البوليفينول الذي يستهدف MAPK بوساطة الإجهاد التأكسدي والالتهاب في التهاب المفاصل الروماتويدي

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو اضطراب مناعي ذاتي مزمن ، وغالبًا ما يكون متماثلًا ، ويؤدي إلى التهاب المفاصل ، وتآكل الغضاريف ، وتآكل العظام ، مما يؤدي إلى حدوث تشوه وفقدان الوظيفة الجسدية. على الرغم من أن إدارة التهاب المفاصل الروماتويدي قد تحسنت بشكل مطرد ، إلا أن الآلية الفيزيولوجية المرضية لم يتم توضيحها بشكل كامل ، ولا تزال الخيارات العلاجية محدودة. نظرًا لأوجه القصور في الفعالية أو ملامح السلامة لعلاجات التهاب المفاصل الروماتويدي التقليدية ، فقد تم النظر في البدائل العلاجية. لذلك ، يمكن أن تصبح المستخلصات الطبيعية التي تحتوي على مركبات البوليفينول عوامل مساعدة واعدة للإدارة العالمية لـ RA ، نظرًا لخصائصها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والاستماتة. يمكن أن تنظم البوليفينول مسارات الإشارات داخل الخلايا في التهاب المفاصل الروماتويدي ويمكن أن تولد استجابات مناعية مختلفة من خلال بعض العوامل الرئيسية (مثل MAPK ، والإنترلوكينات (ILs 1 و 6) ، وعامل نخر الورم (TNF) ، ومحفز سلسلة الضوء k لعامل نووي للمستقبلات المنشطة (NF- KB) و c-Jun N-terminal kinases (JNK)). تمت مناقشة الوظيفة الحاسمة لمسار إشارات بروتين كيناز (MAPK) المعتمد على مستقبلات مثل مستقبل (TLR) في التوسط في الخصائص المسببة للأمراض لـ RA. يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى حدوث تغيير في عوامل النسخ ، مما يؤدي إلى التعبير التفاضلي لبعض الجينات المشاركة في عملية الالتهاب. تهدف هذه المراجعة إلى توفير منظور شامل حول فعالية البوليفينول في التخفيف من التهاب المفاصل الروماتويدي عن طريق تثبيط مسارات الإشارات ، مما يشير إلى وجهات نظر بحثية مستقبلية من أجل التحقق من صحة استخدامها.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

الكلمات الدالة:التهاب المفصل الروماتويدي؛ TLR / MAPK ؛ مركبات الفلافونويد. انترلوكين. تنف. مؤكسد

1 المقدمة

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو مرض التهابي طويل الأمد يصيب المناعة الذاتية ويؤثر بشكل رئيسي على المفاصل الزليلية ، مما يؤدي إلى تلف العظام والغضاريف مع تقدم التهاب المفاصل الروماتويدي [1]. تم اكتشاف الأجسام المضادة (مثل الأجسام المضادة للبروتينات المضادة للسيترولين (ACPA) وعامل الروماتويد (RF)) في العديد من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. يقلل من القدرة الوظيفية للمرضى مع زيادة معدلات الوفيات والمراضة [2]. تتأثر النساء أكثر من الرجال. معدل الهيمنة هو 1 في المائة من سكان العالم. اعتبارًا من 2 0 15 ، يقدر أن التهاب المفاصل الروماتويدي يؤثر على حوالي 24.5 مليون شخص. يشمل هذا الرقم 0.5 إلى 1 في المائة من البالغين في العالم المتقدم ، مع 5 إلى 50 لكل 100 ، 000 مريض يضاف حديثًا كل عام [3،4]. لا تزال مسببات المرض ومسبباته غير معروفة. تؤدي التفاعلات بين العديد من العوامل ، بما في ذلك الجوانب الوراثية والطبيعية ، إلى تعديل غير صحيح للاستجابة المناعية وعملية ملتهبة تتلف الغشاء الزليلي. تم اقتراح العديد من التفسيرات في حالة عدم وجود فهم كامل للآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء التهاب المفاصل الروماتويدي. لقد ثبت أن الاضطرابات المناعية تحدث قبل عدة سنوات من ظهور العلامات والأعراض ، وهي فترة زمنية تُعرف بمرحلة ما قبل التهاب المفاصل الروماتويدي [5].

التفاعلات بين العوامل الوراثية الرئيسية (بروتين التيروزين الفوسفاتيز غير المستقبل من النوع 22 ، مستقبلات الإنترلوكين -6 ، العامل المرتبط بمستقبلات عامل نخر الورم -1 ، محول الإشارة ومنشط النسخ 4 ، الببتيدل أرجينين ديميناز 4 ، CC chemokine ligand 21 ، تغيرات مثيلة الحمض النووي ، مستقبلات جاما Fc ، المناطق المعقدة للتوافق النسيجي الرئيسية التي تشفر بروتينات مستضد كريات الدم البيضاء البشرية (HLA) والعوامل البيئية (تلوث الهواء ، الغبار المهني ، التدخين ، ميكروبيوتا الأمعاء ، نظام غذائي غير متوازن ، إلخ) يمكن أن تؤدي إلى المستضدات الذاتية المعدلة من خلال عملية تسمى citrullination [6]. علاوة على ذلك ، لم يعد الجهاز المناعي قادرًا على التعرف على البروتينات المحتوية على سيترولين كبنية ذاتية. يتم تحفيز الخلايا العارضة للمستضد لتوليد استجابة مناعية وتحمل المستضدات الذاتية المعدلة إلى العقدة الليمفاوية. عند هذا المستوى ، يحدث تنشيط الخلايا التائية ، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا البائية عن طريق التكلفة. بعد بعض عمليات فرط الحركة وإعادة تركيب التبديل الطبقي ، تبدأ الخلايا البائية في التكاثر والتمايز إلى خلايا البلازما التي تولد الأجسام المضادة الذاتية (RF ، ACPA ، إلخ) ، اعتمادًا على السلائف الخلوية [5]. RF و ACPA عبارة عن بروتينات ينتجها جهاز مناعي فقد القدرة على التمييز بين الهياكل الذاتية وغير الذاتية بحيث يمكن أن تصبح الأنسجة والأعضاء أهدافًا بالصدفة في هذه الحالة [7].

لم يتم توضيح تنشيط أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل كامل ، ولكن يمكن أن تحدث العمليات المناعية في كل من الغشاء الزليلي والسائل الزليلي. واحدة من أفضل الآليات الموصوفة في الغشاء الزليلي هي إطلاق السيتوكين (I -1 ، IL -6 ، TNF-) من البلاعم وخلايا البلازما التي يمكن أن تؤدي إلى تحفيز نشاط ناقضة العظم وإنتاج المصفوفة إنزيم ميتالوبروتينيز (MMP) ، وهي العمليات التي يمكن أن تسبب تآكل العظام وتلف الغضاريف. علاوة على ذلك ، فإن العدلات والمركبات المناعية الموجودة في السائل الزليلي مسؤولة أيضًا عن تدمير الغضاريف والعظام بفعل MMP والنظام التكميلي وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [5،8]. واعتبر ROS المشارك الرئيسي في هذه العملية [9].

النوع الأكثر شيوعًا من الجذور التي تنتجها الأنظمة الحية هو ROS. جذور الأكسيد الفائق (O2) ، وجذر البيروكسيل (ROO) ، وجذر الهيدروكسيل (H O ،) ، وجذر الهيدروكسيل (OH) هي جذور مشتقة من الأكسجين ، بالإضافة إلى أنواع غير حرة الجذور مثل بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) وقطعة واحدة الأكسجين (O2). أهم ثلاثة أنواع من النيتروجين التفاعلي (RNS) هي أكسيد النيتريك (NO) وثاني أكسيد النيتروجين (NO2) والنتريت البيروكسي (OONO) [10]. تُعرف الذرات والعناصر التي تحتوي على إلكترون واحد أو أكثر من الإلكترونات غير الزوجية في القشرة المدارية الأبعد بالجذور الحرة [11].

يمكن أن يحسن cistanche المناعة

فهي غير مستقرة ، ومتجاوبة بعمق ، وتدوم لفترة محدودة. يمكن للجذور الحرة انتزاع الإلكترونات من خلائط مختلفة لاكتساب الموثوقية ؛ كرد فعل ، تفقد الذرات المحددة إلكتروناتها وتصبح جذورًا حرة ، مما يتسبب في استجابة متسلسلة. تعتبر أنواع الأكسجين التفاعلية عنصرًا أساسيًا لمواكبة حالات الأكسدة والاختزال في الخلايا والتعامل مع علم الخلية ، والفصل ، والتوسع ، والتطور ، والموت ، والتحكم في الهيكل الخلوي ، والبلعمة. ومع ذلك ، إذا تجاوزت مثبتات أنواع الأكسجين التفاعلية المستويات الصلبة ، فإنها يمكن أن تلحق الضرر بأجزاء الخلايا مثل الأحماض الدهنية والفوسفوليبيد في غشاء الخلية (سلاسل الأحماض الأمينية والأحماض النووية). تفضيل المواد المؤكسدة ، يتم إزعاج ترقيم الأكسدة والاختزال ، مما يؤدي إلى حدوث تغييرات وكذلك أضرار ذرية فرعية. هذه الحالة الخلوية المعروفة باسم الإجهاد التأكسدي يمكن أن تنتج عن كثرة المواد المؤكسدة ، أو نقص مضادات الأكسدة ، أو مزيج من الاثنين [12].

تمنع مضادات الأكسدة الآثار الضارة للجذور الحرة. مضادات الأكسدة هي أي جزيئات قادرة على كسح الجذور الحرة أو إعاقة تفاعل الأكسدة داخل الخلايا [13]. المركبات ذات الصلة بالجلوتاثيون الفائق (SOD) ، الكاتلاز (CAT) ، والجلوتاثيون (GSH) تشارك في السيطرة على الأمراض الأنزيمية لتفاعلات قمع السرطان ، والجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) ، واختزال الجلوتاثيون (GR) ، واختزال ثيوردوكسين ( TR). يعتبر الكاروتين أكثر الضمانات الأساسية لاستجابات مضادات الأكسدة للخلايا غير الإنزيمية ، وهو مطلوب أيضًا لعلاج المرض أو المعادن الوقائية (النحاس ، الفيريتين ، الزنك ، المنغنيز ، والسيلينيوم) ، بالإضافة إلى L-glutamyl-cysteinyl glycine|14 ].

أحد الاضطرابات التي تسبب الإجهاد التأكسدي في التهاب المفاصل الروماتويدي. يُظهر التوسع بمقدار خمسة أضعاف في قوة خلية ROS المستحثة في الدم الكامل والخلايا الأحادية للمريض ، على عكس الضوابط الصحية ، أن الضغط التأكسدي هو عنصر ممرض للمرض. نظرًا لأن الجذور الحرة تلعب دورًا مهمًا كمراسلين ثانويين في التحفيز واستجابة الخلايا المناعية ، فإنها تشارك بشكل غير مباشر في تدمير المفاصل [15]. تصبح الخلايا التائية التي تتعرض لمستوى مرتفع للغاية من الإجهاد التأكسدي مقاومة للإشارات المختلفة ، بما في ذلك تلك التي تتحكم في التطور والوفاة ، مما قد يساعد في الحفاظ على الاستجابة المناعية غير المتوازنة. في الوقت نفسه ، تؤثر الجذور الحرة بشكل مباشر على الغضروف المفصلي من خلال استهداف البروتيوغليكان وتقليل وتثبيط تركيبه [16].

في التهاب المفاصل الروماتويدي ، تم الإبلاغ عن الضرر التأكسدي الناتج عن تآكل الهيالورونيك ونتائج أكسدة الدهون ، وأكسدة البروتين الدهني منخفض السماكة ، وتمدد الكربونيل الناجم عن مؤكسدات البروتين ، وكذلك تلف الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبطت الأحداث السمية الجينية المشغلة بـ ROS بتحويل p53 في الخلايا الزليلية الشبيهة بالأرومة الليفية المستنبطة من RA [17I. بالإضافة إلى ذلك ، تم اقتراح أنظمة تقوية الخلايا ، إذا كانت أنزيمية ، ليتم اختراقها في RA. تم ربط كل من انخفاض حركة GR و SOD ، وكذلك انخفاض GSH توكوفيرول ، بيتا كاروتين ، ومستويات الريتينول [18].

يُعتقد أن عامل الضغط داخل المفصل المعزز في مفاصل RA هو سبب الضغط التأكسدي المستمر في الغشاء الزليلي RA لأنه يزيد من توليد ROS في الفسفرة المؤكسدة للخلايا ويخلق دورات نقص الأكسجة / إعادة الأكسجة المستمرة. نقص الأكسجة هو ظاهرة موجودة في مفاصل التهاب المفاصل الروماتويدي والتي تُعزى إلى تكاثر الخلايا السريع لتفاعل الالتهاب ؛ على أي حال ، مع الأخذ في الاعتبار البيانات الأدبية ، يحدث نقص الأكسجة قبل التهيج ، بشكل أساسي في نموذج التهاب المفاصل الحيواني [19]. تحدث هذه السلسلة من الأعراض في مرض الإنسان ، وفقًا لـ "نموذج الخطر" ، حيث تكون الخلية الزليليّة عبارة عن خلية تالفة [20]. أثناء الانفجار التأكسدي ، الذي تحدثه الخلايا البلعمية ، يمكن أن يزداد الإجهاد التأكسدي أيضًا. قد يؤثر التدخين والمخدرات والأشعة فوق البنفسجية على المرض. تم استخدام مؤشرات عامل مؤكسد أو عامل الوقاية من السرطان لاستكشاف العلاقة بين الإجهاد التأكسدي و RA. الأحماض الدهنية ، الفوسفوليبيد ، سلاسل الأحماض الأمينية ، التغيير الجيني ، وعلامات الأكسدة ، بالإضافة إلى خطوات عمل الإنزيم ، عوامل الوقاية من السرطان ، والتنبؤات المباشرة للجذور الحرة ، هي أمثلة على المؤشرات الحيوية [21].

البوليفينول عبارة عن مستخلصات طبيعية توجد أساسًا في أجزاء معينة من النباتات (الفواكه والجذور والأوراق) ، ومن الأمثلة المعروفة مثل التفاح والتوت والحمضيات والبروكلي والكاكاو والشاي والقهوة. تحتوي هذه المركبات ذات الأصل النباتي على أنشطة بيولوجية مختلفة [22] ، حيث يشير التركيب الكيميائي لهذه المركبات بوضوح إلى أنشطتها / أفعالها ، سواء في المختبر أو في الجسم الحي [23]. علاوة على ذلك ، من خلال تقييم النشاط البيولوجي لمركبات البوليفينول الطبيعية هذه ، تم إثبات الآثار المفيدة في الوقاية والعلاج من الاضطرابات المرتبطة بالعمر ، وتلف الجلد ، والالتهابات ، والأورام الخبيثة ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، ولكن يمكن استخدامها في إدارة التهاب المفاصل الروماتويدي. من خلال أنشطتها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات. تمت دراسة النشاط المضاد للأكسدة للبوليفينول على نطاق واسع ، بما في ذلك إزالة الجذور الحرة ، وانخفاض إنتاج الهيدروبيروكسيد ، وقمع أكسدة الدهون [24].

قامت دراسة عشوائية متقاطعة بتقييم القدرة المضادة للأكسدة للشاي الأخضر بتركيزات مختلفة من مادة البوليفينول وأظهرت ارتباطات خطية بين محتويات مضادات الأكسدة في الشاي الأخضر وقدرة البلازما المضادة للأكسدة [25].

قدمت التطورات التكنولوجية والطبية فهمًا أفضل لتفاعلات البوليفينول المختلفة مع مسارات الاستجابة الالتهابية. تتمتع البوليفينول بخصائص مضادة للالتهابات بسبب العديد من الآليات ، على النحو التالي: ● تنظيم نشاط انزيمات الأكسدة الحلقية -2 ؛

تثبيط الإنزيمات المولدة للإيكوسانويد (فسفوليباز A2 وانزيمات الأكسدة الحلقية) ؛

● تثبيط عدم الإفراج ؛

● تنظيم السيتوكينات.

● تثبيط NF- كيلو بايت ؛

● تنظيم مسار MAPK [24].

تم تقسيم البوليفينول أساسًا إلى أربع فئات معروفة جيدًا ، على النحو التالي: الأحماض الفينولية ، والفلافونويد ، والستيلبين ، والقشور.

هدفت الدراسة الحالية إلى تقييم المستخلصات الطبيعية لمركبات الفلافونويد والأحماض الفينولية والستيلبين والمركبات الفينولية الأخرى التي تمت دراستها لخصائصها المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة ضد التهاب المفاصل الروماتويدي. يرتبط الإجهاد التأكسدي والالتهاب في أنسجة المفصل الزليلي بتطور وشدة هذا المرض ، كما يتضح من النماذج الحيوانية المصابة بهشاشة العظام (OA). تشير الأدبيات الحالية إلى أن مادة البوليفينول (مثل كيرسيتين ، وروتين ، ومورين ، وما إلى ذلك) تظهر تأثيرات تعديلية على الخلايا المشاركة في الالتهاب ، مما يكشف عن استخدامها المحتمل في تحسين إدارة علاج التهاب المفاصل الروماتويدي.

2. التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي

أظهرت العديد من التحقيقات دور أنواع الأكسجين التفاعلية في تطور التهاب المرض في اعتلالات المفاصل طويلة المدى مثل RA9. ونتيجة لذلك ، فإن اكتساب معرفة أفضل بالترابطات المعقدة عبر هذه المسارات يمكن أن يساعد في تطوير علاج RA ومسارات دوائية جديدة.

ينتج التهاب المفاصل الروماتويدي ROS من خلال آليتين رئيسيتين: الخلايا النوى متعددة الأشكال النشطة (PMNs) ونخر الخلية في المفصل الالتهابي. يحدث بيروكسيد الدهون إذا لم يتم تنظيف هذه الأنواع التفاعلية. تم أكسدة الدهون المتعددة غير المشبعة وغير المشبعة أثناء عملية أكسدة الدهون لتشكيل ثائر بيروكسيل الدهون ، والذي أدى بعد ذلك ، في تلك المرحلة ، إلى أكسدة إضافية للدهون المتعددة غير المشبعة وغير المشبعة ، مما قد يتسبب في تلف غشاء الخلية. لقد ثبت أن منتجات الأكسدة الدهنية تسبب ضررًا تأكسديًا في السوائل الزليليّة والأنسجة. في بلازما مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ، تم اكتشاف كميات أكثر بروزًا من ثوار الأنيونات الفائقة بشكل مثير للإعجاب ومن المرجح أن يحدد نشاط HO Extended SOD ثوار أنيون فوق الأكسيد في البلازما لإنتاج بيروكسيد الهيدروجين. علاوة على ذلك ، لم يتم العثور على إزالة السموم من CAT أو الجلوتاثيون من H2O2 [26]. قد تكون زيادة بيروكسيد الدهون في الدم قد تحققت عن طريق تحويل بيروكسيد الهيدروجين إلى هيدروكسيل بواسطة الحديد بسبب انخفاض مستويات الترانسفيرين. في ظل الظروف العادية ، ثبت أن أكسيد النيتريك (NO) يعدل أنشطة الخلايا التائية ، في حين أن التوليد المفرط لأكسيد النيتروجين قد يشمل خللًا في الخلايا اللمفاوية التائية [27 ، 28]. كانت مستويات البلازما NO في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي مختلفة إلى حد كبير مقارنة بعناصر التحكم في الدراسة. كما هو الحال مع NO ، هناك علاقة سلبية قوية مع GSH ، والتي يمكن توقعها لتعويض تأثيرات الدورات المضادة للأكسدة داخل الخلايا غير الأنزيمية بسبب استجابتها لزيادة توليد NO2 [29].

اكتشفت بعض الفحوصات التي أجريت على مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي علامات زيادة التوليف الداخلي ، مما يشير إلى أن زيادة الإنتاج قد تلعب دورًا في التسبب في المرض. الموقع الرئيسي لـ NO في RA هو المفصل الملتهب [21]. وجد العديد من الباحثين ارتباطًا بين محتوى النتريت في المصل ونشاط مرض RA أو تلف التصوير الشعاعي ، بينما لم يفعل آخرون ذلك. في الأشخاص المصابين بـ RA ، تم إبراز العلاقة بين عمل المرض ووجود الإجهاد التأكسدي [30]. لم يجد محللون مختلفون أي روابط مهمة بين عمل المرض ووجود الضغط التأكسدي في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. لحماية النظام العضوي من الضرر التأكسدي ، نشأت العديد من آليات الدفاع. العلاقة بين الكريات الحمر SOD و RA غير معروفة بالكامل [21].

3. البوليفينول والتهاب المفاصل الروماتويدي

يعمل البوليفينول على ثلاثة مسارات لإبطاء حركة التهاب المفاصل الروماتويدي: مسارات الالتهاب والأكسدة والموت المبرمج. يؤثر البوليفينول بشكل أساسي على نظام الالتهاب من خلال مسار MAPK والإرشادات الخاصة بجودة NFATC1 في بانيات العظم. MAPK ، ILs 1 و 6 ، TNF- ، NF-kB ، JNK ، كيناز خارج الخلية موجه بإشارة (ERK1 / 2) ، بروتين منشط -1 (AP -1) ، و COX -2 تمثل جزءًا من الجسيمات المهمة المرتبطة بهذه العمليات [31].

3.1. أحماض الفينول

الأحماض الفينولية المميزة هي أحماض هيدروكسي بنزويك وهيدروكسي سيناميك. تمثل الأحماض الفينولية ما يقرب من 33 في المائة من مادة البوليفينول في نظامنا الغذائي ويمكن العثور عليها في جميع المواد النباتية الطبيعية ؛ ومع ذلك ، فهي وفيرة في المنتجات الطبيعية السامة. تشتمل الأحماض الفينولية العادية على مادة الكافيين المسببة للتآكل ، والتآكل الغالي ، والتآكل. الأحماض الفينولية لها تأثير قوي على التهاب المفاصل الروماتويدي. عندما تتعرض حيدات القوارض وخلايا البلاعم مسبقًا لمدة أربع وعشرين ساعة للتآكل الفيرولي ، والذي تم اكتشافه في الحبوب والخضروات والمنتجات الطبيعية والمكسرات ، فإنها تؤثر على الخصائص الذرية للخلية التائية المنشطة C1 (NFATc1) و c-Fos ، NF-kB ، فسفاتاز التآكل الآمن على الطرطرات ، البروتينات المعدنية لمصفوفة الشبكة (MMP) -9 ، والكثيبسين [32]. في خلايا الكبد والطحال لدى الفئران المصابة بالتهاب المفاصل ، كان N-feruloyl serotonin (Nf -5 HT) ، وهو بوليفينول طبيعي مشتق من Leuzea carthamoides ، وهو بروتينات C- التفاعلية المثبطة (CRP) ، و 12 15- lipoxygenases (LOX ) و TNF- و التجريبية NO synthase (iNOS) و IL -1. استخدمت الدراسة 3 مجم / كجم من Nf -5 HT واستمرت 28 يومًا [33]. قام حمض الكلوروجينيك من جاردينيا جياسمينويد بتثبيط p38 ، كيناز موجه بإشارات خارج الخلية (ERK) ، وفسفرة ، وبدأ إنتاج الخلايا التائية لخصائص الرنا المرسال (NFATcl). وبالمثل ، لمدة 4 أيام ، عندما تم تقديم عشرة أو خمسة وعشرين أو خمسين جم / ملي مولار من CGA إلى الضامة لنخاع العظام (BMMs) ، تم دعم تفكك العظام الناجم عن عديدات السكاريد الدهنية (LPS) في الجسم الحي [34].

TNF- x و IL -1 و IL -6 عبارة عن سيتوكينات مؤيدة للالتهابات تشارك في التحكم في الاستجابة المناعية في التهاب المفاصل الروماتويدي وترتبط بالعمليات الالتهابية وتحفيز نشاط ناقضات العظم. كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK) لها دور محوري في تنظيم إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، مما يؤدي إلى التهاب المفاصل وتدميرها [35]. نظرًا لمشاركتهم في مختلف الآليات الفيزيولوجية المرضية ، فقد أصبحوا أهدافًا علاجية محتملة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. TNF- x (etanercept و infliximab و golimumab و adalimumab و certolizumab pegol) و IL -1 (anakinra و canakinumab و gevokizumab) ومثبطات IL -6 (tocilizumab و sarilumab و elotuzumab) هي أدوية بيولوجية متاحة على سوق الأدوية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. علاوة على ذلك ، يعتبر p38 MAPK هدفًا واعدًا للعديد من العوامل العلاجية التي هي في المرحلة الثانية من الاختبار [36].

منشط مستقبلات العوامل النووية kappa-B-ligand (RANKL) ومستقبلات الببتيد المنشط لمستقبلات الثرومبين (TRAP) تدعم السيتوكينات الالتهابية IL -1 b، IL -6، IL -17 ، و iNOS (COX -2) الذي يحفز تركيب المركبات و NF-kB-p65 و p-NF-kB-p65 و NFATc -1 و c-Fos و NF-KB-p65 و NF-kB-NF-kB-p65 [37]. يتم عرض التركيبات الكيميائية لعدد قليل من الأحماض الفينولية في الشكل 1.

3.2 ستيلبينيس

تنقسم الستيلبين ، 1 ، 2- ثنائي فينيل إيثيلين ، إلى نوعين: الأيزومرات العابرة هي (E) -stilbenes ، في حين أن أيزومرات رابطة الدول المستقلة هي (Z) -stilbenes [38]. Stilbene هو مادة البوليفينول التي لها خصائص مضادة للالتهابات ، وبقاء الخلية ، ومضادة للأكسدة. وأبرز أنواع الستيلبين الطبيعية البالغ عددها 400 أعلاه هو ريسفيراترول (RSV). تم تحديد RSV مؤخرًا كخيار علاجي جديد محتمل لقمع الالتهاب في نموذج فأر لالتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين. علاوة على ذلك ، بدءًا من هذه النتائج ، تم تطوير التجارب السريرية لإثبات الآثار المفيدة لفيروس RSV على مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.

أظهرت تجربة سريرية معشاة ذات شواهد شملت 100 مريض RA أن إضافة RSV كمساعد للأدوية التقليدية المضادة للروماتيزم (leflunomide ، hydroxychloroquine ، sulfasalazine ، methotrexate) يحسن بشكل كبير القيم السريرية (28 تعدادًا مشتركًا) وعلامات الكيمياء الحيوية (بروتين C التفاعلي ، TNF- ، معدل ترسيب كرات الدم الحمراء ، IL -6) ، بالإضافة إلى درجة نشاط المرض [39]. تتمثل الآلية المحتملة لعمل RSV في تثبيط مسارات إشارات MAPK عن طريق تقليل تراكم ROS ، جنبًا إلى جنب مع تخفيف العامل 1 المحرض بنقص الأكسجة (HIF -1) ​​- تكوين الأوعية بوساطة [40].

الخلايا الزليليّة الشبيهة بالأرومة الليفية (FLSs) هي خلايا متخصصة موجودة في الغشاء الزليلي. في سياق التهاب المفاصل الروماتويدي ، يتم تنشيط FLSs ويمكن أن تنتج MMP ، ولكن يمكنها أيضًا تحفيز تعبير RANKL ، مما يؤدي إلى تآكل العظام وتدمير الغضاريف. يشير الدور المهم لـ FLSs في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي وتفاعلاتها مع الخلايا الأخرى إلى أن هذه الأنواع من الخلايا يمكن أن تكون هدفًا جديدًا لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي [41].

لا تقلل مثبطات حال السكر من النمط الظاهري للـ FLS العدواني فحسب ، بل تمنع أيضًا تلف الأنسجة والغضاريف في العديد من نماذج التهاب المفاصل. قمعت المادة Beclin one ، LC3A / B ، وأكسيد أكسيد الفائق الخاضع للمنغنيز (MnSOD) ، وشجعت MtROSs في FLSs من الأميلويد التفاعلي (AA) التي تم إعطاؤها بجرعات من خمسة وخمسة عشر وخمسة وأربعين مجم / كجم من RSV أكثر من أسبوعين [42].

تم قمع كل من Akt و p38 MAPK و ERK1 / 2 و COX -2 و prostaglandin E2 (PGE2) و nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases (ROS) [43] و NF-kB في FLSs في البشر بعد جرعة 50 جم لمدة 24 ساعة. في اختبار باستخدام ريسفيراترول بجرعات 6.25 و 12.5 و 25 و 50 ميكرومتر على الغشاء الزليلي البشري ، كان للريسفيراترول نفس التأثير من خلال تعديل IL -1 و MMP -3 و p-Akt و PI3K - اكت [39]. تشير بيانات الأدبيات إلى أنه تم إجراء تجربة سريرية عشوائية مضبوطة لمدة ثلاثة أشهر حيث تم إعطاء خمسين مريضًا 1 جم من كبسولات RSV. كان لعلاج RSV فائدة علاجية كبيرة في التهاب المفاصل الروماتويدي ، وفقًا لهذه الدراسة [39]. تورم 28- عدد المفاصل (SJC -28) ، عدد المفاصل 28- (TJC -28) ، CRP ، معدل ترسيب كرات الدم الحمراء (ESR) ، أوستيوكالسين غير الكربوكسيل (UCOC) ، MMP انخفضت أيضًا مستويات -3 و TNF و IL -6 و DAS 28- ESR (نتيجة أنشطة الأمراض -28 لالتهاب المفاصل الروماتويدي مع ESR) [44].

علاوة على ذلك ، عند جرعة 20 مجم / كجم ، خفف RSV مؤشرات RA عن طريق تقليل تنظيم الغلوبولين المناعي G (lgG1 ، IgG2a). تم تقليل التدفقات الخارجة من I -17 والإنترفيرون (IFN) - بعد معالجة خلايا العقدة الليمفاوية (DLN) التي تستنزف الفئران والخلايا Th بأربعين M RSV لمدة 3 أيام. دفعات 30 م أو 50 م لمدة 3 أيام خنق TH -17 و IL -17 في خط خلية مماثل. يتم عرض التركيبات الكيميائية لكل من 1 و 2- diphenylmethane و resveratrol في الشكل 2.

3.3 الفلافونويد

مركبات الفلافونويد هي نوع من البوليفينول يتكون من حلقتين فينيل منظمتين في 15- هياكل كربون. من المحتمل أن تكون مركبات الفلافونويد الأكثر شهرة هي كيرسيتين وإبيغالوكاتشين -3- غالاتي (EGCG) ، وهي مادة فلافونويد موجودة في المعدة. يتم تمثيل هياكل الكيرسيتين وإبيغالوكاتشين -3- غالاتي في الشكل 3.

هذه المركبات الطبيعية لها خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للكولينستريز ، وبالتالي فهي تستخدم لعلاج مجموعة متنوعة من الاضطرابات. على سبيل المثال ، تم ربط النظام الغذائي الغني بالفلافونويد بانخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [45]. يمكن أن تؤثر فلافونويد الحمضيات على استقلاب الدهون ويمكن استخدامها لعلاج اضطرابات التمثيل الغذائي. تستخدم خصائص الفلافونويد المضادة للالتهابات للتخفيف من خصائص التهاب المفاصل الروماتويدي [46]. عندما تم إعطاء 3 ملغ لكل 0. 3 مل من -جلوكوزيل هسبريدين ثلاث مرات في الأسبوع لمدة 31 يومًا لنموذج الفئران الناجم عن التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين (CIA) ، فقد أظهر تأثيرات مضادة لـ RA من خلال عامل نخر الورم الخافض للتنظيم ( TNF) [47 ، 48]. EGCG ، مركب قوي من Camellia sinensis ، له خصائص مضادة لـ RA لآلام المفاصل الروماتويدية البشرية التي تؤدي إلى تفاقم الخلايا الليفية الزليلية (RASF) ، عند تناوله لمدة 12 ساعة ، عن طريق تقليل تنظيم الببتيد البادئي للعدلات (ENA) -78 ، يتم تنظيمه وفقًا التنشيط ، الخلايا التائية العادية المعبر عنها والمفترضة (RANTES) ، والجين الورمي المنظم للنمو (GRO) -IL -1- MMP الدافع -2 [49]. في الخلايا الليفية الزليليّة البشرية RA (RASFs) ، تثبط جرعات EGCG البالغة 125،250 ، و 500 نانومتر لمدة 24 ساعة تخليق MAPK ، MMP -1 ، MMP -3 ، كينازات p-خارج الخلية المنظمة (ERK) 1/2 ، p-JNK و p-p38 و AP -1 (RASFs) [50].

عندما عولجت فئران CIA بجرعة 10 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم لمدة ثلاثة أسابيع ، تم تقييد IL -6 و TNF و interferon (IFN) ، بينما تم تقييد الأجسام المضادة من النوع II من الكولاجين (CII) الصريحة IgG1 تم تفعيلها [51]. كشف تقييد المايلوبيروكسيديز بواسطة EGCG عند 10 ملجم / كجم لمدة خمسة أيام عن فوائد RA في التهاب المفاصل الناجم عن البرستان (PIA) ، و myeloperoxidase (MPO) [52] ، و CTR ، و Carbonic Anhydrase II ، و cathepsins K ، و alpha- و beta استجاب كل من -integrins و NF-ATcl بشكل سلبي في ناقضات العظم البشرية والفئران بعد 15 يومًا من العلاج عند 20 و 50 م [53].

3.4 مركبات أخرى

تم فحص البوليفينولات المختلفة بالمثل بسبب خصائصها المتناقضة ضد التهاب المفاصل الروماتويدي. زيت الزيتون البكر الممتاز (EVOO) البوليفينول ، الذي تم استخراجه من الزيت البكر الممتاز ، منع التهاب المفاصل الروماتويدي في الفئران المصابة بالتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين (CIA). EVO بوليفينول

لمدة أسبوعين تقريبًا عن طريق تقليل تنظيم TNF- و IL -1 و IL -6 و pEG2. P38 و INK و P65 [54،55]. تتمثل الإستراتيجية الأخرى لتوسيع التوافر البيولوجي في CA في إنتاج Ns مكدس CM (CM-Ns). كما استخدموا ثلاث مجموعات استكشافية مختلفة ومجموعة معيارية واحدة للتحضير لتجاربهم. ومع ذلك ، لا يوجد فحص للمكون دون الذري لمضاد CM-N لتأثيرات RA [56]. فحصت دراسة أخرى كيفية تأثير emodin على مسار موت الخلايا المبرمج ، مع التركيز على بروتين سرطان الغدد الليمفاوية B للخلايا B 2 (Bcl -2) - المرتبط بعدم انتظام X (Bax) وبدء caspase 3 و caspase 9 [57].

يلعب البوليفينول دورًا رائدًا في تقليل أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك ، لا تتم مناقشة الأنظمة المؤكسدة والاستماتة بشكل شائع في البحث. تمت دراسة خصائص البوليفينول المضادة لـ RA بشكل أساسي فيما يتعلق بمسارات الالتهاب. ركزت بعض الدراسات على تأثيرات البوليفينول المضادة للأكسدة والاستماتة ، والتي تقلل من أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي ، لكنها كانت قليلة. من المتوقع أن يستوعب المزيد من الاستكشاف النظم الذرية لمضادات الأكسدة والبوليفينول والأنشطة الأبوطوزية في المسارات المسببة للأمراض في التهاب المفاصل الروماتويدي [58]. 4. البوليفينولات النباتية التي تستهدف الإجهاد والتهاب الأكسدة

البوليفينول عبارة عن مستقلبات طورتها النباتات ، بما في ذلك المنتجات العضوية والأوراق واللحاء. يوجد البوليفينول بكثرة في العديد من المنتجات الطبيعية الطبيعية (العنب والكرز والتفاح والرمان والبرتقال) [59] والتوابل والنكهات. هذه المواد لها تأثيرات مضادة للالتهابات والأكسدة ، وكذلك تأثيرات عامل الوقاية. تعتمد خصائص مضادات الأكسدة للبوليفينول على القدرة على نقب جزيئات ROS ، وقمع التعبير الجيني prooxidant في التعبير ، وتعزيز بيان الجينات المضادة للأكسدة مثل SODs والكتالازات [60،61].

كما أنها تظهر خصائص مضادة للالتهابات تعتمد على قدرتها على تثبيط مسارات الإشارات المؤيدة للالتهابات بما في ذلك (MAPK) و AP -1 و NF-kB. أظهرت تجارب مختلفة أن المواد الكيميائية البوليفينولية ، والمعروفة في الغالب بخصائصها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ، يمكن أن تساعد في منع التهاب المفاصل [61-63]. تمت دراسة العديد من البوليفينول في المختبر وفي النماذج الحية من الزراعة العضوية ، بما في ذلك مستخلصات الرمان ، بوتلين ، بوليفينول الشاي الأخضر ، EGCG ، ريسفيراترول ، ووغونين ، كيرسيتين ، هارباجوسيد ، كركمين ، مورين ، إلخ. التركيز الغني لأزهار بوتيا مونوسبيرما ، تمامًا مثل بوتين غير المغشوش ، كان له خصائص كبيرة في الوقاية من السرطان وقمع تكوين IL-6 و metalloproteases في الخلايا الغضروفية عن طريق توسيع البلعمة الذاتية من خلال بروتين كيناز المنشط (AMPK) / مسار إشارات mTOR [62]. يسن بوتين AMPK من خلال توسيع فسفرة AMPKThr172 ويعيق حركة mTOR عن طريق تقليل فسفرة MTORSer -2448 [63].

بالإضافة إلى ذلك ، فقد وجد أن دمج مستخلص من Scutellaria baicalensis مع wogonins النقي يحد من التدفق الخارج لـ IL -6 و COX -2 و iNOS و metalloproteases الذي أطلقته IL -1 ، بالإضافة إلى تطوير PGE2 و NO. في الخلايا الغضروفية البشرية الأساسية ، تساعد wogonins حركة Nrf2 ، المتحكم في السجل الخبير لبروتينات الدفاع المضادة للأكسدة ، حيث يوفر إنشاء HO1 الحماية من الإجهاد التأكسدي الناجم عن IL -1- [64]. Harpagoside ، وهو قزحي ، IL {8}} مكبوت ، تسبب في تكوين MMP -13 وعدد كبير من السيتوكينات والكيموكينات المؤيدة للالتهابات ، بما في ذلك IL -6 ، في الخلايا الغضروفية OA البشرية الأساسية عن طريق تقييد مسار الإشارات cFos / AP -1 ، والذي كان خاليًا من مسارات c-Jun و NF-kB [65]. Harpagoside ، عند دمجه مع هيدروكلوريد الجلوكوزامين ، وكبريتات شوندروتن ، وميثيل سلفونيل ميثان ، ومستخلصات البروميلين ، يحد من إنتاج IL -1 و TNF-a في نموذج الزراعة العضوية للفئران المستحث بالفورمالين] 66).

الكركمين ، فينيل بروبانويد والعنصر الرئيسي للكركم ، له نكهة لطيفة ، مع خصائص مضادة للالتهابات تم توضيحها. يعتبر الكركمين والريسفيراترول من أشهر المركبات المعروفة بخصائصها المضادة للالتهابات والطبية ، كما تُظهر أيضًا أهدافًا مختلفة لجزيئات الإشارة تعمل على المستوى الخلوي والتي تدعم مسببات الأمراض OA و RA. TNF- هو المنظم الرئيسي في OA و RA ويتم الحفاظ على هذا التأثير من خلال تنشيط NF-kB. على الرغم من أن TNF- معروف بأنه المنشط الفعال الرئيسي NF-kB [67-69]. تمت الإشارة إلى حركة الكركمين الغضروفية في فحوصات مختلفة في المختبر وفي الجسم الحي باستخدام الخلايا الغضروفية ، وإكسبلنتس الغضروفية ، ومجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية [70-72]. قلل تناول الكركمين ورباعي هيدرو-الكركمين عن طريق الفم من إنتاج IL -1 و IL-six و metalloprotease في نماذج الفئران والفئران من الزراعة العضوية التجريبية ، مع تخفيف الألم وتنكس الغضروف [71]. يقلل الكركمين المتغير إنزيميًا من الالتهاب ويؤخر مسار الزراعة العضوية في قطع الرباط الصليبي الأمامي (ACLT) الناتج عن الزراعة العضوية في نموذج الأرانب [73]. حمض الفيروليك (FA) [74] ، مشتق من الكركمين موجود في مقسمات الخلايا للنباتات المختلفة ، والتي تشمل الشوفان والأرز وبذور البرتقال والتفاح ، له خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة وقد ثبت أنه يثبط عامل نخر الورم (TNF) و (IL) { التعبير {16}} عند تعرضه لـ H2O2 [75]. ثبت أن الريسفيراترول يخفف من خصائص المرض [76].

تم العثور على ريسفيراترول (عبر -3 ، 4 '، 5- ثلاثي هيدروكسيستيلبين) بشكل رئيسي في قشر العنب والنبيذ والفول السوداني والفستق والتوت والتوت والكاكاو والشوكولاتة وفول الصويا ، إلخ. تعبير عن iNOS و NO في أرانب أرتيسونات المخففة (ACLT) تقلصت أرانب الزراعة العضوية عن طريق ضخ ريسفيراترول داخل المفصل [77]. في القوارض ذات الزراعة العضوية التجريبية ، قلل ريسفيراترول من تعبير IL -1 و TNF- و IL6. قام ريسفيراترول بقمع مسارات إشارات NF-kB و AP1 [78] ، مما قلل من إنشاء iNOS و COX -2 و MMP -13 في الخلايا الغضروفية بفعل AGE. قام ريسفيراترول بسن SIRT1 في الخلايا الغضروفية كبح بدء NF-kB وتقليل IL -1- تنشيط iNOS في الخلايا الغضروفية البشرية [80]. يحتوي زيت الزيتون على نسبة عالية من مادة البوليفينول ويتم استهلاكه بانتظام في حمية البحر الأبيض المتوسط ​​[81،82]. ثبت أن زيت الزيتون يعمل على رفاهية المفاصل وقدرتها في عدد قليل من الفحوصات المخبرية والحيوية. ينشط البوليفينول هيدروكسي إيروسول الموجود في زيت الزيتون الالتهام الذاتي ويوقف موت الخلايا الغضروفية. ، وتوسيع مفصل التشحيم [84،85]. تدعم الدراسة الحالية وغيرها من الأبحاث استخدام النظام الغذائي الغني بزيت الزيتون كخيار قابل للتطبيق للحفاظ على وظيفة المفاصل الصحية [83-85].

بالإضافة إلى المركبات المستخلصة من النباتات التي تمت مناقشتها أعلاه ، فقد ثبت أن القليل من مادة البوليفينول الإضافية تقلل الضغط التأكسدي والتفاقم في الخلايا الغضروفية ، تمامًا كما هو الحال في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي. تم إثبات أن Imperatorin (مستقلب ثانوي موجود في نباتات عائلة Apiaceae و Rutaceae) يحد من تعبير iNOS و NO العمر من خلال تقييد مسار ERK1 / 2- AP1 (cFos / cJun) [86 لتر ؛ إنه يرتبط بـ iNOS ويمنع عمله ، وفقًا لنتائج الأبحاث [87].

يقلل Genistein ، وهو أحد الأيسوفلافون ، من إنتاج COX -2 و iNOS و NO في الخلايا الغضروفية بعد التعرض لـ LPS و IL -1 في تحقيق في المختبر. في الزراعة العضوية التي يسببها اليودو أسيتات (MIA) في الجرذان ، قلل المستخلص المائي من شاي جافا (Orthsiphonstamineus) الالتهاب وقلل من خطورة التهاب المفاصل في الغضروف المستأصل [88،89].

أدت مستخلصات بذور الزيتون والعنب التي تحتوي على نسبة عالية من هيدروكسي إيروسول وبروسيانيدين (HT / PCy) إلى تثبيط إنتاج iNOS و COX -2 و metalloproteases في الخلايا الغضروفية التي يتم تشغيلها باستخدام IL -1 وعرض التأثيرات الغضروفية في نماذج الزراعة العضوية بعد الصدمة في الفئران والأرانب [90]. أظهرت الأبحاث التي أجريت في الجسم الحي أن اتباع نظام غذائي غني بالأوليوروبين يقلل بشكل فعال من الالتهاب الزليلي ومستويات الدم من PGE2 في نموذج خنزير غينيا من الزراعة العضوية التلقائية. في الخلايا الغضروفية البشرية ، قلل العلاج بحمض الكلوروجينيك من تخليق PGE2 و NO وعرقل تعبير iNOS و COX -2 الذي ينتجه IL -1 [91].

لذلك ، تم العثور على البوليفينول للبحث عن أنواع الأكسجين التفاعلية ، وتنشيط نظام الدفاع المضاد للأكسدة في الخلايا الغضروفية ، ومنع مسارات الإشارات المؤيدة للالتهابات ، مما يقلل الالتهاب. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تقديم المستويات العلاجية للمواد الكيميائية البوليفينولية للمفاصل التالفة ، وهو تقييد أساسي لعلاج التهاب المفاصل. هذا من شأنه تحسين فعالية الدواء وصحة المفاصل ووظيفتها. في الختام ، من المحتمل أن تتطور مركبات البوليفينول كعلاجات فعالة للـ OA ، وفقًا للدراسات الحديثة.

تم استخراج هذه المقالة من Molecules 2021 ، 26 ، 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules