الجزء 3: النشاط المضاد للسرطان من الطباشير الطبيعية والاصطناعية

انقر فوق الارتباط لتعلم الجزء 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

انقر فوق الارتباط لمعرفة الجزء 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

للمزيد من المعلومات الرجاء الاتصالtina.xiang@wecistanche.com

4. المشتقات الاصطناعية من الكالكون مع خصائص مضادة للسرطان

الأنشطة المضادة للسرطانمن الكالكون الطبيعي أدى إلى زيادة الاهتمام بالتعرف على الكاليونات الاصطناعية الجديدة ذات الخصائص المضادة للسرطان. تتمثل أهداف تخليق الكالكون النشط بيولوجيًا في تحديد المركبات ذات الخصائص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية الفائقة. للحصول على كلونات ذات خصائص مضادة للسرطان ، تم استخدام ثلاث طرق لتعديل الكالكون الطبيعي: (1) تعديل البقايا العطرية (الألدهيد والأسيتوفينون) من الكالكون ؛ (2) استبدال المخلفات العطرية بالمخلفات العطرية غير المتجانسة ؛ و (3) الحصول على الهجينة عن طريق الاقتران مع الجزيئات الأخرىمضاد للورمالخصائص. بدائل مختلفة على اثنين من البقايا العطرية من الطباشير ، اعتمادًا على موقعها ، تؤثر علىمضاد للسرطانالقدرة بالتدخل في أهداف بيولوجية مختلفة [158]. من المعروف أن الخصائص البيولوجية للكالكون تعتمد على وجود وعدد مجموعات الهيدروكسي والميثوكسي على الوحدتين الفرعيتين العطريتين. على سبيل المثال ، الكالكون مع ثلاث مجموعات ميثوكسي في الجزيء على 3،4 و 5 مواضع من الأسيتوفينون تمنع نشاط نقل P-glycoprotein وتمنع ظهور مقاومة العلاج [155،159].

انقر هنا لمعرفة المزيد عن المنتجات

4.1. مشتقات XN أسيل

انطلاقا من فكرة أن الأسترةمركبات الفلافونويدهي طريقة لتعديل الطابع الكارهة للماء للمركبات ، سلسلة من المشتقات أحادية وثنائية الأسيتيل من XN (المركبات 14-20 والجداول S1 و S2) تم تصنيعها بواسطة Zolnierczyk et al. تم اختبار الأنشطة المضادة للتكاثر لـ XN ومشتقاته في المختبر على خطوط خلايا HT -29. أظهرت ثلاثة مركبات من السلسلة (مركبات 14-16) نشاطًا حيويًا شبيهًا بـ XN وأربعة مركبات مختبرة (مركبات 17-20) كانت ذات نشاط حيوي أقل. من السلسلة التي تم الحصول عليها ، لا يوجد مركب له نشاط أعلى من XN [215].

تم الحصول على سلسلة أخرى من مشتقات XN عن طريق تدوير مجموعة prenyl من هيكلها. وهكذا ، تم الحصول على سلسلة من ستة مشتقات دورية من الكالكون (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 21-26) بواسطة Poplonski et al. تم تقييم النشاط المضاد للتكاثر للمركبات التي تم الحصول عليها على ثلاثة خطوط من الخلايا البشرية (MCF -7 ، و PC -3 ، و HT -27). تم تقييم فاعلية مشتقات XN بطريقة SRB. أظهرت جميع المركبات التي تم الحصول عليها نشاطًا حيويًا معتدلاً / متزايدًا ، وكان أكثر خطوط الخلايا ضعفًا هو MCF -7. المركبات 21 و 23 ((E) -1- (5- هيدروكسي -7- ميثوكسي -2 ، 2- ثنائي ميثيل -2 H-chromen -6- yl) -3- (4- hydroxyphenyl) prop -2- en -1- واحد و (E) -1- (5- هيدروكسي -7- methoxy -2 ، 2- dimethylchroman -8- yl) -3- (4- hydroxy phenyl) prop -2- en -1- واحد) أظهر أفضل النشاط على سطور الكمبيوتر -3 ، حيث يكون عملها مشابهًا لنشاط المعيار (cis-platinum) [216].

4.2 مشتقات Chalcone التي تحتوي على Moiety Diaryl Ether

وانغ وآخرون. توليف مشتقات الكالكون مع بقايا إيثر دياريل (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 27-42) في الجزيء وتقييم نشاطها المضاد للتكاثر على ثلاثة خطوط خلوية (MCF -7 و HepG2 و HCT116). تظهر النتائج أن معظم المركبات لها نشاط معتدل / جيد ، على خطوط الخلايا الثلاثة ، مع IC5 0 بين 3.44 ± 0 .19 و 8.89 ± 0. 42 ميكرومتر. من السلسلة التي تم الحصول عليها ، يكون المركب الذي تم استبداله بـ 4- ميثوكسي على الألدهيد (الجدولان S1 و S2 ، المركب 28) هو المركب الأكثر نشاطًا (IC 50=3. 44 ± 0 .19، 4.64 ± 0. 23 و 6.31 ± 0. 27uMon MCF -7 و HepG2 و HCT116 على التوالي). أدى استبدال مجموعة methoxy 4- بـ 4- dialkylamino (الجدولان S1 و S2 ، المركب 29) إلى انخفاض ملحوظ في عدم النشاط. هذا المركب هو مثبط قوي لبلمرة التوبولين ، بآلية تشبه الكولشيسين. بالإضافة إلى ذلك ، 4- methoxychalcone (المركب 28) له خصائص مضادة للتكاثر في خلايا MCF -7 عن طريق زيادة النسبة المئوية للخلايا في طور G2 / M. بالإضافة إلى ذلك ، يحفز الكالكون موت الخلايا المبرمج لخلايا MCF -7 ، كما هو محدد بواسطة طريقة Annexin V-FITC / PI. تشير دراسات الإرساء إلى طاقات ربط مقدارها -8. 0 كيلو كالوري / مول لربط مركب التوبولين 28 ، الذي يتبنى في الجيب شكل Y على شكل Y. تشكل مجموعات الميثوكسي وتريميثوكسيفينيل 4- للمركبات روابط قوية كارهة للماء مع بقايا Ala180 و Cys241 و Leu248 و Ala250 و Leu255 و Ala316 و Val318 و Ala354. بالإضافة إلى ذلك ، تشكل مجموعة فينيل المركبات تفاعلًا كاتيونًا مع بقايا Lys254. بالإضافة إلى ذلك ، يشكل المركب رابطتين هيدروجينيتين مع بقايا Asn101 و Ser178. تسهل هذه التفاعلات تثبيت المركب 28 في موقع ربط التوبولين [150217].

4.3 مشتقات Chalcone التي تحتوي على موطن السلفوناميد

، - تم الحصول على المشتقات غير المشبعة من السلفوناميد (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 43-54) وتم تمييزها من الناحية الفيزيائية بواسطة Castano et al. من سلسلة من المركبات ، كان للمركبات 43 و 44 و 45 و 50 تأثير سام للخلايا عند 10 ميكرومتر. كانت جميع الجزيئات الهجينة نشطة على خط خلية HTC -116 (-78. 33-44. 62 بالمائة) و ​​U251 (خط خلية ورم أرومي دبقي ، -4. 20-35 .40 بالمائة). كانت المركبات 44 و 50 هي الأكثر نشاطًا في معظم خطوط الخلايا （IC 50=0. 57-12. 4 ميكرومتر للمركب 44 و 1. 56-40. 1 ميكرومتر للمركب 37）. كان لدى Chalcone 44 أفضل الأنشطة على خطوط خلايا سرطان الدم K562 （IC 50=0 .57 ميكرومتر）. كان للمركب أيضًا قدرة جيدة على منع خطوط HCT -116 (IC 50=1. 36 uM ، وخطوط LOX IMVI melanoma （IC 50=1. 28 μM） ، و MCF -7 （IC 50 =1. 30 ميكرومتر） 【218】.

4.4. ديريواتيويس Bis-Chalcone

تسمى المركبات التي تحتوي على وحدتين فرعيتين من الكالكون في الجزيء bis-chalcones. بعض الكالونات الثنائية هي عوامل سامة للخلايا على خطوط الخلايا البشرية المختلفة (A549 ، DU145 ، KB (خط خلية الورم المكون للكيراتين) ، هيلا ، و KB-VN). تنشط Bis-chalcones مع بقايا ثنائي الفينيل في الجزيء على خطوط خلايا MCF -7 و MDA-MB 231 و HeLa و HEK -293 (الكلية الجنينية البشرية). بدءًا من هذه المقدمات ، تم تصنيع سلسلة من ثمانية مكررات كالكون (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 55-62) ، والتي تم تقييم نشاطها المضاد للسرطان على خطوط الخلايا MCF -7 و Caco2 بواسطة طريقة MTT. كان لجميع المركبات من السلسلة نشاط cis-platinum متفوق على خطوط الخلايا المختبرة. تم استبدال bis-chalcone بمجموعتي فلورو في الموضعين 2 و 5 (المركب 61) بأفضل قيم IC50 على خطوط خلية MCF -7 1.9 ميكرومتر） ، مما يشير إلى نشاط أفضل بثلاثة أضعاف تقريبًا من المركبات الأخرى من السلسلة. تظهر التغييرات المورفولوجية المحددة على خلايا MCF -7 في 24 ساعة بواسطة bis-chalcone انخفاضًا كبيرًا في مستوى التقاء الخلايا مقارنة بالمركبات الأخرى. بالنسبة لخطوط الخلايا Caco2 ، كانت النتائج مماثلة لتلك الخاصة بـ MCF -7. بالإضافة إلى ذلك ، كان للمركبين 61 و 62 أعلى سمية في سلالات الخلايا ، وكان للمركبين 58 و 59 أقل نشاط [140].

4.5 طباشير مع النيتروجين في الجزيء

من المعروف أن aminochalcones لها تأثيرات سامة للخلايا قوية. على سبيل المثال ، تُظهر 2- الكالونات الأمينية التي تحتوي على بقايا ميثيلين ديوكسي في الجزيء نشاطًا جيدًا جدًا على سلالات خلايا سرطان الخلايا الحرشفية الأنفية البلعومية (KB-VIN). بالإضافة إلى ذلك ، تشير دراسة أخرى إلى أن 2- الكالونات الأمينية غير المستبدلة على الألدهيد لها تأثيرات مؤيدة للاستماتة على 20 علامة أبوبوتيك [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4- amino (مركب 77). وقد لوحظ أيضًا أن دمج مجموعة نيترو في الموضع 4 من الألدهيد (المركبات 66 و 72 و 78) تسبب في انخفاض الخمول [220].

تم الحصول على سلسلة من الكالونات الأمينية والنيتروكالكون من أجل تقييم سميتها الخلوية. تم تحديد النشاط بواسطة طريقة MTT على خطوط خلايا سرطان الجلد. بالمقارنة مع النيتروكالكون ، تتمتع الكالكون الأميني (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 81-91) بميزة زيادة قابلية الذوبان في الوسائط البيولوجية. تم تحديد أن استبدال الكالكون بمجموعة أمينية هو أمر مناسب ، وأن نشاط هذه المركبات يتفوق على نشاط النيتروكالكون. أظهرت قيم IC50 أن وجود مجموعة أمينية على الألدهيد تسبب في زيادة السمية الخلوية ومركبات المجموعة الأمينية على الأسيتوفينون ليكون لها نشاط أضعف. على سبيل المثال ، يحتوي المركب 87 (حيث تكون المجموعة الأمينية على بقايا الألدهيد) على سمية خلوية أعلى من المركب 86 (حيث توجد المجموعة الأمينية على بقايا الأسيتوفينون). بالإضافة إلى ذلك ، فإن عدد مجموعات الميثوكسي على الأسيتوفينون يحدد الفاعلية المثبطة لهذه المركبات. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن الكبريتات الأمينية المستبدلة بمجموعتين أو ثلاث مجموعات ميثوكسي تكون أكثر نشاطًا. في حالة الطباشير المستبدلة بمجموعة أمينية في الموضع 3 من الألدهيد (المركبان 87 و 90) ، تكون السمية الخلوية أعلى مقارنة بالمركبات المستبدلة بالأمينو في الموضع 4 (المركبان 88 و 89). من الكالكونات التي تم الحصول عليها ، كان للمركب 87 (مع مجموعة أمينية في الموضع 3 من الأسيتوفينون وأربع مجموعات ميثوكسي) أفضل نشاط [221].

وانغ وآخرون. حصلنا على سلسلة من الكالونات الأمينية (المركبات {0} والجداول S1 و S2) التي تم تقييمها للنشاط المضاد للسرطان على خطوط الخلايا (HTC116 و HepG2) بطريقة MTT. تم العثور على جميع المركبات لديها قدرة جيدة / معتدلة السمية للخلايا. كان لمركب النيتروجين غير المستبدل (المركب 92) أفضل نشاط (IC 50=0. 28 ± 0. 0 6 لـ HCT116 و 0. 19 ± 0.04 لـ HepG2). أدى استبدال الأمين بمجموعات الألكيل (المركبات 93 و 94 و 96 و 98) إلى انخفاض كبير في النشاط المضاد للتكاثر. لوحظ انخفاض ملحوظ في النشاط على الكالكون الأميني مع اثنين من 4- (رباعي بيوتيل) من بقايا بنزيل (المركب 99). النتائج التي تم الحصول عليها من التقييم في المختبر لقدرة تثبيط التوبولين للمركب 92 تشير إلى أن هدفه الجزيئي هو التوبولين ، وقيمة IC50 للكالكون الأميني تساوي 7.1 ميكرومتر والكولشيسين 9.0 ميكرومتر. ولوحظ أيضًا أن الكالكون الأميني (المركب 92) لديه القدرة على زيادة نسبة الخلايا في طور G2 / M ومنع دورة الخلية. تظهر دراسات الإرساء للمركب 92 أنه يرتبط بموقع ارتباط الكولشيسين في التوبولين. تتبنى الكالكون الأميني شكل "L" في جيب التوبولين. تقع مجموعة 4- methoxynaphthyl من الكالكون الأميني في الجيب الكارهة للماء ، وتحيط بها المخلفات Cys241 و Leu248 و Ala250 و Leu255 و le318 و Ala354 ، والتي تشكل معها رابطة قوية كارهة للماء [222].

تعديل المجموعة الأمينية في هيكل الكالكون الأميني يحدد في كل مرة زيادة في النشاط المضاد للسرطان للمركبات [223]. بدءًا من هذه الفرضية ، أجرينا دراسة أدبية حول النشاط المضاد للورم لبعض الكالونات الحلقية غير المتجانسة مع النيتروجين في الجزيء (الأزول).

4.5.1

تشكل الآزولات (إيميدازول ، أوكسازول ، بيرازول ، تترازول ، ثيازول ، 1 ، 2 ، 3- تريازول ، 1 ، 2 ، 4- تريازول ، الشكل 8) أهم فئة من دورات النيتروجين غير المتجانسة. تعتبر الأزولات حوامل دوائية مهمة لتحديد العوامل المضادة للسرطان الجديدة. تُستخدم بعض مشتقات الآزول (cicatrizing و carboxyamidotriazole و AZD8835) سريريًا أو قيد التجارب السريرية لعلاج أنواع مختلفة من السرطان. يعتبر تهجين الكالكون مع الأزولات طريقة مهمة للتعرف على عوامل جديدة مضادة للسرطان [162].

4.5.2. إيميدازول

الإيميدازول (الشكل 8) ، دورة غير متجانسة من خمس ذرات ، لديه قطبية متزايدة بسبب وجود ذرتين من النيتروجين. النظام له طابع مذبذب (يمكن أن يكون له خصائص أساسية أو حمضية). من المعروف أن الإيميدازول موجود في العديد من المركبات النشطة بيولوجيًا ذات الخصائص المضادة للسرطان [224،225]. تنشط مشتقات بنزيميدازول المختلفة المستبدلة 2- على خطوط الخلايا السرطانية الغدية في الثدي وسرطان الخلايا الكبدية البشرية وسرطان القولون البشري [226].

4.6 إيدازول تشالكون ديريواتيسيس

حصل Oskuei وزملاؤه على imidazolechalcones (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 104-121) لتقييم قدرتها على تثبيط التوبولين. تم تقييم النشاط المضاد للتكاثر للمركبات على أربعة خطوط خلايا سرطانية مختلفة (A549 ، MCF -7 ، MCF -7 / MX (خط خلايا سرطان الثدي البشري المقاوم للميتوكسانترون) ، و HepG2). أظهرت العديد من مركبات السلسلة التي تم الحصول عليها أنشطة مضادة للتكاثر متوسطة / عالية بتركيزات ميكرومولار. بشكل عام ، كان لشكل إيميدازول سمية خلوية أعلى على خطوط خلايا A549 مقارنة بأنواع الخلايا الأخرى التي تم تحليلها. كان للمركب الذي تم استبداله بثلاث مجموعات ميثوكسي على الأسيتوفينون (الجدولان S1 و S2 ، المركب 121) أفضل نشاط ، والذي يمكن تفسيره من خلال وجود وحدة فرعية تريميثوكسيفينيل باعتباره حاملة دوائية مهمة لمثبطات التوبولين القوية (على سبيل المثال ، كومبريتاستاتين A4 ، الشكل 7). كانت زيادة السمية الخلوية للثيميدازوليشالكون مع بقايا ثلاثي ميثوكسيفينيل (المركب 121) بسبب تفاعله مع التوبولين. المركبات التي تم فيها استبدال بقايا فينيل على الأسيتوفينون ببقايا نفثيل (المركب 108 ، المركب 117) لها فاعلية جيدة. يمكن تفسير ذلك من خلال قدرة هذه الكاليكون على اختراق غشاء الخلية بسبب زيادة نسبة الدهون. هذه المركبات لها تفاعلات مواتية مع المواقع النشطة للتوبيولين. أظهر تطبيق طريقة بلمرة توبولين أن تكوينات الإيميدازول التي تم الحصول عليها تثبط ، بطريقة تعتمد على التركيز ، بلمرة توبولين بطريقة مشابهة لـ combretastatin A4. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبطت السمية الخلوية للمركبات الأكثر نشاطًا في السلسلة بحصار دورة الخلية في المرحلة G2 / M وتحريض موت الخلايا المبرمج الخلوي. أظهرت دراسات الإرساء أن إيميدازوليكالكون مع ثلاث مجموعات ميثوكسي (المركب 121) على الأسيتوفينون لديه أفضل قدرة على الارتباط بموقع ربط الكولشيسين للتوبيولين. يحتوي المركب على تفاعلين من خلال روابط هيدروجينية مع بقايا نشطة تحفيزيًا (Ser178 و Ala316) وتفاعل الكاتيون- II مع Asn258. لوحظت تفاعلات أخرى كارهة للماء بين المركب والبقايا Glu183 و Thr224 و Lys254 و Asn101 و Val351 و Lys352 و Leu248. تم العثور على التفاعلات الكارهة للماء والروابط الهيدروجينية المتكونة بين المركب والتوبيولين لتكون مسؤولة عن تأثيرها التثبيطي [227].

4.6.1. بيرازول

يعتبر Pyrazole (الشكل 8) مكونًا مهمًا في الدورات غير المتجانسة المكونة من خمسة أعضاء في الجزيئات. توجد ذرتان من النيتروجين في مواقع متجاورة. من بين هؤلاء ، أحدهما أساسي والآخر محايد. تم تحديد طرق عديدة للحصول على مشتقات البيرازول ، والتي تعتبر عناصر مهمة في الكيمياء الطبية. أظهرت الدراسات أن بعض مشتقات البيرازول لها خصائص مضادة للسرطان. على سبيل المثال ، بيرازول كدواء لمركبات مضادة للسرطان مثل Ruxolitinib (سرطان الدم) ، Axitinib (الكلىالسرطان) وكريزوتينيب (سرطان الرئة) [228-231].

4.6.2. مشتقات Pyrazole Chalcone

تم تصنيع سلسلة من تسعة قطع من الكالكون مع البيرازول في الجزيء (الجدولان S1 و S2 ، كوم-أرطال 122-130) من أجل تقييم إمكاناتها المضادة للسرطان. تم تقييم السمية الخلوية في المختبر على خطوط الخلايا A549 باستخدام طريقة MTT. كان المركب الذي تم استبداله بمخلفات ثلاثي ميثوكسيفينيل على الأسيتوفينون (المركب 124) هو الأكثر نشاطًا ، حيث توجد إمكاناته المضادة للسرطان بتركيزات جزيئية كبيرة. النتائج التي تم الحصول عليها متوافقة مع البيانات من الأدبيات التي تشير إلى الأنشطة الدوائية للبيرازول مع بقايا ثلاثي ميثوكسيفينيل في الجزيء (مضاد للسرطان ، و-

خصائص مضادة للتكاثر ، ومضادة للتوبيولين). بالنسبة للمركبات التي تم الحصول عليها ، قدرت دراسات الالتحام التفاعلات الملزمة بين Lys347 و Lys356 و Glu354. تشير النتائج إلى وجود تفاعلات ارتباط قوية بين مجموعة الميثوكسي للمركب مع بقايا ثلاثي ميثوكسيفينيل على الأسيتوفينون وذرة الهيدروجين في Lys356 ، وبين أكسجين الكربونيل مع ذرة الهيدروجين في Lys356 و LYS347 ، وبين الهيدروجين من benzopyrone مع ذرة Lys4747 [232]. حواش وآخرون حصلوا على جزيئات كالكون هجينة تحتوي على 1 ، {{1 0} بيرازول ثلاثي المستبدلة (الجدول S1 ، مركبات 131-172) بدورة غير متجانسة. تم تحليل الأنشطة الحيوية للمشتقات لخطوط الخلايا HCT116 وخلايا الكبد (Hub7) و MCF -7. بشكل عام ، كان للمركبات التي تحتوي على وحدة ثينيل فرعية في الموضع الثالث من البيرازول (مركبات 131-138) نشاط مضاد للتكاثر جيدًا جدًا. المركبات التي تحتوي على مجموعات الميثوكسي في الموضعين 3 و 4 أو 2 و 5 من فينيل على الكالكون (المركبات 135،136،143،144،160 ، و 170) لها قيم IC50 تساوي 0. 4-3. 4 uM على Hub7 ، MCF -7 ، وخلايا HCT116. أدى استبدال بقايا ثينيل ببنزو [د] [1،3] ديوكسو -5- ييل (مركبات 139-150) إلى انخفاض كبير في السمية الخلوية [233].

4.6.3. تترازول

Tetrazole ، وهي دورة غير متجانسة مزدوجة غير مشبعة بخمس ذرات ، تحتوي على أربع ذرات نيتروجين وذرة كربون واحدة. زادت المواد النشطة بيولوجيًا التي تحتوي على تترازول في الجزيء من التوافر البيولوجي ، كما أن استبدال حمض الكربوكسيل بالتيترازول يؤدي إلى زيادة التوافر البيولوجي وتقليل الآثار الضارة. يستخدم مشتق تترازول ليتروزول سريريًا لعلاج سرطان الثدي التاموكسيفين المقاوم [234].

مشتقات تترازول تشالكون

منعم وآخرون حصلت على سلسلة من تيترازول chalcones (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 173-179). بالنسبة للمركبات التي تم الحصول عليها ، تم تقييم السمية الخلوية بواسطة طريقة MTT على خطوط الخلايا HCT116 و PC3 و MCF -7 وعلى Vero B (القرد الأخضر الأفريقيالكلى). تمت مقارنة النتائج مع سيسبلاتين و 5- فلورويوراسيل. كان للعديد من المركبات التي تم الحصول عليها نشاط أعلى من نشاط معايير HCT -116 وخطوط خلايا الكمبيوتر الشخصي -3. أدى تدوير الكالكون إلى البيرازولين المقابل إلى انخفاض في النشاط [235].

4.6.4. ثيازول

الثيازول ، وهو عبارة عن دورة غير متجانسة مشتقة من ثيوسيميكاربازيد ، موجود في مركبات ذات خصائص مضادة للطفيليات والفطريات ومضادة للتكاثر. المركبات التي تحتوي على 1 ، 3- تريازول تم استبداله في الموضعين 2 و 4 هي مركبات صيدلانية لعوامل الورم ذات النشاط الكبير. مشتقات الثيازول لها خصائص مضادة للتكاثر ترتبط بتثبيط البروتياز المعدني ، وبعض الكينازات ، وبروتينات عائلة Bdl2 [236]. تحتوي اثنتان من الذرات غير المتجانسة (النيتروجين والكبريت) على أزواج إلكترونية لديها القدرة على تكوين روابط هيدروجينية مع بقايا الأحماض الأمينية لبروتينات المستقبلات. هذه التفاعلات مسؤولة عن عمل مركبات الثيازول على الخلايا السرطانية. إن الحلقة غير المتجانسة هي حاملة دوائية للعوامل المضادة للسرطان مثل epothilones و ixabepilone و bleomycin و thiazofurine و dasatinib و kud773 [237].

مشتقات ثيازول تشالكون

فرغلي وآخرون الحصول على كالكون الثيازول (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 173-178). تم تحديد النشاط المضاد للتكاثر للمركبات التي تم الحصول عليها على ثلاثة خطوط خلوية (HepG2 و A549 و MCF -7). المركب 178 (3- (4- ميثوكسيفينيل) -1- ({ {1 0} methyl -2- (methylaminothiazol -4- yl) propen -2- en -1- واحد) له نشاط مضاد للسرطان لدوكسوروبيسين ومجموعة واسعة من الأنشطة . يحتوي chalcone على IC 50=1. 56 و 1.39 و 1.97 ميكرومتر على أسطر HepG2 و A549 و MCF -7 على التوالي ، حيث تمثل القيم نصف قيم دوكسوروبيسين （IC 50=3. 54.3.19 و 4.39 ميكرومتر على التوالي）. من ستة شالونات ثيازول ، أظهرت خمسة مركبات سمية خلوية جيدة جدًا على خطوط الخلايا التي تم اختبارها ، وكان المركب الذي تم استبداله بـ 2 ، 4- من بقايا الكلوروفينيل (المركب 178) مستوى معتدل من النشاط. لتقييم الانتقائية بين الخلايا السرطانية والخلايا الطبيعية ، تم اختبار ثلاثة شلالات ذات إمكانات سامة للخلايا جيدة جدًا على خط خلايا الرئة غير السرطانية -38. قيم IC50 المرتفعة (93. 44-137 .36 uM) يشير إلى سمية خلوية انتقائية في خلايا الرئة الخبيثة تم العثور على الكالكون الأكثر أمانًا ليكون هو الذي تم استبداله بـ 4- methoxyphenyl (المركب 173). يمنع هذا الكالكون خلايا HepG2 و A549 و MCF -7 من 88.04.98.8 و 69.72 مرة أكثر من خلايا WI38. المشتق أيضًا منع بشكل كبير دورة الخلية في طور G2 / M. زاد الكالكون من محتوى الحمض النووي في طور G2 / M بمقدار 2.6 مرة وقلل من كمية الحمض النووي في مرحلتي G0 / G1 و S مقارنة بخلايا التحكم. بالإضافة إلى ذلك ، تسبب المركب في زيادة بنسبة 14. 3- ضعف في النسبة المئوية لخلايا ما قبل G1 مقارنة بالمجموعة الضابطة ، مما يشير إلى دور محتمل للكالكون في موت الخلايا المبرمج. تم تقييم قدرة الاستماتة للمركب بواسطة طريقة Annexin V-FITC. زادت نسبة الخلايا المبرمج بشكل ملحوظ ، مما يشير إلى قدرة المركب على إحداث موت الخلايا المبرمج. تُظهر دراسات الإرساء للأنواع الثلاثة الأكثر نشاطًا أنها ترتبط بـ ATP في موقع ربط CDK1 ، وتكون طاقات الربط -6. 373 ، -5. 857 ، و 5.519. ترتبط المركبات بنفس الطريقة مع الأحماض الأمينية Leu83 ، عن طريق تكوين رابطتين هيدروجينيتين بين كبريت الثيازول وبين مجموعة 2- aminomethyl و Leu83. بالإضافة إلى ذلك ، فإن اثنين من الكالكون لهما القدرة على تكوين رابطة هيدروجينية أخرى مع بقايا Glu81 من الإنزيم المستهدف عند مستوى الكبريت في الثيازول [238].

حصل Suma وآخرون على عشرة شالكون فيزيائيًا وبيولوجيًا وقاموا بتمييزها باستخدام بقايا ثيازول-إيميدازوبيريدين في الجزيء (الجدولان S1 و S2 ، المركبات 179-188). تم اختبار المركبات التي تم الحصول عليها على أربعة خطوط خلوية (MCF -7 و A549 و DU -145 (خط خلايا سرطان البروستاتا) و MDA MB231 (خط خلايا سرطان الثدي). كانت الطريقة التي تم بها اختبار النشاط المضاد للسرطان هي طريقة MTT ، وكان المعيار المستخدم هو الإيتوبوسيد. يحتوي المركب الأكثر نشاطًا من السلسلة على ثلاث مجموعات ميثوكسي في المواضع 3 و 4 و 5 من الأسيتوفينون (المركب 18 0). IC5 {{2 0} قيم المركب 18 {{24 }} بالنسبة إلى MCF -7 و A549 و DU -145 و MDA ميغابايت -231 كانت 0. 18 ± {{3 0}. 094 ميكرومتر ، 0.66 ± 0.071 ميكرومتر ، 1.03 ± 0.45 ميكرومتر ، و 0.065 ± 0.082 ميكرومتر ، على التوالي.

كان للمركب الذي يحتوي على مجموعة ميثوكسي واحدة على الأسيتوفينون (المركب 182) نشاط مضاد للسرطان أقل بكثير. من دراسات SAR ، لوحظ أن وجود ثلاث مجموعات ميثوكسي (مانحين للإلكترون) يحدد زيادة كبيرة في النشاط الحيوي في حالة مشتقات ثيازول-إيميدازوبيريدين. أجريت دراسات الإرساء على ثلاثة أهداف محتملة: بروتين كينازات CLK1 (5X81) ، EGFR (2J5F) ، وتوبيولين (1SAO). أشارت النتائج التي تم الحصول عليها إلى وجود علاقة بين نشاط المركبات وعملها على CLK1 [239].

4.6.5 تريازول

التريازول هو مركب عضوي خماسي ذري غير متجانس يحتوي على ثلاث ذرات نيتروجين واثنين من ذرات الكربون. يوجد في شكلين متشابهين ، 1 ، 2 ، 3- تريازول و 1 ، 2 ، 4- تريازول [240]. تعتبر الدورة غير المتجانسة حاملة دوائية مهمة للجزيئات التي لها خصائص مضادة للسرطان ومضادة لفيروس نقص المناعة البشرية ومضادة للالتهابات ومضادة للسل. المركب 1،2 ، 3- التريازول هو عنصر أساسي في الكيمياء الطبية لأنه يمتلك القدرة على تكوين روابط هيدروجينية مع أهداف بيولوجية مهمة [241]. يؤثر المركب 1،2 ، 4- تريازول أيضًا على قابلية الدهون ، والقطبية ، وقدرة الجزيئات على تكوين روابط هيدروجينية [242].

مشتقات تريازول تشالكون

تشير الدراسات المأخوذة من الأدبيات إلى أن جزيئات هجين 1،2 ، 3- triazole-chalcone لها أنشطة مضادة للسرطان يمكن إعادة تمييزها على خطوط خلايا SK-N-SH (IC 50=1. 52 uM) عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج [243] . تسبب تهجين 1،2 ، 4- حلقة التريازول مع الكالكون أيضًا في تثبيط كبير لنمو الخلايا السرطانية وتسبب موت الخلايا المبرمج لخلايا A549 التي تعتمد على نشاط كاسباس 3 مع IC 50=4. 4 ميكرومتر （مركب 189） مقارنةً بـ IC بلاتين 50=15. 3 ميكرومتر 【244】. قام Gurrapu وزملاؤه بتصنيع 1،2 ، 3- تريزول كالكونز （الجداول S1 و S2 ، مركبات 190-198) وتم تحديد سُميتها الخلوية تجريبياً وفي السيليكو. كانت خطوط الخلايا السرطانية التي تم تحديد السمية الخلوية عليها هي MCF -7 ، و HeLa ، و MDA MB231 ، وكانت الطريقة المستخدمة هي طريقة MTT. من المركبات التسعة التي تم اختبارها ، أظهر مشتق التريازول مع الكلور في الوضع الفوقي للمادة البديلة المرتبطة بالتريازول ومجموعتين ميثوكسي على الأسيتوفينون (المركب 196) أفضل نشاط في جميع السلالات المختبرة （على سبيل المثال ، IC5 0 بالنسبة لـ MCF -7=1 .27 ميكرومتر و 0.02 ميكرومتر عند 24 و 48 ساعة ، على التوالي） ، النتائج التي تم الحصول عليها لهذا المركب قابلة للمقارنة مع تلك الخاصة بـ cis-platin. لوحظ انخفاض في الخلايا القابلة للحياة عن طريق زيادة التركيز. أظهرت نتائج تطبيق طريقة حيوية الخلية أن شالكون التريازول له توافر حيوي جيد عن طريق الفم. تم تحديد تشابه الدواء من خلال عدد الروابط الحرة الدوارة وقواعد ليبينسكي ، فيبر ، إيجان ، موجي. جميع المركبات من السلسلة لها ملامح حركية دوائية جيدة وتفي بمعايير الأدوية. تتألف السلسلة من الأدوية الصيدلانية التي تحتوي على نواة تريازول مرتبطة ببقايا -OCH 2-. المركبات التي تحتوي على مجموعات مانحة للإلكترون ، على وجه الخصوص ، الجزيئات المستبدلة بالكلور في الوضع الفوقي لحلقة التريازول ومجموعتين من الميثوكسي في المواضع الفوقية والبارا للأسيتوفينون (المركب 150) ، مع الكلور في الوضع الفوقي للمادة البديلة على التريازول والهيدروكسي كانت المجموعة في الوضع الفوقي للكالكون (المركب 194) ، أو الميثيل في الوضع الفوقي للمادة البديلة المرتبطة بالتريازول ومع اثنين من بقايا الميثوكسي (المركب 193) أكثر العوامل السامة للخلايا نشاطًا من السلسلة. تم تحديد وضع ربط محتمل للمركبات التي تم الحصول عليها لـ EGFR kinase. يتراوح مدى الجزيئات بين -8 .102 و -6. 008 كيلو كالوري / مول وقيم طاقات الربط بين -83. 05 و 43.696 كيلو كالوري / مول. أظهر المركب الذي يحتوي على الكلور في الوضع التعريفي للمادة البديلة المرتبط بالترييازول ومجموعة الهيدروكسي في الوضع التعريفي للكالكون (المركب 198) أعلى الدرجات (-8 .102 و -83. 05 كيلو كالوري / مول). يشكل هذا المركب تفاعل رابطة هيدروجينية مع Asp800 ، وتفاعل I-II قويًا مع Phe856 و Phe997 ، وتفاعل II-cation مع Lys745. بالنسبة لجميع المركبات من السلسلة ، فإن فينيل المرتبط بالتريازول يشكل تفاعلات II-II مع Phe856. تشكل مجموعة هيدروكسي الفينول تفاعلات من خلال روابط هيدروجينية مع الأحماض الأمينية Asp800 [245].

5. الاستنتاجات

سرطانهو مرض تسببه العديد من الآليات ويشكل مشكلة صحية عامة رئيسية. الطباشير هي سلائف لجميع مركبات الفلافونويد الأخرى والعديد من المركبات الحلقية غير المتجانسة. ترتبط مزايا هذه المركبات بخصائصها البيولوجية العديدة ، وافتقارها إلى الآثار الضارة ، وإمكانية الحصول عليها بسهولة ، وإمكانية تكوين العديد من المركبات النشطة بيولوجيًا عن طريق تعديل بنيتها الأساسية. بالإضافة إلى ذلك ، تعتبر الكالكون نقطة انطلاق لتحديد المركبات الجديدة المضادة للسرطان. تتميز الكالونات الطبيعية والاصطناعية بخصائص مضادة للأورام في الجسم الحي وفي المختبر وهي نشطة أيضًا في السرطانات المقاومة للأدوية.

تتمثل إحدى الآليات المهمة للنشاط المضاد للتكاثر في الكالكون في تثبيط التوبولين وتداخل هذه المركبات مع تجميع الأنابيب الدقيقة. يعد استبدال الكالكون بثلاث مجموعات ميثوكسي مناسبًا لنشاطها المضاد للتيوبيولين ، حيث أن هذه المركبات لها هيكل مشابه لـ A4 كومبريتستاتين. تهجين الكالكون مع الأدوية الصيدلانية المضادة للسرطان مفيد لنشاطهم. على سبيل المثال ، أدى إدخال الآزول في جزيء من هذه المركبات إلى زيادة كبيرة في خصائصها البيولوجية. يمكن ربط هذه الحقيقة بربط هذه المركبات والتغيير الإيجابي في المعلمات المحبة للدهون.

مراجع

1. يانغ ، إل. سفينة.؛ تشاو ، جي ؛ شو ، ياء ؛ بينغ ، دبليو. تشانغ ، ياء ؛ تشانغ ، جي ؛ وانغ ، إكس. دونغ ، زي. تشين ، ف. وآخرون. استهداف مسارات الخلايا الجذعية السرطانية لعلاج السرطان. تحويل الإشارة. استهداف. هناك. 2020 ، 5 ، 1–35. [CrossRef]

2. بيرسي ، إي. دوران-فريجولا ، م. داماغي ، م. روش ، دبليو. ألوي ، ب. كليفلاند ، ياء ؛ جيليس ، ر. روبين ، إي تحليل نظام لنقاط ضعف الأس الهيدروجيني داخل الخلايا لعلاج السرطان. نات. كومون. 2018 ، 9 ، 2997. [CrossRef]

3 - فاسان ، ن. باسيلجا ، ياء ؛ هايمان ، د. وجهة نظر حول مقاومة الأدوية في السرطان. Nature 2019، 575، 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4 - تشنغ ، واي. هو ، سي ؛ وانغ ، م. الأعلى.؛ مو ، ف. يانغ ، س. هان ، ياء ؛ Wei، X. استهداف المنظمين اللاجينيين لعلاج السرطان: الآليات والتطورات في التجارب السريرية. تحويل الإشارة. استهداف. هناك. 2019 ، 4 ، 62. [CrossRef]

5. لو ، واي. تشان ، واي تي ؛ تان ، HY ؛ لي ، س. وانغ ، ن. فينج ، واي.التنظيم اللاجيني في سرطان الإنسان: الدور المحتمل لعقار epi في علاج السرطان. مول. السرطان 2020، 19، 79. [CrossRef] [PubMed]

6. مامان ، س. Witz ، I. تاريخ من استكشاف السرطان في السياق. نات. القس السرطان 2018 ، 18 ، 359-376. [CrossRef]

7. بندقية ، سي ؛ لي ، SWL ؛ سيو ، جيه إل ؛ Wong، SC استهداف الخلايا المناعية لعلاج السرطان. ريدوكس بيول. 2019، 25، 101174. [CrossRef] 8. Leone، R .؛ باول ، J. استقلاب الخلايا المناعية في السرطان. نات. القس السرطان 2020 ، 20 ، 516-531. [CrossRef]

9. فارس ج. فارس م. خاشفه ، ح. سلهب ، ح. فارس ، واي.المبادئ الجزيئية للورم الخبيث: إعادة النظر في السمة المميزة للسرطان. تحويل الإشارة. استهداف. هناك. 2020، 5، 28. [CrossRef] [PubMed]

10. ليو ، إي. نجوين ، تي. راين ، إس. كيم ، ج.الأحماض الأمينية في السرطان. إكسب. مول. ميد. 2020 ، 52 ، 15-30. [CrossRef]

11. موراتا ، موراتا التهاب وسرطان. بيئة. الصحة ميد. 2018 ، 23 ، 50. [CrossRef]

12- زانغ ، س. أشعل.؛ تشانغ ، إل. وانغ ، إكس. دونغ ، هـ. لي ، إل. فو ، د. لي ، واي. زي ، العاشر ؛ ليو ، جلالة الملك ؛ وآخرون. مشتق جديد من الكالكون S17 يحث على موت الخلايا المبرمج من خلال تنظيم DR5 المعتمد على ROS في خلايا سرطان المعدة. علوم. مندوب. 2017، 7، 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo، JH؛ تشوي ، HW ؛ أوه ، HN ؛ لي ، MH ؛ كيم ، إي. يون ، جي ؛ تشو ، س. بارك ، SM ؛ تشو ، YS ؛ تشاي ، جي. وآخرون. يستهدف Licochalcone D مباشرة JAK2 لتحفيز موت الخلايا المبرمج في سرطان الخلايا الحرشفية الفموي البشري. J. الخلية. فيسيول. 2019 ، 234 ، 1780 - 1793. [CrossRef] [PubMed]

14. يون ، CW ؛ كيم ، هج. ليم ، ج. بروتينات الصدمة الحرارية Lee، SH: عوامل تطور السرطان والأهداف العلاجية في العلاج المضاد للسرطان. خلايا 2020، 9، 60. [CrossRef] [PubMed]

15. براون ، م. Recht ، L. Strober ، S. الوعد باستهداف البلاعم في علاج السرطان. كلين. الدقة السرطان. 2017 ، 23 ، 3241-3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar، U.؛ أراي ، م. كويانو ، تي. Kowithayakorn ، T. ؛ Ishibashi، M. Boesenberols IK، diterpenes isopimarane جديد من Boesenbergia pandurata مع نشاط التغلب على مقاومة TRAIL. رباعي الوجوه ليت. 2017 ، 58 ، 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao، Y .؛ تشانغ ، سي. الشمس ، واي. Xu ، H. Licochalcone A يمنع تكاثر الخلايا ، والهجرة ، والغزو من خلال تنظيم مسار إشارات PI3K / AKT في سرطان الخلايا الحرشفية الفموي. OncoTargets Ther. 2019 ، 12 ، 4427–4435. [CrossRef]

18- كوجيجيت ، أوم ؛ بوداك ، واي. Gürdere ، MB ؛ إرتورك ، ف. ينسيليك ، ب. Taslimi، P.؛ Gülçin، I.؛ Ceylon، M. تخليق مشتقات chalcone-imide والتحقيق في أنشطتها المضادة للسرطان ومضادات الميكروبات ، وملامح تثبيط إنزيمات الكربونيك anhydrase و acetylcholinesterase. قوس. فيسيول. بيوتشيم. 2018، 124، 61–68. 19. ذكار ، س. شارما ، د. كاليا ، ك. Takada، R. Tumor المكروية التي تستهدف العلاجات النانوية لعلاج السرطان وتشخيصه: مراجعة. اكتا بيوماتر. 2020 ، 101 ، 43-68. [CrossRef]

20. يان ، العاشر ؛ تشي ، م. لي ، ص. زان ، واي. شاو ، H. Apigenin في علاج السرطان: الآثار المضادة للسرطان وآليات العمل. خلية Biosci. 2017 ، 7 ، 50. [CrossRef]