الخصائص الوقائية لـGLP-1 وهرمونات الببتيد المرتبطة بها في الاضطرابات التنكسية العصبية الجزء 4

20|DUAL GLP-1/GIP مستقبلات وقائية في النماذج الحيوانية من مرض باركنسون

في مقارنة مباشرة بين نظائر GLP-1 ونظائر GIP والأوكسينتومودولين وDA1-JC، وجدنا أن DA1-JC كان الأفضل في حماية خلايا SH-SY5Y من إجهاد الروتينون (Jalewa et آل، 2016).

الأوكسينتومودولين هو مادة مهمة للغدد الصماء يمكن أن تؤثر على إفراز حمض المعدة وحركة الجهاز الهضمي، مما يساعدنا على هضم الطعام. ومع ذلك، فقد وجدت أحدث الأبحاث أن الأوكسينتومودولين يمكن أن يكون له أيضًا تأثير إيجابي على ذاكرتنا.

أولاً، يمكن للأوكسينتومودولين تعزيز الاتصال بين الخلايا العصبية وتحسين التعلم والذاكرة. لقد وجدت الدراسات أن الأوكسينتومودولين يمكن أن يزيد من إطلاق ناقل عصبي مهم يسمى الأسيتيل كولين، والذي يلعب دورًا مهمًا في الدماغ. يمكن للأسيتيل كولين أن يعزز الاتصال بين الخلايا العصبية ويعزز استثارة الخلايا العصبية، وبالتالي تحسين التعلم والذاكرة.

ثانيًا، يمكن للأوكسينتومودولين أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية. لقد وجدت الدراسات أن الأوكسينتومودولين يمكن أن يزيد من مستوى عامل نمو مهم يسمى BDNF، والذي يلعب أيضًا دورًا مهمًا في الدماغ. يمكن أن يعزز BDNF نمو الخلايا العصبية وإصلاحها ويعزز الاتصال بين الخلايا العصبية، وبالتالي تحسين التعلم والذاكرة.

أخيرًا، يمكن للأوكسينتومودولين أيضًا تعزيز النوم وتحسين تأثير تعزيز الذاكرة. لقد وجدت الدراسات أن النوم مهم جدًا لتقوية الذاكرة، ويمكن أن يؤثر الأوكسينتومودولين على النوم. يمكن أن يقلل الأوكسينتومودولين من مستوى الناقل العصبي المسمى الهيستامين في الدماغ، والذي يمكن أن يثير الناس ويؤثر على النوم. عن طريق خفض مستوى الهستامين، يمكن للأوكسينتومودولين تعزيز النوم وتحسين تأثير تعزيز الذاكرة.

ولذلك، فإن الأوكسينتومودولين له تأثير إيجابي على ذاكرتنا. من خلال تعزيز الاتصال والنمو بين الخلايا العصبية وتحسين نوعية النوم، يمكن أن يساعدنا الأوكسينتومودولين على تحسين قدراتنا في التعلم والذاكرة. وفي الوقت نفسه، نحتاج أيضًا إلى الاهتمام بالحفاظ على نظام غذائي ونمط حياة صحيين لتقليل مخاطر الإفراط في إفراز حمض المعدة، وبالتالي الحفاظ على صحة الجسم والدماغ. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن لـ Cistanche أن يحسن ذاكرتنا بشكل كبير لأن Cistanche هو دواء صيني تقليدي له العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك، والتي يمكن أن تعزز صحة الدماغ بعدة طرق.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

تؤكد النتيجة الدراسات السابقة التي أظهرت أن GIP يمكن أن يضيف بشكل تآزري إلى التأثيرات الوقائية لتنشيط مستقبلات GLP-1. DA1-أظهر JC تأثيرات وقائية في نموذج الفأر MPTP لمرض باركنسون. تم تقليل الإعاقات الحركية وتمت حماية المشابك العصبية من الإجهاد. وكانت الخلايا العصبية الدوبامين محمية من سمية MPTP أيضًا.

تم تحسين الالتهاب المزمن في الدماغ الناجم عن مستويات MPTP و BDNF في الدماغ (Cao et al.، 2016؛ Ji، Xue، Lijun، et al.، 2016). ومع ذلك، في مقارنة مباشرة مع منبهات مستقبلات GIP وGLP-1 المنفردة، لم يُظهر DA1-JC تأثيرات محسنة (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa,et al., 2015). قمنا بعد ذلك باختبار DA1-JC في نموذج الجرذ 6-OHDA لمرض باركنسون.

DA1-لقد قام JC بتحسين النشاط الحركي، إلا أن الخلايا العصبية الدوبامين في SN كانت محمية من السمية إلى حد ما. وجد أن مستويات الدوبامين في العقد القاعدية قد تحسنت بعد علاج 6- OHDA ولكنها لم تصل إلى المستويات التي شوهدت في الفئران غير المصابة.

تم تحسين مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدبقية (GDNF)، وهو عامل نمو وقائي لخلايا الدوبامين العصبية (Airaksinen & Saarma، 2002)، بواسطة DA1-JC أيضًا. علاوة على ذلك، تم تحسين إشارات خلية الرسول الثانية Aktand CREB المرتبطة بنشاط عامل النمو. تم أيضًا تطبيع الالتهام الذاتي بواسطة DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

في مقارنة مباشرة، كان DA3-CH أكثر فعالية من الليراجلوتيد في نموذج الفئران MPTP لمرض باركنسون. كان DA3-CH متفوقًا في الاختبارات الحركية وفي حماية خلايا الدوبامين العصبية (يوان وآخرون، 2017). في تجربة متابعة، تمت مقارنة الليراجلوتيد، DA1-JC، DA4-JC، وDA5-CH بجرعات متساوية في نموذج MPTP.

الأهم من ذلك، أن المناهضين المزدوجين DA4-JC وDA5-CH اللذان يظهران عبورًا محسنًا للـ BBB يقدمان أفضل حماية عصبية. في اختبارات الحركة الدوارة واختبارات قوة القبضة، كان DA5-CH هو الأفضل في تحسين الإعاقات الحركية.

تمت حماية الخلايا العصبية الدوبامين في SN بشكل أفضل بواسطة DA5-CH وDA4-JC مقارنةً بأدوية الببتيد الأخرى. كانت مستويات السيتوكينات المسببة للالتهابات في أدنى مستوياتها في الحيوانات التي عولجت بواسطة DA5-CH، وزادت مستويات GDNF في الدماغ بشكل أكبر بواسطة DA4-JC. كانت حماية المشابك العصبية أعلى عند العلاج بـ DA4-JC وDA5-CH، في حين أن DA1-JC وliraglutide لم يكونا فعالين للغاية (الشكل 2) (Feng et al., 2018).

في دراسة متابعة، في مقارنة مباشرة بين DA5-CH وexendin-4، كان DA5 أكثر فعالية في نموذج الماوس MPTP. عند اختبار جرعات مختلفة، كان DA5-CH فعالاً في حماية الدماغ بجرعات أقل بكثير مقارنةً بـ exendin-4 (Zhang et al., 2020).

عند مقارنة DA5-CH مع الليراجلوتيد بجرعات متساوية في نفس النموذج الحيواني لمرض باركنسون، كان DA5-CH أكثر فعالية في تقليل بيروكسيد الدهون، وتقليل عدد الخلايا العصبية المبرمج في SN، وتطبيع الالتهام الذاتي في SN والمخطط. الأهم من ذلك، تمت حماية الميتوكوندريا من الميتوفاجي عن طريق تقليل نسبة Bax/Bcl-2 (Zhang et al., 2020).

في دراسة متابعة، تم اختبار مقارنة DA5-CH غير المباشرة مع exendin-4 في نموذج الجرذ 6-OHDA لمرض باركنسون، وكان Da5-CH أكثر فعالية في تطبيع النشاط الحركي ، زيادة مستويات الدوبامين في الجسم المخطط، والحد من فقدان الخلايا العصبية الدوبامين في SN pars Compacta، والحد من استجابة الالتهاب المزمن ومستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الدماغ، وتحسين عملية التولد والبلعمة الذاتية، وتطبيع إشارات الأنسولين وتقليل كمية -synuclein (Zhang et آل، 2021).

نظرًا لأن exendin-4 قد أظهر بالفعل تأثيرات وقائية عصبية جيدة للمرضى الداخليين المصابين بمرض باركنسون (Cheong et al., 2020)، فإن النتائج مشجعة للغاية وتشير إلى أن DA5-CH قد يكون أكثر فعالية في العيادة.

الشكل 2: مقارنة مباشرة بين ثلاثة منبهات مزدوجة والليراجلوتيد في نموذج الفأر MPTP لمرض باركنسون (PD). (أ) الأداء الحركي في اختبار الروتارود.
كانت المناهضات المزدوجة DA4-JC وDA5-CH التي يمكنها اختراق BBB بشكل أفضل هي الأكثر فعالية. *P <.05 مقارنة مع الضوابط؛ #P <.05 مقارنة بمجموعة MPTP؛ $P <.05 مقارنة مع مجموعة liraglutide + MPTP. %P < .05 مقارنة بمجموعة DA-JC1+ MPTP، %P < .05 مقارنة بمجموعة DA1-JC + MPTP. (ب): أظهر اختبار قوة القبضة نفس النتيجة. *P <.05 مقارنة مع الضوابط؛ #P <.05 مقارنة بمجموعة MPTP؛ $P <.05 مقارنة بمجموعة liraglutide + MPTP. %P <.05 مقارنة بـ DA1-JC + MPTPgroup. (ج) حماية الخلايا العصبية الدوبامين في المادة السوداء (SN). يُظهر القياس الكمي للخلايا العصبية الموجبة لـ TH في SN أن الثنائيات DA4-JC و DA5-CH كانت مرة أخرى الأكثر فعالية. *P <.05 مقارنة مع مجموعة المراقبة؛ #P <.05 مقارنة بمجموعة MPTP؛ $P <.05 بالمقارنة مع مجموعة Liraglutide؛ $P <.05 مقارنة بمجموعة الليراجلوتيد؛ %P <.05 مقارنة بمجموعة DA-JC1؛ %P <.05 مقارنة بمجموعة DA-JC1.

تظهر الصور التمثيلية، شريط المقياس=200 ميكرومتر. ( د ) تقدير كمية اللطخة الغربية للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات وعامل النمو العصبي المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) في الدماغ. (أ،ب) جميع الببتيدات التي تم اختبارها خفضت السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. (ج) كان DA4-JC هو الأفضل في تطبيع تعبير GDNF في الدماغ. مقتبس من (فنغ وآخرون، 2018).

21|DUAL GLP-1/GIP مستقبلات هي نماذج حيوانية وقائية من مرض الزهايمر

في الدراسات قبل السريرية، أظهر DA3-CH تأثيرات وقائية عصبية في نموذج الفأر APP/PS1 لمرض الزهايمر. DA3-CH حسّن التعلم والذاكرة الخاصة بمهام المتاهة المائية وقلل من حمل اللويحات الأميلويدية في الدماغ. تم تحسين إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ومستويات علامات البلعمة الذاتية بواسطة DA3-CH أيضًا (Panagakiet al., 2018).

في مقارنة مباشرة بين الليراجلوتايد وDA4-JC، كان الناهض المزدوج متفوقًا في تحسين تكوين الذاكرة وتعزيز اللدونة التشابكية على المدى الطويل في قرن آمون الفئران APP/PS1. علاوة على ذلك، كان DA4-JC أكثر فعالية في تقليل مستويات لوحة الأميلويد. تم تقليل الالتهاب المزمن كما هو موضح في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ومستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات بشكل أكبر بواسطة DA 4- JC (الشكل 3) (Maskery et al.، 2020).

أظهر DA5-CH أيضًا تأثيرات وقائية جيدة في نموذج الماوس APP/PS1. قام DA5-CH بتحسين الذاكرة العاملة والمكانية وخفض مستويات لوحة الأميلويد وبروتين تاو المفسفر في الدماغ. في تسجيلات الفيزيولوجيا الكهربية، تمكن DA5-CH من عكس ضعف اللدونة التشابكية (LTP) في الحصين.

بالإضافة إلى ذلك، قام DA5-CH بتطبيع إشارات الأنسولين وإشارات المرسل الثاني PI3K وAKT (Cao et al., 2018). يعتبر نموذج الفئران icv streptozotocin (STZ) لإزالة حساسية الأنسولين في الدماغ نموذجًا لمرض الزهايمر المتقطع (Lester-Coll et al.، 2006؛ Moloney et al.، 2010؛ Steen et al.، 2005؛ Talbot et al. ، 2012).

كان تعزيز مستويات GLP-1 فعالاً في عكس إزالة حساسية الأنسولين في هذا النموذج (Knezovic et al., 2018). عند اختبار DA4-JC في نموذج الستربتوزوتوسين، أدى العلاج الدوائي إلى تحسين تكوين الذاكرة وتقليل مستويات تاو المفسفرة في الدماغ. DA4-JC قلل أيضًا من الاستجابة للالتهابات المزمنة.

تم تقليل موت الخلايا المبرمج وميتوفاجي بواسطة DA4-JC وتمت إعادة حساسية إشارات الأنسولين كما هو موضح من خلال انخفاض مستويات مستويات الفوسفور-IRS1Ser1101 وارتفاع مستويات الفوسفو-AktSer473 في الدماغ (شي وآخرون، 2017). في دراسة منفصلة، ​​أظهر DA5-CH تأثيرات وقائية عصبية جيدة في نموذج الفئران بالستربتوزوتوسين. تم تقليل فسفرة تاو في الدماغ، وتم تطبيع إشارات الأنسولين وتقليل علامات الالتهاب.

في تسجيلات مخطط كهربية الدماغ، أدى حقن الستربتوزوتوسين icv إلى تقليل إيقاع ثيتا والعلاج باستخدام DA5-CH أدى إلى عكس هذا الخلل (Li et al., 2020). وبما أن الليراجلوتيد أظهر بالفعل تأثيرات وقائية في تجربة سريرية من المرحلة الثانية على مرضى الزهايمر، فإن النتائج تم الإبلاغ هنا عن أن DA4-JC وDA5-CH قد يكون لهما تأثيرات فائقة تؤدي إلى إبطاء تطور المرض.

الشكل 3: مقارنة تأثيرات الناهض المزدوج DA4-JC مع تأثيرات الليراجلوتيد جنبًا إلى جنب في نموذج APP/PS1 لمرض الزهايمر (AD). ( أ ) أوقات الاستحواذ للتدريب على المتاهة المائية. قام الناهض المزدوج بتحسين أوقات التعلم بشكل أفضل من الليراجلوتيد. (ب) دقق في النسبة المئوية لأوقات السباحة في الربع المستهدف. في اختبار الاستدعاء هذا، كان DA4-JC متفوقًا في تعزيز الذاكرة واستدعاءها مقارنة بالليراجلوتيد.

وتظهر عينات مسارات السباحة أدناه. (ج) القياس الكمي لأحمال لوحة بيتا أميلويد في القشرة المخية الحديثة. كان DA4-JC أكثر فعالية في تقليل حمل الثاميلويد مقارنةً بالصور المجهرية لعينة الليراجلوتيد الموضحة: A=WT; ب=APP/PS1 سال؛ ج=APP/PS1 ليرة؛ D=APP/PS1 DA4-JC.Scale bar=50 ميكرومتر. ( د ) القياس الكمي للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الدماغ. DA4-كان JC أكثر فعالية في تقليل الاستجابة للالتهاب المزمن. *ف <.05؛ وتظهر العصابات عينة. مقتبس من (ماسكري وآخرون، 2020).

22|DUAL GLP-1/GIP مستقبلات وقائية في النماذج الحيوانية المصابة بالسكتة الدماغية والصرع

لقد اختبرنا الناهض المزدوج DA1-JC في نموذج ضخ الفئران MCAO وقمنا بمقارنته مع GLP-1 التناظري Val(8)-GLP-1(glu-PAL). أظهرت المجموعات المعالجة بالعقاقير انخفاضًا في درجات الخلل العصبي، وحجم الاحتشاء الدماغي، ونسبة الخلايا العصبية المبرمجية في الدماغ.

بالإضافة إلى ذلك، تم تخفيض مستويات علامة التخفيف Bax وعلامة الالتهاب iNOS، في حين تم زيادة مستويات علامة التولد Bcl-2 بشكل ملحوظ. كان DA1-JC أكثر فعالية في الحماية ضد التنكس العصبي من Val(8)-GLP-1(glu-PAL)، حيث تم تحسين مقاييس الخلل الوظيفي العصبي وحجم الاحتشاء الدماغي والتعبير عن Bcl-2 ، في حين أن النسبة المئوية للخلايا العصبية المبرمج ومستويات Bax و iNOS كانت أقل في مجموعة DA 1- JC (Han et al.، 2016).

في نموذج الجرذ الذي يسبب الصرع الناتج عن البيلوكاربين، DA3-CH يقلل من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية وما يرتبط بذلك من إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الدماغ.

علاوة على ذلك، قام DA3-CH بخفض مستويات بروتين الميتوكوندريا المؤيد لموت الخلايا المبرمج Bax بينما زاد مستويات البروتين المضاد لموت الخلايا المبرمج Bcl-2. DA3-CH الخلايا العصبية المحمية من السمية العصبية في منطقة الحصين CA1 كما تم تقييمها عن طريق القياس الكمي لأعداد الخلايا العصبية.

توضح هذه النتائج في نموذجين مختلفين من الاضطرابات التنكسية العصبية أن منبهات ثنائي GLP-1/GIP تتمتع بخصائص عامة وقائية عصبية تشير إلى أن هذه الأدوية قد تكون وقائية في علاج هذه الحالات.

23|خاتمة

هناك أدلة ما قبل السريرية جيدة على أن منبهات مستقبلات GLP-1 وGIP وقائية للأعصاب في مجموعة من الاضطرابات التنكسية العصبية.

إن ملاحظة أنها تقلل الاستجابة للالتهاب المزمن، وتعيد الأنسولين وإشارات عوامل النمو الأخرى إلى طبيعتها، وتعزز استخدام الطاقة، وتحمي الميتوكوندريا، يمكن أن تفسر سبب وجود تأثيرات وقائية لهذه الأدوية في مجموعة متنوعة من الاضطرابات التنكسية العصبية التي تشترك جميعها في هذه السمات المرضية.

يمكن أن تكون منبهات مستقبلات GLP-1/GIP المزدوجة أكثر فعالية من منبهات المستقبلات الفردية والقدرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​هي معلمة رئيسية تحدد فعاليتها.

النتائج الأولى من التجارب السريرية على المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر أو مرض باركنسون، والذين تم اختبار منبهات مستقبلات GLP-1 لديهم، تظهر تأثيرات وقائية واضحة وهي دليل على مفهوم أن استراتيجية البحث هذه قابلة للتطبيق.

إن الأدوية المحسنة المصممة لعلاج أمراض الجهاز العصبي المركزي والتي يمكنها عبور BBB بمعدل أفضل من منبهات مستقبلات GLP-1 التي تم تطويرها لتبقى في مجرى الدم لفترات أطول لعلاج داء السكري من النوع 2 تبشر بأن تكون أكثر فعالية في علاج مرض الزهايمر أو مرض باركنسون.

تعد مضادات المستقبلات المزدوجة المصممة لعبور الحاجز الدموي الدماغي حاليًا أفضل المرشحين المتاحين للعلاجات الجديدة لمثل هذه الاضطرابات التنكسية العصبية.

23.1|تسميات الأهداف والروابط

ترتبط أهداف البروتين الرئيسية والروابط في هذه المقالة ارتباطًا تشعبيًا بالإدخالات المقابلة في دليل IUPHAR/BPS لعلم الصيدلة http://www.guidetopharmacology.org ويتم أرشفتها بشكل دائم في الدليل الموجز لعلم الصيدلة 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019؛ ألكسندر، فابرو، وآخرون، 2019؛ ألكسندر، ماثي، وآخرون، 2019).

تضارب المصالح

المؤلف هو مخترع مسمى في براءات الاختراع وطلبات براءات الاختراع التي تغطي استخدام منبهات مستقبلات GLP-1 وGIP ومنبهات مستقبلات GLP-1/GIP المزدوجة لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية. وتعود ملكية براءات الاختراع إلى جامعة أولستر وجامعة لانكستر بالمملكة المتحدة. وهو مدير العمليات في شركة Kariya Pharmaceuticals.

بيان توفر البيانات

هذه مراجعة وجميع البيانات الواردة في هذه الورقة تم نشرها في مكان آخر.

مراجع

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018).Lixisenatide، وهو تناظري جديد لـGLP-1، يحمي من إصابة الدماغ/إصابة ضخ الدم في الفئران المصابة بالسكري. أرشيفات ناونين-شميديبيرج لعلم الصيدلة، 391(7)، 705-717.

2. أيراكسينين، MS، وسارما، M. (2002). عائلة GDNF: الإشارات والوظائف البيولوجية والقيمة العلاجية. مراجعات الطبيعة علم الأعصاب,3(5)، 383-394.

3. آيسن، بس (2002). إمكانات الأدوية المضادة للالتهابات في علاج مرض الزهايمر. لانسيت لطب الأعصاب, 1(5)، 279-284.

4. أكيموتو، إتش، نيجيشي، أ.، أوشيما، إس، واكياما، إتش، أوكيتا، إم.، هوري، إن، إينوي، إن، أوشيما، إس، وكوباياشي، د. (2020) . الأدوية المضادة لمرض السكر لخطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى المرضى الذين يعانون من النوع 2 من مرض السكري باستخدام FAERS. المجلة الأمريكية لمرض الزهايمر والخرف الآخر، 351533317519899546.

5. أكياما، إتش، بارجر، إس، بارنوم، إس، برادت، بي، باور، جيه، كول، جي إم، كوبر، إن آر، إيكلنبوم، بي، إميرلينج، إم، فييبيتش، بي إل، فينش , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M.,Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000) ). الالتهابات ومرض الزهايمر. البيولوجيا العصبية للشيخوخة,21(3)، 383-421.

6. أكسوي، د.، سولماز، ف.، كافوسوغلو، ت.، ميرال، أ.، أتيس، يو، وإيرباس، أو. (2017). التأثيرات الوقائية العصبية للإكسيناتيد في نموذج الفئران الناجم عن الروتينون لمرض باركنسون. المجلة الأمريكية للعلوم الطبية، 354(3)، 319-324.
7. ألكساندر، إس بي إتش، كريستوبولوس، أ.، دافنبورت، أيه بي، كيلي، إي، ماثي، أ.، بيترز، جيه إيه، فيلي، إل، أرمسترونج، جي إف، فاسيندا، إي، هاردينج، إس دي، باوسون، إيه جيه، شارمان، JL، ساوثان، C.، ديفيز، JA، وCGTP المتعاونون. (2019). الدليل الموجز لعلم الصيدلة 2019/20: مستقبلات البروتين G المقترنة. المجلة البريطانية لعلم الصيدلة، 176 (ملحق 1)، S21 – S141.

8. ألكساندر، إس بي إتش، فابرو، دي.، كيلي، إي.، ماثي، أ.، بيترز، جا، فيلي، إل، أرمسترونج، جي إف، فاسندا، إي.، هاردينج، إس دي، باوسون، إيه جيه، شارمان، جيه إل، متعاونون من ساوثان، سي، وديفيز، جيه إيه، وCGTP. (2019). الدليل الموجز لعلم الصيدلة 2019/20: المستقبلات التحفيزية. المجلة البريطانية لعلم الصيدلة، 176 (ملحق 1)، S247 – S296.

9. ألكسندر، SPH، ماثي، A.، بيترز، JA، Veale، EL، Striessnig، J.، Kelly، E.، Armstrong، JF، Faccenda، E.، Harding، SD، Pawson، AJ، Sharman، JL، متعاونون من ساوثان، سي، ديفيز، جيه إيه، وCGTP. (2019). الدليل الموجز لعلم الصيدلة 2019/20: القنوات الأيونية. المجلة البريطانية لعلم الصيدلة، 176 (ملحق 1)، S142 – S228.

10. ألين، إس جي، واتسون، جي جي، شومارك، دي كيه، باروا، إن يو، وباتل، إن كيه (2013). GDNF وNGF وBDNF كخيارات علاجية للتنكس العصبي. علم الصيدلة والعلاج، 138(2)، 155-175.

For more information:1950477648nn@gmail.com