الجزء 2: التأثيرات الوقائية لمركبات الفلافونويد ضد اعتلالات الميتوكوندريا والأمراض المرتبطة بها: التركيز على النهج التنبئي والوقاية الشخصية

لمزيد من المعلومات. اتصلtina.xiang@wecistance.com

4. التأثيرات الوقائية لمركبات الفلافونويد ضد الأمراض المرتبطة باعتلال الميتوكوندريا

يؤدي الاستهلاك المنتظم للفلافونويد إلى تأثيرات صحية مفيدة يمكن استخدامها ضد العديد من اعتلالات الميتوكوندريا ، بما في ذلك السرطانات والأمراض القلبية الوعائية مثل تصلب الشرايين والاضطرابات التنكسية العصبية مثل AD [103،104].

4.1 البحوث السريرية

قيمت دراسات مختلفة في المختبر والحي فعالية مركبات الفلافونويد في الإعاقات و / أو الأمراض المرتبطة بالميتوكوندريا.

4.1.1. السرطان

أظهرت أبحاث السرطان قبل السريرية القدرة القوية لـمركبات الفلافونويدلتعديل الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا المؤيد للسرطان ، لا سيما في سلاسل الإشارات المرتبطة بنمط واربورغ الظاهري ومسار موت الخلايا المبرمج الجوهري. منع Apigenin (4 '، 5 ، 7- ثلاثي هيدروكسي فلافون) تحلل الجلوكوز الخلوي عن طريق تثبيط نشاط PKM2 الخاص بالورم والتعبير عنه في خلايا سرطان القولون HCT116 و HT29 و DLD1. علاوة على ذلك ، قلل علاج الأبجينين من نسبة PKM2 / PKM1 عن طريق منع مسار الإشارات -catenin / c-Myc / PTBP1 [105]. بالإضافة إلى،كيرسيتينيمنع تحلل الجلوكوز عن طريق تقليل تنظيم PKM2 وناقل الجلوكوز 1 (GLUT1) ونزعة الهيدروجين اللاكتات A (LDHA) في سلالات خلايا سرطان الثدي البشرية MCF -7 و MDA-MB -231. بالإضافة إلى ذلك ، أدى علاج الكيرسيتين إلى تثبيط تحلل السكر والالتهام الذاتي عن طريق تثبيط p-Akt / Akt في MCF -7 xenografts [106]. علاوة على ذلك ، أدى علاج الشيكونين إلى تثبيط امتصاص الجلوكوز ، وإنتاج اللاكتات ، وإنتاج ATP في سرطان الرئة لويس وخلايا سرطان الجلد B16 عن طريق تقليل نشاط PKM2 وبالتالي عكس تأثير واربورغ [107]. علاوة على ذلك ، يحول إنزيم هيكسوكيناز 2 (HK2) الجلوكوز إلى جلوكوز -6- فوسفات في الخطوة الأولى من أيض الجلوكوز [108] ويعزز تأثير واربورغ في الخلايا السرطانية [109]. ومع ذلك ، قام زانثوهومول بخفض تنظيم HK2 وتحلل السكر وبالتالي زيادة إطلاق السيتوكروم ج لتنشيط مسار موت الخلايا المبرمج الجوهري (الميتوكوندريا) في خطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم HT29 و SW480 و LOVO و HCT116 و SW620 [13]. العامل المحفز للاستماتة (AF) ، وهو بروتين ميتوكوندريا ، متورط في موت الخلايا المبرمج المستقل عن الكاسباس بعد انتقالها إلى النواة [110]. في تحقيق في المختبر باستخدام فحوصات كيميائية حيوية متعددة ، تم اكتشاف أن الزانثوهومول يسبب تثبيط تكاثر وموت خلايا الورم الدبقي C6 للجرذان (بطريقة تعتمد على الوقت والجرعة) عبر آلية تحفيز موت الخلايا المبرمج في مسار AIF عن طريق تحفيز إجهاد الميتوكوندريا [111 ]. بشكل مثير للإعجاب ، بيروفات ديهيدروجينيز كيناز 1 (PDK1) هو حارس بوابة تحلل السكر والميتوكوندريا OXPHOS. يمكن أن يؤدي تثبيطه إلى عكس النمط الظاهري لـ Warburg من الخلايا السرطانية [112]. Lic-chalcone A قمع HIF1 و GLUT1 و PDK1 في سرطان القولون والمستقيم HCT116 وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة H1299 وخلايا سرطان القصبات الهوائية الأولية H322. Be-side ، لوحظ ارتفاع محتوى الأكسجين داخل الخلايا الناتج عن التثبيط المباشر لتنفس الميتوكوندريا بعد العلاج بـ Licochalcone A [113]. علاوة على ذلك ، عزز EGCG إزالة استقطاب الميتوكوندريا وتحلل السكر في خلايا سرطان الثدي 4T1 الفئران ، كما يتضح من انخفاض مستويات الجلوكوز واللاكتات و ATP و HIF -1 و GLUT1. كما قام EGCG بتثبيط العديد من إنزيمات حال السكر ، بما في ذلك HK ، و phosphofructokinase ، و LDH ، و PK ، في نفس النموذج [14]. علاوة على ذلك ، فإن Albano B ، أحد مركبات الفلافونويد benzofuran ، يمارس تأثيرات قوية مضادة للسرطان عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج من خلال إنتاج mtROS وما يرتبط به من فسفرة متزايدة لـ Akt والكيناز خارج الخلية الذي ينظم الإشارة 1/2 (ERK1 / 2) في A549 و BZR و H1975 و H226 خطوط خلايا سرطان الرئة البشرية. ارتبطت إمكانات Albano B المضادة للسرطان بتحريض موت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية في الطور G2 / M من خلال إنتاج mtROS [114]. تم عرض Lysionotin ، وهو فلافونويد نشط بيولوجيًا من Li / sionofus pauciflorus Maxim. ، في تجربة مدمجة في المختبر (خلايا HepG2 و SMMC -7721) وفي تجربة في الجسم الحي (HepG2 و SMMC -7721- نموذج فأر ورم xenograft) القدرة على ممارسة خصائص ملحوظة مضادة لسرطان الكبد من خلال آلية تسبب مسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا بوساطة كاسباس -3. كشفت نتائج هذه الدراسة أيضًا أن ليسيونوتين يمكن أن يتحكم في الإجهاد التأكسدي ، والذي وجد أنه متورط في موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا بوساطة ليسيونوتين من خلال تنظيم مسار إشارات العامل النووي ({67}} العامل 2 (Nrf2) [115]. لوحظ أن BAS -4 ، وهو مادة فلافونويد سابقة التجهيز (معزولة من نبات الأمازون Brosimum acutifolium) ، تسبب خصائص مضادة للسرطان ضد خلايا الورم الدبقي C6 عن طريق تعزيز موت الخلايا المبرمج بوساطة فقدان الغشاء عبر الميتوكوندريا واضطراب مسار Akt [116]. علاوة على ذلك ، أظهر العلاج باستخدام isoquercitrin （25 ميكرومتر） ، وهو فلافونول نشط بيولوجيًا ، تأثيرات مضادة للسرطان ضد خلايا الورم الميلانيني البشري SK-Mel -2 ، ولوحظ أن الآلية مرتبطة بتأثيرها على موت الخلايا المبرمج بوساطة الميتوكوندريا. تم الإبلاغ عن آليات مختلفة ، بما في ذلك انخفاض مستويات بروتين procaspase -8 و -9 ، وبروتين Bcl -2 ، وتعزيز تعبيرات PARP و Bax المشقوقة. تم العثور على موت الخلايا المبرمج بوساطة الميتوكوندريا المستقل عن كاسباس مرتبط بزيادة تعبيرات البروتين AIF و Endo G. إلى جانب ذلك ، تم تحديد النشاط المضاد للتكاثر ليكون مرتبطًا بتقليل تنظيم مسار إشارات PI3K / Akt / mTOR [117]. في دراسة ميكانيكية باستخدام في المختبر (خلايا A549) وفي فحوصات السيليكو ، أظهر الفلافونويد ميريستين (73 ميكروغرام / مل) القدرة على تحفيز خصائص مضادة للسرطان ضد خلايا سرطان الرئة عن طريق تعزيز توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا المعتمد على ROS. ]. علاوة على ذلك ، فإن مادة الفلافونويد silibinin ، وهي مادة نشطة بيولوجيًا من Silybum marianum ، تمارس تأثيرًا سامًا على الخلايا السرطانية الحرشفية للفم البشري -25. كشف الفحص في المختبر عن آلية العمل عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج عن طريق إطلاق سيتوكروم ج للميتوكوندريا في العصارة الخلوية متبوعًا بتنشيط الكاسبيسات -3 و -9 [119].

كما هو موضح في الدراسات قبل السريرية التي تمت مناقشتها أعلاه ، فإن مركبات الفلافونويد لديها القدرة على عكس تأثير واربورغ من خلال استهداف جزيئات الإشارة المرتبطة بعيوب الجهاز التنفسي في الميتوكوندريا. علاوة على ذلك ، يمكن مضاعفة التأثير المضاد لـ Warburg للفلافونيدات بمقدارمضادات الأكسدة, مضاد التهاب، وكسح ROS ، وتنظيم المناعة ، ومضاد الأوعية الدموية [82] ، والأنشطة الأخرى المضادة للسرطان مثل المشاركة في إيقاف دورة الخلية ، وتحريض موت الخلايا المبرمج ، والالتهام الذاتي ، وقمع تكاثر الخلايا السرطانية وغزوها [83].

انقر هنا لمعرفة المزيد من المنتجات

4.1.2. أمراض القلب والأوعية الدموية

تؤثر مركبات الفلافونويد بشكل فعال على المسارات المعقدة المرتبطة باختلالات الميتوكوندريا المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ينظم العامل النووي kB (NF-kB) ، وهو عامل نسخ ، العديد من العمليات الخلوية ، بما في ذلك المناعة والالتهاب وبقاء الخلية. إلى جانب ذلك ، تعد إشارات NF-kB ضرورية أيضًا لعمليات الميتوكوندريا ، مثل التولد الحيوي ، والتمثيل الغذائي ، وموت الخلايا المبرمج [120]. علاوة على ذلك ، NF-kB هو عامل نسخ حساس للاختزال لأن ROS يمكن أن ينظم نشاطه. مستخلص من Aronia melanocarpa الغني بالبوليفينول ، وخاصة الأنثوسيانين ، ينشط NF-kB عن طريق إنتاج ROS في الخلايا البطانية للشريان الأورطي البشرية (HAECs) ، مما يؤدي إلى حماية القلب المحتملة [121]. علاوة على ذلك ، تنظم عائلة مستقبلات تنشيط تكاثر البيروكسيسوم (PPAR) وظيفة الميتوكوندريا ، ودورانها ، واستقلاب الطاقة. لذلك ، يمكن أن يمثل نشاط PPAR هدفًا علاجيًا لاستعادة وظيفة الميتوكوندريا الضعيفة [122]. خفضت ثمار كورنيليان الكرز (Cornus mas L.) الغنية بالأنثوسيانين ، وحمض الفينول ، والفلافونول ، والإيريديويد مستويات الدهون الثلاثية في الدم وزيادة تعبير بروتين PPARa في الكبد ، مما يشير إلى تأثيرات وقائية على ارتفاع شحوم الدم الناجم عن النظام الغذائي وتصلب الشرايين في نموذج أرنب مفرط الكولسترول. علاوة على ذلك ، فإن زيادة التعبير عن PPAR في الكبد يشير إلى تأثير نقص شحميات الدم الناتج عن تقويض الأحماض الدهنية المحسنة والذي أدى لاحقًا إلى انخفاض مستويات الدهون الثلاثية [123].

ومن المثير للاهتمام ، أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يساهم في موت الخلايا المبرمج لعضلة القلب الناجم عن نقص تروية عضلة القلب. يو وآخرون. ذكرت مؤخرا أن Naringenin يمكن أن يخفف من إصابة عضلة القلب نقص التروية - ضخه عن طريق الحد من ضرر الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا ، وإطلاق السيتوكروم c ، وعلامات الأكسدة. علاوة على ذلك ، تم الحفاظ على التكوين الحيوي للميتوكوندريا من خلال زيادة عامل الجهاز التنفسي النووي 1 (NRF1) و TFAM و OXPHOS I و ⅡII و IV في المختبر (أرومات عضلة القلب H9c2) ونماذج الجسم الحي (الفئران) [15].

علاوة على ذلك ، فإن خلل الميتوكوندريا له دور حاسم في التسبب في تضخم القلب الناجم عن الفركتوز. نارينجين بيوفلافونويد يثبط إنتاج mtROS وبالتالي يخفف من اختلال وظائف الميتوكوندريا في الخلايا العضلية للفئران H9c2 بعد التعرض للفركتوز وتضخم القلب الناجم عن الفركتوز. في الواقع ، قمع تضخم عضلة القلب عن طريق النارينجين تم التوسط فيه من خلال تقليل تنظيم البروتين كيناز المنشط AMP (AMPK) - الهدف الميكانيكي لمحور إشارة الرابامايسين (mTOR) [124]. علاوة على ذلك ، فإن البروتينات المشاركة في ديناميكيات الميتوكوندريا ، بما في ذلك ميتوفوسين 2 (Mfn2) ، و GTPase الشبيه بالدينامين (OPA1) ، والبروتين المرتبط بالدينامين 1 (Drp1) ، والانشطار 1 (Fis -1) ، تنظم توازن الميتوكوندريا تحت الضغط الشروط [125]. علاج الفئران الإقفارية لعضلة القلب باستخدام 7 ، 8- ديهيدروكسي فلافون (7 ، 8- DHF) عكست الخلل القلبي وتشوهات القلب من خلال قمع الانشطار الميتوكوندريا ، كما يتضح من انخفاض مستويات البروتين في FIS -1 . إلى جانب ذلك ، 7 ، 8- قام DHF بتحسين إمكانات غشاء الميتوكوندريا وخفض مستويات الأكسيد الفائق في الميتوكوندريا في بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) - الخلايا العضلية للفئران H9c2.7 ، 8- يمنع DHF أيضًا انشطار الميتوكوندريا عن طريق تثبيط الانقسام التحلل البروتيني لـ OPA1 في خلايا H9c2 [126]. وبالمثل ، 7 ، 8- حسَّن DHF وظيفة القلب وأعاق إصابة القلب بوساطة زيادة التعبير البروتيني OPAl ، وتنشيط Akt ، و OXPHOS ، وعدم انتظام غشاء الميتوكوندريا المحتمل في السمية القلبية التي يسببها دوكسوروبيسين في فئران كونمينغ وخلايا H9c2 [127].

في كثير من الحالات ، يتسبب اعتلال عضلة القلب السكري في فشل القلب. زاد ثنائي هيدروميريسيتين من وظيفة الميتوكوندريا في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين ، كما يتضح من الزيادات في محتوى ATP ونشاط سينسيز السترات والأنشطة المعقدة I و II و I و IV و V [128]. علاوة على ذلك ، يحمي كيرسيتين الميتوكوندريا من خلال استعادة توازن الأكسدة والاختزال الخلوي بعد تضخم القلب الناجم عن الأيزوبروتيرينول في الفئران. كيرسيتين تضخم القلب الموهن عن طريق زيادة توافر مجموعة السلفهيدريل ونشاط ديسموتاز فوق أكسيد الميتوكوندريا وتقليل نفاذية انتقال نفاذية الميتوكوندريا في نفس النموذج [129]. بشكل مثير للإعجاب ، فإن الحقن داخل الصفاق من اللوتولين في الفئران المصابة بإصابة عضلة القلب التي يسببها عديد السكاريد يخفف من إصابة الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي عن طريق تقليل AMPK فسفرة في أنسجة القلب الإنتانية وتثبيت إمكانات غشاء الميتوكوندريا. باختصار ، يخفف اللوتولين من إصابة عضلة القلب التي يسببها عديدات السكاريد المرتبطة بضعف الميتوكوندريا في الفئران من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج وتعزيز الالتهام الذاتي عن طريق تعديل إشارات AMPK [16]. علاوة على ذلك ، يحمي icariin ، وهو فلافونول جليكوسيد prenylated ، خلايا عضلة القلب H9C2 من الإجهاد التأكسدي عن طريق تنظيف ROS وتعزيز فسفرة مسار ERK. حافظ Icarian أيضًا على Ca2 بالإضافة إلى التوازن والاستقرار المحتمل لغشاء الميتوكوندريا [130]. علاوة على ذلك ، فإن السياندين ، وهو صبغة أنثوسيانين ، يحسن وظيفة الميتوكوندريا في الفئران المصابة بإصابة عضلة القلب التي يسببها عديد السكاريد عن طريق تقليل الضرر التأكسدي من خلال العامل المرتبط أوبال والجين المضاد للأكسدة thioredoxin -1 (Trx1) [131]. Tilianin ، جليكوسيد الفلافونويد الطبيعي ، معروف بتأثيره الواقي للقلب ضد نقص تروية عضلة القلب / إصابة إعادة التروية (MIRI). في دراسة شاملة قبل السريرية ، تم تحديد آلية عمل هذا المركب من خلال إعاقة Ca2 plus / بروتين كيناز 2 المعتمد على الكودودولين. (CaMKII) موت الخلايا المبرمج الميتوكوندريا و c-Jun N-terminal kinase (JNK) / NF-kB Inflammation [132]. علاوة على ذلك ، تم دراسة التأثير الواقي للقلب لـ fisetin ، وهو فلافونويد طبيعي ، بشكل شامل في تجربة مشتركة (في المختبر ، في الجسم الحي ، وفي السيليكو). أظهرت النتائج أن العلاج بالفيستين يمكن أن يثبط الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا واختلال وظائف الميتوكوندريا ويثبط نشاط الجليكوجين سينثيز كيناز 3 (GSK3) ، حيث تم الإبلاغ عن التأثيرات المستحثة كآليات عمل محتملة [133]. في دراسة حيوانية أخرى ، أدى إعطاء fisetin (20 مجم / كجم) إلى تخفيف حجم احتشاء عضلة القلب ، موت الخلايا المبرمج ، نازعة هيدروجين اللاكتات ، وكرياتين كيناز في مصل / نضح قلوب الفئران المعرضة لإصابة نقص التروية / ضخه. خلصت النتائج إلى أن فوسفوينوزيتيد 3- تنشيط كيناز (PI3K) ضروري للتوسط في حماية القلب المرتبطة بالفيزيتين ضد الإصابة بنقص التروية / إعادة التروية في قلوب الفئران [134]. علاوة على ذلك ، يرتبط الفسفرة في Drpl في سيرين 616 بزيادة أنشطة إنزيم Drpl التي تساهم بالتالي في موت الخلايا. من المعروف أن إصابة عضلة القلب بعد السكتة القلبية (CA) تؤدي إلى ضعف خطير في عضلة القلب و

الموت ، بما في ذلك ضعف الميتوكوندريا. في هذا الصدد ، تمت دراسة بيكالين ، وهو جزيء فلافونويد طبيعي ، في الجسم الحي من أجل حماية القلب من الإصابة الناجمة عن CA عن طريق تنظيم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا. عولجت ذكور فئران سبراج-داولي بالبيكالين (100 مجم / كجم ، تم إعطاؤها داخل المعدة مرة واحدة يوميًا لمدة 4 أسابيع) وأثبتت النتائج أن هذا المركب قد قلل بشكل فعال من خلل وظائف الميتوكوندريا وأظهر تأثيرًا وقائيًا للقلب بعد CA بواسطة آلية عن طريق تثبيط الفسفرة في سيرين 616 وانتقال Drp1 والانشطار المفرط للميتوكوندريا. في الختام ، قد يكون تثبيط Drp 1- الوسيط لانشطار الميتوكوندريا هو الآلية المحتملة للبايكالين في منع إصابة عضلة القلب التي يسببها CA [135].

تشير العديد من الدراسات قبل السريرية (في المختبر وفي الجسم الحي) إلى أن مركبات الفلافونويد يمكنها عكس اعتلالات الميتوكوندريا المرتبطة بالأمراض القلبية الوعائية من خلال استهداف الجزيئات المختلفة ومسارات الإشارات.

4.1.3. الاضطرابات العصبية التنكسية

الألمنيوم ، وهو مادة سامة للأعصاب ، يسبب أضرارًا مؤكسدة كما لوحظ في العديد من الاضطرابات العصبية التنكسية مثل AD [136]. ومع ذلك ، فإن النارينجين يقلل من التأثيرات السمية العصبية للألمنيوم في الفئران. أدى إعطاء جرعة أعلى من النارينجين (80 مجم / كجم) إلى تحسن كبير في الأداء الإدراكي ، وتقليل الضرر التأكسدي للميتوكوندريا ، وتقليل بعض إنزيمات الميتوكوندريا ، بما في ذلك نازعة هيدروجين إنزيم NADH ، وسكسينات هيدروجيناز ، وأوكسيديز السيتوكروم ، مقارنةً بالتحكم في الفئران المعالجة بالألمنيوم [137) . APP و A التوطين المشترك في الميتوكوندريا ؛ يثبط A السلسلة التنفسية ، ويمكن أن تؤدي وظيفة الميتوكوندريا المتغيرة إلى تغييرات في APP وتغييرات نهائية في إنتاج مشتقات الأميلويدوجينيك [138]. ومع ذلك ، قلل كيرسيتين الانقسام A و BACE 1- الوسيط لـ APP في نموذج AD ثلاثي معدل وراثيًا (3xTg-AD) [139]. أدى العلاج باستخدام الكيرسيتين أيضًا إلى خفض مستويات الأكسجين التفاعلية واستعادة التشكل الطبيعي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية الحُصَينية المتأثرة بسمية الخلايا العصبية الناجمة عن H2O 2- ، والتنكس العصبي الناتج عن A وهذا يشير إلى أن الكيرسيتين يمكن أن يمنع الخلل الوظيفي في الخلايا العصبية [140].

علاوة على ذلك ، فإن بروتين كيناز D1 المنتظم بالكيرسيتين (PKD1) ، و Akt ، وبروتين ارتباط عنصر الاستجابة لـ cAMP (CREB) ، والجين المستهدف لـ CREB BDNF - وكلها مرتبطة بخلل الميتوكوندريا المرتبط بالاضطرابات التنكسية العصبية [141،142] - في الفئران MN9D خلايا الدوبامين. بالإضافة إلى ذلك ، زاد الكيرسيتين من قدرة الطاقة الحيوية للميتوكوندريا وحماية خلايا MN9D ضد 6- هيدروكسيدوبامين (6- OHDA) الناجم عن السمية العصبية [143]. ومن المثير للاهتمام أن نشاط أستيل كولينستريز يسبب ضعف الميتوكوندريا. ومع ذلك ، فإن مثبطات الكولينستيراز تزيد من التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا من خلال PK المنشط AMP في الحصين [144]. يشارك الميتوكوندريا y-secretase في عملية التمثيل الغذائي لـ APP المرتبط بالميتوكوندريا [145]. في هذا الصدد ، كشف التحليل التلوي لـ 17 دراسة قبل السريرية على نماذج حيوانية مرض الزهايمر أن EGCG يمارس تأثيرات اعصاب من خلال تقليل نشاط أستيل كولينستراز ، وتعزيز نشاط - ، - ، و y-secretase ، وخفض مستويات A 42 و tau phosphorylation ، وتعديل مضاد- العمليات المؤكسدة والمضادة للالتهابات ومضادة للاستماتة [146]. علاوة على ذلك ، عزز الفلافونويد isoquercitrin وظيفة الميتوكوندريا عن طريق تخفيف فقدان احتمال غشاء الميتوكوندريا ، وتقليل تنظيم قناة الأنيون الخارجية المعتمدة على غشاء الميتوكوندريا (VDAC) ، ومنع تراكم mtROS في نموذج AD الناجم عن الستربتوزوتوسين في الفئران العصبية -2 خلايا الورم الأرومي العصبي [18]. اثنين من مركبات الفلافونويد الأخرى ، مانجيفيرين ، ومورين يخففان من ضعف الميتوكوندريا الناجم عن A مثل انخفاض قدرة الجهاز التنفسي ، وإزالة الاستقطاب من غشاء الميتوكوندريا ، وإطلاق السيتوكروم ج في الخلايا العصبية القشرية في نموذج AD [147].

زاد كيرسيتين من نشاط مركب الميتوكوندريا الأول (يتضح من خلال زيادة أكسدة NADH) ، مما أدى إلى تقييد إنتاج mtROS في نموذج الفئران المستحث بالروتينون لـ PD [17]. في الآونة الأخيرة ، تم التحقيق في التأثير الوقائي للكيرسيتين في 6- خلايا ورم القواتم PC12 الجرذان المعالجة بـ OHDA و 6- هيدروكسيدوبامين (6- OHDA) نموذج الفئران المصنوع من PD. أظهرت نتائج الفحص المختبري أن العلاج باستخدام الكيرسيتين (20 ميكرومتر) عزز مراقبة جودة الميتوكوندريا ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، وعزز مستويات علامات ميتوفاجي (باركين و PINK1) ، وخفض تعبير بروتين السين في 6- OHDA - خلايا PC12 المعالجة. علاوة على ذلك ، أثبتت نتائج الاختبار في الجسم الحي أن علاج جرذان PD مع كيرسيتين (10 مجم / كجم / يوم و 30 مجم / كجم / يوم) لمدة أسبوعين عن طريق الحقن الفموي قد أدى إلى إنتاج سلوكيات حركية متطورة شبيهة بـ PD ، وتخفيف الخلايا العصبية. الموت ، وتقليل تلف الميتوكوندريا وتراكم الجسد. افترضت جميع النتائج التجريبية أن التأثير الوقائي للكيرسيتين قد هُزم بضربة قاضية لكل من PINK1 و Parkin [148]. علاوة على ذلك ، في خلايا الغدة الكظرية للفئران PC12 ، خفف هيدروكسي الفلافونويد الميريسترين الذي يحدث بشكل طبيعي 6- تلف الميتوكوندريا الناجم عن OHDA من خلال تثبيط أكسدة الميتوكوندريا ، كما يتضح من انخفاض إنتاج ROS و بيروكسيد الدهون في ميتوكوندريا دماغ الفئران [149]. خفف الميريسترين أيضًا من اختلال وظائف الميتوكوندريا عن طريق زيادة نشاط DJ -1 في خلايا SN4741 المكونة من nigra dopaminergic باستخدام 1- methyl -4- phenylpyridinium الناجم عن خلل في الميتوكوندريا [150]. كشفت دراسة أخرى أن هسبريدين ، وهو فلافانول الحمضيات ، يمارس خصائص مضادة للأكسدة ومضادات التبول عن طريق الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا ضد موت الخلايا المبرمج الذي يسببه الروتينون في النموذج الخلوي للورم الأرومي العصبي SK-N-SH من PD [151].

تم تفصيل آلية التأثير الوقائي العصبي للإيطالي ضد نقص التروية الدماغية باستخدام بروتوكول الحرمان من الأكسجين والجلوكوز (OGD) ، حيث وجد أن Italiani يؤثر على وظيفة الميتوكوندريا والالتهاب عن طريق التخفيف من موت الخلايا المبرمج الذي يعتمد على الميتوكوندريا المعتمد على CaMKII والتفعيل الالتهابي MAPK / NF-kB متابعة إصابة OGD الخلوية [152]. في الطب الصيني التقليدي ، تم استخدام الهيدروكسيسفلور الأصفر A (HSYA ؛ C-glucosylquinochalcone الذي ينتمي إلى عائلة الفلافونويد) على نطاق واسع كعامل وقائي ضد الإصابة بنقص التروية / إعادة التروية. وقد لوحظ أيضًا أن هذا المركب يقلل من مستويات ROS وقمع موت الخلايا المبرمج الخلوي. في دراسة ميكانيكية ، وجد أن HSYA يقلل من مستويات الفينيل ألانين ويعزز وظيفة الميتوكوندريا من خلال تنظيم بروتين الانشطار الميتوكوندريا Drp1 ، مما يؤدي إلى إحداث تأثير وقائي عصبي ضد نقص التروية الدماغية / إصابة إعادة التروية [153]. تم تصميم دراسة أجريت مؤخرًا في الجسم الحي باستخدام ذكور فئران Sprague Dawley لتقييم الآثار الوقائية لمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا بوساطة HSYA (mPTP) على إصابة نقص التروية الدماغية / إعادة التروية وآليتها. أشارت النتائج التي تم الحصول عليها إلى أن علاج HSYA عزز بشكل ملحوظ قابلية الخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة (BMECs) ، وخفض إنتاج ROS ، وفتح mPTP ، وانتقال السيتوكروم ج. تم اكتشاف HSYA أيضًا لتحفيز MEK وتعزيز فسفرة تعبير ERK في BMECs ، وإعاقة موت الخلايا المبرمج بوساطة الميتوكوندريا ، وقمع السيكلوفيلين D (CypD). ومن المثير للاهتمام ، أن HSYA وجد أنه يقلل من حجم الاحتشاء في النماذج الحيوانية [154]. يتم اكتشاف نوبيليتين ، وهو فلافونويد متعدد الميثوكسيلات ، بشكل شائع في جنس الحمضيات. في العديد من التحقيقات البيوكيميائية ، تم العثور على نوبيليتين لتنظيم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا بوساطة خفض نظام ETC عن طريق إعاقة المركب و في الميتوكوندريا النقية والخلايا العصبية القشرية للجرذان. لوحظ هذا الجزيء بتركيزات مختلفة في نطاقات ميكرومولار لتقليل إنتاج الميتوكوندريا ROS بشكل فعال ، وإعادة إجهاد إشارات موت الخلايا المبرمج ، وتحسين إنتاج ATP ، وتحسين قابلية الخلايا العصبية في ظل ظروف القمع المعقد الأول. كان التأثير المستحث مرتبطًا بتقليل تنظيم انتقال الذكاء الاصطناعي ، وزيادة نشاط المركب I ، والتعبير عن العوامل المضادة للأكسدة مثل Nrf2 و heme Oxygenase 1 (HO -1). بناءً على البيانات المكتسبة ، اقترحت هذه الدراسة أن نوبيليتين قد يكون له عمل واعد في الوقاية العصبية ضد الأمراض التنكسية العصبية مثل AD و PD [155].

كما نوقش أعلاه ، يمكن لمركبات الفلافونويد أن تخفف من ضعف الميتوكوندريا بشكل رئيسي عن طريق تقليل ROS أو الحفاظ على وظائف الميتوكوندريا ؛ يمكن لهذه القدرات أن تحسن الوظيفة المعرفية المرتبطة باثنين من الاضطرابات العصبية التنكسية الأكثر شيوعًا ، AD و PD (الجدول 1).

4.2 البيانات السريرية

بالإضافة إلى الدراسات قبل السريرية ، تسلط الأبحاث السريرية الضوء أيضًا على فعالية مركبات الفلافونويد في علم أمراض أمراض الميتوكوندريا ، بما في ذلك السرطانات والأمراض القلبية الوعائية والاضطرابات التنكسية العصبية.

4.2.1. السرطان

على الرغم من الآثار المفيدة لمركبات الفلافونويد الموضحة في الدراسات قبل السريريةسرطانالدراسات ، لم تركز أي دراسات سريرية حتى الآن بشكل مباشر على التأثيرات الميكانيكية لمركبات الفلافونويد على ضعف الميتوكوندريا. افترض أوتو واربورغ أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يبدأ في تكوين السرطان الذي يتميز بانخفاض إنتاج الطاقة الحالة للجلوكوز على النقيض من تنفس الميتوكوندريا [156]. يمكن أن يكون للعلاجات الموجهة باستخدام مركبات الفلافونويد ضد تأثير واربورغ تطبيقات مهمة في إدارة السرطان في المستقبل [157]. يمكن أن تدعم مكملات الفلافونويد الوقاية من السرطان ، خاصة في الأفراد المعرضين لمخاطر عالية ؛ تشمل عوامل الخطر الرئيسية السمنة (بسبب قلة النشاط البدني و / أو نمط الحياة المستقرة) [158159] والتعرض للإجهاد [160] ومتلازمة فلامر [161] وعمليات الشيخوخة المتسارعة [162] والالتهاب المزمن [163]. علاوة على ذلك ، فإن الاستعدادات الوراثية [164] ، والكشف المبكر عن ضعف الميتوكوندريا [156] ، واكتشاف السرطان مع إمكانية النقائل [165] تنبؤية للغاية في إدارة السرطان. لذلك ، يعد التوصيف الفردي للمريض أداة أساسية للاستعداد للسرطان والتشخيص المبكر [166]. عند تقييم تطبيقات الفلافونويد في التقسيم الطبقي للمريض والعلاج الفردي ، من الضروري مراعاة الآليات المختلفة الكامنة وراء السرطان ، حيث قد تختلف السرطانات المرتبطة بضعف الميتوكوندريا عن تلك المرتبطة بالطفرات النووية [167-169].

في نهاية المطاف ، يمكن أن يشكل استخدام المواد الطبيعية المشتقة من النباتات مثل الفلافونويد بمفردها أو بالاشتراك مع الأدوية المضادة للسرطان استراتيجية واعدة ضد النمط الظاهري لـ Warburg في إطار 3 مساءً.

4.2.2. أمراض القلب والأوعية الدموية

تلعب الميتوكوندريا دورًا مهمًا في التسبب في الأمراض القلبية الوعائية المختلفة. ومع ذلك ، فإن الأبحاث السريرية الحالية التي تهدف إلى إيجاد جزيئات جديدة قابلة للتطبيق ضد الأمراض القلبية الوعائية تركز في المقام الأول على الخصائص الوقائية العامة لمركبات الفلافونويد بدلاً من تأثيرها المباشر على ضعف الميتوكوندريا.

أدى علاج الايسوفلافون لمدة 12 أسبوعًا إلى تقليل مستويات الحساسية العالية للبروتين التفاعلي (hs) -C (CRP) وتحسين توسع العضد بوساطة التوسيع في المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين الذي يظهر سريريًا والسكتة الدماغية الإقفارية السابقة [170]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يمنع تناول الأطعمة الغنية بالفلافونويد اعتلالات الميتوكوندريا المرتبطة بالأمراض القلبية الوعائية. مركبات الفلافونويد ، بما في ذلك الفلافونول والفلافون والفلافانون والأنثوسيانيدينس والبروانثوسيانيدينس ، قللت بشكل كبير من خطر الوفيات الناجمة عن الأمراض القلبية الوعائية [171]. ومن المثير للاهتمام أن مركبات الفلافونويد الموجودة في الشاي الأسود والأخضر والأعشاب والتوت لها تأثيرات وقائية ضد الأمراض القلبية الوعائية المختلفة ، بما في ذلك السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب وأمراض القلب التاجية [172].

علاوة على ذلك ، فإن الداء النشواني ترانستريتين هو مرض جهازي تقدمي نادر يتميز بزيادة سماكة جدار البطين الأيسر والخلل الانبساطي. في كثير من الحالات ، يؤدي هذا المرض إلى اعتلال عضلة القلب بالميتوكوندريا بواسطة ترانثيريتين النشواني [173]. بعد 12 شهرًا من العلاج بالشاي الأخضر ومستخلصاته ، حيث يتوفر EGCG بكثرة ، لم يكشف تخطيط صدى القلب عن أي تغييرات في سمك جدار القلب وتطور الكتلة ، مما يشير إلى أن الشاي الأخضر يمارس تأثيرًا وقائيًا ضد اعتلال عضلة القلب بالميتوكوندريا بواسطة amyloidotic transsthyretin [174]. علاوة على ذلك ، غالبًا ما يرتبط انقطاع الطمث لدى النساء بعملية الشيخوخة وارتفاع خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع وجود روابط ميتوكوندريا محتملة [175176]. في النساء المصابات بانقطاع الطمث المبكر ، أدى تناول مكملات بروتين الصويا والأيسوفلافون إلى انخفاض ملحوظ في علامات خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية المختلفة [177].

علاوة على ذلك ، تؤدي وظائف الميتوكوندريا المتغيرة أيضًا إلى فرط أنسولين الدم ، وعدم تحمل الجلوكوز ، واضطراب شحميات الدم ، والسمنة ، وارتفاع ضغط الدم ، والمعروف باسم متلازمة التمثيل الغذائي [178]. يقلل التوت الأزرق الغني بالفلافونويد من البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد بالبلازما (LDL) ، ومصل الدم مالونديالديهيد ، وتركيزات الهيدروكسينونين في المرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي. تشير هذه النتائج إلى أن العنب البري له تأثيرات واقية للقلب ويخفف من متلازمة التمثيل الغذائي [179]. علاوة على ذلك ، فإن التوت البري (Vaccinium macrocarpon Ait.) غني بالبوليفينول ، بما في ذلك الفلافونويد وحمض الإيلاجيك ، ويزيد من قدرة مضادات الأكسدة في البلازما ويقلل أكسدة الدهون عن طريق تقليل LDL المؤكسد ومالونديالديهيد في النساء المصابات بمتلازمة التمثيل الغذائي [180].

علاوة على ذلك ، ترتبط بنية الميتوكوندريا و / أو التغيرات الوظيفية بارتفاع مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية المختلفة ، بما في ذلك اعتلال عضلة القلب الإقفاري ، وفشل القلب ، والسكتة الدماغية [53]. لذلك ، فإن تناول كميات أكبر من مركبات الفلافونويد القائمة على الفاكهة ، وخاصة من خلال الأطعمة الغنية بالأنثوسيانين (السياندين ، والدلفينيدين ، والمالفيدين ، والبيلارجونيدين ، والبيتونيدين ، والبيونيدين) والغنية بالفلافانون (إريوديكتيول ، هيسبيريتين ، نارينجينين) ، قلل من مخاطر احتشاء عضلة القلب غير المميتة. السكتة الدماغية عند الرجال [181]. كما أن للفلافونويدات القدرة على الوقاية الثانوية من أمراض القلب الإقفارية. خفضت مركبات الفلافونويد في مستخلص الكوكيبيري (Aronia melanocarpa) المصل 8- أيزوبروستان ، و LDL المؤكسد ، و hsCRP ، و monocyte chemoattractant protein -1 (MCP -1) ومستويات زيادة الأديبونكتين في المرضى الذين نجوا من احتشاء عضلة القلب وتلقى العلاج بالستاتين [182]. في الختام ، توفر الدراسات السريرية الحالية في الغالب بيانات عامة حول فعالية مركبات الفلافونويد ضد الأمراض القلبية الوعائية بدلاً من الآليات الدقيقة المتعلقة بوظيفة الميتوكوندريا.

4.2.3. الاضطرابات العصبية التنكسية

ترتبط الاضطرابات العصبية التنكسية ارتباطًا وثيقًا بإلغاء تنظيم الميتوكوندريا [69]. يمكن لمركبات الفلافونويد أن تخفف التأثير السلبي لخلل الميتوكوندريا على التسبب في الاضطرابات التنكسية العصبية ، كما يتضح من الأبحاث قبل السريرية.

ومع ذلك ، فإن الدراسات السريرية الحالية تقدم في المقام الأول نتائج تتناول الآثار العامة لمركبات الفلافونويد على الأمراض التنكسية العصبية. تؤدي زيادة الإجهاد التأكسدي الخلوي إلى تراكم الجسد وبالتالي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا [183]. يثبط EGCG الفلافونويد تراكم سين ويقلل من السمية المصاحبة. لذلك ، يمكن أن يؤخر علاج EGCG أو يمنع اعتلالات الميتوكوندريا المختلفة المرتبطة بالاضطرابات التنكسية العصبية [184]. ومع ذلك ، فإن علاج EGCG لم يعدل من تطور ضمور الجهاز المتعدد ، وهو مرض تنكسي عصبي مرتبط بتجميع سين في الخلايا العصبية وخلايا قليلة التغصن. بالإضافة إلى ذلك ، تم ربط الجرعات العالية (1200 مجم) بالتأثيرات السامة للكبد لدى العديد من المرضى [185].

علاوة على ذلك ، يرتبط الخلل الوظيفي بالميتوكوندريا بضعف استقلاب الهوموسيستين ، مما يؤدي إلى شيخوخة الأنسجة [186]. لذلك ، تعتبر مستويات الهوموسيستين في البلازما المرتفعة نموذجية في مرضى الزهايمر في المرحلة المتوسطة مقارنة بمرضى الزهايمر في المجموعتين الأولي والمجموعة الضابطة. أدى تناول مشروب مضاد للأكسدة غني بالبوليفينول إلى خفض مستويات الهوموسيستين في البلازما لدى مرضى الزهايمر ، وخاصة في المرحلة المتوسطة [187]. يعمل مستخلص الجنكة بيلوبا الغني بالفلافونويد (EGb 761) على تحسين الإدراك والحياة اليومية والسلوك الاجتماعي لدى المرضى الذين يعانون من الخرف غير المعقد أو الخرف متعدد الاحتشاءات - وكلاهما مرتبط بضعف الميتوكوندريا [188]. علاوة على ذلك ، أدى إعطاء EGCG في المرضى إلى تأخير تطور الإعاقات المرتبطة بضمور النظم المتعددة|189].

على الرغم من ملاحظة الآثار المفيدة للفلافونويد في الدراسات السريرية المذكورة ، لم يتم تقييم الآليات التفصيلية المتعلقة بضعف الميتوكوندريا. لذلك ، تشير الأبحاث السريرية الحالية إلى تأثيرات إيجابية كبيرة للفلافونويد على الأمراض التنكسية العصبية ، لكن الآثار المباشرة لمركبات الفلافونويد على وظيفة الميتوكوندريا تظل غير واضحة. يقدم الجدول 2 نظرة عامة مفصلة على الدراسات السريرية التي تمت مناقشتها حول دور مركبات الفلافونويد في علم أمراض أمراض الميتوكوندريا ، بما في ذلك السرطان والأمراض القلبية الوعائية والاضطرابات التنكسية العصبية.

5. الاستنتاجات

يُظهر التقدم الأخير في الطب 3P أن التقسيم الطبقي للمريض والتوصيف الفردي للمريض هما أمران أساسيان للوقاية المستهدفة الفعالة من حيث التكلفة والعلاجات المصممة خصيصًا للفرد [4،5،7،9]. يعد التقييم الفردي لضعف الميتوكوندريا [190191] ضروريًا لتقييم المخاطر المتعلقة باعتلال الميتوكوندريا والأمراض المرتبطة به ، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر السرطان والأمراض القلبية الوعائية والاضطرابات التنكسية العصبية [192-194]. يعد استهداف التوازن في الميتوكوندريا ابتكارًا واعدًا في الاستراتيجية العلاجية الشاملة.

اجتذب علاج الأمراض والوقاية منها في المرضى الذين يعانون من اعتلال الميتوكوندريا الكثير من الاهتمام في الأبحاث الحالية والاستراتيجيات العلاجية الجديدة. في السياق ، تعتبر مركبات الفلافونويد التي تحدث بشكل طبيعي مركبات البوليفينول ذات أهمية خاصة حيث تقدم فوائد صحية كبيرة في الرعاية الأولية والثانوية والثالثية التي تحمي من الإجهاد الزائد والسمية الجينية والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والأمراض المرتبطة بها [195-199].

تظهر كل من الدراسات قبل السريرية والسريرية مركبات الفلافونويد كعوامل وقائية للغاية تقلل من ضعف الميتوكوندريا وتقلل من مخاطر الأمراض المرتبطة بها. لتحسين النتائج الفردية وزيادة الفعالية من حيث التكلفة ، يوصى بشدة باستخدام نهج الساعة 3 مساءً لتنفيذ هذه الفوائد في الرعاية الصحية التي توفر فرصًا جديدة للوقاية والعلاج من الاضطرابات المرتبطة بالإجهاد والأورام وأمراض القلب والأعصاب ، من بين أمور أخرى [4،5 ، 7،9،200،201].