الجزء 2: نشاط مضاد للسرطان من الطباشير الطبيعية والاصطناعية

انقر فوق الارتباط للحصول على الجزء 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

للمزيد من المعلومات الرجاء الاتصالtina.xiang@wecistanche.com

3. نشاط مضاد للسرطان

تشالكونتعمل المشتقات على أهداف مختلفة ، مثل aromatase ، و ATP ملزم للفصيلة الفرعية G العضو 2 (ABCG2) ، والبروتين المقاوم لسرطان الثدي (BCRP) ، وعامل نمو الخلايا البائية النووية المنشط (NF-kB) ، وعامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) ، و مستقبلات التيروزين كيناز (مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) وعامل الانتقال اللحمي - الظهاري (MET) ، التي تُظهر الأنشطة المهمة في المختبر وفي الجسم الحي في السرطانات الحساسة والمقاومة للعلاج [161،162]. تتمثل إحدى الآليات المهمة للنشاط المضاد للتكاثر في الكالكون في التثبيط من التوبولين وتداخل هذه المركبات مع تجميع الأنابيب الدقيقة ، وهي عناصر ضرورية للحفاظ على شكل ووظيفة الخلايا في عمليات الانقسام وتكاثر الخلايا.موت الخلايا المبرمج. إن وجود بقايا تريميثوكسيفينيل في جزيئات الكالكون مواتية للنشاط المضاد الذي لا رجعة فيه لهذه المركبات ، والتي لديها القدرة على التفاعل مع بقايا السيستين في التوبولين من خلال تفاعل إضافة من نوع مايكل [163]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استبدال بقايا تريميثوكسيفينيل في الكالكون مع الكينولين أو الكينازولين مناسب للنشاط المضاد للتوبيولين. تشكل هذه الكبريتات الحلقية غير المتجانسة روابط هيدروجينية مع بقية Cys241 وترتبط بشدة بموقع ربط الكولشيسين (على غرار كومبريتاستاتين أ -4 ، الشكل 7) [164،165].

3.1. طباشير طبيعي بخصائص مضادة للسرطان 3.1.1.

تُستخدم الجذور والجذور لبعض أنواع الجلسرهيزا في الطب التقليدي لعلاج قرحة المعدة والربو والالتهابات. تم عزل أكثر من 600 مركب من عرق السوس ، المكونات النشطة بيولوجيا الرئيسية هي الصابونين ومركبات الفلافونويد. من بين مركبات الفلافونويد ، تم تحديد سلسلة من retrochalcones ، و licochalcones A ، و B ، و C ، و D ، و E ، و G ، والتخطيط. هناك العديد من الدراسات حول التأثيرات البيولوجية لمركبات عرق السوس النشطة ، وأهمهامضاد التهاب، مضاد للميكروبات ، مضاد للأكسدة ، مضاد للقرحة ، مضاد للخلايا ، وخواص سامة للخلايا [166،167].

3.1.2. Licochalcone أ

Licochalcone A (LA، Tables S1، and S2، Compound 1) عبارة عن فلافونويد معزول من Glycyrrhiza urakensis و G.glabra و G.inflata (Fabaceae). لديهامضاد للورم، مضاد للالتهابات ، مضاد للميكروبات ، مضاد للطفيليات ، مضاد للسمنة ، مضاد للأكسدة ، وخصائص مضادة لهشاشة العظام ،مضاد للسرطانتم إثبات تأثير LA على أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية ، بما في ذلك خلايا سرطان المعدة BCG -823 و HepG2 و OVCAR -3 و SK-OV -3 (خلايا سرطان المبيض) MCF {{ 5}} و A549 [168-171]. تشير الدراسات إلى أن LA يستحث موت الخلايا المبرمج لخلايا الورم الدبقي U87 وخلايا سرطان البلعوم الأنفي وخلايا سرطان المبيض الظهارية وخلايا سرطان المثانة. يمتلك Chalcone أيضًا القدرة على زيادة الالتهام الذاتي ومنع دورة الخلية في خلايا سرطان الثدي. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج عن طريق قمع بروتين معين 1 في سرطان الثدي [172]. LA لديه سمية خلوية منخفضة على الخلايا الليفية الرئوية الجنينية. بالإضافة إلى ذلك ، لديه القدرة على تثبيط نمو الورم وتخفيف السمية التي يسببها البلاتين رابطة الدول المستقلة [173]. تتضمن الآليات التي تعمل بها مركبات الفلافونويد كعوامل مضادة للسرطان تثبيط نشاط Akt عن طريق تثبيط هيكسوكيناز -2- تحلل الجلوكوز الورمي في سرطان المعدة ، وتقليل التعبير عن البروتين المعدني 2 وتحريض موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الفم ، وزيادة قدرة miR {{16} } p للحث على الإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية وتحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا الرئة البشرية ، وتقليل تنشيط PI3K / Akt / mTor وتقليل الالتهام الذاتي في سرطان الثدي ، ومنع مرحلة G2 / M من دورة الخلية ، وقمع غزو الخلية بواسطة MEK / ERK و مسارات إشارات ADAM9 في خلايا الورم الدبقي البشري ، وتحفيز موت الخلايا المبرمج المعتمد على كاسباس في خلايا الكبد البشرية [174]. آلية أخرى تُظهر LA من خلالها تأثيرًا سامًا قويًا للخلايا هي موت الخلايا المبرمج الناجم عن ROS. على سبيل المثال ، يتسبب الكالكون في الإجهاد التأكسدي ، وبالتالي موت الخلايا المبرمج لخلايا T24 (خطوط الخلايا المشتقة من سرطان المثانة البولية البشرية) من خلال المسارات المعتمدة على الميتوكوندريا وعن طريق تحفيز عمليات الأكسدة في الشبكة الإندوبلازمية [175]. تم تطوير دراسة أخرى حول السمية الخلوية والسمية الجينية للـ LA بواسطة Bortolotto et al. تمت مقارنة LA مع trans-chalcone (الجدولان S1 و S2 ، المركب 2). تم تحديد السمية الخلوية للكالكون الطبيعي (LA و trans-chalcone) على MCF -7 و 3T3 (خطوط الخلايا الليفية الجنينية) في 24 و 48 ساعة. تشير النتائج إلى نشاط سام للخلايا ملحوظ بعد 48 ساعة من العلاج. أظهر مقايسة MTT السمية الخلوية (3- [4 ، 5- ثنائي ميثيلثيازول -2- yl] -2 ، 5- ثنائي فينيل رباعي بروميد البروميد استجابة تعتمد على الجرعة على MCF { {45}} من الخلايا المعالجة بـ trans-chalcone و LA. بالنسبة للمركبات التي تم تحليلها ، وجد أن السمية الجينية أفضل في خلايا MCF -7 مقارنة بخلايا 3T3. يسبب تشويه الحمض النوويجهاز المناعةلتنشيطه من أجل القضاء على الخلايا المدمرة. ومع ذلك ، فإن تنشيط جهاز المناعة لتقليل خلايا الحمض النووي المتدهورة يساهم في حدوث عملية التهابية مزمنة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تصحيح الاستجابة الخلوية للحمض النووي المتدهور عن طريق إحداث مسار موت الخلايا المبرمج الجوهري. المرحلة G1 هي حالة تسبق تكرار الحمض النووي ، حيث تؤثر عوامل مثل الظروف الخلوية (التمثيل الغذائي ، والإشارات ، وحجم الخلية) على تقدم دورة الخلية ، مما يتسبب في إعادة بناء الحمض النووي في الخلايا أو بدء عملية موت الخلايا المبرمج. هو 60.46 ميكرومتر. يحفز Trans-chalcone حصار دورة الخلية في المرحلة G1 ويكثف موت الخلايا المبرمج الخلوي. لقد تم اقتراح أن العلاج باستخدام LA و trans-chalcone يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج من خلال مسار الميتوكوندريا ، مع الأخذ في الاعتبار أن تحريض الجينات المهمة لهذا المسار يحدث بعد 24 ساعة ، مثل عامل منشط الأنزيم البروتيني 1 لموت الخلايا المبرمج للبروتين والبروتين X المرتبط بـ Bcl {{ 9}}. على الرغم من أن سلالات خلايا MCF -7 معروفة بنقص الكاسبيز 3 ، فقد أظهرت دراسة أن العلاج بهذه الكالكون يؤدي إلى انقسام بوليميريز بولي (ADP-ريبوز) (PARP) ، وهو بوليميراز يكون انقسامه إلى جزأين مؤشرًا من موت الخلايا المبرمج. قمع

من جين Bcl -2 بواسطة LA و trans-chalcone في تحليل PCR تجريبي أظهر ، على مستوى البروتين ، إدارة تعتمد على الجرعة لخلايا MCF -7 ووسط مسار جوهري. Cyclin D1 هو بروتين آخر تم تثبيطه على خطوط خلايا MCF -7 في وجود الكالكون. يعتبر هذا البروتين ضروريًا للتقدم من G1 إلى المرحلة S وهو مؤشر حيوي مهم لبعض أنواع السرطان ، بما في ذلك سرطان الثدي. لهذه الأسباب ، يعد تدهور cyclin D1 هدفًا جذابًا لتحديد العوامل المضادة للأورام الجديدة ويرتبط بحصار دورة الخلية [176].

Qui et al. درس أيضًا تأثير LA على خلايا سرطان الرئة في المختبر. قلل علاج الفلافونويد بشكل كبير من صلاحية خلايا A549 و H460 (سرطان الرئة ذو الخلايا البشرية غير الصغيرة ، ويتأثر هذا التغيير بشدة بالجرعة. ويؤدي إجمالي 40 ميكرومتر من Licochalcone إلى منع نمو خلايا سرطان الرئة بنسبة 45-80 في المائة بعد 24 أو 48 ساعة من العلاج.بالإضافة إلى ذلك ، يُظهر المركب سمية خلوية منخفضة على الخلايا الظهارية للرئة البشرية الطبيعية.لتوضيح ما إذا كانت إحدى آليات تثبيط نمو خلايا سرطان الرئة بواسطة LA هي حصار دورة الخلية ، تم التعامل مع خطوط الخلايا بمختلف تركيزات المركب لمدة 16 ساعة ثم تم تحليل دورة الخلية عن طريق قياس التدفق الخلوي. وأظهرت النتائج أنه ، اعتمادًا على الجرعة ، يعوق الكالكون طور G2 / M على خلايا A549 و H460. بعد ذلك ، تم تقييم دور LAin في إحداث موت الخلايا المبرمج باستخدام ملحق في / طريقة القياس اللوني بروبيديوم يوديد.أظهرت النتائج أن هناك تراكم للخلايا المبرمج في المجموعة المعالجة LA ، والتي تعتمد على التركيز المستخدم. بالإضافة إلى ذلك ، مستويات البروتينات مرتبطة تم فحصها مع موت الخلايا المبرمج بطريقة اللطخة الغربية. ترتفع مستويات PARP المشقوق و caspase 3 المشقوق ، وتنخفض البروتينات المضادة للبكتيريا السابقة لـ caspase 3 ، و PARP ، و Bcl-xL ، و Bcl -2 بعد 20 ساعة من العلاج بالشالكون. تشير هذه النتائج إلى أن موت الخلايا المبرمج الناجم عن LA يرتبط بمسار PARP / Bcl -2 [177]. أظهرت النماذج الجزيئية أن LA رُسِس في جيوب ربط ATP لـ EGFR ، بما في ذلك طفرة حذف exon 19 ، وطفرة L858R أحادية الموقع ، وطفرة L858R / T790M مزدوجة ، ونوع بري. في طفرات L858R / 790M ، تمتلك LA القدرة على التفاعل مع Lys745 من خلال تفاعل الكاتيون- II. تتشكل الروابط الهيدروجينية بين WT EGFR و licochalcone على Met793 و Lvs745 و Asp 855. ولحذف Exon 19 القدرة على تغيير شكل الجيب الذي يعتبر فيه التفاعل مع Licochalcone يحدث ، مما يؤدي إلى تكوين روابط هيدروجينية مع Met793 و Thr790 و Glu762 . تعتبر البيانات التي تم الحصول عليها في تحليلات السيليكو للـ LA نقطة مهمة لتحديد مثبطات EGFR الانتقائية الجديدة على أنواع مختلفة من الطفرات [178].

انقر للحصول على مزيد من المعلومات. على الحصانة

3.1.3. Licochalcone ب

مضاد للسرطانتم توضيح تأثيرات Licochalcone B (LB ، والجداول S1 ، و S2 ، المركب 3) من خلال التحليل على خطوط الخلايا المختلفة ، بما في ذلك الخلايا البشرية من سرطان المثانة T24 و EJ وخلايا سرطان الفم HN22 و HSC4 و MCF -7 و A375 (خط خلية سرطان الجلد البشري) ، و A431 (سرطان الخلايا الحرشفية). أظهرت الدراسات أن LB يؤثر على نمو الخلايا السرطانية ، ويمنع تكوين النقائل ، ويمنع دورة الخلية ، ويحفز موت الخلايا المبرمج [161]. حقق كانغ وزملاؤه في الآلية الجزيئية التي يحث بها LB على موت الخلايا المبرمج في الورم الميلانيني البشري والخلايا في سرطانات الخلايا الحرشفية. لقد ثبت أن Licochalcone يحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا A375 و A431 عن طريق المسارات الداخلية والخارجية. في حالة اختبار التأثير المضاد للتكاثر للكالكون مع تلطيخ التريبان الأزرق ، لوحظ أن LB يؤدي إلى انخفاض كبير في قابلية الخلية للحياة ، ويرتبط هذا الانخفاض بالتركيز بعد إضافة LB ، لوحظت تغييرات كبيرة في خصائص الخلية ، بما في ذلك تقلص الخلايا وتمزق أغشية الخلايا وزيادة نسبة خلايا النواة المجزأة. كما لوحظت زيادة في النسب المئوية لخلايا طور ما قبل G 1- وخلايا موت الخلايا المبرمج [38]. وأظهرت دراسة أخرى أن LB يعيق دورة الخلية بشكل كبير في طور G2 / M في حالة سلالات الخلايا السرطانية من النوع HepG 2- ، وفي حالة خلايا ورم المثانة والثدي ، فإن كتل المركبات المركبة من المرحلة S [179]. سلط سونج وزملاؤه الضوء على التأثير القمعي لـ LB على نمو خلايا سرطان المريء الحرشفية من نوع JAK 2-. تم إجراء دراسات الإرساء باستخدام برنامج Autodock Vina ، والذي تم استخدامه للتنبؤ بوضع الربط. هيكل مستقبل JAK2 مع إمكانية التثبيط متاح في بنك بيانات البروتين (إدخال PDB 2B7A ، المخلفات 840-1. 132). يلعب IAK2 دورًا مهمًا ، كونه وسيطًا داخل الخلايا لإشارات السيتوكين ، وهو بروتين التيروزين كيناز من عائلة JAK. ATP يرتبط بقوة بـ

أيونات المغنيسيوم في المجال الحفزي لكينازات التيروزين. في معلمة الإرساء ، يشتمل حجم المساحة التي تم فحصها على موقع ربط ATP يتميز بالبقايا 855-863 و 822 ، حيث تم حساب ATP باستخدام مثبطات JAK2 المحتملة المختلفة. في التنبؤات التي تم إجراؤها ، تم صنع LB ligand باستخدام برنامج Marvin Sketch. بعد الالتحام ، تم جمع أفضل ثلاثة متغيرات ربط ممكنة ، والتي لها أوجه تشابه مماثلة. كانت استنتاجات التنبؤات مواتية فيما يتعلق بتفاعل LB مع جيب ربط ATP في JAK2 [180،181].

3.1.4

من المعروف أن Licochalcone C (LC ، والجداول S1 ، و S2 ، المركب 4) يقلل الاستجابة الالتهابية على خطوط الخلايا أحادية الخلية. ويرجع ذلك إلى انخفاض في تعبير iNOS واستعادة نشاط شبكة مضادات الأكسدة للديسموتاز الفائق ، والكتلاز ، والجلوتاثيون بيروكسيديز. كواك وآخرون. أجرى دراسة لوصف العلاقة بين ROS و c-Jun NH2 Terminal kinase (INK) و p38- بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) وأثبت تأثير LC في إحداث موت الخلايا المبرمج على خطوط خلايا سرطان المريء KYSE 30 و KYSE450. حددت الدراسات السابقة قيم IC50 لمعالجة LC (45 ميكروغرام / مل) بعد 24 ساعة لمنع تكاثر سلالات الخلايا A549 و MCF -7 و T24. تم الحصول على منع 40،47 و 68 في المئة لثلاثة خطوط خلوية. كواك وآخرون. حصلوا على جرعة تعتمد على الوقت والتثبيط في المختبر لتكاثر خلايا سرطان المريء. من بين أنواع الخلايا الخمسة التي تم تحليلها ، كان لدى KYSE30 و KYSE450 ، والتي لها دعم وراثي مشترك ، استجابة مماثلة لعلاج LC. في تحليل النمو المستقل عن الإرساء في أجار ناعم ، تشير النتائج إلى انخفاض كبير في قدرة خلايا KYSE30 و KYSE450 على تكوين مستعمرات. اعتمادًا على التركيز ، تسبب الكالكون في موت الخلايا المبرمج في كلا سطري الخلايا. تسبب المركب أيضًا في تنظيم تصاعدي لـ p24 و p27 (منظمات انتقال سلبية في مرحلتي G1 و S من دورة الخلية) كما أدى cyclin D. LC المنظم إلى زيادة توليد ROS في خلايا KYSE30 و KYSE450. ينشط ROS مسار بروتين كيناز (MAPK) المنشط بالميتوجين ويحثموت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، زاد المركب من مستوى الفسفرة JNK و c-Jun و p38 وتفعيل مسارات موت الخلايا المبرمج [182]. على غرار دراسة الالتحام التي أجراها Song et al. بالنسبة إلى LB [180] ، أبرز أوه وآخرون تفاعلات الارتباط بين خلايا LC وخلايا JAK2 البشرية. تم إجراء محاكاة الإرساء باستخدام Autodock Vina. لبدء دراسة الالتحام ، تم الحصول على هيكل مستقبل JAK2 ، الذي تم حله بواسطة تجربة الأشعة السينية ، من بنك بيانات البروتين (إدخال PDB 2B7A). تم تصميم هيكل LC ligand بواسطة برنامج Marvin Sketch وتم تحسينه بواسطة برنامج Chimera. تم ربط الموقع التحفيزي لـ JAK2 بمنطقة المفصلة (المخلفات 929-935) ، و DFGloop (المخلفات 994-996) ، و Ploop (المخلفات 858-865). تعتبر منطقة المفصلة على شكل حلقة ضرورية للتعرف على ATP وتشكيل روابط هيدروجينية مع المواد. يحتوي DFGloop على ثلاثة أحماض أمينية (حمض الأسبارتيك ، فينيل ألانين ، وجلايسين) ويرتبط بربط المعدن المطلوب للفسفرة التحفيزية. Ploop مفيد لتحقيق الاستقرار وتشكيل التفاعلات مع الروابط. كما يمكن رؤيته ، تم التنبؤ بالربط المحتمل في ثلاثة أماكن وظيفية. أظهرت دراسة Docking أن LC يتفاعل مع موقع ربط ATP بـ JAK2 وأشار إلى أن JAK2 هو هدف مباشر له. قام Chalcone أيضًا بقمع JAK2 autophosphorylation عن طريق الارتباط بجيب ATP الخاص بـ p-JAK2 [183،184].

3.1.5. Licochalcone د

Licochalcone D (LD ، الجداول S1 ، و S2 ، المركب 5) هو فلافونويد نشط معزول عن Glycyrrhiza inflata. تم إجراء دراسة لتقييم قدرة LD على منع تكاثر الخلايا من خلال هدفين لخلايا سرطان الرئة (EGFR و MET) باستخدام خلايا بشرية حساسة ومقاومة لل gefitinib. لفهم الارتباط المباشر للكالكون بـ EGFR و MET ، تم استخدام خطوط الخلايا الحساسة لـ gefitinib (HCC827) وخطوط الخلايا المقاومة لـ gefitinib (HCC827GR). تظهر نتائج التقييمات أن الفلافونويد يرتبط بمستقبلين ، مما يثبط نشاط EGFR و MET kinases كمثبط تنافسي لـ ATP. في مجمع EGFR ، يحتوي الكالكون على رابطتين هيدروجينيتين تم تكوينهما بواسطة Met793 كنقطة رئيسية وركن جانبي لـ Asp855 في حلقة DFG. 4- هيدروكسي -3- (3- ميثيل ولكن {{13} } enyl) مجموعة فينيل و 3 ، 4- مجموعة ثنائي هيدروكسي -2- ميثوكسيفينيل مثبتة على نفس المستوى ويتم حظرها بين بقايا كارهة للماء Leu718 و Val726 و Ala743 من P loop و Leu 844. في مجمع Met ، الكيتو

تشكل مجموعة الشالكون رابطة هيدروجينية مع Met1160. تم تغطية Tyr1159 كنقطة رئيسية و 1084 و Vall092 و Ala1108 و Lys1110 من Ploop بالمثل بغطاء. يتم دعم لويس بقوة أيضًا بواسطة سلاسل جانبية كارهة للماء من النقطة الرئيسية لـ Met1160 و Leu1140 و Met1211 و Ala1221 من جيب ATP السفلي. يشبه موضع ربط EGFR إلى حد كبير موضع ربط MET ، مما يؤدي إلى تكوين روابط هيدروجينية وتفاعل مسعور. يقع Chalcone بشكل مماثل في منطقة الربط للمستقبلين. يمكن زيادة استقرار المركب عن طريق التفاعل الكارهة للماء. تمت مقارنة النتائج المتوقعة مع البيانات التجريبية ، والتي أظهرت أن الفلافونويد يثبط بشكل تنافسي المستقبلين [185].

3.1.6. زانثومول

نظرًا لتنوعها الهيكلي ، تتمتع كلونات البرينيل بخصائص بيولوجية مختلفة ، بما في ذلك الأنشطة المضادة للالتهابات والسرطان ومضادات الجراثيم [186]. أظهرت الدراسات أن الكالكون الطبيعي مع مجموعات prenyl لديها القدرة على التداخل مع p53. على سبيل المثال ، يؤدي علاج خلايا A549 باستخدام زانثوهومول (XN ، الجداول S1 ، و S2 ، المركب 6) إلى موت الخلايا المبرمج ويمنع دورة الخلية في المرحلة G1. ترجع هذه الأنشطة إلى تنظيم p53 و p21 من دورة الخلية وتقليل تنظيم cyclin D1. يحدث موت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط كاسباس 3 [187].

XN ((3 '- (3، 3- dimethylallyl) -2'، A '، 4- ثلاثي هيدروكسي -6' methoxychalcone) هو أكثر الفلافونويد سابقًا وفرة ({{7 }}. 1-1 في المائة بالوزن الجاف) من أزهار القفزات الأنثوية (Humulus lupulus) [180]. XN هي أيضًا أحد مكونات البيرة ، وهي مصدر غذائي رئيسي منمركبات الفلافونويد، حيث يوجد بتركيزات أعلى من 0. 96 مجم / لتر بسبب أنشطته البيولوجية الفريدة وتأثيره الإيجابي على الصحة ، تمت دراسة مادة prenylchalcone على نطاق واسع مؤخرًا [188]. يحتوي المركب على أمان علاجي ونشاطات حيوية مختلفة ، بما في ذلك خصائص مضادة للسرطان ومضادة للسكري ومضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة ومضادة للبكتيريا. في السنوات الأخيرة ، أظهر عدد متزايد من الدراسات مجموعة واسعة من النشاط المضاد للسرطان لـ XN في سرطان الرئة وسرطان الخلايا الكبدية وسرطان الثدي وسرطان الدم وسرطان البروستاتا وسرطان البنكرياس وسرطان القولون وسرطان البنكرياس وسرطان الورم الأرومي الدبقي. إن تعرض الخلايا السرطانية لـ XN يمنع تكاثرها ، وهجرتها ، وغزوها ، وينظم الالتهام الذاتي. يمتلك Chalcone أيضًا القدرة على إحداث موت الخلايا المبرمج ومنع دورة الخلية [189-193]. بالإضافة إلى ذلك ، يحفز الكالكون موت الخلايا المبرمج الذي يعتمد على نشاط الكاسبيز ومستقلًا عنه ويمنع غزو الخلايا السرطانية وتكوين الأوعية [194]. ترتبط خواصه المضادة للالتهابات والأكسدة والسرطان بالتأثير الوقائي الكيميائي للمركب [195]. يتم أيضًا استقلاب Prenylchalcone إلى 8- prenylnaringenin ، وهو أقوى هرمون استروجين نباتي معروف حتى الآن [196].

Akt (يسمى أيضًا بروتين كيناز B أو PKB) هو عبارة عن سيرين / ثريونين بروتين كيناز محدد ونقطة مهمة في مسارات الإشارات الخلوية. يتم تغيير نشاط Akt في العديد من أنواع السرطانات ويشارك في عمليات بيولوجية مختلفة ، بما في ذلك تكاثر الخلايا ، والاستماتة ، والنسخ ، والهجرة ، والغزو. لتأكيد قدرة XN على الارتباط بـ Akt ، تم إجراء دراسة لرسو السفن في السيليكو باستخدام برنامج Schrodinger Suite 2015. تمت إزالة جزيئات الماء ، وكان الرقم الهيدروجيني لذرات الهيدروجين في الاعتبار 7. تم إنشاء موقع ربط ATP لدراسة الالتحام. تم تحضير XN للرسو في حالة عدم وجود معلمات باستخدام برنامج LigPrep. بعد ذلك ، كانت دراسات الالتحام لـ XN مع Aktl و Akt2 مصحوبة بمعلمات غائبة باستخدام طريقة الدقة الإضافية مع برنامج Glide من أجل الحصول على أفضل التمثيلات الهيكلية. تظهر نتائج دراسة الالتحام أن XN يشكل روابط هيدروجينية مع Ala230 و Glu228 و Glu234 و Lys158 من Akt1 ومع Glu236 و Thr213 و Lvs181 من Akt2. تم تحديد نماذج Xenograft (PDX) لترجمة الدراسات البحثية الأساسية إلى تطبيقات إكلينيكية. إلى حد متزايد ، تعتبر الخصائص البيولوجية والوراثية للمرضى المانحين محفوظة بواسطة نماذج PDX ، وهي الميزة الرئيسية على النماذج المستندة إلى خط الخلية. تم استخدام نماذج PDX لتحليل المؤشرات الحيوية والتنبؤ بالاستجابة للعلاج بـ XN في التجارب السريرية. تمت مقارنة التأثيرات الوقائية الكيميائية للبرينيل كالكون على أساس مستويات Akt. تظهر النتائج أن نماذج الورم التي تعبر عن مستوى عالٍ من Akt لها انخفاض كبير في حجم ووزن الورم عند معالجتها بـ XN [197]. Guo et al. درس في المختبر وفي الجسم الحي تأثير XN في سرطان المعدة ، مما يدل على أن prenylchalcone يحفز موت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط الكاسبيسات ، وتنظيم Bcl -2 ، والتأثير على PI3K / Akt / mTOR كيناز. يثبط XN جدوى خلايا سرطان المعدة بطريقة تعتمد على التركيز. على خطوط الخلايا ، يمارس الفلافونويد أفضل تأثير على صلاحية خلايا SGC -7901 ولا يؤثر على هذه المعلمة على خلايا GES -1 عند 6 و 8 و 10 ميكروغرام / مل من chalcone. من تحليل التدفق الخلوي ، لوحظ أن prenylchalone يزيد بشكل كبير من عدد الخلايا المبرمج في سرطان المعدة. تم تسليط الضوء على تأثير XN على البروتينات المؤيدة والمضادة للاستماتة من خلال تحليل لطخة ويسترن. انخفضت مستويات البروتين Bcl -2 و Bcl-XL بعد إعطاء الفلافونويد ، ويرتبط هذا الانخفاض بالتركيز المعطى. زاد XN أيضًا من مستويات بروتين Bax و Bid ، مع ملاحظة أفضل نشاط عند 10 ميكرومتر / مل من الكالكون. بالإضافة إلى ذلك ، زادت مستويات الكاسباس 3 المشقوق والبروتين المشقوق بشكل ملحوظ في وجود الكالكون. لهذه الأسباب ، يمكن القول أن مركبات الفلافونويد تؤثر بشكل إيجابي وكبير على مستويات البروتينات المؤيدة والمضادة للاستماتة. إجمالي 10 ميكرومتر / مل من XN يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج الكبير لخلايا SGC -7901. يؤدي إجمالي 8 و 6 ميكرو مولار / مل من الكالكون إلى موت الخلايا المبرمج بنسبة 34 ± 3 بالمائة من الخلايا و 23 ± 2 بالمائة من الخلايا ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، يعدل الفلافونويد بشكل كبير فسفرة PI3K و Akt و mTOR مما يزيد من مستوى p-PTEM ويقلل من مستوى p-Akt (Thr308) و p-Akt (Ser473) و m-Tor (Ser2448). تشير البيانات الناتجة إلى أن مادة prenylchalcone لا تؤثر بشكل كبير على مستويات Akt و PTEN و GSK -3 و mTOR. أظهرت التحديدات في الفئران SGC7901 xenograft أن علاج XN يقلل من حجم الورم بطريقة تعتمد على التركيز نسبيًا. لتأكيد قمع إشارات PI3K / Akt في الجسم الحي ، تم تقييم تعبير Akt و mTOR الفسفوري على أورام xenographic. كشف الفحص الباثولوجي لأقسام الهيماتوكسيلين والأيوزين عن تشوهات مورفولوجية كبيرة. ومع ذلك ، يقلل XN من مستويات Akt و mTOR المعتمدة على التركيز. أدى العلاج بالبرينيل كالكون إلى تقليل تكاثر الخلايا وزيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية مقارنة بخلايا التحكم [198].

XN ، بتركيزات أعلى من 1 0 ميكرومول / لتر ، يمنع تكاثر خلايا سرطان البنكرياس في المختبر. بتركيزات أقل من 5 ميكرومول / لتر ، يمنع الكالكون النشاط الوعائي المعتمد على NF-kB في خلايا سرطان البنكرياس. عند هذا التركيز ، لم يلاحظ أي سمية خلوية على خلايا البنكرياس بواسطة طريقة WST -1. ومع ذلك ، كان استنتاج الدراسة أن XN يؤثر على تكوين الأوعية الناجم عن سرطان البنكرياس من خلال تقليل تنظيم إنتاج VEGF و IL -8 (إنترلوكين) ، والذي يكون محددًا بوساطة تثبيط NF-kB [194]. بتقييم نشاط XN المضاد للسرطان ، تعرضت خطوط خلايا HepG2 لتحليل MTT لتحديد تكاثر الخلايا. يقلل Prenylchalcone من تكاثر الخلايا اعتمادًا على التركيز والوقت. تشاو وآخرون. لاحظ أن تعريض خطوط الخلايا إلى 2 0 0 ميكرومتر من XN ليوم واحد أقل فعالية مقارنة بمعالجتها بـ 100-200 ميكرومتر من chalcone لمدة 2-3 يوم. عند 50 ميكرومتر من الكالكون ، لوحظ تثبيط كبير لتكاثر خلايا HepG2 بعد 3 أيام. في نفس الدراسة ، تبين أن prenylchalcone يسبب زيادة كبيرة في نشاط caspase 3. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال تحليل اللطخة الغربية ، تبين أن 100-150 uM من XN يثبط بشكل كبير التعبير عن بروتين NF-kB على خطوط الخلايا. من خلال هذا التحليل ، لوحظ أيضًا أن prenylchalcone لديه القدرة على زيادة التعبير عن بروتين p53 ، و 20 uM من XN حدد تكثيف إشارات Bax ، وهذا مرتبط بالوقت [199]. تظهر الدراسات التي أجريت على ملف تعريف الأمان لـ XN أن 1000 مجم / كجم من المركب لا يغير من عمل الأعضاء الحيوية والتوازن في الفئران. يمتلك Prenylchalcone القدرة على زيادة إنتاج IL -2 في الخلايا التائية ، مما يدل على قدرته على تعزيز الاستجابة المناعية الوسيطة. XN تمنع أيضًا -12. التي تنتج بشكل غير مباشر تمايز الخلايا في جهاز المناعة عن طريق تنشيط جزيئات النسخ. الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا هي نوع من المستجيب الخلوي المهم للمناعة الخلوية وتلعب دورًا مهمًا في عملية المناعة المضادة للأورام. توجد الخلايا الليمفاوية CD8 بالإضافة إلى T السامة للخلايا مثل CTL-P ، وهي سلائف خلية غير نشطة في الجسم الحي. يتم تنشيط هذا السلائف بواسطة مستضد في وجود السيتوكينات Th1 ثم يتطور إلى الخلايا الليمفاوية التائية الناضجة السامة للخلايا. تم إثبات زيادة كبيرة في CD8 plus / CD25 plus ، تلاها انتقال Th2 إلى Th1 في المناخ المحلي للورم. تزداد نسبة CD8 plus / CD25 * للخلايا التائية بشكل كبير عندما يتم تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا بواسطة CoCl2 على خطوط الخلايا 4T1. تعتمد وظيفة خلايا Th1 و Th2 على إفراز السيتوكينات المختلفة. للتحقيق في آثار XN على السيتوكينات Th1 و Th2 ، Zhang et al. تحديد مستويات المصل من السيتوكينات المرتبطة Th1l و Th 2- باستخدام مجموعات ELISA. لقد ثبت أن مشتق Prenyl يزيد بشكل كبير من التعبير الخلوي Th1 (بما في ذلك IL -2 و IFN-y) ويقلل من مستويات Th2 cytokine (بما في ذلك IL -4 و IL -10). يفسر هذا الاستنتاج من خلال حقيقة أن Th1 و Th2 مثبطات متبادلة. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد نسبة Th1 / Th2 عن طريق قياس التدفق الخلوي ، مما يدل على زيادتها بشكل كبير بواسطة XN. أبلغت دراسات مماثلة عن هذه النتيجة لأورام مختلفة. المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية المتقدم في الرقبة والرأس لديهم مستويات منخفضة من السيتوكينات Th1 مقارنة بالمرضى الأقل شدة ولديهم مستويات عالية من السيتوكينات Th2. ينتج العلاج المركب انتقال السيتوكينات Th2 إلى Th1 في بيئة الورم. تشير نتائج الدراسات إلى وجود اضطراب في نسبة السيتوكينات Th1 / Th2 ، ويلاحظ هذا التغيير في عدة أنواع من الأورام ، وغالبًا ما يكون في المراحل النهائية من السرطان. لتأكيد الآلية المحتملة لـ XN على نسبة السيتوكينات Thl / 'Th2 ، تم تحديد التعبير عن العوامل الرئيسية في مسار التمايز Th1 و Th2. من الناحية الفسيولوجية ، يتم تمييز خلايا Th0 نسبيًا إلى خلايا Thl و Th2. بالإضافة إلى ذلك ، يلعب تنشيط جزيئات النسخ 4 و 6 دورًا حيويًا في التمييز بين خلايا Th0 وخلايا Th1 و Th2. تلعب T-bet و GATA -3 أيضًا دورين محوريين. CpG-ODN (سيتوزين-فوسفوروثيوات-جوانين يحتوي على قليل النوكليوتيد) ، وهو مساعد قوي Th1 ، يقلل من تعبير GATA -3 وتنشيط جزيء النسخ 6 عن طريق تنشيط T-bet وجزيئات النسخ 1 و 4 في نماذج سرطان الرئة. يزيد XN من تعبير T-bet ويقلل من تعبير GATA -3. يتم زيادة تنشيط جزيء النسخ 4 في وجود XN ، ولكنه لا يؤثر على تنشيط جزيء النسخ 6. لهذا السبب ، يمكن القول أن تنشيط جزيء النسخ 4 يلعب دورًا إيجابيًا في تنظيم السيتوكين Th1 / Th2 نسبة XN [200].

يلعب مسار إشارات الشق دورًا مهمًا في سرطان الثدي ، وهو هدف علاجي لعلاجه. وتشارك في بدء وتطور سرطان الثدي ، والنشاط الشاذ لهذا المسار المرتبط بهذه الحالة المرضية. يعد تثبيط مسار إشارات Notch بواسطة مثبطات غاما سيريزاز والجسم المضاد أحادي النسيلة الشبيه بالدلتا 4 مناسبًا لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد والأورام الصلبة. تشمل آليات هذه العوامل انسداد دورة الخلية أو موت الخلايا المبرمج وتعطيل تكوين الأوعية. صن وآخرون. بحث في الإمكانات العلاجية لـ XN على خطوط خلايا سرطان الثدي ، وسلط الضوء على قدرتها على منع تكاثر الخلايا ، ومنع دورة الخلية ، وتحفيز موت الخلايا المبرمج في المختبر. كما تم تحديد انخفاض في نمو الورم في الجسم الحي. بالإضافة إلى ذلك ، تم التحقيق في إمكانية أن يمنع prenylchalcone نمو خلايا سرطان الثدي البشرية من خلال مسار إشارات Notch. لتحديد ما إذا كانت XN تستهدف مسار إشارات Notch ، تم استخدام طريقة Notch 1 وظيفية ، باستخدام مثبط غاما سيريز (DAPT) كعنصر تحكم. كان الهدف من الدراسة هو تقييم احتمالية أن يقلل prenylchalcone من نشاط الربط لـ Notch1 إلى CBF1 المحور. لقد ثبت أن XN تمنع الانتشار وتحفز موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط مسار Notch 1. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال طريقة MTT والفحص المجهري الضوئي ، تبين أن مادة prenylchalcone تمنع تكاثر الخلايا على خطوط خلايا سرطان الثدي. أظهرت الدراسات السابقة أن مثبطات مسار Notch هي أيضًا مثبطات لتعبير EGFR ، وهو عنصر آخر يجرم سرطان الثدي. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل XN على البروتينات المرتبطة بنقائل الورم ويمنع هجرة الخلايا عن طريق زيادة التعبير عن هذه البروتينات. سلطت دراسة الضوء على الحصار المفروض على دورة الخلية في مرحلة G 0 / G1 وتحريض موت الخلايا المبرمج لخلايا MCF -7 و MDA-MB -231 بواسطة XN [201].

3.1.7. باندوريتين أ

مضاد للسرطانتمت دراسة نشاط الباندورات A (PA ، الجداول S1 ، و S2 ، المركب 7) ، وهو عبارة عن سيكلو هكسانيلكالكون معزول من Boesenbergia pandurate. يحتوي النبات على مادة prenyl chalcones وغيرها من مركبات الفلافونويد باعتبارها جزيئات رئيسية نشطة بيولوجيًا ، والتي تم وصفها في الأدبيات بخصائصها التفضيلية السامة للخلايا على خط خلايا البنكرياس البشري PANC -1. [2 0 2،2 0 3] ينشط PA في الورم الميلانيني وسرطان القولون الغدي وسرطان البروستاتا. تظهر التحليلات البروتينية أن PA لها سمية خلوية على خلايا سرطان الجلد التي تعتمد على تمسخ عملية الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، مع نشاط المسار الإفرازي والاستماتة الناجم عن عمليات الأكسدة. في هذا الصدد ، فقد ثبت أن الإجهاد التأكسدي يمكن أن يكون نتيجة لتحفيز الالتهام الذاتي كاستجابة ثانوية لـ ROS المرتفعة [2 0 4]. تشير الأدبيات إلى أن تركيز 9 ميكروغرام / مل من PA يمنع تمامًا نمو خلايا MCF -7 وخلايا HT -29 (خط خلايا سرطان القولون البشري) [2 0 5]. يحتوي الكالكون على خصائص مضادة للسرطان في أنواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك الورم الميلاني وسرطان القولون الغدي وسرطان البروستاتا [2 0 4]. ليو وآخرون. سلط الضوء على التأثير السام للخلايا للكالكون على سلالات خلايا MCF -7 و T47D (سرطان الثدي البشري) و MCF -10 (خلايا الثدي غير الورمية). كانت قيم IC50 لـ PA على خلايا MCF -7 15 ميكرومتر عند 24 ساعة و 11.5 ميكرومتر عند 48 ساعة. في حالة خلايا T47D ، كان IC50 17.5 ميكرومتر عند 24 ساعة و 14.5 ميكرومتر عند 48 ساعة. لا يؤثر PA على تكاثر خلايا MCF -10 أ. لتحديد الآليات التي يؤدي بها الكالكون إلى تحفيز دورة الخلية في خلايا MCF -7 في طور GO / G1 ، تم استخدام تحليل اللطخة الغربية ، والذي يهدف إلى تقييم تعديل البروتينات التنظيمية في دورة الخلية. أظهرت النتائج أن علاج PA يؤدي إلى انخفاض في تعبير cyclin D1 و CDK4 ويزيد من تعبير p21Cip1 و p27 ، مما يفسر الحصار في مرحلة G0 / Gl. يؤدي عزل PA من Kaempferia pandurate إلى منع دورة الخلية في خلايا PC المستقلة عن الأندروجين -3 (سرطان البروستاتا الغدي) وفي خلايا DU145 البشرية (خط خلايا سرطان البروستاتا البشرية). تجزئة الحمض النووي بين النواة هو علامة على موت الخلايا المبرمج. نظرًا لاستخراج شظايا الحمض النووي ذات الوزن الجزيئي المنخفض عن طريق تلطيخ الخلايا في المحاليل المائية ، يمكن التعرف على الخلايا المبرمجية عن طريق الرسوم البيانية للتردد لمحتوى الحمض النووي في شكل خلايا ذات محتوى DNA مجزأ. تم تحليل مجموعة خلايا MCF ذات المرحلة الفرعية G1 -7. كان محتوى طور G1 للخلايا 1.17 ± 0.11 وفي الخلايا المعالجة بـ PA 1015 ، و 20 ميكرومتر） كان 1.84 ± 0.18.2.62 ± 0.21 و 4.52 ± 0.28 على التوالي. ترجع الزيادة في علاج الكالكون إلى تكثيف تجزئة الحمض النووي على خطوط MCF -7 ، وهي حقيقة أكدتها مجموعة خلايا المرحلة الفرعية G1 [206].

من بين البروتينات الرئيسية لغزو الخلايا السرطانية والورم الخبيث ، التحريض هو البروتينات المعدنية المصفوفة. أنها تحط من مكونات المصفوفة خارج الخلية وتسهل غزو وهجرة الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤدي الإفراط في التعبير عن البروتينات المعدنية إلى الانتقال بين الظهارة واللحمة المتوسطة. يمنع PA إفراز وتفعيل البروتين المعدني 2 ، مما يتسبب في تثبيط هجرة الخلايا البطانية والغزو والتشكل على خلايا الخلايا البطانية للوريد السري البشري (HUVEC). بالإضافة إلى ذلك ، الجرعات شبه السامة من الكالكون كافية لتقليل تنظيم البروتين المعدني 2 في خلايا سرطان الرئة [207].

3.1.8. الهيل

الهيل (القرص المضغوط والجدول S1 و S2 ، المركب 8) ، وهو شالكون من Campomanesia adamantium (Myrtaceae) ، يزيد من تجزئة الحمض النووي ويقلل من نشاط NF-kB في خلايا الكمبيوتر -3. تشير هذه النتائج إلى الإمكانات العلاجية للشالكون في علاج سرطان البروستاتا [20]. يعتبر القرص المضغوط أحد أكثر المركبات المضادة للأورام نشاطًا والتي يشارك فيها تنشيط فيروس إبشتاين بار [208]. ترتبط التأثيرات المضادة للسرطان للقرص المضغوط بتحريض موت الخلايا المبرمج ، وتثبيط تكاثر الخلايا والهجرة ، والتأثير على دورة الخلية. يمتلك الشالكون أيضًا القدرة على تقليل مقاومة الخلايا السرطانية للعلاج. بالاشتراك مع 5- فلورويوراسيل أو رابطة الدول المستقلة-بلاتين ، يتم الحصول على أنشطة مضادة للأورام. على سبيل المثال ، القرص المضغوط لديه القدرة على تثبيط مقاومة العلاج الكيميائي لخلايا سرطان القولون بشكل كبير ، ويحفز موت الخلايا المبرمج ، وينشط الكاسبيز 3 و 9 ، ويسهل التعبير عن بروتين Bax ، ويثبط بشكل كبير c-myc ، ويحمل 50 و NF-kB محددة [209 ]. هوى وآخرون. حقق في الإمكانات العلاجية والآليات الجزيئية للقرص المضغوط على خلايا سرطان المعدة المقاومة للفلورويوراسيل 5-. تم تأكيد حساسية BGC -823 / 5- فلورويوراسيل لـ 5- فلورويوراسيل من خلال زيادة موت الخلايا المبرمج ومنع دورة الخلية في وجود القرص المضغوط. يزيد الكالكون من حساسية الخلايا السرطانية للفلورويوراسيل 5- عن طريق قمع مسار إشارات Wnt / -catenin (الذي يلعب دورًا مهمًا في تكوين الأورام) ، وترتبط الطفرات النشطة في جينات Wnt / -catenin بمقاومة العلاج المضاد للسرطان . يمنع التعبير عن P-glycoprotein و -catenin و TCF -4. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل القرص المضغوط على وجه التحديد على منع تكوين المركب -catenin / TCF -4 ، مما يتسبب في إشارة Wnt / -catenin الشاذة [210]. غرفة نوم وآخرون. التحقيق في التأثيرات المضادة للتكاثر والاستماتة للقرص المضغوط على خلايا HepG2. العمل المثبط لـ

كان chalcone على تكاثر خلايا HepG2 مهمًا بعد 72 ساعة ، وكانت السمية الخلوية مماثلة لتلك الموجودة في فلورويوراسيل 5-. كانت القيم المحددة لعوامل العلاج الكيميائي الأخرى المستخدمة كمعايير (على سبيل المثال ، سورافينيب) أقل بكثير. بالإضافة إلى ذلك ، يكون التأثير السام للخلايا للمركب انتقائيًا على الخلايا السرطانية ولا يؤثر سلبًا على الخلايا الطبيعية ، وهي ميزة للقرص المضغوط مقارنةً بـ 5- فلورويوراسيل. لوحظ تراكم القرص المضغوط في المرحلة G1 من دورة الخلية بعد 72 ساعة ويشير إلى تثبيط نمو خلايا HepG2 عن طريق منع انقسام الخلية [211].

توضح دراسات الإرساء المقارنة للقرص المضغوط و 5- فلورويوراسيل وتفاعله مع BaxBH3 أن 5- فلورويوراسيل يحتوي على طاقة ربط أعلى من القرص المضغوط. يشكل الكالكون ثلاثة روابط هيدروجينية (Phe30 و Val50 و Gln52). يتم تحقيق التفاعل بين CD و Bcl بواسطة ثلاث روابط هيدروجينية (Asp15 و Gln18 و Ser28) ، وفي حالة 5- فلورويوراسيل يتم تحقيقه من خلال أربع روابط. بالإضافة إلى ذلك ، في حالة هذا التفاعل ، تكون طاقة الربط للقرص المضغوط أقل مما كانت عليه في حالة فلورويوراسيل 5-. يمكن أن يُعزى ذلك إلى البقايا العطرية في بنية الكالكون ، والتي تشارك في روابط II ، والتي لديها القدرة على تثبيت الجيب النشط وتسبب انخفاض في طاقة الربط. تظهر نتائج دراسات السيليكو أن 5- فلورويوراسيل يحتوي على طاقات ربط أعلى من كاسباس 3 مقارنةً بالقرص المضغوط. ويظهر القرص المضغوط رابطتين هيدروجينيتين في التفاعل مع كاسباس 3 (Cys163 و Arg64). يحتوي الكالكون أيضًا على روابط II-II مع TYR204. تتفوق طاقة الارتباط الحر لـ 5- فلورويوراسيل على تلك الموجودة في القرص المضغوط ، والتي يتم تفسيرها من خلال تثبيت الجيب النشط عن طريق اثنين من البقايا العطرية في هيكل الشالكون [212].

3.1.9. لونشوكاربين

Lonchocarpin (الجدولان S1 و S2 ، المركب 9) عبارة عن شالكون طبيعي مستخرج من Lonchiocarpus sericeus. تم وصف التأثيرات السامة للخلايا لهذا الشالكون على خطوط خلايا الورم الأرومي العصبي وسرطان الدم. من المعروف أنه بعد 24 ساعة من العلاج بـ 50 uM lonchocarpin على خطوط الورم الأرومي العصبي SK-N-SH ، يحدث تحريض فسفرة AMPK ، مما يزيد من امتصاص الجلوكوز ويمنع تخليق البروتين. يمتلك الكالكون أيضًا القدرة على تقليل صلاحية الخلية. على خطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم HCT116 و SW480 و DLD ، يقلل lonchocarpin من بقاء الخلية بمقدار 20 ميكرومتر. تشير الدراسات إلى أن lonchocarpin لديه القدرة على تثبيط خلايا سرطان الرئة H292 في المختبر عن طريق الكاسبيز -3- الذي يسبب موت الخلايا الذي يسبق موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ أن lonchocarpin يمنع إشارات Wnt / -catenin في الجسم الحي في النماذج الجنينية لـ Xenopus laevis. أدى حقن الكالكون في نموذج مستقبلات Wnt 8- المحقون بشكل مشترك (SO1234) إلى تثبيط 82 بالمائة من تنشيط جين مستقبل إشارات Wnt / الكاتينين [213].

في دراسة أجراها Chen وآخرون ، تشير نتائج تحليل 3D-QSAR إلى وجود كارهة للماء -4 و C -5 و C -11 و C -1 / و C -2 التفاعل في lonchocarpin. يزيد هذا التفاعل من القدرة السامة للخلايا لهذا المركب ، حيث يساهم بنسبة 23 بالمائة في النموذج. أسفرت دراسات الإرساء عن lonchocarpin عن نفس النتائج مثل نموذج 3D-QSAR المضاد للماء ، مع السطح الكارهة للماء في C -4 ، C -5 ، C -11 ، C -1 ' ، ومناطق C -2 من loncocarpine تتفاعل مع مجمع Bcl -2. تشكل الحلقة الكارهة للماء لبروتين Bcl -2 معقدًا مع ببتيد BaxBH3 ، والذي يمكن مقاطعته بواسطة مركبات navitoclax الاصطناعية أو مركبات lonchocarpin. يوضح هذا أن الحلقة الكارهة للماء لأفراد عائلة Bcl -2 هي هدف لموت الخلايا المبرمج الناجم عن loncocarpine على خلايا H292 وبالتالي لتنشيط كاسباس 3 [214].

الكالكونات الطبيعية الأخرى ذات الخصائص المضادة للسرطان هي البيوتين (الجدولان S1 و S2 المركب 10) ، إيزليكويريتجينين (الجدولان S1 و S2 ، المركب 11) ، الفلافوكاوين (الجدولان S1 و S2 ، المركب 12) ، والإيزوبافاكالكون (الجدولان S1 و S2 ، المركب 13) [155].

انقر فوق الارتباط للحصول على الجزء 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html