الجزء الثاني: الدور متعدد الأوجه لخلل وظائف الميتوكوندريا الأنبوبية الكلوية في تطور أمراض الكلى

التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا

تعد أرقام الميتوكوندريا محددًا رئيسيًا لوظيفة الميتوكوندريا وهي الآلية الرئيسية للتكيف مع زيادة الطلب على الطاقة (الشكل 2). التولد الحيوي للميتوكوندريا هو محدد مهم لعدد الميتوكوندريا. المُنشِّط المُنشِّط لمستقبلات البيروكسيسوم المُنشَّط (PPARG) -1 للمنشِّط النسخي (PGC1a) هو مُنظِّم نسخي رئيسي للتكوُّن الحيوي للميتوكوندريا. كان التعبير عن PGC1a أقل في كليتي المرضى المصابين بأمراض الكلى الحادة والمزمنة [10]. بدت الفئران المصابة بحذف وراثي لـ PCG1a صحية عند خط الأساس لكنها أظهرت قابلية متزايدة للإصابة الحادة والمزمنة [28]. في الوقت نفسه ، فإن التعبير الجيني PGC1a الخاص بالأنابيب الصغيرة محمي من إصابة الكلى الحادة والتليف. عكس التعبير المفرط لـ PGC1a في الخلايا الأنبوبية نقص الطاقة عن طريق تحسين أكسدة الأحماض الدهنية [66]. بالإضافة إلى ذلك ، زاد PGC1a أيضًا من مستويات إنزيمات التخليق الحيوي de novo NAD [28]. يعمل PGC1a بالتنسيق مع عوامل النسخ الأخرى مثل العامل النووي 2- المرتبط بالعامل 1 (NRF1) و NRF2. ينظم NRF1 و NRF2 التعبير عن الوحدات الفرعية لسلسلة نقل الإلكترون المشفرة بواسطة الجينوم النووي. يرتبط NRF1 بالمحفز وينظم التعبير عن TFAM (عامل النسخ A الميتوكوندريا). أظهرت الفئران NRF2 خروج المغلوب زيادة في تلف الأنسجة والتليف في نماذج المرض [67]. تعد TFAM ضرورية لنسخ الجينات المشفرة بالميتوكوندريا وتكرارها [68]. أظهرت الفئران المصابة بحذف الأنبوب النوعي لـ TFAM أكسجين غير طبيعي ، ونفاد طاقة (منخفض ATP) ، وموت الخلايا ، وتليف كلوي [69]. تبين أن عوامل النسخ لمستقبلات ألفا وغاما (ESRRA ، ESRRRG) ذات الصلة بالإستروجين تلعب دورًا في تنظيم التكوين الحيوي للميتوكوندريا. بدت الفئران المصابة بحذف ESRRA صحية عند خط الأساس لكنها أظهرت إصابة نبيبية متزايدة في أماكن المرض [70]. ماتت الفئران المصابة بـ ESRRG الخاصة بالنبيبات الكلوية بسبب الفشل الكلوي بسبب ضمور الظهارة ، وتمدد النبيبات ، وتشكيل الكيس [71]. تم تطوير الأساليب الدوائية لاستعادة التكوين الحيوي للميتوكوندريا ، على سبيل المثال عبر ناهض مستقبلات الأدرينالية (2AR) بيتا 2- ، فورموتيرول [72 ، 73] ، و 5- ناهض مستقبلات HT1F ، LY344864 [ 74] ، LY334370 [75 ، 76]. أظهر هذا النهج فوائد علاجية في إصابة الكلى الدماغية.

انقر هنا لآثار Cistanche

ديناميات الميتوكوندريا والشكل والحجم والانقلاب

شكل وحجم الميتوكوندريا ، الذي يتم التحكم فيه عن طريق الانشطار والاندماج ، هو عامل آخر أقل فهمًا للوظيفة (الشكل 2). وقد لوحظت شذوذ في ديناميات الميتوكوندريا في كل من الحالات المرضية الحادة والمزمنة [77]. DRP1 (البروتين 1 المرتبط بالدينامين) هو المنظم الرئيسي لانشطار الميتوكوندريا. الحذف الخاص بالأنابيب القريبة من علاج DRP1 أو mdivi -1 ، وهو مثبط دوائي لـ DRP1 ، وبنية ميتوكوندريا محفوظة ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، والحماية من الإصابات الكلوية الناجمة عن الإقفار أو السيسبلاتين ، والالتهاب ، وموت الخلايا المبرمج [78 ، 79 ]. Mitofusin (MFN) 1 و 2 التحكم في اندماج الميتوكوندريا. أظهرت الفئران المصابة بنقص MFN2 النوبي الداني التعافي المتسارع لوظيفة الكلى وتعزيز البقاء على قيد الحياة بعد إصابة الكلى الحادة [80].

تتحلل الميتوكوندريا التالفة أو القديمة في البروتيازوم أو عن طريق الميتوفاجي. يسمح الميتوفاجي بالتدهور الانتقائي للميتوكوندريا التالفة بواسطة آلية الالتهام الذاتي. يعمل فقدان إمكانات غشاء الميتوكوندريا كمحرك للتخفيف (الشكل 3). يلعب الميتوفاجي دورًا في أمراض الكلى الحادة والمزمنة. PINK1 و PARKIN هما المحرضان الأساسيان على التخفيف. سيؤدي إدخال PINK1 في الميتوكوندريا الصحية إلى تحفيز انقسام PINK1 بوساطة PARL (بروتين يشبه المعين) والإزالة السريعة عن طريق المسار المعتمد على البروتياز. تحت الضغط الخلوي ، تتراكم الميتوكوندريا المعيبة مع ضعف إمكانات الغشاء PINK1 في الغشاء الخارجي. يقوم PINK1 الموجود على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا بتجنيد PARKIN لتشكيل الجسيم الجسيمي. فئران PINK1 أو PARKIN بالضربة القاضية لها ميوفاجي منخفض ، وتحدث تلفًا شديدًا في الميتوكوندريا ، وتزيد من إنتاج mtROS ، وتزيد من موت الخلايا وإصابة الكلى بعد حقن LPS [81] ، أو سيسبلاتين [82] ، أو جراحة UUO [83]. نقص الميتوكوندريا methyl malonyl-coenzyme A mutase (MMUT) هو اضطراب استقلابي وراثي مرتبط بإصابة الكلى. قامت الفئران التي تم التخلص منها من MMUT بتخفيض اللون الوردي 1- الموجه للتخفيف ، مما أدى إلى تراكم خلل في الميتوكوندريا ، وخلل في الظهارة الكلوية [84].

البروتين المتفاعل Bcl2 3 (BNIP3) و BNIP3L (NIX) و FUNDC1 هي مستقبلات ميتوفاجي مستقلة عن PINK1 / Parkin. كان لدى الفئران المصابة بفرط التعبير BNIP3 انخفاض موت الخلايا المبرمج وإصابة الكلى الحادة المبللة [85]. يتم التحكم في BNIP3 نسبيًا بواسطة العامل المحرض على نقص الأكسجة 1- ألفا (HIF1a). BNIP3 هو وسيط مهم للاستجابة الأيضية التكيفية من خلال تنظيم الميتوكوندريا ROS عبر ميتوفاجي [86]. الإفراط في التعبير عن NIX بواسطة ناقل غدي مؤتلف ، تقليل تجزئة الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية في الفئران عالية البروتين التي تعاني من تحديات النظام الغذائي [87]. كان لدى الفئران المصابة بالضربة القاضية FUNDC1 مستويات أعلى من أنواع الأكسجين التفاعلية ، وتعزز الالتهاب ، وضعف إنتاج الإريثروبويتين [88]. أظهرت ورقة بحثية حديثة أن PHB2 (Prohibitin2) هو مستقبل ميتوفاجي داخلي آخر لغشاء الميتوكوندريا [89]. أدت ضربة قاضية PHB2 إلى خفض الانقسام وموت الخلايا المعزز بينما أدى الإفراط في التعبير عن PHB2 إلى حمايتها من التنشيط الملتهب [90]. بالإضافة إلى النماذج الجينية ، فقد ثبت أيضًا أن التحسين الدوائي للتخثر الوراثي مفيد. أدى علاج MitoQ (أحد مضادات الأكسدة التي تستهدف الميتوكوندريا) إلى تحسين التخفيف من الإصابة بالسكري والحماية من إصابة الأنابيب التي يسببها مرض السكري [41]. الإنزيم المساعد Q10 (CoQ10) هو ناقل إلكترون في نظام التنفس في الميتوكوندريا. استعادت إدارة CoQ10 التفتيت في مرض الكلى السكري وتحسين وظائف الكلى [91].

تعد ديناميكيات الميتوكوندريا ومراقبة الجودة أمرًا بالغ الأهمية لوظيفة الكلى ، ولا سيما أن الميتوفاجي يلعب دورًا مهمًا في التخلص من الميتوكوندريا التالفة وإعادة تدويرها. يعد تعزيز التفتيت استراتيجية محتملة لتحسين صحة الميتوكوندريا وأظهرت فوائد في النماذج الحيوانية.

مستخلص Cistanche ومسحوق Cistanche

دور الميتوكوندريا في السيطرة على الالتهاب

يمكن أن يؤدي التلف الشديد في الميتوكوندريا والعيب في تصفية الميتوكوندريا إلى تسرب الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) في العصارة الخلوية. لا تزال الآلية الدقيقة لتسرب mtDNA غير مفهومة تمامًا (الشكل 4). يمكن أن تؤدي مسام BAK و BAX في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا إلى انفتاق غشاء الميتوكوندريا الداخلي وإطلاق خلوي خلوي لـ mtDNA [6]. يعد وجود mtDNA في العصارة الخلوية علامة على العدوى المسببة للأمراض ويتم التعرف عليها من خلال مسارات استشعار النوكليوتيدات الخلوية. يمكن تقسيم مستقبلات الحمض النووي إلى فئتين رئيسيتين: مستقبلات الاستشعار المناعي ، والتي تشمل مستقبلات تشبه Toll-like 3 (TLR3) ، TLR7 ، TLR8 ، TLR9 ، جين I (RIG-I) محفز بحمض الريتينويك ، مرتبط بتمايز الورم الميلانيني. الجين 5 (MDA5) ، غائب في الورم الميلانيني 2 (AIM2) و cyclic GMP-AMP synthetase (cGAS) ؛ ومستقبلات الحمض النووي ، بما في ذلك RNA مزدوج السلسلة (dsRNA) بروتين كيناز R (PKR) ، البروتين الناجم عن IFN مع ببتيد رباعي يكرر 1 (IFIT1) ، 2′ − 5′-oligoadenylate synthetase 1 (OAS1) و ribonuclease L ( RNase L) و adenosine deaminase التي تعمل على RNA 1 (ADAR1). أبلغ فريقان بشكل مستقل عن تنشيط محفز cGAS لجينات الإنترفيرون (STING) مسار استشعار الحمض النووي الخلوي في خلايا نبيبات الكلى المريضة بما في ذلك نموذج الإصابة الناجم عن السيسبلاتين [92] وفئران ضرب TFAM الخاصة بالأنابيب [69]. التثبيط الدوائي للالسعة ، باستخدام C176 ، أو الحذف الجيني لإصابة الكلية الموهنة للدغة STING في كل من نماذج أمراض الكلى الحادة والمزمنة [69]. أشارت دراسة حديثة ، لتحليل متغير الخطورة الناجم عن APOL 1- من نموذج مرض الكبيبات ، إلى أن متغير APOL1 المرتبط بأمراض الكلى قد أدى إلى حدوث تسرب خلوي لـ mtDNA وتفعيل cGAS و STING [93 ، 94]. ينشط STING جزيئات المصب ، بما في ذلك TBK1 و IRF3 و IRF7 ، ويحث على التعبير عن الجينات المحفزة للإنترفيرون (ISGs). تم الإبلاغ عن إطلاق ISG15 إلى الفضاء خارج الخلية وتنظيم هجرة الخلايا المناعية وتنشيطها [95]. يعزز Bst2 ، المسمى Tetherin ، تنشيط الخلايا الشجرية [96] أو تكاثر الخلايا التائية [97]. NFkB هو أيضا هدف المصب من STING. تم وصف دور NFkB في التهاب الكلى بشكل جيد [98].

الحمض النووي للميتوكوندريا العصاري الخلوي أو الحمض النووي للخلية النخرية المأخوذة من الضامة يمكن أيضًا تنشيط AIM2 ، وهو مسار آخر لاستشعار النوكليوتيدات الخلوية [99]. في إحدى الدراسات ، أظهرت الفئران AIM2 KO انخفاضًا في تنشيط caspase -1 وتعبير IL -1 B وتم حمايتها من إصابة الكلى التي يسببها UUO [100]. من ناحية أخرى ، في دراسة نموذج التهاب كبيبات الكلى الناجم عن مصل (NTS) ، أظهرت الفئران AIM2 KO تكوين هلال كبيبي شديد ، وإصابة أنبوبية والتهاب [101] ، مما يعني أن السياق يعتمد على أدوار AIM2. تم أيضًا حماية الفئران المصابة بحذف وراثي لـ RIG-I من تليف الأنسجة وأمراض الكلى [102].

تتعرف المستقبلات الشبيهة بالحصيلة (TLRs) التي يتم التعبير عنها على الجسيمات الداخلية على نيوكليوتيدات العصارة الخلوية وتؤدي إلى الاستجابة المناعية الفطرية والشلالات الالتهابية. ثبت أن mtDNA العصاري الخلوي ينشط TLR9 [103] ، ومع ذلك ، فإن دور TLR9 في أمراض الكلى غير مفهومة تمامًا. تم تخفيف إصابة الكلى في نموذج الإنتان الناجم عن ربط الأعور والثقب (CLP) في الفئران مع خسارة TLR9 العالمية [104]. الفئران التي تفتقر إلى TLR9 فقط في الأنابيب الكلوية القريبة قدمت مع AKI أكثر شدة [105].

ملحق Cistanche

موت الخلايا المبرمج

تلعب الميتوكوندريا دورًا رئيسيًا في تنظيم العديد من آليات موت الخلايا. موت الخلايا المبرمج هو آلية موت للخلايا غير التهابية تحدث دون تمزق غشاء الخلية. يؤدي إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا إلى العصارة الخلوية عبر مسام BAX / BAK إلى تنشيط الكاسبيسات اللاحقة مثل caspase -9 ، متبوعًا بتنشيط Caspase للتنفيذ مثل caspase -3 (الشكل 5). لوحظ موت الخلايا المبرمج في كل من أمراض الكلى الحادة والمزمنة ، ومن المحتمل أن يكون آلية رائدة تؤدي إلى فقدان الخلايا الأنبوبية وفقدان الخلايا القرنية في أمراض الكلى الحادة والمزمنة. يظل تأثير مثبطات عموم كاسباس في إصابة الكلى الحادة وتليف الكلى غير حاسم. أظهرت دراسة سابقة أن z-VAD (مثبط بان كاسباس) يثبط موت الخلايا المبرمج لخلايا النبيبات الكلوية ، ويمنع الالتهاب وإصابة الأنسجة بعد نقص التروية [106]. في دراسة لاحقة ، فشل علاج z-VAD في تحسين الإصابة الكلوية في نموذج نقص التروية - ضخه [107]. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا التشكيك في خصوصية z-VAD ، بما في ذلك تأثيره المحتمل على الالتهام الذاتي [108]. عانت فئران Caspase -3 من موت الخلايا البطاني الوعائي الدقيق أقل شدة وتراجع التليف الكلوي بعد الإصابة الإقفارية [109]. تم تخفيف موت الخلايا المبرمج الأنبوبي الكلوي أيضًا في الفئران BAX / BAK مزدوجة KO مع تحسن وظائف الكلى بعد الإصابة الدماغية [110]. حددت دراسة الارتباط الواسع لجينوم وظائف الكلى أن الكاسبيز -9 أحد الجينات المعرضة لخطر الإصابة بأمراض الكلى. أدى خفض تعبير كاسباس -9 إلى حماية الفئران من إصابة الكلى والتليف [111] ، مما يشير إلى الدور السببي للاستماتة في تطور المرض.

ملاحظات ختامية

تتميز الأنابيب الكلوية بأحد أعلى كثافة في الميتوكوندريا لتوليد الطاقة لنقل كميات كبيرة من الصوديوم والمواد المذابة الأخرى. تساهم العيوب في التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا وديناميكياتها وميتوفاجي في تطور أمراض الكلى من خلال فشل الخلايا في تلبية متطلبات الطاقة الخلوية. تم التعرف على تلف الميتوكوندريا على نطاق واسع في إصابات الكلى الحادة أو المزمنة. تؤدي إصابة الميتوكوندريا إلى ظهور آليات موت الخلايا المتعددة (موت الخلايا المبرمج ، التنخر ، التهاب الحويصلات الهوائية ، الإصابة بالفيروسات) مما يساهم في فقدان الخلايا الظهارية ، والالتهابات ، وأمراض الكلى. تطلق الميتوكوندريا المعيبة ROS ويمكن أن يتسبب المزيد من الضرر في الميتوكوندريا في حدوث تسرب خلوي للحمض النووي للميتوكوندريا ، وتنشيط مستشعرات النوكليوتيدات الخلوية ، وتحفيز الالتهاب ، وتعزيز تطور أمراض الكلى (الشكل 6). يجب أن تهدف الدراسات المستقبلية إلى فهم العلاقة والتسلسل الهرمي بين التغيرات المختلفة في الميتوكوندريا التي لوحظت في الحالات المريضة. علاوة على ذلك ، نظرًا لتفاعل الميتوكوندريا مع العضيات الأخرى مثل النواة ، والشبكة الإندوبلازمية ، والبيروكسيسوم ، يجب أن يهدف العمل المستقبلي إلى تشريح خلل الميتوكوندريا بشكل أفضل وتفاعل العضيات في المرض. سيكون من المرغوب أيضًا تطوير طرق غير جراحية لمراقبة وظيفة الميتوكوندريا لدى المرضى. قد تكون الأدوية التي تستهدف ضعف الميتوكوندريا واعدة في علاج أمراض الكلى والوقاية منها. بعض هذه الأدوية ، بما في ذلك تلك التي تستهدف الإجهاد التأكسدي ، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا ، وموت الخلايا تظهر آثارًا واعدة في النماذج الحيوانية ، ومع ذلك ، لم يتم إثبات فعاليتها في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى.

آثار Cistanche على الكلى

Cistanche هو عشب صيني تقليدي تم استخدامه لعدة قرون في علاج الأمراض المختلفة. أظهرت الدراسات الحديثة أن له آثارًا إيجابية على الكلى ، والتي تعد جزءًا أساسيًا من نظام الترشيح في الجسم. سيوضح هذا المقال آثار المسافة على الكلى.

إحدى الفوائد الأساسية للمسافة هي قدرتها على تحسين وظائف الكلى. ثبت أن هذه العشبة تحمي الكلى من التلف الناتج عن الإجهاد التأكسدي والالتهابات. هذا مهم لأن الالتهاب المطول والأضرار التأكسدية يمكن أن تؤدي إلى أمراض الكلى المزمنة والفشل الكلوي. تم العثور على الكستانش أيضًا لزيادة تدفق الدم إلى الكلى ، وهو أمر ضروري لأداء وظائفها بشكل صحيح.

تم العثور على Cistanche لخفض مستويات الكرياتينين المرتفعة ، وهو مؤشر على ضعف الكلى. عادة ما تظهر مستويات الكرياتينين المرتفعة في الأفراد الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة ، وهذا يمكن أن يؤدي في نهاية المطاف إلى مرض الكلى في نهاية المطاف. لقد ثبت أن Cistanche ينظم مستويات الكرياتينين ، وبالتالي يقلل من خطر تلف الكلى.

علاوة على ذلك ، فإن المسافة لها خصائص مدر للبول. هذا يعني أنه يمكن أن يزيد من إنتاج البول ، مما يساعد على طرد السموم من الكلى. هذا يجعل المسافة مفيدة للأفراد الذين يعانون من حصوات الكلى ، حيث يمكن أن يساعد في تكسيرها وإزالتها من الجسم.

أخيرًا ، المسافة لها خصائص مضادة للالتهابات ، والتي يمكن أن تكون مفيدة للأفراد المصابين بالتهاب الكلى. غالبًا ما يرتبط التهاب الكلى باضطرابات الكلى المختلفة ، بما في ذلك التهاب كبيبات الكلى والتهاب الحويضة والكلية. يمكن أن يساعد الكستانش في تقليل الالتهاب في الكلى وحمايتها من التلف.

في الختام ، للمسافة عدة تأثيرات إيجابية على الكلى. يمكن أن يزيد من تدفق الدم إلى الكلى ، ويقلل من مستويات الكرياتينين المرتفعة ، ويزيد من إنتاج البول ، ويقلل الالتهاب. هذه الفوائد تجعل Cistanche علاجًا محتملًا لاضطرابات الكلى المختلفة ، بما في ذلك أمراض الكلى المزمنة. ومع ذلك ، من الضروري إجراء المزيد من الأبحاث لفهم الفوائد المحتملة للعشب على صحة الكلى تمامًا.

فوائد Cistanche

مراجع

66. Han SH وآخرون. (2017) PGC -1 يحمي من تطور تليف الكلى الناجم عن الشق. J آم سوك نفرول 28 (11) ، 3312-3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M and Suzuki N (2020) Roles of Nrf2 في حماية الكلى من الأكسدة. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A و Lezza AM (2015) تنظيم التكوين الحيوي للميتوكوندريا من خلال تفاعلات الحمض النووي للميتوكوندريا TFAM: رؤى مفيدة من دراسات الشيخوخة وتقييد السعرات الحرارية. ميتوكوندريا 25 ، 67-75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW et al. (2019) تلف الميتوكوندريا وتفعيل مسار اللدغة يؤدي إلى التهاب الكلى والتليف. الخلية Metab 30 (4) ، 784-799. هـ. [PubMed: 31474566]

70. تسوشيدا ك وآخرون. (2018) يعد المستقبل المرتبط بالاستروجين ضروريًا للحفاظ على سلامة الميتوكوندريا في إصابة الكلى الحادة التي يسببها سيسبلاتين. Biochem Biophys Res Commun 498 (4)، 918-924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J et al. (2018) التكامل الجيني لـ ERR -HNF1 ينظم الطاقة الحيوية الكلوية ويمنع أمراض الكلى المزمنة. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21) ، E4910-e4919. [PubMed: 29735694]

72. كاميرون آر بي وآخرون. (2019) البوق الداني (2) - مستقبلات الأدرينالية تتوسط فورموتيرول الناجم عن استعادة وظائف الميتوكوندريا والكلى بعد إصابة نقص التروية وإعادة التروية. J فارماكول إكس ثير 369 (1) ، 173-180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR et al. (2014) Formoterol يستعيد وظيفة الميتوكوندريا والكلى بعد إصابة نقص التروية وضخه. J آم سوك نفرول 25 (6) ، 1157-62. [PubMed: 24511124]

74. جيبس ​​و. س وآخرون. (2018) تحديد الآليات المزدوجة التي تتوسط 5- مستقبلات الهيدروكسيتريبتامين 1F الناجم عن التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا. هل J Physiol Renal Physiol 314 (2) ، F260-f268؟ [في النشر: 29046298]

75. Garrett SM et al. (2014) ناهض مستقبل 5- هيدروكسي تريبتامين 1F يعزز التكوّن الحيوي للميتوكوندريا والتعافي من إصابة الكلى الحادة. J Pharmacol Exp Ther 350 (2) ، 257–64. [في النشر: 24849926]

76. Gibbs WS et al. (2018) 5- مستقبل HT (1F) ينظم التوازن في الميتوكوندريا ويؤدي فقدانه إلى زيادة إصابة الكلى الحادة وإعاقة التعافي الكلوي. أنا J Physiol Renal Physiol 315 (4) ، F1119 – f1128؟ [في النشر: 29846105]

77. Zhan M et al. (2013) ديناميات الميتوكوندريا: الآليات التنظيمية والدور الناشئ في الفيزيولوجيا المرضية الكلوية. الكلى Int 83 (4) ، 568-81. [PubMed: 23325082]

78- Perry HM et al. (2018) نقص البروتين 1 المرتبط بالدينامين يعزز التعافي من القصور الكلوي الحاد. J آم سوك نفرول 29 (1) ، 194-206. [في النشر: 29084809]

79. بروكس سي وآخرون. (2009) تنظيم ديناميات الميتوكوندريا في إصابة الكلى الحادة في زراعة الخلايا ونماذج القوارض. ياء كلين إنفست 119 (5) ، 1275-1285. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM et al. (2015) الضربة القاضية الشرطية للنبيبات القريبة ميتوفوسين 2 تسرع الانتعاش وتحسن البقاء على قيد الحياة بعد نقص التروية الكلوية. J Am Soc Nephrol 26 (5) ، 1092-102. [في النشر: 25201884]

81- Wang Y et al. (2021) يتم تنشيط مسار PINK1 / PARK2 / optineurin للميتوفاجي للحماية في إصابة الكلى الحادة الإنتانية. Redox Biol 38، 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y et al. (2018) يتم تنشيط PINK1 / ميتوفاجي بوساطة باركين في السمية الكلوية سيسبلاتين للحماية من إصابة الكلى. Cell Death Dis 9 (11)، 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S et al. (2020) Drp 1- regulated PARK 2- ميتوفاجي يعتمد على الحماية من التليف الكلوي في انسداد الحالب أحادي الجانب. فري راديك بيول ميد 152 ، 632-649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et al. (2020) يربط ميتوفاجي المختل مرض الميتوكوندريا بالإجهاد الظهاري في عوز طفرة ميثيل مالونيل- CoA. Nat Commun 11 (1)، 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ et al. (2020) HIF -1 - BNIP 3- الوساطة الوسيطة في الخلايا الأنبوبية تحمي من نقص التروية الكلوية / إصابة ضخه. Redox Biol 36، 101671. [PubMed: 32829253]

86. تشانغ H وآخرون. (2008) الالتهام الذاتي للميتوكوندريا هو استجابة استقلابية تكيفية تعتمد على HIF -1- لنقص الأكسجة. J بيول كيم 283 (16) ، 10892-903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D et al. (2019) ميتوفاجي بوساطة NIX يحمي من موت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية الناجم عن بروتينية وإصابة الكلى. هل J Physiol Renal Physiol 316 (2) ، F382-f395؟ [PubMed: 30207166]

88. Geng G et al. (2021) ينظم الوساطة الوسيطة بالمستقبلات إنتاج EPO ويحمي من فقر الدم الكلوي. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) Prohibitin 2 هو مستقبل Mitophagy الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. الخلية 168 (1-2) ، 224-238.e10. [في النشر: 28017329]

90. Xu Y et al. (2019) منع 2- الوساطة الوسيطة يخفف من إصابة الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية عن طريق تنظيم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وتنشيط NLRP3 الالتهابي. هل J Physiol Renal Physiol 316 (2)، F396-f407؟ [PubMed: 30539655]

91. صن جي وآخرون. (2019) CoQ10 يخفف من خلل الميتوكوندريا في اعتلال الكلية السكري من خلال ميتوفاجي. ي إندوكرينول.

92. Maekawa H et al. (2019) ضرر الميتوكوندريا يسبب التهابًا عبر إشارات cGAS-STING في إصابة الكلى الحادة. ممثل الخلية 29 (5) ، 1261-1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J et al. (2021) الدور الرئيسي لكل من NLRP3 و STING في اعتلال الخلايا العضلية المرتبط بـ APOL 1-. جي كلين إنفست 131 (20).

94- Wu J et al. (2021) تسببت متغيرات خطر APOL1 في الأفراد من أصل جيني أفريقي في حدوث عيوب في الخلايا البطانية التي تؤدي إلى تفاقم تعفن الدم. حصانة 54 (11) ، 2632-2649 هـ 6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC and Lenschow DJ (2018) ISG15 في المناعة المضادة للفيروسات وما بعدها. نات ريف ميكروبيول 16 (7) ، 423-439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX et al. (2016) يعزز Tetherin / BST -2 تنشيط الخلايا المتغصنة ووظيفتها أثناء الإصابة بالفيروسات القهقرية الحادة. Sci Rep 6، 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST -2 يتحكم في تكاثر الخلايا التائية والإرهاق من خلال تشكيل التوزيع المبكر لعدوى فيروسية دائمة. بلوس باثوج 14 (7) ، e1007172. [في النشر: 30028868]

98. Sanz AB et al. (2010) NF-kappaB في التهاب الكلى. J Am Soc Nephrol 21 (8) ، 1254–62. [في النشر: 20651166]

99. Zhong Z et al. (2018) يتيح تخليق الحمض النووي الجديد للميتوكوندريا تنشيط NLRP3 الالتهابي. طبيعة 560 (7717) ، 198-203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T et al. (2018) إن امتصاص البلاعم للحمض النووي للخلايا الميتة ينشط AIM2 Inflammasome لتنظيم النمط الظاهري للالتهاب في مرض الكلى المزمن. J آم سوك نفرول 29 (4) ، 1165-1181. [في النشر: 29439156]

101- Chung H et al. (2021) AIM2 يمنع الالتهاب وتكاثر الخلايا الظهارية أثناء التهاب كبيبات الكلى. J إمونول 207 (11) ، 2799-2812. [PubMed: 34740957]

102- Zhou Z et al. (2020) RIG-I يؤدي إلى تفاقم التليف الخلالي عن طريق تنشيط الخلايا الليفية c-Myc بوساطة في الفئران UUO. جيه مول ميد (بيرل) 98 (4) ، 527-540. [PubMed: 32036390]

103- زانغ كيو وآخرون. (2010) تسبب DAMPs المتداولة في الميتوكوندريا استجابات التهابية للإصابة. طبيعة 464 (7285) ، 104-7. [PubMed: 20203610]

104- نايتو واي وآخرون. (2020) IL -17 يتم تنشيطه بواسطة مستقبلات شبيهة بالرول 9 يساهم في تطور إصابة الكلى الحادة الإنتانية. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1)، F238-f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ et al. (2018) الكلى الداني أنبوبي TLR9 يؤدي إلى تفاقم إصابة الكلى الحادة الإقفارية. J إمونول 201 (3) ، 1073-1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA et al. (1999) تثبيط موت الخلايا المبرمج الناجم عن نقص التروية - ضخه يمنع الالتهاب. ياء كلين إنفست 104 (5) ، 541-9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012) Rip1 (بروتين كيناز المتفاعل مع مستقبلات 1) يتوسط التنخر ويساهم في إصابة نقص التروية الكلوية / إعادة التروية. الكلية الدولية 81 (8) ، 751-61. [PubMed: 22237751]

108. هرتسوغ سي وآخرون. (2012) zVAD-fmk يمنع الانقسام الناجم عن السيسبلاتين لبروتينات الالتهام الذاتي ولكنه يضعف التدفق الذاتي ويزيد من سوء وظائف الكلى. هل J Physiol Renal Physiol 303 (8) ، F1239–50؟ [PubMed: 22896037]

109- Yang B et al. (2018) Caspase -3 هو منظم محوري لتضخم الأوعية الدموية الدقيقة والتليف الكلوي بعد إصابة نقص التروية وإعادة التروية. J آم سوك نفرول 29 (7) ، 1900-1916. [PubMed: 29925521]

110. وي كيو وآخرون. (2013) Bax and Bak لهما أدوار حاسمة في إصابة الكلى الحادة الدماغية في نماذج الفأر بالضربة القاضية العالمية والدانية الخاصة بالنبيبات. الكلى Int 84 (1) ، 138-48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T et al. (2021) تحدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم دور كاسباس -9 في أمراض الكلى. Sci Adv 7 (45) ، eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1،2، Katalin Susztak1،2

1. قسم الطب ، قسم ارتفاع ضغط الدم والكهارل الكلوية ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية.

2. قسم علم الوراثة ، جامعة بنسلفانيا ، كلية بيرلمان للطب ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا 19104 ، الولايات المتحدة الأمريكية