الأخيرة ، اكتسب SGLT2 الانتباه كهدف للعديد من الأدوية (على سبيل المثال ، إمباجليفلوزين وداباجليفلوزين) التي تحمي الكلى والقلب حتى في المرضى غير المصابين بالسكري. تعد آليات SGLT 2- الوسيطة للحماية من مرض الكلى المزمن وفشل القلب خارج نطاق هذه المراجعة ولكنها تؤكد على أهمية التعامل مع الجلوكوز الكلوي.

تدخل كميات كبيرة من الجلوكوز في الأنابيب القريبة ، ولكن كما تم وصفه سابقًا ، يتم استقلاب القليل من الجلوكوز في النبيبات القريبة غير التالفة. في المقابل ، توجد عائلة GLUT من بروتينات الناقل الميسر على الغشاء القاعدي وتسمح للجلوكوز بالانتقال إلى أسفل تدرج التركيز مرة أخرى إلى الدورة الدموية. تدفق الجلوكوز التقارب الذي بدأه SGLT2 على السطح القمي. وبالمثل ، يوفر GLUT1 مسار خروج للجلوكوز من خلال SGLT1 إلى المقطع S3. وبالتالي ، يعتمد النبيبات القريبة بشكل أساسي على الفاو للحصول على الطاقة ، ولكن يحدث تدفق كبير للجلوكوز في هذه الخلايا ، وقد تم استخدام تعطيل حركة الجلوكوز هذه لعلاج مرض الكلى المزمن وفشل القلب.

الكلى والكبد هما العضوان الوحيدان القادران على إطلاق الجلوكوز في الدورة الدموية ، حيث تفتقر الأنسجة الأخرى إلى الجلوكوز 6- الفوسفاتيز ، وهو ضروري لتكوين الجلوكوز -6- الفوسفات. يمكن إنتاج الجلوكوز إما عن طريق تحلل الجليكوجين أو عن طريق تكوين السكر. يتحلل الجليكوجين إلى جلوكوز -6- فوسفات في تحلل الجليكوجين ، ولكن الكلية لا تحتوي على مخازن جليكوجين كبيرة. في عملية استحداث السكر ، يمكن أن تؤدي ركائز مثل اللاكتات والجلسرين والألانين والجلوتامين إلى إنتاج الجلوكوز -6- الفوسفات. في الكلى ، أظهرت الدراسات أن اللاكتات هي مقدمة رئيسية لتكوين السكر. لم تجد الدراسات الأولية التي تقيس تركيزات الجلوكوز في الشرايين الكلوية والوريدية الكثير من الاختلاف الصافي للجلوكوز في الكلى. ومع ذلك ، أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام الجلوكوز المسمى بالنظائر أن الكلى تنتج وتستقلب كميات كبيرة من الجلوكوز. تشير طرق مماثلة في البشر إلى أن الكلى مسؤولة عن حوالي 25 في المائة من كل الجلوكوز الذي يتم إطلاقه في الدورة الدموية. في مرضى السكري ، هناك دليل على أن عملية استحداث السكر يتم تنظيمها بشكل أكبر من خلال الكلى والكبد. تشير هذه النتائج إلى أن استحداث السكر في الكلى قد يترافق مع ارتفاع السكر في الدم لدى مرضى السكري. في مرضى السكري الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة ، قد يؤدي فقدان نشاط تكوين الجلوكوز الكلوي إلى نوبات سكر الدم وانخفاض تصفية الأنسولين بسبب ضعف وظائف الكلى.

هيربا سيستانش

تنتج الكلى الجلوكوز وتستهلكه ، ولكن تنقسم هذه الأنشطة بدقة إلى أنواع محددة من الخلايا الأنبوبية. يقتصر تكوين الجلوكوز على الأنابيب القريبة التي تعبر عن الإنزيمات الرئيسية اللازمة لهذه العملية: الجلوكوز -6- الفوسفاتاز ، والفوسفوينول بيروفات الكربوكسيلاز (PEPCK) ، والفركتوز -1 ، 6 - ثنائي فسفاتيز (الشكل 2). في المقابل ، في الكلى السليمة ، يقتصر استخدام الجلوكوز كوقود استقلابي على الأنابيب البعيدة. تحلل الجلوكوز هو التحويل الأيضي للجلوكوز إلى البيروفات ، والذي يمكن أن يتأكسد أو يتأيض إلى اللاكتات عبر دورة TCA. يتم التعبير عن إنزيمات حال السكر مثل هيكسوكيناز ، فسفوفركتوكيناز ، وبيروفات كيناز بشكل كبير في الطرف الصاعد الخام والأنابيب البعيدة والتجميع. تمشيا مع مستويات التعبير عن الإنزيم ، كانت أكسدة الجلوكوز وتكوين الجلوكوز من ATP أقل بشكل ملحوظ في الأنابيب القريبة من الفئران التي تم تشريحها مجهريًا مقارنة بالمقاطع الأنبوبية البعيدة. لقد أثبتت الدراسات أن الأنابيب البعيدة يمكنها استقلاب الجلوكوز إلى اللاكتات حتى في ظل الظروف الهوائية ، ويتم تعزيز هذه القدرة بشكل كبير من خلال عمل مضادات الأكسدة A ، التي تمنع التنفس التأكسدي. في المقابل ، في الأنابيب القريبة من الفئران التي تم تشريحها مجهريًا ، أنتج الجلوكوز القليل من اللاكتات ، وفشل مضاد الميسين أ في تحفيز اللاكتات المرتفع ، مما يشير إلى أن الأنابيب القريبة الصحية لها قدرة محدودة على استقلاب الجلوكوز إلى اللاكتات. وهكذا ، يتم إنتاج الجلوكوز عن طريق النبيب القريب عن طريق استحداث السكر ، بينما يتم استقلاب جزء الوحدة الكلوية البعيدة عن طريق تحلل السكر.

الشكل 2. استقلاب الجلوكوز والإنتاج في الأنابيب الكلوية. يتم استقلاب الجلوكوز إلى جلوكوز -6- فوسفات والذي يمكن أن يدخل مسار فوسفات البنتوز أو يتم استقلابه إلى البيروفات (تحلل السكر). يتم سرد الإنزيمات الرئيسية اللازمة لتحلل السكر باللون الأحمر ، ويتم التعبير عن هذه الإنزيمات في الغالب في الأنابيب البعيدة للكلية. يمكن تحويل البيروفات إلى لاكتات (تحلل السكر اللاهوائي) أو الدخول إلى الميتوكوندريا حيث يتم تحويله إلى أسيتيل CoA بواسطة بيروفات ديهيدروجينيز (PDH) وأكسدته بواسطة دورة حمض الكربوكسيل (TCA). تظهر الإنزيمات المرتبطة بتكوين السكر باللون الأزرق ويقتصر تعبيرها في الكلى على الأنابيب القريبة. Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) ، بيروفات ديهيدروجينيز كيناز (PDK). تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com.

3. استقلاب الأحماض الأمينية

ما يقرب من 70 جرامًا يوميًا من الأحماض الأمينية الحرة يتم ترشيحها بواسطة الكبيبات ويتم إعادة امتصاصها من التجويف بواسطة النبيبات القريبة. يتم امتصاص الأحماض الأمينية في الأنابيب الكلوية عن طريق الانتشار والانتشار الميسر والنقل النشط المعتمد على الصوديوم. يتم التعبير عن بروتينات نقل الأحماض الأمينية بشكل كبير عند حدود الفرشاة في تجويف النبيبات القريب ، ولكن البروتينات الناقلة للأحماض الأمينية القاعدية تعيد أيضًا امتصاص الأحماض الأمينية لوظائف محددة. كما ذكرنا أعلاه ، يمكن لبعض هذه الأحماض الأمينية المعاد امتصاصها أن تعمل كركائز للأيزومر الحلقي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للأحماض الأمينية أن تدخل دورة TCA وتتأكسد في نقاط مختلفة. الأحماض الأمينية متفرعة السلسلة (BCAAs) ، التي تتكون من ليسين ، فالين ، وإيزولوسين ، هي أيضًا مصادر مهمة للطاقة. تخضع الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة لعملية استقلاب ناقلة الأمين الأولية عن طريق سلسلة متفرعة من aminotransferase (BCAT) لتكوين أحماض كيتو متفرعة السلسلة ، والتي يتم بعد ذلك نزع الكربوكسيل عن طريق الأكسدة بواسطة مركب نازعة هيدروجيناز حمض كيتو (BCKDH). تدخل مستقلبات BCAA في دورة TCA حيث تدخل مستقلبات الأسيتيل أ أو مستقلبات السكسينيل BCAA في دورة TCA في شكل أنزيم أسيتيل أ أو أنزيم سكسينيل أ ، حيث تخضع للأكسدة. يتم التعبير عن bCAT و BCKDH وتنشيطهما في الكلى ، حيث يكون التدفق التأكسدي لـ BCAA أعلى من أي نسيج آخر باستثناء القلب والدهون البنية. تشير التقديرات إلى أن ما يقرب من 8-13 في المائة من استقلاب BCAA البشري يحدث في الكلى.

يسهل استقلاب بعض الأحماض الأمينية وظائف بيولوجية أخرى مستقلة عن إنتاج الطاقة ، مثل دور استقلاب الجلوتامين في التوازن الحمضي / القاعدي. يمكن استقلاب الجلوتامين عن طريق النبيب القريب إلى الجلوتامات ، والذي يتم تحويله بدوره إلى كيتوجلوتارات دورة TCA الوسيطة. تنتج هذه التفاعلات أيضًا الأمونيا ، التي يدخل بعضها إلى البول عبر مبادل هيدروجين الصوديوم -3 (NHE3) ، وبيكربونات ، التي يتم امتصاصها في الدورة الدموية عبر ناقل مشترك ثنائي كربونات الصوديوم الجانبي ، أيزومر 1A (NBCe {{ 6}} أ). أثناء الحماض ، يتم تنظيم عملية التمثيل الغذائي للجلوتامين في الأنابيب الكلوية القريبة لإنتاج الأمونيا وإعادة تدوير البيكربونات للمساعدة في الحفاظ على التوازن الحمضي / الأساسي. يتم تحقيق ذلك عن طريق تنظيم الجلوتاميناز (الإنزيم الذي يحفز استقلاب الجلوتامين) وعن طريق زيادة التعبير عن بروتينات ناقلة الجلوتامين القاعدية لزيادة الامتصاص في الأنابيب القريبة. يساهم استقلاب الأحماض الأمينية الأخرى أيضًا في عمل الأمونيا وإعادة امتصاص البيكربونات ، لكن الجلوتامين هو المصدر الرئيسي.

نظام معياري

تعتبر الكلية موقعًا مهمًا لعملية التمثيل الغذائي للأحماض الأمينية الأخرى وتلعب دورًا بيولوجيًا مهمًا. يتم إنتاج السيترولين بواسطة الخلايا المعوية للأمعاء الدقيقة ، وتمتصه الكلى بشكل رئيسي ، ويتم استقلابه إلى الأرجينين. الأرجينين هو مقدمة لأكسيد النيتريك (NO) ، وهو مهم لوظيفة البطانة وتنظيم تدفق الدم ، بالإضافة إلى التأثيرات الأخرى (الاستجابة المناعية ، تخليق البروتين). تقوم الكلى أيضًا بتحويل فينيل ألانين إلى تيروزين عبر هيدروكسيلاز فينيل ألانين ، والذي يتم التعبير عنه في كل من الكلى والكبد. يلعب التيروزين دورًا مهمًا في إنتاج الناقلات العصبية وهرمونات الغدة الدرقية ، ويتم تقليل تحويل فينيل ألانين إلى تيروزين بنسبة 50 في المائة في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة مقارنة بوظيفة الكلى الطبيعية. هذه ليست الأمثلة الوحيدة على أهمية استقلاب الأحماض الأمينية الكلوية ، والتي تمت مراجعتها على نطاق واسع من قبل الآخرين. على الرغم من أن الجلوكوز والأحماض الدهنية قد تكون أكثر أهمية من مصادر الطاقة للكلى السليمة ، فإن استقلاب الأحماض الأمينية الكلوية يلعب دورًا أساسيًا في التوازن داخل الجسم.

مراجع

1. مارتون ، أ. كانيكو ، تي. كوفاليك ، جي بي. ياسوي ، أ. نيشياما ، أ. كيتادا ، ك. Titze، J. حماية الأعضاء بواسطة مثبطات SGLT2: دور الطاقة الأيضية والحفاظ على المياه. نات. القس نفرول. 2021 ، 17 ، 65-77.

2. سايمون ، ن. Hertig، A. تغيير أكسدة الأحماض الدهنية في الخلايا الطلائية الأنبوبية: من إصابة الكلى الحادة إلى التليف الكلوي. أمام. ميد. (لوزان) 2015 ، 2 ، 52.

3. التسعين ، ح. Schollmeyer ، P. استخدام الركيزة للكلى البشرية. نات. خلية بيول. 1966 ، 209 ، 1244-1245.

4. Trimble، ME نقل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة عن طريق كلية الجرذ المتروية. ضغط دم الكلى. الدقة. 1982 ، 5 ، 136-142.

5. Susztak، K. Ciccone ، إي ؛ مكوي ، ب. شارما ، ك. Böttinger ، EP تتقارب الفعالية الأيضية المتعددة على CD36 كوسيط جديد لموت الخلايا المبرمج الأنبوبي الظهاري في اعتلال الكلية السكري. بلوس ميد. 2005 ، 2 ، e45.

6. موريا ، م. فريدمان ، بي. الحدائق ، شبيبة ؛ أنتينوزي ، بنسلفانيا ؛ ألبين ، كارولاينا الجنوبية ؛ السمية الدهنية في مرض الكلى السكري: الدور المحتمل لأكسدة الأحماض الدهنية. كلين. جيه. شركة نفرول. 2010 ، 5 ، 2373-2379.

7. Gai، Z .؛ وانغ ، تي. فيسينتين ، م. كولاك أوبليك ، جورجيا ؛ فو ، العاشر ؛ وانج ، زي.تراكم الدهون وأمراض الكلى المزمنة. المغذيات 2019 ، 11 ، 722.

8. هوتين ، SM ؛ فيولانت ، إس. فينتورا ، FV ؛ Wanders ، RJ الكيمياء الحيوية وعلم وظائف الأعضاء للأحماض الدهنية للميتوكوندريا هي الأكسدة واضطراباتها الجينية. Annu. القس فيسيول. 2016 ، 78 ، 23-44.

9. طرق Szeto، HH الدوائية لتحسين وظيفة الميتوكوندريا في AKI و CKD. جيه. شركة نفرول. 2017 ، 28 ، 2856-2865.

10. وو ، H. أوشيمورا ، ك. دونيلي ، EL ؛ كيريتا ، واي. موريس ، سا ؛ همفريز ، التحليل المقارن وصقل التمايز العضوي الكلوي المشتق من PSC البشري مع النسخ أحادية الخلية. الخلية الجذعية للخلية 2018 ، 23 ، 869 - 881.

11. رانسيك ، أ. ليندستروم ، لا ؛ ليو ، ياء ؛ تشو ، س. Guo ، J.-J. ؛ ألفارادو ، جي إف ؛ كيم ، م ؛ أسود ، HG ؛ كيم ، ياء ؛ McMahon، AP وحيدة الخلية التنميط يكشف الجنس والنسب والتنوع الإقليمي في كلى الفأر. ديف. الخلية 2019، 51، 399–413.e7.

12. Trimble، ME امتصاص واستخدام الأحماض الدهنية طويلة السلسلة ومتوسطة السلسلة عن طريق كلية الفئران المروية. كثافة العمليات J. Biochem. 1980 ، 12 ، 173–176.

13. فاسكو ، ر. بيروكسيسومات وإصابة الكلى. مضادات الأكسدة. إشارة الأكسدة والاختزال. 2016 ، 25 ، 217-231.

14. Le Hir، M .؛ Dubach ، UC Peroxisomal وأكسدة بيتا الميتوكوندريا في كلية الفئران: توزيع أنزيم أسيل الدهني A oxidase و 3- hydroxy acyl-coenzyme A dehydrogenase الأنشطة على طول النيفرون. J. هيستوكيم. Cyto-chem. 1982 ، 30 ، 441-444.

15. Litwin، JA؛ فولكل ، أ. مولر هوكر ، ياء ؛ Fahimi ، HD مظاهرة كيميائية مناعية من إنزيمات بيروكسيسومال في خزعات الكلى البشرية. قوس فيرشوس. ب خلية باثول. بما في ذلك. مول. باتول. 1987 ، 54 ، 207-213.

16. Violante، S. أشيتيب ، ن. فان رورموند ، CWT ؛ هاغن ، ياء ؛ دوداتكو ، ت. فاز ، FM ؛ ووترهام ، HR ؛ تشين ، هـ. بايس ، م. يو ، سي ؛ وآخرون. يمكن أن تؤكسد البيروكسيسومات الأحماض الدهنية متوسطة وطويلة السلسلة من خلال مسار يتضمن ABCD3 و HSD17B4. FASEB J. 2019 ، 33 ، 4355-4364.

17. سوبرامانيا ، أركنساس ؛ إليسون ، نبيب ملتوي بعيد عن DH. كلين. جيه. شركة نفرول. 2014 ، 9 ، 2147-2163.

18. جودر ، دبليو جي ؛ فاغنر ، إس. ويرثنسون ، ج.الوقود الأيضي على طول النيفرون: المسارات والآليات داخل الخلايا للتفاعل. الكلى Int. 1986 ، 29 ، 41-45.

19. رايت ، إم ؛ هيراياما ، بكالوريوس ؛ Loo، DF نقل السكر النشط في الصحة والمرض. J. المتدرب. ميد. 2007 ، 261 ، 32-43.

20. أرونسون ، ب. Sacktor ، B. نقل الجلوكوز د عن طريق أغشية الفرشاة الحدودية المعزولة من القشرة الكلوية. بيوكيم. بيوفيز. اكتا (BBA) بيوميمبر. 1974 ، 356 ، 231-243.

21- بارفوس ، DW ؛ Schäfer ، JA الاختلافات في نقل الجلوكوز النشط والسلبي على طول النيفرون القريب. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1981 ، 241 ، F322-F332.

22. Turner، RJ؛ موران ، أ. عدم تجانس مواقع نقل الجلوكوز D المعتمدة على الصوديوم على طول النبيبات القريبة: دليل من دراسات الحويصلة. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1982 ، 242 ، F406-F414.

23. Turner، RJ؛ موران ، أ. دراسات أخرى حول غشاء حدود الفرشاة الأنبوبية القريبة D- تغايرية نقل الجلوكوز. J. Membr. بيول. 1982 ، 70 ، 37-45.

24 - Quamme، GA؛ فريمان ، HJ دليل لنظام نقل الجلوكوز D المعتمد على الصوديوم في الكلى. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1987 ، 253 ، F151-F157.

25. Lee، WS؛ كاناي ، واي. ويلز ، RG ؛ Hediger، MA الناقل المشترك Na plus / الجلوكوز عالي التقارب. إعادة تقييم الوظيفة وتوزيع التعبير. J. بيول. تشيم. 1994 ، 269 ، 12032-12039.

26. باكر ، م. أنكر ، SD ؛ بتلر ، ياء ؛ Filippatos، G.؛ بوكوك ، SJ ؛ كارسون ، ب. جانوزي ، ياء ؛ فر ماس.؛ Tsutsui ، H. ؛ Brueckmann ، M. ؛ وآخرون. نتائج القلب والأوعية الدموية والكلية مع إمباغليفلوزين في قصور القلب. إنجل. جيه ميد. 2020 ، 383 ، 1413-1424.

27. Heerspink، HJL؛ ستيفانسون ، بي. كوريا روتر ، ر. تشيرتو ، جنرال موتورز ؛ غرين ، تي. هوى ، ف ف. مان ، ج. ماكموري ، جي جي ؛ ليندبرج ، م. روسينج ، ب. وآخرون. داباجليفلفلوزين في مرضى الكلى المزمن. إنجل. جيه ميد. 2020 ، 383 ، 1436-1446.

28. دومينغيز، JH؛ معسكر ، ك. ميانو ، إل. ناقلات الجلوكوز من Garvey ، WT لنبيبات الفئران القريبة: التعبير التفاضلي والتوزيع الخلوي. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1992، 262، F807 – F812.

29. تورين ، ب. لوديش ، HF ؛ براون ، د.التوطين التفاضلي لاثنين من الأشكال الإسوية لناقل الجلوكوز في كلية الفئران. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1990، 259، C286-C294.

30. Stumvoll، M.؛ ماير ، سي ؛ ميتراكو ، أ. نادكارني ، ف. Gerich ، JE إنتاج واستخدام الجلوكوز الكلوي: جوانب جديدة في البشر. داء السكري 1997 ، 40 ، 749-757.

31. ماير ، سي. ستومفول ، م. دوستو ، ياء ؛ ويل ، إس. هايموند ، م. Gerich ، J. تبادل الركيزة الكلوية وتكوين السكر في البشر العاديين بعد الامتصاص. أكون. J. Physiol. متعب. 2002 ، 282 ، E428 –434.

32. سيرسوسيمو ، إي. جود ، RL ؛ مايلز ، JM الأنسولين تنظيم استقلاب الجلوكوز الكلوي في الكلاب الواعية. J. كلين. التحقيق. 1994، 93، 2584-2589.

33. Stumvoll، M .؛ Chintalapudi ، U. ؛ بيرييلو ، جي ؛ ويل ، إس. جوتيريز ، أو. Gerich ، J. امتصاص وإطلاق الجلوكوز عن طريق الكلى البشرية. معدلات ما بعد الامتصاص والاستجابات للإبينفرين. J. كلين. التحقيق. 1995 ، 96 ، 2528-2533.

34. ماير ، سي. Woerle ، HJ ؛ دوستو ، جي إم ؛ ويل ، SL ؛ Gerich ، JE التمثيل الغذائي غير الطبيعي للجلوكوز في الكلى والكبد والعضلات بعد تناول الجلوكوز في مرض السكري من النوع 2. أكون. J. Physiol. متعب. 2004، 287، E1049 –1056.

35. لي ، جي بي بيترهم تأثير توتر الأكسجين على استقلاب الجلوكوز في قشرة الكلى والأرنب. أكون. J. Physiol. المحتوى 1969 ، 217 ، 1464–1471.

36. Lee، JB؛ فانس ، ف. Cahill، GF Metabolism of C 14- المسمى C ركائز بواسطة قشرة الكلى الأرانب والنخاع. أكون. J. Physiol. محتوى 1962 ، 203 ، 27-36.

37. Burch، HB؛ نارينس ، RG ؛ تشو ، سي ؛ فاجيولي ، إس. تشوي ، س. مكارثي ، دبليو. Lowry ، OH التوزيع على طول نيفرون الفئران لثلاثة إنزيمات من استحداث السكر في الحماض والمجاعة. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1978 ، 235 ، F246-F253.

38. Burch، HB؛ لوري ، أوهايو ؛ بيري ، سان جرمان ؛ مروحة ، لام ؛ فاجيولي ، س. تأثير العمر على توزيع بيروفات كيناز واللاكتات ديهيدروجينيز في كلية الفئران. أكون. J. Physiol. المحتوى 1974 ، 226 ، 1227-1231.

39. Guder، WG؛ روس ، توزيع إنزيم BD على طول النيفرون. الكلى Int. 1984 ، 26 ، 101-111.

40. شميد ، ح. مول ، أ. شولز ، م. شميدت ، يو. قدرة تحلل السكر غير المتغيرة في كلية الفئران في ظل ظروف تحفيز استحداث السكر. تحديد إنزيم فسفوفركتوكيناز وبيروفات كيناز في أجزاء نيفرون مجهرية للحيوانات الصائمة والحامضية. Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie 1980 ، 361 ، 819-827.

41. Klein، KL؛ وانغ ، M.-S. ؛ توريكاي ، إس. ديفيدسون ، ود. كوروكاوا ، ك.أكسدة الركيزة بواسطة شرائح نيفرون مفردة معزولة من الفئران. الكلى Int. 1981 ، 20 ، 29-35.

42. Uchida، S. Endou ، H. خصوصية الركيزة للحفاظ على ATP الخلوية على طول نفرون الماوس. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1988 ، 255 ، F977-F983.

43- Bagnasco، S. جيد ، د. بالابان ، ر. بورغ ، م.إنتاج اللاكتات في قطاعات معزولة من نيفرون الفئران. أكون. J. Physiol. فيسيول. 1985 ، 248 ، F522 – F526.

44. الشباب والأحماض الأمينية GA والكلى. الأحماض الأمينية 1991 ، 1 ، 183–192.

45. Verrey، F.؛ سنجر ، د. رمضان ، ت. Vuille-Dit-Bille، RN ؛ ماريوتا ، إل. Camargo ، نقل الأحماض الأمينية في الكلى SMR. قوس بفلوجرز. يورو. J. Physiol. 2009 ، 458 ، 53-60.

46. ​​Neinast، MD؛ جانغ ، سي. هوي ، إس. موراشيج ، دي إس ؛ تشو ، س. مورشر ، RJ ؛ لي ، العاشر ؛ زان ، إل. أبيض ، إي. أنتوني ، تيراغرام ؛ وآخرون. التحليل الكمي لمصير التمثيل الغذائي لكامل الجسم للأحماض الأمينية ذات السلسلة المتفرعة. ميتاب الخلية. 2019 ، 29 ، 417-429 ، 4.

47. سوريوان ، أ. هاوز ، جي دبليو ؛ هاريس ، را. شيمومورا ، واي. جينكينز ، الإمارات العربية المتحدة ؛ Hutson ، SM نموذج جزيئي لعملية التمثيل الغذائي للأحماض الأمينية ذات السلسلة المتفرعة. أكون. J. كلين. نوتر. 1998 ، 68 ، 72-81.

48. Weiner، ID؛ ميتش ، نحن ؛ الرمال واليوريا والأمونيا الأيض والتحكم في إفراز النيتروجين الكلوي. كلين. جيه. شركة نفرول. 2014 ، 10 ، 1444–1458.

49. Moret، C.؛ ديف ، MH ؛ شولز ، ن. جيانغ ، جي إكس ؛ فيري ، ف. واجنر ، كاليفورنيا تنظيم ناقلات الأحماض الأمينية الكلوية أثناء الحماض الميتوليوليكي. أكون. J. Physiol. الكلوي فيسيول. 2007، 292، F555 – F566.

50. Brosnan، ME؛ بروسنان ، استقلاب الأرجينين الكلوي. نوتر. 2004 ، 134 ، 2791S-2795S.

51. Kopple ، JD Phenylalanine و Tyrosine Metabolism في الفشل الكلوي المزمن. نوتر. 2007 ، 137 ، 1586S - 1590S.

52. Boirie، Y .؛ أولبرايت ، ر. بيجلو ، م. ناير ، كانساس ضعف تحويل الفينيل ألانين إلى التيروزين في المرحلة النهائية من مرض الكلى الذي يسبب نقص التيروزين. الكلى Int. 2004 ، 66 ، 591-596.

53. van de Poll، MC؛ Soeters ، PB ؛ دويتز ، نبراسكا ؛ فيرون ، كيه سي ؛ Dejong، CH التمثيل الغذائي الكلوي للأحماض الأمينية: دوره في تبادل الأحماض الأمينية بين الأعضاء. أكون. J. كلين. نوتر. 2004 ، 79 ، 185-197.

انقر هنا لقراءة الجزء Ⅱ.