البوليفينول الذي يستهدف MAPK بوساطة الإجهاد التأكسدي والالتهاب في التهاب المفاصل الروماتويدي الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

4.1 خصائص مادة البوليفينول المضادة للأكسدة

يمكن أن يتسبب تولد أنواع الأكسجين التفاعلية الشديدة في تلف الأنسجة ، مما قد يؤدي إلى حدوث تفاعل التهابي. تؤثر التركيبات الكيميائية لمادة البوليفينول في تأثيرها المضاد للأكسدة في الخلايا [92]. يؤثر عدد حزم الهيدروكسيل بشكل أساسي على أنظمة الخلايا المضادة للأكسدة المختلفة ، بما في ذلك البحث الثوري وقدرات إزالة معدن ثقيل من الجسيمات [93]. ترتبط حركة البوليفينول المضادة للأكسدة بقدرتها على البحث عن نطاق واسع من أنواع الأكسجين التفاعلية. قمع مزيج ROS عن طريق قمع المركبات التي تعمل في توليدها ، أو البحث عن ROS ، أو تنظيم ، أو التأكد من أن واقيات الخلايا المضادة للأكسدة هي ، بشكل عام ، مكونات تعمل في نشاط عامل البوليفينول في الوقاية من السرطان [94].

قد يقمع البوليفينول العمل التآزري للمركبات المرتبطة بتوليد ROS.بوليفينولحماية ضدمؤكسديضر عن طريق إنتاج بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) ، مما يساعد في الحفاظ على الاستجابات المناعية مثل نمو الخلايا [95]. عن طريق تقليل الهيدروجينبيروكسيدازوإنتاج جذور هيدروكسيل مستجيبة ، تم عرض أنواع الأكسجين التفاعلية لبناء جزيئات معدنية حرة. نتيجة لقدرتها على تخليب الجزيئات المعدنية (الحديد والنحاس وما إلى ذلك) والجذور الحرة ، يمكن أن تقلل مادة البوليفينول ذات إمكانات الأكسدة المنخفضة من الديناميكا الحرارية بشكل استثنائي الثوار الأحرار المؤكسدين.كيرسيتين، على سبيل المثال ، لديه إجراءات استخلاب الحديد وموازنة الحديد [96].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

4.2 البوليفينول وتفاعلاته مع الجذور الحرة

قد يتفاعل البوليفينول مع الذرات غير القطبية في الحوض الداخلي الكارهة للماء لغشاء البلازما ، مما يسبب تغيرات في وتيرة أكسدة الدهون والبروتينات. قد يساعد عدد قليل من مركبات الفلافونويد الموجودة في المركز الطارد للماء في إبعاد المؤكسدات وحماية استقامة الطبقة وقدرتها. يمكن أيضًا مراعاة هذه الدورات في فهم أنظمة النشاط الأساسية للبوليفينول ، مثل ارتباط الخلية ونقل الإشارة [97].

قد يؤدي اتصال البوليفينول بحركة تركيبات أكسيد النيتريك (NOS) إلى التحكم في إنتاج NO. أظهر عدد قليل من مركبات الفلافونويد ، على سبيل المثال ، الكيرسيتين ، والستيلبين ، واللوتولين أنها تخنق عمل أوكسيديز الزانثين (XO) ، وهو مولد أساسي للجذور الحرة. وبالمثل ، قد تمنع مركبات الفلافونويد ظهور هذه الجذور الحرة بواسطة العدلات وتفعيل هذه الخلايا بواسطة 1- مضاد التريبسين ، تمامًا كما تقلل من حركة البيروكسيداز [98].

4.3 تثبيط الإنزيم المتضمن في الأكسدة

تدير البوليفينولات المختلفة عمل الإنزيمات الأراكيدونية (مثلانزيمات الأكسدة الحلقية (كوكس)، ليبوكسجيناز (LOX) ، و NOS) ، عن طريق إنشاء البروستاجلاندين ، الليكوترين ، وأكسيد النيتروجين ، والتي تعمل في الغالب كمرسلين وتفاقم ، ويتم تقليلها عندما يتم إعاقة هذه المواد الكيميائية من خلال مسار التآكل الأراكيدوني الالتهابي [99].

قد تنشط السموم الداخلية للبكتيريا والسيتوكينات الالتهابية الضامة ، مما يؤدي إلى توسيع نطاق تعبير iNOS وعمر أكسيد النيتروجين ، بالإضافة إلى الضرر التأكسدي. قد يقلل البوليفينول من الضرر التأكسدي عن طريق تقييد تعبير جودة iNOS الذي بدأه (LPS) والحركة ذات الصلة في الضامة المكررة [100].

COX و LOX عبارة عن دورات إنزيمية تنتج مستقلبات يمكن أن تعزز الإصابات التأكسدية في الأنسجة. يمكن لبعض البوليفينول أن يخنق عمل COX و LOX. قد تؤدي المستقلبات ، خاصة تلك التي يتم إنتاجها في دورة XO ، إلى تفاقم الضرر التأكسدي للأنسجة [101]. أثناء نقص التروية ، قد تتغير حركة نازعة هيدروجين الزانثين (XDH) إلى تأثير XO ، مما يؤدي إلى تطوير ROS. ثبت أن البوليفينول يقلل من تأثير XO عن طريق تقليل الضرر التأكسدي [102].

5. البوليفينول المضادة للالتهابات

5.1.البوليفينول له آثار تعديل على الخلايا المشاركة في الالتهابات

البوليفينول الغذائي عبارة عن مواد مساعدة يمكنها تحسين الإدارة العالمية لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي نظرًا لتأثيراتها المعدلة للمناعة ومضادة للالتهابات. تشير الأدلة العلمية إلى أن مادة البوليفينول تتداخل مع النشاط الأيضي للخلايا المتغصنة ، وتتفاعل مع الضامة ، وتعزز تكاثر الخلايا البائية والخلايا التائية وتثبط الخلايا المساعدة من النوع الأول (Th1) ، و Th2 ، و Th9 ، و Th17. علاوة على ذلك ، فهي فعالة في كل من الأنظمة التكيفية والفطرية ، بما في ذلك التأثيرات التحفيزية والمثبطة ، اعتمادًا على التفاعلات مع مكونات الجهاز المناعي [103].

قد يغير RSV تمايز الخلايا المتغصنة البشرية عن الخلايا الوحيدة. هذا البيان مدعوم بدراسة كان هدفها تقييم الإجراءات التنظيمية للبوليفينول [104]. يحتوي EGCG أيضًا على تأثير مثبط للمناعة بسبب آليات التنظيم التي تعمل على CD11c و CD80 و CD83 ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة الأولى ، وهو أمر ضروري لعرض المستضد بواسطة الخلايا المتغصنة [105]. علاوة على ذلك ، تم توضيح التأثيرات المثبطة للبوليفينول أيضًا في دراسة قبل السريرية باستخدام نموذج فأر أن fisetin (50 مجم / كجم) يمنع الهجرة ويسمح بالقدرة التحفيزية للخلايا المتغصنة [106].

تصنف البلاعم إلى مجموعتين بناءً على استقطابها: النمط الظاهري M1 الالتهابي والمثبط للمناعة M2. تأثير مستخلص جزيء الكاكاو البوليفينول النشط بيولوجيًا (الكافيين ، حمض الكينيك ، كريسوفانول هكسوسيد ، مشتق حمض الفانيليك ، كاتشين -3- أو-غلوكوسيد ، الثيوبرومين ، مشتق حمض سيناميك ، بروسيانيدين ب ثنائيمر ، كلو فاميد) على استقطاب البلاعم تم تقييمها في دراسة تجريبية وتم الإبلاغ عن تبديل النمط الظاهري من M1 إلى حالة M2 البديلة [107].

يمكن أن يحسن cistanche المناعة

الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) لها نشاط خلوي قوي ودور مهم في العمليات المناعية. Perforin و Granzyme B عبارة عن بروتينات مرتبطة بالحبيبات السيتوبلازمية تفرزها الخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة ، والتي تسبب موت الخلايا المبرمج والنخر في الخلايا المستهدفة. مستقلبات كاتشين الشاي الأخضر لها تأثيرات مناعية من خلال تعزيز السمية الخلوية لخلايا NK من خلال زيادة نشاطها [103].

المكونات الرئيسية لجهاز المناعة التكيفي هي الخلايا البائية والتائية ، وتشير البيانات الطبية إلى مشاركة البوليفينول في تعديل هذه الخلايا. أفادت دراسة تجريبية أجريت في المختبر أن الكاتيكين قد يثبط إنتاج الخلايا البائية من الغلوبولين المناعي E (lgE) ، دون أن يرتبط بنخر الخلية وموت الخلايا المبرمج [108]. علاوة على ذلك ، تم تحديد تأثيرات تنظيم المناعة للبوليفينول أيضًا في دراسة تجريبية أخرى أظهرت قدرتها على تثبيط تكاثر الخلايا التائية الناجم عن الميثوجين وإنتاج الغلوبولين المناعي متعدد النسيلة بواسطة الخلايا البائية ، اعتمادًا على الجرعة المعطاة [109].

الخلايا Treg هي نوع من الخلايا التائية لها دور مهم في تعديل عمليات المناعة الذاتية. اقترحت الأدلة الطبية التي تم الحصول عليها من دراسة قبل السريرية أن EGCG يمكن أن يحفز تعبير Foxp3 ، بعد تنشيط Treg وقمع وظيفة الخلايا التائية السامة للخلايا [110]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ في الدراسات قبل السريرية أن RSV يقلل من كمية خلايا Th17 وأن proanthocyanidins يعدل نسبة Th17 / Treg [103].

في النماذج الحيوانية للتفاقم الشديد والمستمر ، تبين أن البوليفينول مثل كيرسيتين ، وروتين ، ومورين ، وهسبريتين ، وهسبريدين له خصائص مخففة. روتين مفيد في الأمراض الاستفزازية المستمرة ، مثل آلام المفاصل ، في حين أن الفلافانونات قابلة للتطبيق أيضًا في التهيج العصبي الناتج عن الزيلين. وقد ثبت أن الوذمة التي تسببها الكاراجينان قد انخفضت عن طريق الكيرسيتين. يمكن للديدزين والجليسرين والجينيستين وجلوكوزيداتهم ضبط التفاعل المكثف الناتج عن ضخ LPS [111].

يمكن أن تؤثر مادة البوليفينول على الأنظمة الأنزيمية والإشارات الاستفزازية ، على سبيل المثال ، التيروزينات وسيرين ثريونين بروتين كيناز. يُنظر إلى المحفزات التالية على أنها تلعب دورًا في تمثيل الخلايا ، وتكاثر الكائنات الحية الدقيقة في الجهاز المناعي ، وتنشيط الخلايا الليمفاوية البائية [112] وغيرها ، أو توليد السيتوكينات بواسطة الخلايا الوحيدة المنشطة. تم تمييز جينيستين على أنه كيناز مثبط خاص ببروتين التيروزين [113،114]. يتبع تضخيم الخلايا التائية فسفرة التيروزين لبروتينات معينة ؛ هذه المادة الأخيرة يمكن أن تكون مسؤولة عن جزء من التأثير المهدئ. تؤثر مادة البوليفينول أيضًا على دورات إفراز الخلايا الالتهابية. لقد ثبت أن Luteolin و kaempferol و apigenin و quercetin مثبطات فعالة للمواد الكيميائية - glucuronidase و lysozyme التي تنقلها العدلات. علاوة على ذلك ، تقلل هذه البوليفينول إلى حد كبير من تآكل الأراكيدونيك من طبقات الخلايا [115].

نتائج الدراسات قبل السريرية واعدة ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث من أجل استقراء النتائج لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.

5.2 آلية التأثيرات المضادة للالتهابات للبوليفينول

قد يكون للبوليفينول تأثيرات مضادة للالتهابات ، لا سيما من خلال المسح الجذري ، وإرشادات حركة الخلايا في الخلايا الالتهابية ، ولوائح العمل عسر الهضم مع تآكل الأراكيدونيك ، وهضم الأرجينين (فسفوليباز A2 ، كوكس) (NOS) ، وتعديل الأجيال الأخرى من الذرات المسببة للالتهاب. عائق المحفزات الاستفزازية المسببة للالتهابات ، مثل COX -2 و LOX و INOS ، يعيق NF-kB ويعمل على تنشيط البروتين -1 (AP -1) ، مرحلة تفعيل عامل الوقاية من السرطان المواد الكيميائية المزالة من السموم والبادئات (MAPK) ، وبروتين كيناز-سي ، والعامل النووي الكريات الحمر 2- ذات الصلة بالمكونات دون الذرية لأنشطة التخفيف من مادة البوليفينول [113]. يأتي الدليل الصلب من التحليل الكيميائي النباتي الطبيعي الذي أظهر تعديل الوسطاء الالتهابيين المختلفين ، على سبيل المثال ، مواد التآكل الأراكيدونية ، والببتيدات المختلفة ، والسيتوكينات الأمينية المثيرة للتآكل ، والأحماض ، وتحديد المستقلبات. وبالمثل ، في رسائل التمارين الأخرى (cGMP ، و cAMP ، وحاويات البروتين ، والكالسيوم) ، ومكونات تسجيل معينة ، ومواد كيميائية ، ومخاليط (AP -1 ، وكسر NF ، وحفظ البروتوكول) ، (iNOS ، COX {13 }}) ، الببتيدات العصبية ، البروتياز ، والسيتوكينات (IL -1 ، TNF-) ، في تفاعل التفاقم ، معروفة بأنها بؤرية [116]. أفادت دراسة تجريبية لتقييم مركبات البوليفينول في قشر الرمان أن عوامل الالتهاب TNF- و IL -1 و IL -6 السيتوكينات المسببة للالتهابات و NO و PGE2 وُجدت عند مستويات أقل ، بسبب الإجراءات Punicalagin (PA) و ellagic acid (EA) على تعبير iNOS و COX -2 [117l. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن أن PA و EA يثبطان أيضًا إنتاج ROS الناجم عن LPS ويثبطان TLR4 ، وهو بروتين له دور مهم في الالتهاب [103].

يمكن أن يكون لآليات البوليفينول المضادة للالتهابات تأثير على إدارة التهاب المفاصل الروماتويدي وتعتمد على التفاعلات مع مسارات الإشارات المختلفة ، مما ينتج عنه استجابات مناعية مختلفة ، على النحو التالي:

يثبط الكركمين NF-kB ، ويقلل IL -1 ، ويحفز IL -6 والأوعية الدموية.

عامل النمو البطاني (VEGF) عن طريق التهاب المفاصل الروماتويدي بالخلايا الزليلية الشبيهة بالخلايا الليفية (RA-FLS) ؛

يحفز الكركمين IL -6 و VEGF بواسطة RA-FLSand ويحفز موت الخلايا المبرمج لـ RA-FLS ؛ · RSV يثبط -17 والخلايا B ومسار إشارات MAPK ويقلل IL -6 و إيل -1 ؛

● EGCG يمنع NF-kB و MAPK ويمنع تمايز ناقضات العظم ؛

مستخلص زيت الزيتون البكر الممتاز من البوليفينول (أوليوكانثال ، أوليوريسين ، ليجستروسايد أجليكون

monoaldehyde) يقلل من TNF- و IL -1 و IL -6 السيتوكينات المسببة للالتهابات و COX -1 وانتقال NF-kB [53] ؛

يغير Quercetin مسار إشارات phosphatidylinositol 3- kinase / protein kinase B ويقلل IL -1 و IL -6 [103].

تشير السجلات الطبية إلى أن البوليفينول قد يساعد مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي على تحسين نوعية حياتهم.

6. أدوار البوليفينول في مسار MAPK في التهاب المفاصل الروماتويدي

البوليفينول هو المستقلبات الثانوية للنبات التي يمكن أن تطلق سلسلة إشارات ، والتي يمكن أن تكون محايدة أو ضارة لبقاء الخلية. Toll-like-receptor (TLR) هو فئة من مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) التي تلعب دورًا رئيسيًا في الاستجابات المناعية الفطرية. يؤدي تنشيط TLR إلى تشغيل عدة مسارات مختلفة. بروتينات الإشارة الرئيسية هي كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs) ، وهي مسارات رئيسية في تطوير التهاب المفاصل الروماتويدي. في الحالة الطبيعية من الناحية الفسيولوجية ، تعد حلقات MAPK مسارات إشارات مهمة تلعب دورًا في مجموعة متنوعة من العمليات في التحكم في تكاثر الخلايا والبقاء على قيد الحياة وتمييز الخلايا السليمة. ومع ذلك ، فإن تنشيط مسار MAPK المعتمد على TLR يتوسط التعبير الخلوي المؤيد للالتهابات في البلاعم والخلايا الليفية الزليلية RA (SF) ، مما يعزز تلف المفاصل والالتهاب المستمر. MAPKs عبارة عن كينازات بروتين سيرين / ثريونين محفوظة للغاية [118،119].

المنبهات خارج الخلية مثل السيتوكينات والمستقبلات TLRs والناقلات العصبية والإجهاد التأكسدي تنشطها في المقام الأول. إنها تحفز المستقبلات المقابلة ، والتي تقوم بعد ذلك بتحويل الإشارات داخل الخلايا إلى النواة عبر ثلاث سلاسل MAPK أولية. في البشر،

سلاسل كيناز الأولية الثلاثة هي كيناز منظم بإشارة خارج الخلية (ERK) 1/2 ، كيناز C-jun N- طرفي (JNK) ، و p38 MAPK [120]. يُفترض أن الكينازات داخل الخلايا (مثل MAPKK ، أو MEK ، أو MKK ، وكذلك MAPK) لبدء التنشيط المصب لـ MAPKs (ERK1 / 2 ، INK ، و p38 MAPK) عن طريق فسفرة سيرين ، ثريونين ، أو بقايا التيروزين في البروتين المناسب [121-123]. تعمل MAPKs الديناميكية (ERK1 / 2 و JNK و p38 MAPK) على فسفرة خصائص التسجيل الصحيحة والانتقال إلى النوى ، حيث تؤثر على جودة التعبير الجيني [124].

لوحظ أن مسار إشارات MAPK ديناميكي ومرتبط بالفيزيولوجيا المرضية لـ RA. في RASFs ، يوجد مقياس مرتفع للفوسفور p38 MAPK. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على التعبير الجسيمي المحسن لـ ERK و JNK في RASFs والضامة لمرضى RA [125].

كشفت الأبحاث السابقة أن تشغيل مسار إشارات MAPK المعتمد على TLR يتسبب في تحويل عامل النمو بيتا (TGF-) و VEGF و HIF -1 و MMPs التي ستبدأ في RASF ، مما يؤدي إلى مضاعفة RASF وتضخم الزليلي. يبني مسار إشارات MAPK في RA بيان المفتاح المفضل للوصلة الحارقة ، ومكونات التطوير ، و MMPs عن طريق تحفيز RASFs والضامة الزليلية بدعم من السيتوكينات النارية مثل TNF- و IL -1 و IL { {7}} في RA ، يتم فحص تأثير P38 MAPKpathway على التفاقم المستمر وخلق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [126]. وفقًا للبحث ، يُعتقد أن العديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في RA يتم توسطها بواسطة p38 MAPKpathway. في العديد من نماذج مرض RA ، تم إثبات أن التثبيط المحدد لـ p38 MAPK يقلل من تدهور المفاصل وإطلاق TNF. هناك أربعة أشكال إسوية لـ p38 تم تحديدها حتى الآن. في RA ، يلعب الشكل الإسوي p38 دورًا رئيسيًا في توليد السيتوكينات الالتهابية بواسطة الضامة الزليلية. جينكينز هو جزيء إشارة MAPK رئيسي آخر يشارك في إنشاء MMPs في RASFs والضامة الزليلية. على العكس من ذلك ، وجدت دراسة مثبطة لـ JNK أن تقييد التشريع الذي تدخل فيه JNK لـ AP -1 ، والكولاجيناز -3 ، ومفصلة MMP يحمي القوارض من ضعف العظام في نموذج أربطة الجرذ الناجم عن المواد المساعدة. في التضمين ، تم أيضًا ذكر العمل الرئيسي لكينازات MAP المنبع الأخرى (MAPKKs) مثل MEKK -2 و MKK -4 و MKK -7 في التسبب في مرض RA.

Epigallocatechin -3- Gallate ، Magnolol ، وخصائص أخرى مضادة للالتهابات ضد التهاب المفاصل الروماتويدي ، عبر مسار MAPK

تم تحديد المركبات النشطة بيولوجيًا كوسيط رئيسي في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي ، وقد تؤدي إلى هدف علاجي محتمل. كشفت التحقيقات المتعددة عن JNK ، وهو عامل حاسم في تدهور المفاصل في التهاب المفاصل الالتهابي ، على نطاق واسع [128].

تم تحديد المزيد من المواد النشطة بيولوجيًا في RA لفعاليتها في الحد من شدة المرض ، في الغالب عن طريق تنظيم نظام إشارات TLR / MAPK. تم مؤخرًا نشر العديد من الدراسات التي تُظهر أن المواد النشطة بيولوجيًا قد تلعب وظيفة في مسارات إشارات MAPK بوساطة TLR. في خلايا RAW 264.7 المستحثة بـ LPS ، تم العثور على المواد النشطة بيولوجيًا مثل tanshinone IIA وتغيير Naramide لتثبيط مسارات NF-kB و MAPK و TLR -4 MYD 88- الوسيطة [129،130].

علاوة على ذلك ، هناك دراسات أظهرت أن المركبات المشتقة من البيرانو-كالكون الطبيعي المضادة لالتهاب المفاصل قللت من التنظيم الناجم عن LPS-kB ، و TLR -4 ، و JNK ، و ERK في نموذج الجرذ المصاب بالتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين (CIA) ، كما هو مبين في التجارب في الجسم الحي. تم إثبات أن بوليفينول EGCG بالشاي الأخضر يقلل من إنتاج IL -12 ويخفف من التهاب المفاصل الروماتويدي وبعض الأمراض الالتهابية الأخرى عن طريق تثبيط تنشيط ERK و p38 MAPK. في الخلايا الليفية الزليلية RA ، قلل علاج EGCG من الفسفرة التي يسببها TNF لجميع الفئات الرئيسية الثلاثة من MAPK ، بما في ذلك ERK و p38 MAPK و JNK. ثبت أن الكركمين ، المكون النشط الرئيسي في الكركم ، يثبط ERK1 / 2 و p38 أثناء تنشيط NK و c-Fos و NFATc -1 في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (PBMCs) ، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [132].

بالإضافة إلى ذلك ، أشارت الدراسات في المختبر إلى أن مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي يظهرون فسفرة أقل لجزيئات إشارات MAPK ، مما يثبط هشاشة العظام وتدهورها [133]. علاوة على ذلك ، أظهروا أن الفلوريتين يمكن أن يمنع مسارات NF-kB و MAPK ، مما قد يحد من تنشيط الخلايا التائية والدورات الالتهابية التي تتوسطها البلاعم. تم العثور على التأثيرات المضادة لالتهاب المفاصل لمادة البوليفينول المشتق من الرمان ، وخاصة بونيكالاجين (PA) وحمض الإيلاجيك (EA) ، لتقليل تدهور الغضروف عن طريق تثبيط -1- تنشيط P 38- MAPK في هشاشة العظام البشرية [134].

لقد ثبت مؤخرًا أن عديد السكاريد النقي ESP-B4 ، وهو مكون رئيسي لعديد السكاريد الحمضي Ephedra sinica ، له تأثير مثبط للمناعة على التهاب المفاصل الروماتويدي. مثبط محفز تحفيز اليوزينيات (ESP) -ليوكوترين B4 مسارات إشارات TLR -4 و MAPKs الفسفوري الناتجة عن تحفيز LPS في التجارب المختبرية والحيوية ، مما قلل من إنتاج السيتوكينات والوسيطات الالتهابية [135].

تم إثبات أن Magnolol ، وهو جزيء فينولي يحدث بشكل طبيعي ، له خصائص مضادة للالتهابات في مرضى RA عن طريق تثبيط تعبير TLR -4 المستحث بمستقبلات عديدات السكاريد الدهنية ، وتوسط TLR -4- لإشارة MAPK ، وإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [136]. ومع ذلك ، فإن الآلية الدقيقة لعامل الخطاف Triptervgium wilfordii (TwHF) بوساطة miR -146 التنظيم والجزيء النشط بيولوجيًا الموجود في TwHF لم يتم اكتشافهما بعد. تم تسليط الضوء على أهمية المواد النشطة بيولوجيًا في التحكم في microRNAs في RA في هذا السياق [137،138]. نتيجة لذلك ، فإن موازنة الرنا الميكروي المستهدف عن طريق الأدوية النشطة بيولوجيًا هي تقنية قابلة للتطبيق في إشارات TLR / MAPK وتقليل RA [139].

يوضح الشكل 4 مشاركة العديد من المواد النشطة بيولوجيًا في سلسلة إشارات MAPK المعتمدة على TLR في RA.

الشكل 4. مشاركة العديد من المواد النشطة بيولوجيًا في سلسلة إشارات MAPK المعتمدة على TLR في RA. يجذب مستقبل TLR (MD) 88 ويتم تنشيط بروتينات المحول الأخرى ذات الصلة (ERK1 / 2 ، JINK ، P38). يتحكم النظام المعتمد على MyD 88- في التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والجينات الأخرى المرتبطة بالمناعة ، مما يشير إلى مسار MAPK ، والذي يؤدي بدوره إلى تنشيط عامل النسخ AP -1 في RA. ERK: كيناز منظم خارج الخلية ؛ IRF: عامل النسخ التنظيمي للإنترفيرون ؛ D88 الخاص بي: الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88 ؛ TLRs. مستقبلات شبيهة عدد؛ LPSs: مستقبلات عديدات السكاريد الدهنية ؛ MAPK: بروتين كيناز تنشيط الميتوجين ؛ جينك: كينازات جون N الطرفية ؛ NF-kB: مُحسِّن للعامل النووي kappa-light-chain لخلايا B المنشطة ؛ مير: ميكرو آر إن إيه ؛ AP1: البروتين المنشط l ؛ ص 38: خريطة.

7.p53 طفرة الجينات عن طريق العوامل المؤكسدة في RA

يُتوقع أن يتسبب الالتهاب المستمر في التهاب المفاصل الروماتويدي في تلف الحمض النووي بشكل خطير بما يكفي لتحديد تغيرات p53 والتحولات المختلفة في دورة الخلية والصفات المثبطة للنمو [140]. بالتأكيد ، في المرضى الذين يعانون من نسيج زليلي RA ، يكون قياس الحمض النووي المكسور أعلى بشكل أساسي من الضوابط [141]. بالإضافة إلى ذلك ، قد تساعد التحولات المفصلية عالية البروتين p53 في تفسير FLS والتغيرات غير الكافية في موت الخلايا المبرمج في المجموع التي لوحظت في النسيج الزليلي الروماتويدي [142].

تم تحليل النسيج الزليلي المكرر FLS و RA (كدنا) (DNA التكميلي) مع موقع RNA لتحديد مساهمة p53 في RA ؛ تم العثور على تحويلات p53 في RA. بعد الاستنساخ الفرعي وفحوصات السلسلة اللاحقة ، تم عرض حوالي 40 بالمائة من p53 (كدنا). يتم عزل الحيوانات المستنسخة التي تحتوي على طفرات من الغشاء الزليلي الروماتويدي [141].

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 في المئة من الحالات المتاحة. تم مؤخرًا تأكيد وجود تحولات p53 في الحالة وثقافة FIS من مرضى التآكل لمسافات طويلة ، على الرغم من اختلاف النتائج. أظهر تقرير جديد تغيرات في الغشاء الزليلي لمرضى RA الأمريكيين [144].

يمكن أن تساعد تحولات البروتين p53 أيضًا في الإفراط في الإنتاج في الغشاء الزليلي الروماتويدي للسيتوكينات والبروتينات المعدنية. يفشل بروتين p53 الطافر في قمع الإنترلوكين 6 والبروتين المعدني 1 ، مما يؤدي إلى ترميز الصفات لإمكانية الوصول السابقة للبروتين p53. علاوة على ذلك ، قد يستمر مردود NO في التطور. قد يؤثر تنخر عامل TNF والعامل الشبيه بالأنسولين على ظهور p53 ، وهو عامل تطور يمكن أن يلعب دورًا في تقليل التنظيم وزيادة التنظيم في p53 [145،146]. يلخص الجدول 1 البوليفينول المثبط لـ RA.

8. التوجهات والاستنتاجات المستقبلية

يؤدي إطلاق السيتوكين وتكوين الأوعية ونشاط ناقضات العظم والإجهاد التأكسدي إلى عمليات التهابية في أنسجة المفصل الزليلي وقد ارتبطت جميعها بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي وشدته ، مما يجعلها أهدافًا مثالية في البحث من أجل التحسين العلاجي [3،4،43،45 ، 48]. تُظهر الأدبيات التي تم فحصها في هذه المراجعة أن مركبات البوليفينوليك (مثل EGCG ، البيوتين ، ووجونين ، ريسفيراترول ، الكركمينات ، إلخ) لها خصائص فعالة جدًا مضادة للالتهابات ، كونها أيضًا عوامل للوقاية من السرطان.

لم تكن الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض والإجراءات الجراحية قادرة على التحكم الكامل في بداية ونتائج التهاب المفاصل الروماتويدي ، لذلك هناك حاجة ماسة لتطوير مركبات غير صحية وآمنة كبديل للإدارة الحالية لهذا المرض. تحتوي مركبات البوليفينول على الكثير من الإمكانات لتصبح خيارًا ذا أولوية من أجل التحكم في الضرر التأكسدي. أظهرت نتائج العديد من الدراسات التي أجريت مع النماذج الحيوانية والخلوية الفعالية المحتملة للبوليفينول كعلاجات مساعدة في الإدارة العالمية لـ RA. ومع ذلك ، لم يتم إجراء سوى عدد قليل من التجارب السريرية التي شملت عددًا صغيرًا من المرضى لتحديد إمكانية استقراء النتائج للبشر ، لذلك هناك حاجة إلى مزيد من البحث من أجل تقييم كفاءتها وسلامتها [148].

قد تكون المكملات الغذائية والوجبات الغذائية المضادة للالتهابات التي تتكون من الأطعمة الغنية بالمركبات الفينولية وسيلة للتأكيد على الوقاية أكثر من العلاج. تزداد أهمية مضادات الأكسدة الخارجية من أجل إدارة الضرر التأكسدي الخاص بـ RA. علاوة على ذلك ، قد تمثل نتائج الدراسات الطبية التي أجريت على مادة البوليفينول نقطة انطلاق في تطوير مركبات وقائية كيميائية ذات ملامح سلامة وفعالية مواتية [149].

يكون امتصاص البوليفينول محدودًا ، ويتم استقلاب مركبات البوليفينول المبتلعة بشكل مكثف عن طريق تفاعلات المرحلة الثانية. يجب أن يركز التطوير الصيدلاني أيضًا في المستقبل على تخليق المشتقات ذات التوافر البيولوجي العالي [150].

9. الاستنتاجات

في هذه المراجعة ، تم تقديم لمحة عامة عن الآثار المترتبة على مركبات البوليفينول في مسار MAPK في التهاب المفاصل الروماتويدي في السنوات الأخيرة ، تم التعرف أكثر فأكثر على أهمية البوليفينول في التخفيف من التهاب المفاصل الروماتويدي بسبب آثارها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ، مما يجعلها أدوات واعدة للعلاج المساعد RA حيث يتم اكتشاف آليات فسيولوجية مرضية جديدة لـ RA.

يخفف البوليفينول من أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي عن طريق تعديل مجموعة واسعة من الجزيئات المرتبطة بـ RA ، بما في ذلك MAPK و ILs 1 و 6 و TNF- و NF-kB و JNK و ERK1 / 2 و AP-one و COX -2. تمت دراسة فعالية البوليفينول في مقاومة التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل أساسي من حيث تأثيره على مسارات الالتهاب. يحتاج التفسير الآلي لأنشطة البوليفينول المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والاستماتة ، والتي تتحكم أيضًا في الأنظمة المسببة للأمراض في التهاب المفاصل الروماتويدي ، إلى مزيد من البحث. يمكن إجراء الدراسات السريرية بناءً على البيانات قبل السريرية. يمكن أن يكون التبادل المحدد لل miRNAs التوافقي المرتبط بالتنظيم السلبي لتشريع TLR / MAPK عبر العديد من الأنسجة أو أنواع الخلايا طريقة علاجية فعالة لعلاج RA في المستقبل. استنادًا إلى أبحاث miRNA ، من المتوقع تطوير مؤشرات حيوية جديدة محتملة وطرق تشخيص مبتكرة في المستقبل القريب. إن الفهم الأفضل ووصف الأنظمة التي يُعتقد أنها تتطلب البوليفينول في المواقف المعاكسة من شأنه أن يساعد في توضيح تلك المواقف التي يكون فيها استهلاك البوليفينول مفيدًا طبياً. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تساعد هذه الأبحاث في إنشاء عقاقير جديدة مضادة للالتهابات. تم تهجير هذه البوليفينول للبحث عن أنواع ROS ؛ علاوة على ذلك ، فإنها تبدأ نظام الحد من مضادات الأكسدة في الخلايا الغضروفية وقمع الالتهاب عن طريق إعاقة مسارات الإشارات الداعمة المؤيدة للالتهابات.

على الرغم من الخصائص المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والمناعة من مادة البوليفينول ، لا توجد توصيات غذائية لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. هناك العديد من مركبات البوليفينول ، وتؤثر هياكلها الكيميائية على أنشطتها البيولوجية ، بما في ذلك التفاعلات المحددة مع مستقبلات البروتين. لذلك ، من المهم إجراء تحليلات نوعية وكمية على مادة البوليفينول من مستخلصات مختلفة.

تم استخراج هذه المقالة من Molecules 2021 ، 26 ، 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules