الجزء الثاني: البحث عن فرص علاجية جديدة للمرضى المصابين بمرض الكلى المزمن في داء السكري من النوع 2: دور الفينرينون

مشروع Finerenone المرحلة الثالثة

FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD هي تجارب واسعة النطاق (n ¼ 5674 و n ¼ 7354 ، على التوالي) ، تجارب دولية ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي تحقق في فعالية وسلامة enone الدقيق في الحد من تقدم CKD ومعدل وفيات CV و المراضة في المرضى الذين يعانون من CKD و T2D [43 ، 44]. سجلت الدراسات مرضى من 48 دولة ومنطقة عبر 6 قارات (الشكل 3 والبيانات التكميلية ، الشكل 1) [43 ، 44].

FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD هي تجارب مستقلة مدفوعة بالأحداث توفر بشكل فردي ، مع العدد الإجمالي لنقاط النهاية الأولية المتراكمة ، ما لا يقل عن 90 في المائة من الطاقة لاكتشاف تقليل المخاطر النسبية بنسبة 20 في المائة في نقاط النهاية الأولية الخاصة بكل منها مع enone أدق مقارنة مع الوهمي. تم تصميم التجارب لتشمل نقاط النهاية الأولية والثانوية المشتركة والمتبادلة التي تتكون من نتائج كلوية وسيرة ذاتية مهمة وذات صلة (الشكل 3). نقطة النهاية الأولية FIDELIO-DKD هي مركب من الوقت لحدوث الفشل الكلوي لأول مرة ، والذي يُعرَّف بأنه إما بدء غسيل الكلى المزمن على مدار 90 يومًا أو زرع الكلى (ESKD) أو eGFR المستمر<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

تشمل نقاط النهاية الثانوية الأخرى الوفيات والاستشفاء من أي سبب. كما ستتم دراسة نقاط النهاية الاستكشافية مثل منحدر eGFR السنوي. بالإضافة إلى ذلك ، ستقوم التجارب بتقييم مستقبلي للتغيير في جودة الحياة المتعلقة بالصحة ، والتي سيتم تقييمها في جميع المرضى باستخدام 36- عنصر جودة الحياة في مرض الكلى و 5- المستوى الأوروبي لجودة الحياة { {3}} استبيانات الأبعاد. علاوة على ذلك ، ستشمل التجارب تخطيط صدى القلب ودراسات فرعية للعلامات الحيوية ، مما يساهم في تعميق الرؤية التي تأخذ في الاعتبار الفيزيولوجيا المرضية وكذلك النتائج التي تركز على المريض ، وهي الجوانب التي لم يتم تناولها سابقًا إلى هذا الحد في هذه الفئة من المرضى.

انقر هنا للحصول علىفوائد Cistanche

مقارنة مجموعات FIGARO-DKD و FIDELIO-DKD مع تجارب أخرى في CKD مع T2D

غالبًا ما يتم استبعاد المرضى الذين يعانون من eGFR المحفوظ من CKD مع تجارب T2D. مجموعات المرضى الذين خضعوا للدراسة السابقة فيما يتعلق بنتائج الكلى والسيرة الذاتية ، مثل أولئك الذين يعانون من ارتفاع البول الزلالي (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 (الشكل 4 أ والجدول 1) ممثلة بشكل جيد الآن. إجمالاً ، 39.9 في المائة (5196 / 13 028) من المرضى المشمولين في كلا التجربتين تتوافق مع هذه الفئة السكانية مع معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) المحفوظ.

لتقدير المخاطر القلبية الكلوية بشكل أفضل في مجموعات المرضى FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD ، استخدمنا أداة تم التحقق من صحتها. تستخدم مجموعة عمل KDIGO CKD مجموعة من فئات eGFR و UACR في أداة تصنيف المخاطر الخاصة بها للتنبؤ بنتائج CKD والسيرة الذاتية [12]. النتائج مبينة في الشكل 4 ب. خلال التجربتين ، لوحظت درجات مخاطر كيديجو متوسطة وعالية وعالية جدًا في 10 و 41.1 و 48.3 في المائة من المرضى ، على التوالي ؛ ~ 90 في المائة لديهم على الأقل مخاطر عالية من نتيجة سريرية كبيرة.

مستخلص Cistanche ومسحوق Cistanche

لمزيد من المقارنة بين مجموعات المرضى FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD مع التجارب الأخرى ، قمنا برسم تقديرات موجزة لبيانات UACR الأساسية و eGFR المسجلة في CKD الأخيرة في تجارب T2D التي تحقق في السيرة الذاتية و / أو النتائج الكلوية (الشكل 5 ؛ البيانات التكميلية ، الشكل 2 والبيانات التكميلية ، الجدول 2). عدد السكان المرتفع من الألبومين غير ممثلين تمثيلاً ناقصًا في التجارب الأخرى ولكن يتم تمثيله جيدًا في برنامج FIDELIODKD و FIGARO-DKD ، حيث يعاني 4070 (31.2 بالمائة) من المرضى من بيلة ألبومين عالية في الأساس (الشكل 5 ؛ البيانات التكميلية ، الشكل 2 والبيانات التكميلية ، الجدول 2) . البيلة الألبومينية هي علامة خطر مستقلة للسيرة الذاتية والوفيات لجميع الأسباب ، حتى عند المستويات ضمن النطاق الطبيعي الأعلى [8 ، 9]. وفقًا لذلك ، يجب أن تسمح مجموعة السيرة الذاتية عالية الخطورة هذه بمزيد من التبصر في الفائدة المحتملة من enone الدقيقة لتقليل نتائج السيرة الذاتية في هذه المجموعة من المرضى الذين يعانون من مراحل مبكرة من CKD.

على الرغم من أن مجموعة التجارب المجمعة معرضة لخطر كبير لأحداث السيرة الذاتية ولديها متوسط ​​eGFR أقل في الأساس مقارنةً بـ CREDENCE (Canagliflozin والأحداث الكلوية في التقييم السريري لمرض السكري واعتلال الكلى) ، تجربة canagliflozin في المرضى الذين يعانون من T2D و CKD (الجدول 1 ؛ تكميلي البيانات والجدول 2 والبيانات التكميلية ، الشكل 2) ، كان عدد السكان FIDELIODKD و FIGARO-DKD خاضعين للرقابة جيدًا بالنسبة لتجربة CREDENCE المتعلقة بانخفاض خط الأساس HbA1c وضغط الدم الانقباضي (الجدول 1 ؛ البيانات التكميلية ، الجدول 2). يقلل تقييم مجموعة المرضى الذين يتم التحكم بهم جيدًا التباين والعوامل المربكة ضمن نتائج التجربة. علاوة على ذلك ، فإنه يسمح بالتحقق من صحة الفوائد القلبية الكلوية المحتملة من enone أدق بالإضافة إلى أفضل معايير الرعاية للتحكم في نسبة السكر في الدم ومخاطر السيرة الذاتية.

تم تصميم تجارب FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD للتحقيق في تأثير enone الدقيق على تقليل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في FIGARO-DKD بالإضافة إلى تقدم CKD في FIDELIO-DKD ، ولكن التحقق من صحة النتائج ضمن برنامج تجريبي واحد. لم يتم تصميم أي برنامج تجريبي سابق بهذه الطريقة. كما هو الحال مع التجارب الأخرى ، قام FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD بالتحقيق في المرضى الذين يتلقون معيار الرعاية المعتمد مع الجرعات القصوى المسموح بها من ACEi أو ARB (الجدول 1). بالإضافة إلى ذلك ، تلقى حوالي 7 بالمائة من المرضى المشمولين أيضًا SGLT2is ومنبهات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون -1 عند خط الأساس (الجدول 1). على الرغم من أن السكان الذين يتلقون SGLT2 في تجارب FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD صغير نسبيًا ، إلا أن هذه المجموعة الفرعية قد توفر نظرة ثاقبة لتأثيرات تلقي كل من enone و SGLT2i.

هيربا سيستانش

الاستنتاجات

تشتمل دراسات FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD على أكبر برنامج نتائج CKD حتى الآن وستحدد تأثير نهج جديد لعلاج CKD في T2D الذي يستهدف عمليات المرض الأساسية. يعمل هذا النهج على توسيع نطاق وصول مرضى الكلى المزمن من خلال تضمين المجموعات الفرعية القلبية الكلوية التي لم يتم دراستها مسبقًا والمعرضة للخطر. على هذا النحو ، تضمنت التجارب عمدًا مرضى يعانون من بيلة ألبومين عالية وعالية جدًا في خطر مرتفع على القلب الكلوي على الرغم من أفضل معايير الرعاية للسيطرة على نسبة السكر في الدم والتحكم في عوامل اختطار السيرة الذاتية (الجدول 1). أيضًا ، يتم تشغيل التجارب لإثبات الفعالية والأمان على نتائج الكلى والسيرة الذاتية الرئيسية في هذه الفئة من السكان المعرضين لمخاطر عالية. أخيرًا ، تعد تجارب FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD دراسات تفوق محددة مسبقًا على عكس تجارب السلامة وتقييم العلاج الذي ليس له تأثير خفض الجلوكوز. هذه التجارب لديها القدرة على الحد من تطور CKD وتوفير حماية القلب في المرضى الذين يعانون من T2D عبر سلسلة CKD. ومن المتوقع أن تنتهي التجارب في عامي 2020 و 2021 على التوالي

حبوب Cistanche

مراجع

1. مؤسسة الكلى الوطنية. دليل الممارسة السريرية KDOQI لمرض السكري و CKD: تحديث 2012. أنا J الكلى ديس 2012 ؛ 60: 850 - 886

2. الاتحاد الدولي للسكري. IDF Diabetes Atlas، 9th ed. بروكسل: الاتحاد الدولي للسكري ، 2019

3. عباسي م ، شرتو جي ، القاعة Y. المرحلة النهائية من مرض الكلى. أنا طبيب فام 2010 ؛ 82: 1512

4. Luyckx VA، Tonelli M، Stanifer JW. العبء العالمي لأمراض الكلى وأهداف التنمية المستدامة. منظمة Bull World Health Org 2018 ؛ 96: 414-422

5. الخدمة الصحية الوطنية. مرض الكلى المزمن في إنجلترا: التكلفة البشرية والمالية. 2012.

6. Wen CP ، Chang CH ، Tsai MK et al. قد يؤدي مرض السكري مع إصابة الكلى المبكرة إلى تقصير متوسط ​​العمر المتوقع بمقدار 16 عامًا. الكلى الدولية 2017 ؛ 92: 388-396

7. Lovre D ، Shah SJ ، Sihota A et al. إدارة مخاطر مرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمنة. اندوكرينول ميتاب كلين 2018 ؛ 47: 237-257

8. سليمان إس دي ، لين جي ، سولومون سي جي ، وآخرون. تأثير البول الزلالي على مخاطر القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي المستقر. تداول 2007 ؛ 116: 2687 - 2693

9. Gansevoort RT ، Correa-Rotter R ، Hemmelgarn BR et al. أمراض الكلى المزمنة ومخاطر القلب والأوعية الدموية: علم الأوبئة والآليات والوقاية. لانسيت 2013 ؛ 382: 339–352

10. بافكوف مي ، كولينز إيه جيه ، كوريش جيه وآخرون. أمراض الكلى في مرض السكري. في: CC Cowie و SS Casagrande و A Menke et al. (محرران). مرض السكري في أمريكا ، الطبعة الثالثة. المنشور 17-1468. Bethesda ، MD ، المعاهد الوطنية للصحة ، 2018: 22-1 - 22-80.

11. Alicic RZ، Rooney MT، Tuttle KR. مرض الكلى السكري: التحديات والتقدم والاحتمالات. كلين J آم سوك نيفرول 2017 ؛ 12: 2032-2045

12. أمراض الكلى: مجموعة عمل تحسين النتائج العالمية CKD. دليل الممارسة السريرية KDIGO 2012 لتقييم وإدارة أمراض الكلى المزمنة. ملحق Int الكلى 2013 ؛ 3: 1 - 150

13. جمعية السكري الأمريكية. مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة والعناية بالقدم: معايير الرعاية الطبية لمرضى السكري. رعاية مرضى السكري 2020 ؛ 43 (ملحق 1): S135 – S151

14. بيركوفيتش الخامس ، جاردين مج ، نيل ب وآخرون. Canagliflozin والنتائج الكلوية في مرض السكري من النوع 2 واعتلال الكلية. إن إنجل جي ميد 2019 ؛ 380: 2295-2306

15. Kolkhof P ، Jaisser F ، Kim SY et al. مضادات مستقبلات الستيرويد والقشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الجديدة في قصور القلب وأمراض القلب الكلوي: المقارنة بين مقاعد البدلاء والسرير. Handb Exp Pharmacol 2017 ؛ 243: 271-305

16. Agarwal R ، Kolkhof P ، Bakris G ، et al. مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية الستيرويدية وغير الستيرويدية في الطب القلبي الكلوي. Eur Heart J 2020 ؛ 10.1093 / eurheartj / ehaa736

17. Whaley-Connell A، Nistala R، Chaudhary K. أهمية التحديد المبكر لأمراض الكلى المزمنة. مو ميد 2011 ؛ 108: 25-28

18. فايزر. أقراص Aldactone (سبيرونولاكتون) للاستخدام عن طريق الفم ، ووصف المعلومات. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx؟format¼PDF&id¼520 (9 نوفمبر 2020 ، تاريخ آخر دخول)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. أقراص Eplerenone 25 mg ، ملخص لخصائص المنتج.

20. فايزر إنك 2020. أقراص إنسبرا (إبليرينون) عن طريق الفم ، ووصف المعلومات.

21. فايزر ليمتد 2019. طاولات Aldactone 25 مجم مغلفة بالفيلم ، ملخص لخصائص المنتج.

22. Pitt B ، Zannad F ، Remme WJ et al. تأثير سبيرونولاكتون على معدلات الاعتلال والوفيات لدى مرضى قصور القلب الحاد. محققو دراسة تقييم Aldactone العشوائية. إن إنجل جي ميد 1999 ؛ 341: 709-717

23. Zannad F، McMurray JJ، Krum H، et al. Eplerenone في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الانقباضي وأعراض خفيفة. إن إنجل جي ميد 2011 ؛ 364: 11-21

24. Kolkhof P ، Delbeck M ، Kretschmer A et al. Finerenone ، وهو مناهض لمستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الانتقائية الجديدة يحمي من إصابة الفئران القلبية الكلوية. ي كارديوفاسك فارماكول 2014 ؛ 64: 69-78

25. Lattenist L، Lechner SM، Messaoudi S et al. مضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية يحمي الإينون من إصابة الكلى الحادة التي تتوسطها أمراض الكلى المزمنة: دور الإجهاد التأكسدي. ارتفاع ضغط الدم 2017 ؛ 69: 870 - 878

26. Barrera-Chimal J، Estrela GR، Lechner SM et al. يتحكم مستقبل القشرانيات المعدنية النخاعية في الاستجابات الالتهابية والتليفية بعد إصابة الكلى عن طريق إشارات مستقبلات -4 الإنترلوكين الضامة. الكلى الدولية 2018 ؛ 93: 1344-1355

27. Kolkhof P، Barfacker L. 30 عامًا من مستقبلات القشرانيات المعدنية: مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية: 60 عامًا من البحث والتطوير. J إندوكرينول 2017 ؛ 234: T125 – T140

28. بكريس جي إل ، أغاروال آر ، تشان جي سي وآخرون. تأثير enone أدق على بيلة الألبومين في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري: تجربة سريرية عشوائية. جاما 2015 ؛ 314: 884-894

29. Huang LL ، Nikolic-Paterson DJ ، Han Y et al. يساهم تنشيط مستقبلات القشرانيات المعدنية النخاعية في الإصابة بمرض الكلى التدريجي. J آم سوك نفرول 2014 ؛ 25: 2231 - 2240

30. Farquharson CA، Struthers AD. يزيد سبيرونولاكتون من النشاط الحيوي لأكسيد النيتريك ، ويحسن الخلل في توسع الأوعية البطانية ، ويثبط تحويل أنجيوتنسين 1 / أنجيوتنسين 2 في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن. تداول 2000 ؛ 101: 594-597

31. Davies JI ، Band M ، Morris A ، et al. يضعف سبيرونولاكتون وظيفة البطانة وتقلب معدل ضربات القلب لدى مرضى السكري من النوع 2. السكري 2004 ؛ 47: 1687 - 1694

32. Yamaji M ، Tsutamoto T ، Kawahara C et al. تأثير إبليرينون مقابل سبيرونولاكتون على مستويات الكورتيزول والهيموجلوبين A1c في مرضى قصور القلب المزمن. آم هيرت J 2010 ؛ 160: 915-921

33. Zhao JV، Xu L، Lin SL، et al. استقلاب سبيرونولاكتون والجلوكوز ، مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد. J آم سوك هيبرتنس 2016 ؛ 10: 671-682

34. Bayer AG. البيانات الموجودة في الملف. 2015

35. Savarese G ، Carrero JJ ، Pitt B et al. العوامل المرتبطة بالاستخدام الناقص لمناهضات مستقبلات القشرانيات المعدنية في فشل القلب مع انخفاض الكسر القذفي: تحليل 11 215 من المرضى من سجل فشل القلب السويدي. Eur J Heart Fail 2018 ؛ 20: 1326-1334

36. Amazit L، Le Billan F، Kolkhof P et al. يعيق Finerenone الاستيراد النووي المعتمد على الألدوستيرون لمستقبلات القشرانيات المعدنية ويمنع التوظيف الجيني لمُنشط مستقبل الستيرويد -1. J بيول كيم 2015 ؛ 290: 21876-21889

37. Grune J ، Beyhoff N ، Smeir E et al. تعديل العامل المساعد لمستقبلات القشرانيات المعدنية الانتقائية كأساس جزيئي لنشاط enone المضاد للتليف. ارتفاع ضغط الدم 2018 ؛ 71: 599-608

38. Grune J، Benz V، Brix S et al. تسبب مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية الستيرويدية وغير الستيرويدية تعبيرًا تفاضليًا للجين القلبي في تضخم القلب الناجم عن الضغط الزائد. ي كارديوفاسك فارماكول 2016 ؛ 67: 402-411

39. Ma FY، Han Y، Nikolic-Paterson DJet al. قمع التهاب كبيبات الكلى في الفئران سريع التقدم باستخدام مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية BR -4628. بلوس واحد 2015 ؛ 10: e0145666

40. Filippatos G ، Anker SD ، Bohm M ، et al. دراسة عشوائية مضبوطة من enone أدق مقابل eplerenone في المرضى الذين يعانون من تفاقم قصور القلب المزمن ومرض السكري و / أو أمراض الكلى المزمنة. Eur Heart J 2016 ؛ 37: 2105-2114

41. Pitt B ، Kober L ، Ponikowski P et al. سلامة وتحمل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الجديدة BAY 94-8862 في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن ومرض الكلى المزمن الخفيف أو المتوسط: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية. يور القلب J 2013 ؛ 34: 2453-2463

42. Bolignano D ، Palmer SC ، Navaneethan SD et al. مضادات الألدوستيرون لمنع تطور مرض الكلى المزمن. قاعدة بيانات كوكرين منظومات Syst Rev 2014 ؛ 4: CD007004

43. Bakris GL ، Agarwal R ، Anker SD et al. تصميم وخصائص خط الأساس للإينوني الدقيق في الحد من الفشل الكلوي وتطور المرض في تجربة مرض الكلى السكري. آم J نفرول 2019 ؛ 50: 333-344

44. Ruilope LM ، Agarwal R ، Anker SD et al. تصميم وخصائص خط الأساس لل enone أدق في الحد من وفيات القلب والأوعية الدموية والمراضة في تجربة مرض الكلى السكري. آم J نفرول 2019 ؛ 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (دراسة حماية القلب والكلى باستخدام إمباجليفلوزين).

46. ​​Fried LF ، Emanuele N ، Zhang JH et al. تثبيط مشترك للأنجيوتنسين لعلاج اعتلال الكلية السكري. N Engl J Med 2013 ؛ 369: 1892-1903

47. Heerspink HJL، Parving HH، Andress DL et al. أحداث Atrasentan والكلى في مرضى السكري من النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة (SONAR): تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. لانسيت 2019 ؛ 393: 1937-1947

48. Heerspink HJL، Stefansson BV، Chertow GM، et al. الأساس المنطقي وبروتوكول داباجليفلوزين والوقاية من النتائج السلبية في أمراض الكلى المزمنة (DAPA-CKD) العشوائية ذات الشواهد. زرع الكلى 2020 ؛ 35: 274 - 282

49. Parving HH، Brenner BM، McMurray JJ، et al. نقاط النهاية القلبية الكلوية في تجربة أليسكيرين لمرض السكري من النوع 2. إن إنجل جي ميد 2012 ؛ 367: 2204 - 2213

راجيف أغاروال 1 ، ستيفان د. أنكر 2 ، جورج باكريس 3 ، جيراسيموس فيليباتوس 4 ، بيرترام بيت 5 ، بيتر روسينغ 6،7 ، لويس رويلوب 8،9 ، 10 ، مارتن جبيل 11 ، بيتر كولكهوف 12 ، كريستينا نوواك 13 وعامر جوزيف 14 ؛ نيابة عن محققي FIDELIO-DKD و FIGARO-DKD

1 مركز Richard L. Roudebush VA الطبي وجامعة إنديانا ، إنديانابوليس ، إنديانا ، الولايات المتحدة الأمريكية ،

2 قسم أمراض القلب (CVK) ومعهد برلين للمركز الصحي للعلاجات التجديدية ، المركز الألماني لأبحاث القلب والأوعية الدموية ، موقع الشريك في برلين ، جامعة شاريتيه ، جامعة شاريتيه ، برلين ، ألمانيا ،

3 قسم الطب ، جامعة شيكاغو للطب ، شيكاغو ، إلينوي ، الولايات المتحدة الأمريكية ،

4 جامعة كابوديستريان الوطنية في أثينا ، كلية الطب ، قسم أمراض القلب ، مستشفى جامعة أتيكون ، أثينا ، اليونان ،

5 قسم الطب ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية ،

6 مركز ستينو للسكري ، كوبنهاغن ، جينتوفتي ، الدنمارك ،

7 قسم الطب السريري ، جامعة كوبنهاغن ، كوبنهاغن ، الدنمارك ،

8 مختبر الترجمة القلبية الكلوية ووحدة ارتفاع ضغط الدم ، معهد البحوث imas12 ، مدريد ، إسبانيا ،

9 IBER-CV ، مستشفى الجامعة ، 12 أكتوبر ، مدريد ، إسبانيا ،

10 كلية علوم الرياضة ، الجامعة الأوروبية بمدريد ، مدريد ، إسبانيا ،

11 البحث والتطوير ، الإحصاء ورؤى البيانات ، Bayer AG ، برلين ، ألمانيا ،

12 البحث والتطوير ، أبحاث القلب والأوعية الدموية قبل السريرية ، باير إيه جي ، فوبرتال ، ألمانيا ،

13 البحث والتطوير ، عمليات التطوير السريري ، Bayer AG ، فوبرتال ، ألمانيا

14 التطوير السريري لأمراض القلب وأمراض الكلى ، باير إيه جي ، برلين ، ألمانيا