آفاق الجيل القادم من علاجات مرض الزهايمر

بالنسبة لمرض الزهايمر ، يبحث الباحثون عن تركيبات دوائية ولقاحات وعلاجات جينية لتطوير علاجات من الجيل التالي. عندما حصلت عالمة الأعصاب ريسا سبيرلنج على جائزة الإنجاز مدى الحياة في مؤتمر دولي عن مرض الزهايمر في ديسمبر الماضي ، كانت متحمسة بشأن العلاجات الجديدة في المستقبل أكثر من الاحتفال بالإنجازات الماضية.

انقر فوق قائمة جنكيز خان لمرض الزهايمر

سبيرلينج ، الحاصلة على جائزة لعملها في التجارب السريرية لعلاجات الزهايمر ، تشعر بالامتنان للأمل الجديد لمرض الزهايمر. لسنوات عديدة ، كانت الأبحاث حول مرض الزهايمر باهتة. شعر معظم الحاضرين الآخرين بنفس الطريقة.

قبل أشهر فقط من الاجتماع ، أعلن الباحثون أن عقارًا مضادًا يسمى lecanemab قلل بشكل كبير من عدد لويحات الأميلويد في أدمغة المشاركين في التجارب السريرية وأبطأ معدل التدهور المعرفي لديهم.

يدير سبيرلنج مختبرًا في كلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن ، ماساتشوستس. عندما صعدت إلى المسرح لإلقاء خطاب القبول ، أمسكت بالميكروفون ، وقالت بحماسة إنه بعد أكثر من 30 عامًا محبطًا من أبحاث مرض الزهايمر ، كان هناك أخيرًا دليل على أن أشخاصًا مثلهم كانوا على المسار الصحيح. لكن هذا لا يزال غير كاف.

في التجارب ، أبطأ العلاج معدل التدهور المعرفي بنسبة 25٪ ، وهو ما يكفي لمنح المشاركين عدة أشهر من الحياة.

وفي هذا الصدد ، أشار سبيرلنغ إلى أن هزيمة مرض مدمر يصيب عشرات الملايين من الناس حول العالم أمر آخر. علاوة على ذلك ، فإن lecanemab ، الذي يباع تحت الاسم التجاري Leqembi في الولايات المتحدة ، يتطلب إدارة معقدة ومراقبة بعناية: يجب أن يتم حقنه عن طريق الوريد بواسطة أخصائي تمريض ؛ في الوقت نفسه ، لأن الدواء يمكن أن يسبب تورمًا في المخ ونزيفًا يهددان الحياة ، لذلك يجب مراقبة الأشخاص الذين يتناولون هذا الدواء بانتظام.

في عام 2021 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على جسم مضاد مماثل ، وهو aducanumab ، لكن القرار أثار الجدل لأن التجارب السريرية للدواء لم تظهر فعالية واضحة.

على الرغم من هذه التقلبات والمنعطفات ، فإن نتائج lecanemab تعزز الأمل في إمكانية الوقاية من مرض الزهايمر في النهاية إذا تم علاجه مبكرًا. يثير هذا النجاح أيضًا إمكانية استخدام هذا الدواء والأدوية المستقبلية معًا لاستهداف مراحل مختلفة من المرض ، والتي غالبًا ما يتم التحكم فيها بواسطة جزيئات مختلفة.

قلة يتوقعون علاجًا واحدًا لحل المشكلة. ومع ذلك ، فإن تجارب العلاج المركب باهظة الثمن ومعقدة لأنه يجب اختبار كل دواء على حدة ومع الجزيئات الشريكة. قد تكون شركات الأدوية حذرة من ربط منتجها بمنتج آخر في حالة فشل المجموعة وإلقاء ظلال على الدواء.

المزاج المعزز للثقة بين المطلعين على الصناعة لا يرجع فقط إلى نجاح الجسم المضاد للأميلويد. في الوقت الحالي ، فإن خطوط الأنابيب لشركات الأدوية مليئة بالعلاجات الجديدة المحتملة ، كما أن بعض الأدوية المرشحة التي تم تعليقها في الأصل قد عادت أيضًا إلى المرحلة.

مزيج واعد

كان لمرض الزهايمر بداية طويلة وصامتة. أولاً ، تبدأ اللويحات -- كتل لزجة من أميلويد بيتا -- في التراكم في الدماغ. سرعان ما تم إحاطتهم بخلايا مناعية تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة ، والتي حاولت تفكيكها وفشلت.

زادت اللويحات من حيث الحجم والعدد لكنها مرت دون أن يلاحظها أحد لسنوات أو حتى عقود حتى تسببت في تراكم بروتين آخر يسمى تاو إلى مستويات سامة وانتشاره في الدماغ بشكل متشابك. لا يزال العلماء يدرسون كيفية حدوث هذا التسلسل للأحداث ، لكن الأعراض المعرفية تظهر فقط عندما تكون هذه اللويحات والتشابكات تسير على ما يرام. ترتبط شدة الأعراض بدرجة تشابك تاو.

حتى الآن ، كان أداء العلاجات الفردية التي تستهدف تاو ضعيفًا في التجارب. لكن العلماء يعتقدون أن الأدوية المدمرة للتاو قد تعمل بشكل أفضل عند دمجها مع العلاجات المضادة للأميلويد.

إنهم يعرفون أن الأميلويد يؤدي بطريقة ما إلى تراكم مادة تاو المرضية ، والتي تنتشر بعد ذلك كالنار في الهشيم في الدماغ ، كما يقول عالم الأعصاب راندال بيتمان من جامعة واشنطن في سانت لويس بولاية ميسوري. لذلك ، اعتقدوا ، أثناء محاولتهم إطفاء ألسنة اللهب المتشابكة ، كان من المنطقي إزالة بيتا أميلويد الذي غذى اللهب.

بيتمان وآخرون. بدأ التخطيط لمثل هذه التجربة في عام 2015 ، لكن لم يكن ذلك ممكنًا حتى وقت قريب لأن العلاج بالأميلويد قد يثبت فعاليته. في العام الماضي ، أطلقوا تجربة دولية تسمى Tau NexGen. قاموا بتجنيد 168 مشاركًا ، وكانوا جميعًا معرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر في سن مبكرة -- عادةً في الثلاثينيات أو الأربعينيات أو الخمسينيات من العمر -- بسبب طفرة في أحد جيناتهم تسببت في حدوثهم لتطوير مرض الزهايمر إنتاج بيتا أميلويد.

تم تقسيم المشاركين إلى مجموعتين بناءً على ما إذا كان لديهم بالفعل أعراض الخرف أو من المتوقع أن تظهر عليهم الأعراض خلال العقد المقبل (يميل هؤلاء الأشخاص إلى ظهور الأعراض في نفس عمر والديهم الذين يعانون من نفس الخلل الجيني).

سيحصل جميع المشاركين على lecanemab وجسم مضاد لتقليل تاو ولكن بترتيب مختلف. أولئك الذين ليس لديهم أعراض سيحصلون على الجسم المضاد لـ tau E2814 لمدة عام ، يليه lecanemab ؛ ستتلقى مجموعة الأعراض lecanemab لمدة ستة أشهر ، ثم تضيف E2814. يأمل الباحثون الذين أجروا التجربة أن يتمكنوا من استخدام هذا الإعداد للتعرف على أفضل مجموعة من العلاجات.

سيتم تضمين المزيد من الأدوية المضادة لتاو في نهاية المطاف في هذه الدراسة ، مع توقع النتائج الأولى بعد عام 2027.

Tau NexGen هي التجربة السريرية الأولى ، والوحيدة حتى الآن ، للدواء المركب لهذا المرض. يتم التخطيط لتجربة مماثلة في الولايات المتحدة لمرض الزهايمر المتقطع والمتأخر الظهور ، والذي يصيب بشكل أساسي كبار السن ويقع ضمن هذه الفئة من معظم حالات الزهايمر. من المتوقع أن تقرر المعاهد الوطنية للصحة (NIH) في الأشهر المقبلة ما إذا كانت ستشكل شراكة بين القطاعين العام والخاص مع شركة الأدوية للمشاركة في تمويل الجهود ، المسماة تجربة ATP. إذا كان الأمر كذلك ، فقد يبدأ تجنيد المرضى في العام المقبل.

تقوم العديد من شركات الأدوية والتكنولوجيا الحيوية بتطوير علاجات ضد تاو ، بعضها كأجسام مضادة ، والبعض الآخر يستخدم جزيئات صغيرة أخرى أو أساليب وراثية جديدة لمنع إنتاج الأشكال المرضية من تاو. لاحظ آدم بوكسر ، عالم الأعصاب في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، والذي شارك في قيادة تجربة ATP ، أن العديد من هذه الشركات قد أبدت بالفعل اهتمامًا رسميًا بالمشاركة.

مثل Tau NexGen ، ستكون هذه تجربة احترازية. سيكون لدى المشاركين أعراض قليلة أو معدومة ، ولكن هناك أدلة من اختبارات الدم وعمليات المسح على أن أدمغتهم تحتوي على علامات مبكرة من اللويحات وتشابكات تاو. سيتم تقسيم حوالي 900 مشارك إلى 6 مجموعات: 1 ، أول علاج تاو وحده ؛ 2 ، علاج تاو الثاني وحده ؛ 3 ، علاج تاو الأول مع ليكانيماب ؛ 4 ، تم دمج علاج تاو الثاني مع ليكانيماب ؛ 5، السينما وحدها؛ 6 ، وهمي.

يأمل فريق البحث أن يزيد العلاج المضاد للتاو من الفائدة العلاجية لـ lecanemab ، وفي دائرة فعالة ، من خلال تقليل عبء البلاك ، ستخلق السينما ظروفًا أفضل للعلاج المضاد للتاو.

مفتاح التجربة هو مجموعة من المؤشرات الحيوية الجديدة الحساسة -- قياسات في الدماغ أو الدم والتي يمكن أن تؤكد حالة المرض. تراقب فحوصات الدماغ وجود وشدة لويحات الأميلويد وتشابكات تاو ؛ يمكن أن تقيس الاختبارات على الدم أو السائل الدماغي النخاعي العديد من الجزيئات الأخرى في السلسلة المرضية ، مثل الأشكال المختلفة من الأميلويد والتاو.

يتوقع الباحثون أن الكم الهائل من البيانات الجزيئية والسريرية التي قاموا بتوليدها ستساعد في الكشف عن المزيد حول آليات مرض الزهايمر. يحذر بوكسر من أنه ، حتى الآن ، تشير الأدلة إلى أن تاو هي الدافع وراء أعراض مرض الزهايمر ، والإعاقة ، والموت في النهاية. لكن هذه الفرضية تحتاج إلى اختبارها على البشر.

تجارب العلاجات المركبة لها بعض العيوب: فهي معقدة ومكلفة. على الرغم من المؤشرات الحيوية الجديدة التي يمكن أن تحسن كفاءة التجارب السريرية ، فإن تجربة ATP ستظل تكلف مئات الملايين من الدولارات ، حسب تقديرات بوكسر.

تعتبر الأجسام المضادة علاجات باهظة الثمن في حد ذاتها. سيتم تسعير Lecanemab بمبلغ 26500 دولار لدورة علاج مدتها عام واحد. تكلف Aducanumab (الذي يباع تحت اسم Aduhelm في الولايات المتحدة) في البداية 56 دولارًا ، 000 لمدة عام من العلاج ، لكن الشركة المصنعة خفضت السعر إلى النصف بعد احتجاج عام.

هذه الأدوية غير ملائمة أيضًا للمرضى لأنه يجب تسريبها كل بضعة أسابيع. يشير طبيب الأعصاب بول أيسن من جامعة جنوب كاليفورنيا في سان دييغو ، والذي يدير اتحاد التجارب السريرية لمرض الزهايمر في الولايات المتحدة ، إلى بيانات من التجارب السريرية تُظهر أن العلاج مدى الحياة ضروري للسيطرة على مرض الزهايمر. مريض. يبدو أن المرض ينتعش عندما يتوقف التسريب. نظرًا لأن العلاج طويل الأمد بالأجسام المضادة غير عملي ، فقد اعتقدوا أنه قد يكون من المنطقي الحفاظ على حالة منخفضة من الأميلويد باستخدام دواء يؤخذ عن طريق الفم يمنع إنتاج الببتيد بمجرد إزالة الأجسام المضادة للويحات.

هذه المركبات موجودة. ابتداءً من عام 2010 تقريبًا ، أجرى الباحثون تجارب على مجموعة من الأدوية الفموية المصممة لتقليل الأميلويد في الدماغ عن طريق تعديل نشاط إنزيم يُسمى بيتا سيريزاز ومفتاح جاما سيريزاز لإنتاج البروتين. لكن التجارب السريرية لهذه الأدوية قد فشلت ، وتلاشى الاهتمام بها ، حتى الآن يحصلون على فرصة ثانية.

مرشحين آخرين للمخدرات

في عام 2018 ، وافقت مجموعة من شركات الأدوية على القيام بشيء غير عادي في صناعتها السرية عادةً. قرروا مشاركة البيانات السريرية السرية من ست تجارب فاشلة مع بعضهم البعض ومع مجموعة من الخبراء عقدت من قبل جمعية الزهايمر ، وهي مجموعة لحقوق المرضى مقرها في شيكاغو ، إلينوي. مجموعات الضغط.

يأمل المجتمع في تعلم أكبر قدر ممكن من التجارب السريرية الكارثية ، والتي اختبر كل منها مثبطًا مختلفًا لبيتا سيريزاز. لم يُظهر أي من الأدوية فائدة ، والأسوأ من ذلك ، أن العديد منها له آثار جانبية سامة ، بما في ذلك تدهور الإدراك في بعض الحالات.

تريد الجمعية مناقشة بيانات التجربة بالتفصيل ، وليس الاحتفاظ ببيانات التجربة في الدرج. تقول كبيرة المسؤولين العلميين في الجمعية ، ماريا كاريلو ، إن الهدف هو "مساعدة المجال على معرفة المزيد عن الكائنات الحية المرتبطة بالأمراض التي تستهدفها هذه الأدوية التجريبية".

تشير مراجعة من قبل المجموعة ، من المقرر نشرها في عام 2021 ، إلى أن المشاركين في التجربة ربما كانوا مرضى للغاية بحيث لا تستطيع فئة الأدوية تحسين الأعراض وأن الجرعات المنخفضة يمكن أن تتجنب الآثار الجانبية. يعتقد Aisen أنه بمجرد إزالة البلاك الموجود بواسطة الأجسام المضادة ، قد يكون من الممكن استخدام هذه الأدوية بجرعات منخفضة لمنع تكرار البلاك.

كما فشلت العديد من التجارب السريرية التي تستهدف -Secretase. ولكن بدلاً من التخلي عن هذا الهدف ، عمل الباحثون على نهج أكثر دقة. لقد أرادوا تغيير سلوك الإنزيم ، وليس منعه تمامًا -- الذي أظهرت التجارب السريرية أنه يمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية سامة.

سيتم اختبار مركب تم تطويره بالتعاون الأكاديمي مع مثل هذه الوظيفة في التجارب السريرية المبكرة هذا العام. يتسبب الدواء ، الذي يؤخذ عن طريق الفم ، في تحطيم الإنزيمات الأميلويد إلى بروتينات أقصر غير سامة وحتى واقية. ستتم رعاية التجربة من قبل Acta Pharmaceuticals ، وهي شركة ناشئة جديدة في بوسطن ، ماساتشوستس ، وبتمويل من المعاهد الوطنية للصحة.

تستهدف معظم الأدوية التي يجري النظر فيها للتجارب المركبة بروتينات أميلويد أو تاو. لكن بعض الأساليب المبكرة تحاول تحسين دفاعات المناعة الطبيعية للدماغ ضد مرض الزهايمر. مرة أخرى ، تعلم الباحثون الكثير من العائلات التي لديها طفرات جينية تؤهبهم للإصابة بمرض الزهايمر.

الطفرة المعنية موجودة في جين يسمى TREM2 ، والذي ينتج جزيءًا يجلس على سطح الخلايا الدبقية الصغيرة ، وهو جهاز المناعة في الدماغ. يقول عالم الأعصاب كريستيان هاس من جامعة لودفيج ماكسيميليان في ميونيخ في ألمانيا إن تنظيم الخلايا الدبقية الصغيرة يمكن أن يجعلها أكثر كفاءة في إزالة البلاك أو منع انتشار أمراض الأميلويد. خاصة إذا تم تقليل عبء البلاك أولاً عن طريق العلاج بمضادات الأميلويد. وهو يخطط لإجراء تجارب على الفئران لاختبار كيفية عمل الجسم المضاد الذي يربط TREM2 وينشط الخلايا الدبقية الصغيرة إذا تم إعطاؤه جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد للأميلويد. يوجد جسم مضاد مماثل في التجارب السريرية المبكرة كعلاج أحادي.

اللقاحات والجينات والبلازما

المزيد والمزيد من علاجات مرض الزهايمر تدخل التجارب السريرية. يهدف الباحثون إلى إيصال جزيئات مفيدة إلى الدماغ عن طريق اللقاحات أو النواقل الفيروسية أو عمليات نقل الدم.

مثل عقاقير الإنزيم ، يتم إعادة اختراع اللقاحات بعد فترة طويلة من توقف التجارب السريرية الأولى للقاح مضاد للأميلويد في عام 2002 عندما لوحظ التهاب الدماغ لدى بعض المشاركين.

يتم حاليًا التحضير للعديد من اللقاحات المضادة لتاو ومضادات الأميلويد للتجارب السريرية المبكرة. وهي تشمل شظايا من تاو ، أو بيتا أميلويد ، التي يتم فحصها وتعبئتها لتجنب الاستجابات الالتهابية الشديدة. وهي مصممة لتحفيز جهاز المناعة في الدماغ للتعرف على النسخة الكاملة من البروتين وتدميرها ، وذلك في المقام الأول لمنع المرض أو إبطاء تقدم المرض في المراحل المبكرة. حتى أن العلماء حاولوا تطوير لقاحات تهاجم كل من تاو وبيتا أميلويد.

يراهن باحثون آخرون على العلاج الجيني للتغلب على مرض الزهايمر الناجم عن الطفرات الجينية.

تؤثر الأشكال المختلفة من جين APOE ، الذي يشفر بروتينًا مشاركًا في عملية التمثيل الغذائي للدهون ، في خطر الإصابة بمرض الزهايمر بطرق مختلفة. يرتبط أليل APOE4 بزيادة المخاطر ، بينما يقلل أليل APOE2 من المخاطر.

قامت شركة Lexeo Therapeutics ومقرها مدينة نيويورك بتسجيل 15 متطوعًا يعانون من أعراض مرض الزهايمر الخفيف في تجربتها المفتوحة التي كانت تحتوي على نسختين من جين APOE4. لقد أرادوا اختبار ما إذا كان تمرير متغير الجين APOE2 سيخفف من الآثار الضارة لمتغير الجين عالي الخطورة. لذلك ربطوا الجين بناقل فيروسي وحقنوه مباشرة في السائل الشوكي للمتطوعين.

يبدو أن نقل الجينات كان ناجحًا. أفاد Lexeo العام الماضي أنه تم اكتشاف جين APOE2 في السائل الشوكي لبعض المشاركين بعد عام من الحقن أنه لم يتم ملاحظة أي آثار جانبية خطيرة حتى الآن ، وانخفضت مستويات tau في المشاركين. من السابق لأوانه تقييم ما إذا كان تقدم المرض قد تباطأ نتيجة لذلك ، ولكن ستتم مراقبة المشاركين حتى عام 2028.

العلاج الجيني ليس متاحًا للجميع لأن الطفرات الجينية المعروفة تحدد نسبة صغيرة فقط من حالات الزهايمر. لكن مفهوم الطب البديل تم تبنيه من قبل الآخرين. أكملت Alkahest ومقرها سان كارلوس بكاليفورنيا تجربة سريرية صغيرة لاختبار ما إذا كانت العوامل في دم الشباب يمكن أن تحل محل تلك التي فقدها أثناء الشيخوخة.

وجد بعض الباحثين نجاحًا مع الأساليب منخفضة التقنية. على سبيل المثال ، أظهرت تجربة كبيرة ومضبوطة جيدًا أن 18 شهرًا من التمارين الهوائية أو الإطالة يمكن أن تثبط التدهور المعرفي لدى المرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ، مما يدعم قيمة البقاء نشيطًا أثناء العلاج بالعقاقير.

من السابق لأوانه تحديد أي من هذه العلاجات الجديدة المحتملة ستكون ناجحة ، إن وجدت. يتفق معظم الباحثين على أن العلاج يجب أن يكون فرديًا: يحتاج الأفراد في مراحل مختلفة من المرض إلى علاجات مختلفة. يحذر أيسن من أنه من الرائع رؤية الكثير من الأساليب المعقولة التي يتم اتباعها. ولكن لا يزال لدينا طريق طويل لنقطعه.

قال سبيرلينج إنه مع ذلك ، من المشجع أن العديد من الأساليب تدخل في التجارب السريرية. فجر جديد من النجاح يقودنا إلى الأمام.

كيف يعالج مستخلص Cistanche مرض الزهايمر

تشير بعض الأبحاث إلى أن مستخلص الكستانش قد يكون له تأثير وقائي ضد مرض الزهايمر.

تتمثل إحدى الآليات الممكنة في قدرته على زيادة مستويات بعض النواقل العصبية ، مثل أستيل كولين ، في الدماغ. الأسيتيل كولين هو ناقل عصبي مهم للذاكرة والإدراك ، وغالبًا ما تنخفض مستويات هذا الناقل العصبي لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.

يحتوي مستخلص Cistanche أيضًا على عدد من المركبات النشطة بيولوجيًا ، بما في ذلك phenylethanoids و iridoids ، والتي ثبت أن لها تأثيرات عصبية ومضادة للالتهابات. قد تساعد هذه التأثيرات أيضًا في منع أو إبطاء تقدم مرض الزهايمر.

البحث الأصلي:

أليسون أبوت. (2023) قهر مرض الزهايمر: نظرة على علاجات المستقبل. طبيعة: 616 ، 26-28.