الحديث المتبادل بين مسارات إصلاح الحمض النووي المختلفة يساهم في الأمراض التنكسية العصبية الجزء 2

3.2. مرض باركنسون

يعد مرض باركنسون (PD) ثاني أكثر الاضطرابات العصبية شيوعًا، حيث يصيب 1٪ من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا في جميع أنحاء العالم. يتميز المرض ببطء الحركة غير المتماثل، والصلابة، ورعاش الراحة، وعدم الاستقرار الوضعي.

مرض باركنسون هو مرض عصبي شائع يتميز باضطرابات الحركة والرعشة. ومع ذلك، مع تقدم المرض، يمكن أيضًا أن تتأثر القدرات الإدراكية والذاكرة لدى المرضى. على الرغم من أن هذه المشاكل قد تجعل الحياة أكثر صعوبة بالنسبة للمرضى، إلا أن الموقف الإيجابي والعلاج المناسب يمكن أن يخفف من الحالة ويحسن نوعية حياة المرضى.

على الرغم من أن مرض باركنسون يؤثر على ذاكرة المرضى وقدرتهم على التعلم، إلا أن ذلك لا يعني أنهم لا يستطيعون الحفاظ على ذاكرتهم وتحسينها. أظهرت الدراسات أن الأشخاص المصابين بمرض باركنسون يمكنهم تحسين ذاكرتهم باستخدام بعض التقنيات والأساليب المفيدة.

على سبيل المثال، يمكن للمرضى تحسين ذاكرتهم من خلال التدريب المتعمد. يتضمن ذلك الالتزام بجدول زمني منتظم، وتدريب الذاكرة، والتواصل مع الآخرين لزيادة شبكات التواصل الاجتماعي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للمرضى أيضًا استخدام بعض أدوات مساعدة الذاكرة مثل التقويمات أو المذكرات أو المنبهات لمساعدتهم على تذكر الأشياء المهمة.

بالإضافة إلى هذه الأساليب، يمكن لبعض عادات نمط الحياة الصحية أن تساعد المرضى على تحسين قدراتهم المعرفية والذاكرة. على سبيل المثال، الحصول على قسط كافٍ من النوم، واتباع نظام غذائي صحي، وممارسة الرياضة بشكل معتدل، وتجنب الاستخدام المفرط للأجهزة الإلكترونية.

والأهم من ذلك، يجب على الأشخاص المصابين بمرض باركنسون الحفاظ على موقف متفائل. وينبغي عليهم طلب المساعدة والدعم، بما في ذلك العائلة والأصدقاء والمهنيين الطبيين. من خلال الموقف الإيجابي والنهج الصحيح، يمكن للأشخاص المصابين بمرض باركنسون الاستمرار في البقاء إيجابيين والعيش حياة أكثر إشباعًا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الاستجابات التأكسدية والالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الجسم. الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، ويمكن أن تمنع أيضًا حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

تشمل السمات المرضية الأساسية لمرض باركنسون الفقد التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في الجزء المضغوط من المادة السوداء (SN)، وتجميع السينوكلين (-SYN)، وتكوين جسم ليوي في منطقة منتصف الدماغ. كما هو الحال مع مرض الزهايمر، فإن مرض باركنسون هو مرض متعدد العوامل تسببه عوامل بيئية ووراثية. يرتبط مرض باركنسون العائلي بالطفرات في LRRK2 أو PARK7 أو PINK1 أو SNCA [81،82].

نظرًا لأن الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا يعدان من السمات البارزة في مرض باركنسون، فقد كان هناك تركيز على دراسة الخصائص الوقائية العصبية لإصلاح الحمض النووي للميتوكوندريا.

في الواقع، تشير البيانات الجينية الحديثة إلى أنه، على مستوى المسار، قد يتم إثراء المتغيرات في الجينات المشاركة في صيانة mtDNA لدى مرضى PD [83]. إن دور إصلاح الحمض النووي النووي أقل رسوخًا، ولكن تم العثور على مستويات مرتفعة من 8-oxoG وSSBs وDSBs في كل من أدمغة PD البشرية بعد الوفاة وفي نماذج PD الفئران [84–86].

الفئران غير المتجانسة من أجل الحذف في جين NER Ercc1، الذي يعمل فقط في إصلاح الحمض النووي النووي، قد زادت من مستويات بؤر SYN وH2AX ​​المفسفرة في المخطط، وتطورت أمراض حادة تشبه PD بعد إعطاء MPTP [87].

تدعم هذه النتائج أن آلية إصلاح الحمض النووي النووي تلعب دورًا في أمراض PD، لكن الآليات المعنية تظل بعيدة المنال. يتم التعبير بشكل كبير عن جليكوزيلاز الحمض النووي BER OGG1 وMTH و1 وMUTY1 في SN والخلايا العصبية الدوبامينية المرتبطة بها في أدمغة PD [88-90]. على نحو متسق، أظهرت الفئران المعطلة لـ Ogg1 عيوبًا سلوكية ومستويات مرتفعة من 8-oxoG [90,91].

يُقترح وجود اقتران وظيفي مباشر بين جينات قابلية PD وBER من الملاحظة التي تشير إلى أن الباركينوبيكيتينات نوكلياز أبورينيك / أبيريميدينيك 1 (APE1) تحت الضغط. علاوة على ذلك، فإن الطفرات في PRKN تلغي تواجد APE1 في كل مكان، مما يؤدي إلى فرط تنشيط APE1 ويؤدي إلى تكوين SSBs [92]. تم العثور على مستويات مرتفعة من مواقع AP في الخلايا العصبية الدوبامينية mtDNAin nigra l من مرضى PD [93].

تم اقتراح تعدد الأشكال في APE1 وOGG1 لزيادة خطر الإصابة بـ PD [94,95]، ولكن لم يتم العثور باستمرار على تعدد الأشكال المفردة النوكليوتيدات (SNP) في جينات BER المرتبطة بخطر PD عبر الأفواج [96,97].

ومع ذلك، فإن المستويات المرتفعة من SYN المرضي ترتبط بزيادة مستويات PARP1 وPARylation في الدماغ والسائل النخاعي لدى مرضى PD، مما يدعم تنشيط الاستجابات الخلوية لـ SSBs.

ومن المثير للاهتمام أن SYN النووي قد يربط بروتينات DNA وDDR [98]، وقد ثبت أن زيادة الـ PARylation تعمل على تعزيز مجاميع SYN المرضية [99].

مجتمعة، يظهر دليل على وجود اقتران وظيفي مباشر بين DDR و-SYN، مما يشير إلى دور محتمل لـDDR النووي في السمية البروتينية في PD.

3.3. التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو مرض عصبي حركي تنكسي يصيب البالغين، ويؤثر على القشرة الحركية وجذع الدماغ والحبل الشوكي، مما يؤدي إلى الشلل التدريجي والموت في النهاية [100].

يعتبر التصلب الجانبي الضموري، في المقام الأول، مرضًا متقطعًا، ولكن حوالي 10% من حالات التصلب الجانبي الضموري تكون عائلية [101]. يرتبط حاليًا أكثر من 40 جينًا بمرض التصلب الجانبي الضموري، وأغلب الحالات، سواء العائلية (fALS) أو التصلب الجانبي الضموري المتفرقة (sALS)، ناجمة عن طفرات في أربعة جينات: C9ORF72، وSOD1، وTARDBP، وFUS/TLS [102،103].

منذ أكثر من 30 عامًا، تم طرح فرضية تشير إلى تراكم الحمض النووي غير الطبيعي باعتباره الشذوذ الأساسي في مرض التصلب الجانبي الضموري [104]. تم إثبات ذلك لاحقًا من خلال العديد من الدراسات التي تظهر مواقع AP، وDNA SSBs، وتراكم oxoG في الخلايا العصبية البشرية المريضة [105,106]، مما يدعم أيضًا أن DDR المعيب متورط في مرض التصلب الجانبي الضموري.

العيوب في SOD1، أول جين تم تحديده لـ ALS، والذي يعمل بمثابة زبال ضد الجذور الحرة، يربط الضرر التأكسدي مع ALS [107]. تم تنشيط العديد من البروتينات الرئيسية التي تعمل في استشعار تلف الحمض النووي، على سبيل المثال، ATM، في الخلايا العصبية الحركية البشرية التي تعاني من مرض التصلب الجانبي الضموري مع طفرات SOD1، مما يشير إلى تراكم تلف الحمض النووي في الخلايا العصبية التي تعاني من نقص SOD1 [105].

كشف تسلسل الإكسوم الكامل عن كيناز 1 (NEK1) المرتبط بـ NIMA باعتباره جينًا آخر مرتبطًا بـ ALS. يعمل NEK1 في التحكم في نقطة تفتيش الدورة الخلوية [108] ويساهم في DDR بشكل مستقل عن ATM وATR [109]. تُظهر الخلايا الجذعية المحفزة التي يسببها الإنسان (iPSCs) والخلايا العصبية الحركية المتمايزة التي تحمل طفرات NEK1 خللًا في تنظيم آلية DDR وزيادة تلف الحمض النووي [110].

يتم تنظيم APE1 وOGG1 في أدمغة التصلب الجانبي الضموري [111] والخلايا العصبية الحركية للحبل الشوكي في الفئران المعدلة وراثيا SOD1، على التوالي، مما يشير إلى زيادة تلف قاعدة أكسدة الحمض النووي [112].

تم وصف نقص الميثيل في مناطق المروج APE1 و OGG1 مؤخرًا في ALS [105]. وتكهن المؤلفون بأن نقص الميثيل قد يمثل انتعاشًا تعويضيًا لجينات BER هذه في الخلايا العصبية الضعيفة لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) للتعامل مع الإجهاد التأكسدي. ومن المثير للاهتمام، أن اثنين من بروتينات ربط RNA/DNA المشفرة بواسطة الجينات المسببة للأمراض ALS، TARDBP وFUS/TLS، تعمل في الاستجابة لأضرار الحمض النووي.

ميترا وآخرون. أظهر تراكم DSB وانخفاض توظيف مجمع XRCC4- XLFDNA ligase 4 (LIG4) في مواقع DSB، مما يشير إلى NHEJ الموهن في الخلايا العصبية الحركية المستنفدة TDP-43 (المشفرة بواسطة TARDBP).

علاوة على ذلك، أوضح المؤلفون أن TDP-43 يعمل بمثابة سقالة، مما يسهل توظيف مجمع XRCC4/LIG4 في وحدات DSBs [113]. كشفت الدراسات الحديثة أن FUS يتم تجنيده في DSBs ويتفاعل مباشرة مع PARP1 [114,115].

علاوة على ذلك، فإن التفاعل بين FUS وHistone deacetylase1 (HDAC1) يعزز NHEJ [116,117]. تؤدي آلية الترجمة غير التقليدية إلى إنتاج خمسة بروتينات تكرار ثنائي الببتيد (DPRs) من جين C9ORF72 الموسع المتكرر لسداسي النوكليوتيد.

أشارت دراسة حديثة إلى أنه من بين DPRs الخمسة، فإن البرولين أرجينين (PR)، والجليسين-أرجينين (GR)، والجليسين-ألانين (GA) هي الأكثر سمية عصبية وتقلل من كفاءة NHEJ، والتليين الأحادي الجديلة، والربط بوساطة علم الميكروبات. (مميج) [118].

على نحو متسق، لوحظت زيادة في مستويات العديد من علامات DDR (H2AX، وATM المفسفرة، وPARP1 المشقوق، و53BP1) في الخلايا العصبية الحركية للحبل الشوكي لدى مرضى C9ORF72 ALS [119].

تشير هذه الدراسات مجتمعة إلى أن العديد من مسارات إصلاح الحمض النووي متورطة في التسبب في NDD؛ ومع ذلك، فإن الآليات الجزيئية الدقيقة التي تساهم بها الاستجابات للإجهاد الجيني في التنكس العصبي لا تزال غير واضحة.

4. الحديث المتبادل بين نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج والأمراض العصبية المرتبطة بالعمر

مما سبق، من الواضح أن ضعف نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج قد يساهم بشكل مباشر أو غير مباشر في مختلف NDDs. علاوة على ذلك، قد تشارك بروتينات DDR الفردية في أكثر من NDD واحد (الشكل 2). تم الإبلاغ عن خلل التنظيم أو الخلل الوظيفي أو تعطيل أجهزة الصراف الآلي في AD و PD.

باستخدام نموذج الطيران، بيترسن وآخرون. أظهر أنه حتى الانخفاض الطفيف في نشاط كيناز ATM تسبب في ظهور مظاهر تنكس عصبي [120]. تم إظهار انخفاض مستويات أجهزة الصراف الآلي ونشاطها في الخلايا العصبية الحصينية والقشرة الأمامية في أدمغة AD وكذلك في الفئران المعدلة وراثيا [72].

تم الإبلاغ أيضًا عن خلل تنظيم إشارات ATM في HD حيث، على عكس AD أو AT، كان التنشيط المتزايد أو المستمر لإشارات ATM مرتبطًا بتطور المرض [121,122].

في نموذج PD القوارض، أدى اعتلال السينوكلين إلى تنظيم H2AX، 53BP1، وفسفرة ATM في الخلايا العصبية [87،123]، مما يشير إلى أن DSB قد يساهم في التنكس العصبي DA في أدمغة الشيخوخة.

أثر بروتين إصلاح DSB BRCA1 على الوظيفة الإدراكية في الفئران المعدلة وراثيا لبروتين الأميلويد البشري (hAPP) AD، حيث كانت ضربة قاضية صغيرة بوساطة الحمض النووي الريبي (RNA) مصحوبة بانخفاض في الذاكرة والقدرة على التعلم [73].

في ADbrains بعد الوفاة، كان نقص الميثيل في منطقة المروج BRCA1 مصحوبًا بتنظيم التعبير وسوء التموضع الخلوي لـ BRCA1 [124].

في م، تم زيادة التعبير عن BRCA1، ربما نتيجة لتراكم تلف الحمض النووي المؤكسد بسبب تكوين ROS الناجم عن A [125]. ومع ذلك، في هذه الحالة، لم يترجم تنظيم BRCA1 إلى زيادة قدرة نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج لأن BRCA1 ظل مختلًا ومتجمعًا مع TAU في شكل غير قابل للذوبان بدرجة كبيرة، مما يجعله غير متاح لإصلاح الحمض النووي [124،126-128].

ومن ثم، فإن زيادة التعبير لا تؤدي دائمًا إلى زيادة القدرة على الإصلاح، ولكن يُقترح أن BRCA1 يمكن أن يعمل من خلال آلية مزدوجة في مرض الزهايمر: في حين أنه يمكن أن يسبب انتشارًا غير طبيعي وتوزيعًا تحت خلوي للبريسينيلين 1 (PS1) وبالتالي يؤثر على معالجة A، فإنه يمكن أيضًا أن يحفز الإشارات المؤيدة للاستماتة [128].

وبالتالي، أيضًا في مرض الزهايمر، تشير الأدلة الناشئة إلى وجود اقتران وظيفي مباشر بين نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج والمكونات المسببة للأمراض المركزية. يبقى أن يتم تحديد ما إذا كان هذا هو الحال أيضًا في مرض التصلب الجانبي الضموري، لكن التنميط النسخي يوضح أن BRCA1 يتم التعبير عنه بشكل كبير في الخلايا الدبقية الصغيرة لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري من البشر [129].

تظهر الفئران التي تعاني من نقص في إنزيمات إصلاح NHEJ LIG4 وXRCC4 إلى جانب Ku70 وKu80 موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية بعد الانقسام الفتيلي [130].

تم الإبلاغ عن تعبير غير طبيعي عن DNA-PKhas في م. يُعزى انخفاض نشاط NHEJ في الخلايا العصبية القشرية والمستخلصات القشرية من أدمغة AD إلى انخفاض مستويات البروتين في DNA-PK ووحدته التنظيمية Ku80 [131،132]. تمنع المجاميع نشاط DNA-PK في خلايا PC12 المتمايزة بعامل نمو الأعصاب عن طريق تقليل التعبير عن DNA-PKcs بطريقة تعتمد على ROS [133].

يمكن أن يدخل A إلى نواة خلايا PC12 ويقلل من تنظيم التعبير عن DNA-PKcs من خلال آلية مستقلة عن الإجهاد التأكسدي، مما يشير إلى أن A نفسه قد يخفف من نشاط DNA-PKcs وبالتالي يقلل من قدرة NHEJ.

كما ذكرنا أعلاه، يؤدي نقص DNA-PK أيضًا إلى SMA [55]. يتم تنشيط PARP1 بواسطة SSB لتجميع بوليمرات بولي-ADP ريبوز (PAR) في الموقع التالف [134-139].

يمكن أن يؤدي تنشيط PARP1 إلى استنفاد مستويات NAD+ داخل الخلايا، مما قد يؤثر على توازن الميتوكوندريا، وإنتاج ROS، وإصلاح الحمض النووي، وموت الخلايا [140-142]. تم إظهار وجود علاقة بين تنشيط PARP1 ومرض الزهايمر في أدمغة البشر ونماذج الفأر AD [143-146]. بالإضافة إلى ذلك، فقد تبين أن الفئران المعالجة بـ MPTP تظهر تنشيط PARP1 [147].

تم دعم الارتباط الميكانيكي بين تنشيط PARP1 والتنكس العصبي من خلال مقاومة الفئران Parp1 -/− للتأثيرات السامة لـ MPTP [147]. في مرضى التصلب الجانبي الضموري، تم الإبلاغ عن الموت الخلوي المبرمج بوساطة PARP1- للخلايا العصبية الحركية من خلال البارتاناتوس في النخاع الشوكي [148–150]. وهكذا، يظهر PARP1 كواحد من بروتينات DDR المركزية المشاركة في معظم حالات التصلب الجانبي الضموري. NDDs (الشكل 2).

تشير الأدلة المتوفرة إلى أن أمراض AD وPD التي يتوسطها PARP يمكن أن تنتج عن عدة مسارات خلوية: (1) عجز الطاقة الحيوية عبر استنفاد NAD+؛ (2) تنشيط موت الخلايا المبرمج عبر التفاعل مع كابت الورم وجينات موت الخلايا المبرمج مثل TP53 وBCL2 ; (ثالثًا) تحريض البارثاناتوس؛ و (رابعا) إعادة توصيل الأسلاك عبر تعديل عوامل النسخ [145].

تم إثبات الدور السببي لتنشيط PARP1 في التسبب في NDD من خلال الدراسات التي أدى فيها تثبيط PARP1 وزيادة NAD+- إلى منع انحطاط الخلايا العصبية في النماذج الحيوانية PD [99,151]. وبناءً على ذلك، تم اقتراح مكملات النيكوتيناميد ريبوسيد كتدخل علاجي محتمل لـ NDDs [151].

5. الحديث المتبادل بين عملية نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج والعمليات الخلوية الأخرى المعروفة بأنها مزعجة في NDDs

مما سبق، من الواضح أن العيوب في بروتينات إصلاح الحمض النووي قد تساهم في بدء وتطور أكثر من NDD. في هذا القسم، سنصف بعض آليات التوحيد التي تمت ملاحظتها في مختلف NDDs وسنقدم دليلاً على تداخلها مع آلية نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج (الشكل 3).

الشكل 3. الحديث المتبادل بين الآليات الخلوية المختلفة المشاركة في NDDs المختلفة. يمثل الشكل الحديث المتبادل بين DDR والعمليات الخلوية الأخرى المعروفة بأنها مضطربة في NDDs المختلفة. تم إنشاؤها بواسطة إلين تينستادScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com