الدور الوقائي للميلاتونين ومستقلباته في شيخوخة الجلد الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

3. الميلاتونين والشيخوخة

3.1 نظرة عامة على التوليف والتمثيل الغذائي ووظيفة الميلاتونين

ينتشر جزيء الميلاتونين القديم نسبيًا (N-acetyl -5- methoxytryptamine) على نطاق واسع في الطبيعة [130-132] ويمكن أن يتشكل تقريبًا في جميع الكائنات الحية ، بما في ذلك النباتات [133-136]. تم عزل الميلاتونين وتحديده لأول مرة في الغدة الصنوبرية البقري من قبل طبيب الأمراض الجلدية آرون ليرنر وآخرون. في عام 1958 [137]. كان ليرنر ، مع زملائه ، أول من حدد التركيب الكيميائي للميلاتونين وعمله كعامل تفتيح في الميلانوفور الذي يقاوم الهرمون المنبه للخلايا الصباغية (-MSH) [138]. تاريخياً ، في الثدييات ، كان يُعتقد أن هذا الإندولامين ينطلق بشكل فريد من الغدة الصنوبرية ، ويلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم إيقاعات النهار والليل والإيقاع الحيوي الموسمي [33،139]. يمكن قياس الميلاتونين المنطلق من الصنوبر بتركيزات أقل في الدم منها في السائل النخاعي (CSF) للبطين الثالث من الدماغ ، مما يشير إلى دوره كحامي للدماغ ضد الإجهاد التأكسدي [140،141]. في وقت لاحق ، تم إنشاء مواقع خارج النخاع لإنتاج الميلاتونين. وبالتالي ، يتم تصنيع الميلاتونين أيضًا في العديد من الأنسجة المحيطية مثل نخاع العظام ، وشبكية العين ، والعدسة ، والقوقعة ، والرئتين ، والكبد ، والكلى ، والبنكرياس ، والغدة الدرقية ، والأعضاء التناسلية الأنثوية ، وأخيراً الجلد [14 ، 15 ، 22 ، {{ 19}}]. في الواقع ، يعتبر تخليق الميلاتونين عملية متعددة الخطوات تبدأ أولاً بالهيدروكسيل لـ L-tryptophan إلى 5- hydroxy-tryptophan (5 (OH) tryptophan ، محفزًا بواسطة tryptophan hydroxylase [147-149]. (OH) التربتوفان منزوع الكربوكسيل إلى السيروتونين ، والذي يتحول لاحقًا إلى N-acetylserotonin (NAS) بواسطة إنزيم arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) [150،151]. علاوة على ذلك ، فقد وجد أنه يمكن أسيتيل السيروتونين إلى NAS عن طريق إنزيمات بديلة بما في ذلك arylamine N-acetyltransferase [152-156].cistanche نمو القضيبالخطوة الأخيرة في عملية التوليف هي تحويل NAS إلى ميلاتونين بواسطة هيدروكسي إندول- O- ميثيل ترانسفيراز (HIOMT) [157].

يتم تنظيم مستويات الميلاتونين من خلال التمثيل الغذائي السريع في الكبد أو مباشرة في موقع تركيبه في الأعضاء المحيطية [158]. في عملية التمثيل الغذائي للكبد الكلاسيكي ، تعمل إنزيمات CYP450 (CYP1A1 و CYP1A2 و CYP1B1) على تحلل الميلاتونين المنتشر إلى 6- OH-melatonin [159،160]. يمكن أيضًا إزالة الميلاتونين في الكبد إلى NAS بواسطة CYP2C19 أو CYP1A ، والذي يمثل مسارًا صغيرًا صغيرًا [161،162]. من خلال المسار الاندولي البديل ، يتم نزع الأسيتيل من الميلاتونين بواسطة أريل أكريلاميدات الكبد إلى 5- OH-tryptamine ، والذي يتم إبطال مفعوله بواسطة monoamine oxidase A [163]. يبدأ استقلاب الميلاتونين من خلال المسار الكينوري بتكوين N'-acetyl-N -- فورميل -5- methoxykynuramine (AFMK) في تفاعل يشبه البيروكسيداز. تم تشوه شكل AFMK الإضافي إلى N'-acetyl -5- methoxykynuramine (AMK) [164،165]. في الميتوكوندريا ، تم أيضًا وصف طريق إضافي لاستقلاب الميلاتونين إلى AFMK عن طريق الأكسدة السيتوكروم [166]. في الجلد أو خلايا الجلد ، يتم استقلاب الميلاتونين سريعًا من خلال 6- الهيدروكسيل ، من خلال المسار الحثي والكينوريني ، ومن خلال العمليات غير الأنزيمية ، بما في ذلك التحول الضوئي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية الطويلة والمتوسطة ، وأنواع الأكسجين التفاعلية [{{32} }]. المنتجات الرئيسية لاستقلاب الميلاتونين في البشرة هي 6- هيدروكسيميلاتونين ، AFMK ، AMK ، 5- ميثوكسيتريبتامين ، 5- ميثوكسيتريبتوفول ، 2- هيدروكسيميلاتونين. تتراكم هذه المنتجات في البشرة بتركيزات يمكن اكتشافها [170171].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

أدى توزيع الميلاتونين على نطاق واسع أثناء التطور إلى جعله هرمونًا حيويًا متعدد الوظائف ، وله وظائف أساسية ملحوظة [34172]. يتضمن العمل المعقد للميلاتونين عمله كمنظم للساعة البيولوجية ، وناقل عصبي وهرمون ، ومعدِّل أيضي ، ومعدِّل لاستجابة الخلية وإطلاق السيتوكين [173-177]. كما أنه ينظم وظائف العديد من الأجهزة الطرفية [174،178] ويمارس قدرة أونكوستاتين [179-184] ومقاومة الشيخوخة [48،185]. يتم التوسط في العديد من التأثيرات التنظيمية للميلاتونين على أجهزة القلب والأوعية الدموية والغدد الصماء والتناسلية والمناعة عبر مستقبلات غشاء محددة من الميلاتونين 1 (MT1) و MT2 [19186]. تم العثور على الميلاتونين ، من خلال التفاعل مع MT1 و MT2 ، للحد من زيادة الوزن [176187188]. يمكن أن يمنع الميلاتونين التمايز الشحمي ومع فيتامين د ، يُظهر تنظيمًا سلبيًا لتكوين الدهون في الخلايا الجذعية المشتقة من الدهون (ADSCs). لقد وجد مؤخرًا أن الميلاتونين يثبط بشكل كبير نسخ جينات معينة لتنظيم تكوين الشحوم ، مثل aP2 والمستقبلات التي تنشط بتكاثر البيروكسيسوم （PPAR -7） ، بالإضافة إلى الجينات الخاصة بالخلية الشحمية بما في ذلك ليباز البروتين الدهني (LPL) والأسيل. -CoA thioesterase 2 (ACOT2). علاوة على ذلك ، يمكن للميلاتونين وفيتامين د تعديل ADSCs من خلال التنظيم الأعلى للجينات التنظيمية الوراثية مثل هيستون ديستيلاز 1 (HDAC1) و SIRT1 و SIRT2 [189].

يمكن أن يثبط الميلاتونين أيضًا تأثيرات هرمون الاستروجين [190] ويعرض نشاطًا وقائيًا للقلب [191192] ونشاطًا مضادًا للاختلاج [193].فوائد الصلصا cistancheMT1 و MT2 مهمان أيضًا لحماية الجلد من الضغوطات البيئية والشيخوخة وتكوين السرطان [179194]. علاوة على ذلك ، غالبًا ما يرتبط مستوى الميلاتونين ارتباطًا عكسيًا بزيادة خطر الإصابة بالسرطان. وتجدر الإشارة إلى أن انسداد مستقبلات الميلاتونين يمكن أن يضعف استجابة تلف الحمض النووي المعتمد على p 53- [195]. تنقل قدرة الميلاتونين المضادة للأكسدة العمل غير المباشر بوساطة المستقبلات ، على الأرجح عن طريق تحفيز إنزيمات مضادات الأكسدة ، SIRT3 ، وغيرها [43196]. يعمل الميلاتونين أيضًا من خلال آليات غير مستقبلية مثل المسح المباشر لمجموعة متنوعة من الأنواع التفاعلية (كل من ROS و RNS) لمواجهة الإجهاد التأكسدي [39،41،130 ، 197-199]. بالإضافة إلى إمكاناته العالية كمضاد للأكسدة ، ومستقل عن طريق المستقبل ، يعمل الميلاتونين كحامي للميتوكوندريا [200] وعامل مضاد للالتهابات [201]. تشترك بعض الخصائص الوقائية للميلاتونين مع مستقلباته الكينورية AFMK و AMK [178،202،203].

3.2 الدور الوقائي للميلاتونين في الشيخوخة الجهازية

تمت مناقشة "نظرية الجذور الحرة للشيخوخة" لأكثر من 50 عامًا [204-206]. على المستوى تحت الخلوي ، الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لتوليد الأنواع شديدة التفاعل والمدمرة مثل البيروكسينيتريت وجذر الهيدروكسيل [207]. يحدث إنتاجها المفرط ، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا وطفرات mtDNA ، جنبًا إلى جنب مع شيخوخة الإنسان والأمراض المرتبطة بالعمر [208-210]. تؤثر بعض الإنزيمات داخل الخلايا خارج الميتوكوندريا (على سبيل المثال ، أوكسيديز الزانثين ، أوكسيديز أحادي الأمين ، أوكسيديز NADPH) أيضًا على إنتاج ROS مع تقدم العمر [211-213]. الاضطرابات في توازن الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا تعزز الشيخوخة الخلوية ، وبالتالي فإن ضعف الميتوكوندريا يحدد معدل الشيخوخة [214]. في الآونة الأخيرة ، كان يُعتقد أن معظم طفرات mtDNA ناتجة عن أخطاء النسخ المتماثل لبوليميراز mtDNA [215]. أثناء الشيخوخة ، قد تتسبب هذه العيوب في آلية استنساخ mtDNA مع فشل إصلاحها في تراكم الطفرات مع المزيد من الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وزيادة الضرر التأكسدي.

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

نظرًا لأن الجذور الحرة تتولد بكثرة في الميتوكوندريا في الشيخوخة ، فإن الجزيئات التي تقلل إنتاج الميتوكوندريا أو تزيل سمومها قد تبطئ من معدل الشيخوخة الجهازية. الميلاتونين هو جزيء من هذا القبيل ، وكان دوره في الشيخوخة محط اهتمام العديد من العلماء في العشرين عامًا الماضية [42، 216-218]. لقد وجد أن استئصال الأناناس الجراحي للجرذان الصغيرة أدى بعد مرور الوقت إلى تلف مؤكسد متسارع في أنسجة متعددة بسبب اضطراب الساعة البيولوجية ، وتعمر الحيوانات التي تعاني من نقص الميلاتونين بسرعة أكبر [219].

بينما تساهم الميتوكوندريا المختلة في عملية الشيخوخة [220] ، يمكن للميلاتونين الحفاظ على فسيولوجيا الميتوكوندريا المثلى [42221222]. تم العثور على تركيزات الميلاتونين في مستويات أعلى في الميتوكوندريا من العضيات الخلوية الأخرى ، مما يشير إلى دوره الهام كجزيء يستهدف الميتوكوندريا يشارك في عمليات الميتوكوندريا [42200].cistanche tubulosa جرعة redditتم توثيق الإجراءات الوقائية المفيدة المتعددة لهذا الهرمون الإندوليكي على مستوى الميتوكوندريا جيدًا [223]. يمكن أن يحد الميلاتونين من الإجهاد التأكسدي المرتبط بالعمر مباشرة عن طريق مسح ROS / RNS [41،224] وعن طريق التنشيط غير المباشر لأكسيد الفائق الموجود في الميتوكوندريا (SOD2) [225]. من خلال تحفيز SIRT3 المترجمة في الميتوكوندريا ، يحفز الميلاتونين نزع الأسيتيل وتنشيط SOD2. يؤدي تنشيط الإنزيمات المضادة للأكسدة المشاركة في مسار إشارات SIRT3 / SOD2 بواسطة الميلاتونين إلى تقليل الضرر التأكسدي للميتوكوندريا وإطلاق السيتوكروم C ، وبالتالي تقليل موت الخلايا المبرمج المرتبط بالميتوكوندريا [196،226]. في الواقع ، يحافظ الميلاتونين على إمكانات غشاء الميتوكوندريا المثلى ويحافظ على وظيفة الميتوكوندريا ليس فقط عن طريق إخماد الجذور الحرة [198] ولكن أيضًا عن طريق تثبيط المسام الانتقالية لنفاذية الميتوكوندريا (MPTP) [227] ، وتنشيط البروتينات المنفصلة (UCPs) ، وتنظيم التكوين الحيوي للميتوكوندريا و ديناميات [228].

بشكل عام ، قد يعمل الميلاتونين كجزيئات مؤيدة ومضادة للالتهابات بطريقة تعتمد على السياق [201،229،230]. في الشيخوخة ، يمارس الميلاتونين بشكل تفضيلي إجراءات مضادة للالتهابات على الالتهاب منخفض الدرجة المرتبط بالشيخوخة. يحفز الميلاتونين SIRT1 ، وتتداخل أنشطته المضادة للالتهابات أثناء عملية الشيخوخة [231]. SIRT1 ، الذي يعمل كمنظم للشيخوخة اللاجينية ، يخفف الالتهاب عن طريق تقليل تنظيم TLR4 ، والذي يتوسط التأثيرات المؤيدة للأكسدة من خلال مسار إشارات NF-kB [229]. الميلاتونين ، عن طريق تثبيط TLR -4 أو المنشط المرتبط بمستقبلات الإنترفيرون (TRIF) ، يمكن أن يمنع إطلاق العديد من السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل TNF ، IL -1 ، IL {{22} } و IL -8 [232،233].

للتلخيص ، الميلاتونين ، بقدرته على تخفيف الإجهاد التأكسدي ، وحماية وظائف الميتوكوندريا ، وتعديل الجهاز المناعي ، وتقليل الالتهاب ، وتعزيز سعة إيقاع الساعة البيولوجية ، وإظهار الحماية العصبية ، يؤدي بشكل مفيد إلى تأخير عملية الشيخوخة [174،216 ، 234-240 ].

4. الميلاتونين ومستقلباته وشيخوخة الجلد 4.1 لمحة عامة عن نظام الميلاتونين الجلدي

يتم تصنيع الميلاتونين واستقلابه في الجلد. نُشرت قدرة جلد الثدييات على تخليق الميلاتونين من السيروتونين عبر NAS لأول مرة في عام 1996 [241]. قدمت دراسات المتابعة دليلاً على أن جلد الإنسان ، وكذلك الخلايا الكيراتينية الطبيعية ، والخلايا الصباغية ، وخلايا الورم الميلانيني ، يمكن أن تنتج الميلاتونين داخليًا [13-15 ، 22،242]. علاوة على ذلك ، تعبر خلايا الجلد عن الإنزيمات الأساسية لتحويل التربتوفان إلى سيروتونين وفي النهاية إلى الميلاتونين ، مثل هيدروكسيلاز التربتوفان (TPH1 - جميع خلايا الجلد ؛ TPH2 - الخلايا الصباغية والخلايا الليفية الجلدية) [13،14،23،243] ، AANAT / السيروتونين N- أسيتيل ترانسفيراز (SNAT) و NAT [154155] ، و HIOMT / N-acetylserotonin-methyltransferase (NASM) [13،14]. يمكن أسيتيل السيروتونين الجلدي إلى NAS بواسطة كل من AANAT و NAT [13،152،156]. تفرز بصيلات الشعر أيضًا الميلاتونين وتعبر عن مستقبلاته الوظيفية [244]. في الآونة الأخيرة ، تم قياس كمية تراكيز الميلاتونين ومستقلباته في البشرة البشرية عن طريق اللوني السائل مطياف الكتلة (LC-MS) [170171].cistanche แอ ม เว ย์يختلف مستوى الميلاتونين في البشرة باختلاف العرق والجنس والعمر. قام كيم وآخرون بقياس أعلى تركيزات الميلاتونين بين الأمريكيين من أصل أفريقي وكبار السن من القوقازيين. كانت مستويات المستقلب الكينوريني AFMK أعلى بشكل ملحوظ في الذكور القوقازيين ، في حين أظهر AMK تركيزًا أعلى في الأمريكيين من أصل أفريقي منه في القوقازيين [171]. يشير تراكم AMK في البشرة إلى التحول الجلدي لـ AFMK إلى AMK.

يخضع الميلاتونين الموجود في الجلد لعملية التمثيل الغذائي السريع في الجسم الحي من خلال المسارين indolic و kynurenic ، مع 6- الهيدروكسيميلاتونين باعتباره المستقلب الرئيسي [168،169]. في الواقع ، جميع مستقلبات الميلاتونين ، بما في ذلك المستقلبات الكينورينية النهائية AFMK و AMK ، موجودة في خلايا البشرة ويمكن أن تؤثر على وظائف الميتوكوندريا [35،245]. يمكن أن يؤدي تعرض جلد الإنسان للأشعة فوق البنفسجية (ب) إلى استقلاب الميلاتونين ، مما يؤدي إلى إنتاج مستقلبات مضادات الأكسدة AFMK و AMK في الخلايا الكيراتينية البشرية [167169]. تشكل مستقلبات الميلاتونين الناتجة عن الصور شلالًا قويًا للغاية مضادًا للأكسدة. تم تعريف هذه السلسلة على أنها نظام الميلاتونين المضاد للأكسدة (MAS) للجلد [13167]. الميلاتونين ومستقلباته ضرورية لتنظيم العديد من وظائف الجلد ، بما في ذلك الصباغ الجلدي [13،246] ، adnexal [244،247،248] ، الحاجز [23،40،168] ، والمناعة [173|المهام. كما أنها تحمي الجلد من الإهانات الخارجية والداخلية (الشكل 2) وتمتلك إمكانات الأورام في خلايا الورم الميلاني [180،249]. على عكس الميلاتونين ، لا يثبط AMK نشاط التيروزيناز وليس له تأثير كبير على تكوين الميلانين [170]. يتم التوسط في بعض وليس كل التأثيرات المظهرية للميلاتونين عن طريق التفاعل مع مستقبلات MT1 و MT2 المرتبطة بالغشاء. MT1 لها توطين واسع النطاق ، بشكل رئيسي في البشرة (الطبقة الحبيبية ، الطبقة الشوكية ، غمد الجذر العلوي والداخلي لبصيلات الشعر) [19،22] ، بينما توجد MT2 غالبًا في بصيلات الشعر والأوعية الدموية ، مع تعبير أقل أو غياب في خلايا البشرة [13244]. إن التعبير عن MT2 في بصيلات الشعر يجعلها هدفًا محتملاً لتنظيم نمو الشعر بواسطة الميلاتونين [248]. كما تم اكتشاف "مستقبلات MT3" في الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية والخلايا الليفية. ومع ذلك ، فإن دورهم يتطلب توضيحًا [179]. تم العثور على مستقبلات الريتينويد النووية اليتيمة (Rora) ليتم التعبير عنها في خلايا الجلد ولكنها ليست مستقبلات للميلاتونين ، حيث تم تحديدها كمستقبل للستيرولات والسيكوستيرويدات [250،251]. تنظيم الميلاتونين لوظائف الميتوكوندريا مستقل في الغالب عن المستقبلات ويتطلب تركيزات عالية يمكن تحقيقها عن طريق الإنتاج الفعال في الموقع و / أو تطبيق الميلاتونين الموضعي.

4.2 دور الميلاتونين ومستقلباته في إضعاف الشيخوخة الضوئية

على الرغم من أن الجلد يحتوي على نظام مضاد للأكسدة قوي ومجهز جيدًا لمواجهة الإجهاد التأكسدي ، إلا أن التعرض المزمن للأشعة فوق البنفسجية مع إنتاجها المفرط من أنواع الأكسجين التفاعلية يمكن أن يتغلب على دفاع مضادات الأكسدة الذاتية للجلد ، مما يؤدي إلى التلف والشيخوخة المبكرة في عملية تعرف باسم الشيخوخة الضوئية. الميلاتونين هو أحد الجزيئات الواقية التي يتم تصنيعها حيويًا بتركيزات عالية في الميتوكوندريا لخلايا الجلد لتعطيل ROS عن طريق التبرع بالإلكترون و RNS عن طريق تفاعلات النيتروز [199،252،253]. يمكن أن يمنع الميلاتونين تكوين الجذور الحرة عالية التفاعل عن طريق تقليل شظية الأنيون الفائق (O ، ·) في عملية يشار إليها باسم التجنب الجذري [228،254]. تزيد الميزة الموضعية للميلاتونين من قدرته على البحث الفوري عن الجذور الحرة السامة المتكونة بكثرة في الميتوكوندريا ، بشكل أساسي عن طريق الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (A) ولكن أيضًا عن طريق التشعيع بالأشعة فوق البنفسجية (198،245). قد يحفز الميلاتونين بالإضافة إلى ذلك الإنزيمات القادرة على تحطيم ROS ضعيف التفاعل [130،255] من المهم ملاحظة أن الأنواع الأكثر ضررًا (جذور الهيدروكسيل والبيروكسينيتريت) لا تتحلل بواسطة الإنزيمات. لا يمكن إزالتها إلا عن طريق زبال مباشر عالي الكفاءة مثل الميلاتونين [256-258]. يبدأ تفاعل الميلاتونين مع جذور الهيدروكسيل في تكوين 2- OH-melatonin و 4- OH-melatonin ، والتي يتم استقلابه إلى AFMK وبواسطة arylamine formamidase أو catalase إلى AMK [196،202]. يتوسط الكسح الجذري السام الفعال في تقليل الإجهاد التأكسدي الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية.

في الأرومات الليفية الجلدية الطبيعية ومرضى السكري ، يمكن أن يحفز الميلاتونين SOD ، والكتلاز (CAT) ، والجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) ، ويعزز إنتاج الجلوتاثيون (GSH) [259]. في الواقع ، من خلال تفعيل MT1 / MT2 ، ينظم الميلاتونين التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة في الخلايا المشععة [43،245،260].

تم مؤخرًا إنشاء الآلية الجزيئية للعمل المضاد للأكسدة غير المباشر للميلاتونين فيما يتعلق بتنشيط المرحلة {0}} من إنزيمات مضادات الأكسدة في الخلايا الكيراتينية البشرية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية [254] والخلايا الصباغية المعالجة بالأشعة فوق البنفسجية [194]. لقد وجد أن الميلاتونين حفز تعبير NRF2 وأدى إلى انتقاله إلى النواة ، مما أدى إلى تعزيز التعبير الجيني للأنزيمات المستهدفة بما في ذلك إنزيم Y-glutamylcysteine ​​synthetase (y-GCS) والهيم أوكسيجيناز -1 (HO -1 ) و NADPHquinone dehydrogenase -1 (NQO1) [254]. يدعم التنظيم الأعلى من خلال المسار المعتمد على الميلاتونين / NRF 2- الاستجابة المرتفعة لمضادات الأكسدة لكل من الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية ضد الإجهاد التأكسدي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية. ].كم cistanche لاتخاذكما تم إثبات قدرة الميلاتونين على التخفيف من التغيرات التي يسببها UVA / UVB ومنع المزيد من التلف الضوئي في الخلايا الليفية (الشكل 3) [262،263]. بالإضافة إلى ذلك ، فقد وجد أن الميلاتونين يمكن أن يقلل عدد 8- هيدروكسي -2 '- deoxyguanosine (8- OHdG) - الخلايا الإيجابية ، وهي علامة على تلف الحمض النووي المؤكسد [23،260]. وهكذا ، من خلال كونه مضادًا للأكسدة واسع الطيف وجزيء برمائي ، يمكن للميلاتونين أن يخترق الأغشية ويمكنه أيضًا أن يخفف من أكسدة الدهون المستحثة بالأشعة فوق البنفسجية ، وأكسدة البروتين ، وأضرار أكسدة الميتوكوندريا والحمض النووي [23،35،37،41، A47،264]. القدرة الوقائية الأخرى للميلاتونين هي مواجهة التغيرات التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية في تخليق ATP في الميتوكوندريا ، وإمكانات غشاء البلازما ، ودرجة الحموضة في الخلايا الكيراتينية البشرية [46،254،265.

الأهم من ذلك ، يمتلك الميلاتونين ميزة عند مقارنته بمضادات الأكسدة الأخرى ، نظرًا لأن الميلاتونين لا يمارس فقط قدرة مضادات الأكسدة القوية ولكن معظم مستقلباته هي أيضًا مضادات الأكسدة [168،202]. في حين أن مضادات الأكسدة الكلاسيكية (فيتامينات C و E) تنظف جذريًا واحدًا ، فإن شلال الميلاتونين المضاد للأكسدة يزيل سموم العديد من الجذور السامة. علاوة على ذلك ، تدعم الأدلة المتراكمة التفاعل المتبادل بين الميلاتونين و NAS في الميتوكوندريا والذي من شأنه أن يضخم عملية إزالة السموم [169178245]. بالإضافة إلى ذلك ، ينشط الميلاتونين السيتوكروم سين ميتوكوندريا [١٥٩] ، والتي ربما تتوسط في تكوين مستقلبات الكينورينك النهائية ، والتي تعتبر حتى أفضل منظفات الجذور الحرة من الميلاتونين نفسه [202،203،266]. يمكن أن يتراكم AFMK و AMK المتولدان بشكل غير إنزيمي في الجلد [243]. ومع ذلك ، يمكن أن تختفي AMK بسرعة كبيرة من خلال الأكسدة والتفاعلات مع RNS [169].

يمتلك الميلاتونين ومشتقاته (6- هيدروكسي ميلاتونين و NAS و AFMK و AMK و 5- ميثوكسيتريبتامين) القدرة على حماية الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية من تلف الخلايا الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية [23،37،194]. فهي لا تقلل فقط من تكوّن CPDs و 6-4 منتجات صور بيريميدين-بيريميدين ، ولكنها تحث أيضًا على إصلاح الحمض النووي التالف بسبب الأشعة فوق البنفسجية. لقد ثبت أن التطبيق الموضعي للميلاتونين و AFMK يمكن أن يمنع تلف الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج في جلد الإنسان والخنازير خارج الجسم الحي [47]. علاوة على ذلك ، فإن الحضانة المسبقة للجلد كامل السماكة والخلايا الكيراتينية البشرية الطبيعية مع الميلاتونين قد كبت التأثير الالتهابي والاستماتي بوساطة UVB ، كما تم قياسه بواسطة بروتين الصدمة الحرارية 70expression ، التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (IL -1 ، I -6) ، وكاسبيز البروتين المؤيد للاستماتة -3 [267]. أظهرت العديد من الدراسات السريرية إمكانات الحماية الضوئية للميلاتونين المُدار موضعياً. وهكذا ، فإن معالجة الجلد بالميلاتونين الخارجي قبل وبعد التعرض للشمس يخفف من احمرار الجلد الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية والإجهاد التأكسدي [268]. يكون التأثير أكبر عندما يحدث التطبيق الجلدي لكريم الميلاتونين قبل التعرض للأشعة فوق البنفسجية [269]. يمكن استخدام واقيات الشمس المكملة بالميلاتونين لمنع شيخوخة الجلد والتسرطن الضوئي [270]. تمت دراسة إحدى آليات الميلاتونين المحتملة المضادة للتجاعيد من قبل مجموعة Sung-Hoon Kim [44]. وجدوا أن الميلاتونين ، من خلال تقليل إنتاج ROS ، يقلل من تعبير MMP -1 ويزيد من تعبير الكولاجين XVII في الخلايا الكيراتينية HaCaT المعرضة للأشعة فوق البنفسجية. علاوة على ذلك ، في نفس الدراسة ، تبين أن الميلاتونين يقلل من فقدان الماء عبر الجلد (TEWL) على جلد الفئران الخالية من الشعر بعد 8 أسابيع من تشعيع UVB [44]. أظهرت دراسة سريرية أيضًا انخفاضًا كبيرًا في احمرار الوجه والتجاعيد ، وتحسنًا في وظيفة حاجز البشرة باستخدام مزيج مصل ليلي من الميلاتونين وفيتامين ج (شكل محب للدهون وغير قابل للأكسدة) ومركب بوليفينول (باكوتشيول) مع خصائص تشبه الريتينول [271]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر المصل الليلي نفسه الذي يحتوي على الميلاتونين في المختبر زيادة مستويات الفيلاغرين في الخلايا الكيراتينية ، والكولاجين الأول والثالث في الخلايا الليفية الجلدية ، وكذلك لتقليل تكوين خلايا حروق الشمس في الجلد المعرض للأشعة فوق البنفسجية خارج الجسم الحي. ]. تؤكد النتائج المذكورة أعلاه الإمكانات السريرية للميلاتونين باعتباره واقيًا واسع النطاق للصور يمكن أن يكون له تأثير كبير على توهين شيخوخة الجلد المبكرة وتحسين السمات المميزة للبشرة المصابة بالضوء [147،274].

4.3 دور الميلاتونين ومستقلباته في إضعاف شيخوخة الجلد التي يسببها التلوث

تعمل ملوثات الهواء البيئية على تعزيز الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والأضرار التأكسدية بسبب التوليد المفرط لـ ROS ، مما قد يؤدي إلى الإصابة بسرطان الجلد والجلد المبكر [107108]. يمكن للميلاتونين استعادة وظيفة الميتوكوندريا والحفاظ على توازن الميتوكوندريا [275]. يمكن أن تصل إلى الميتوكوندريا عن طريق عبور أغشية الخلايا ، ويمكن أيضًا تصنيعها في الميتوكوندريا. يمكن للتركيزات العالية من الميلاتونين في الميتوكوندريا (المنتجة داخليًا أو المطبق خارجيًا) أن تقلل الضرر التأكسدي ، وتحافظ على تنفس الميتوكوندريا ، وتحد من موت الخلايا المبرمج المتعلق بالميتوكوندريا ، وتزيد من إمكانات غشاء الميتوكوندريا وإنتاج ATP ، وتنظم التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا والتفتل (إزالة الميتوكوندريا التالفة). تم اقتراح أن SIRT1 ، الذي يمكن تحفيزه بواسطة الميلاتونين أيضًا ، يلعب دورًا مهمًا ضد شيخوخة الجلد المبكرة المرتبطة بالملوثات. يمكن للتنظيم الأعلى لـ SIRT1 تقليل تنظيم MMP -1 و MMP -3 المتورطين في تكسير الكولاجين ، ويمكن أن يقلل الالتهاب من خلال تثبيط إشارات NF-k [127].

يؤدي استخدام الكريمات المحتوية على مستخلص الميلاتونين والكارنوزين والهيليكريسوم إيتاليكوم على إإكسبلنتس الجلد المعرض لمزيج من الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات والمعادن الثقيلة إلى تقليل تلف الجلد وتهيجه [276]. أظهرت الدراسة انخفاضًا كبيرًا في مستقبلات عامل النسخ المنشط للتلوث أريل الهيدروكربون (AhR) والكولاجين من النوع الأول في إإكسبلنتس المعالجة بالميلاتونين.

لذلك ، فإن منتج العناية بالبشرة الذي يحتوي على الميلاتونين سيكون "سلاحًا" حقيقيًا في الوقاية من شيخوخة الجلد المبكرة التي تسببها الملوثات الحضرية والمعادن الثقيلة ودخان السجائر [277].

4.4 الدور المحتمل للميلاتونين في تعديل العملية الطبيعية لشيخوخة الجلد

الشيخوخة الصحية للجلد هي عملية معقدة متعددة العوامل يمكن أن تتفاقم بسبب البيئة المؤكسدة. مع تقدم العمر ، تتضاءل قدرة الجلد على إنتاج الميلاتونين ، وهو مضاد الأكسدة الرئيسي المباشر وغير المباشر ، مما يساهم في انخفاض مستوى الحماية الذاتية للـ MAS. يترافق انخفاض مستويات الميلاتونين مع تقدم العمر مع عدم انتظام إيقاع الساعة البيولوجية. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على انخفاض مرتبط بالعمر في مستقبلات MTL في الخلايا الليفية البشرية المسنة [278]. يؤدي الانخفاض في مستقبلات MT1 إلى جانب انخفاض مستوى الميلاتونين إلى تلف خلايا الجلد المعزز وعلامات الشيخوخة النمطية.

لذلك ، فإن إعطاء الميلاتونين الخارجي سيكون استراتيجية جيدة لمكافحة الشيخوخة. يظهر الميلاتونين المكمّل عن طريق الفم بمستويات منخفضة نسبيًا في الدم بسبب التدهور البارز للمرور الأول في الكبد ، مما يحد من وصول الجلد [14]. قد يخترق الميلاتونين المطبق موضعياً الطبقة القرنية ويشكل مستودعاً هناك بسبب تركيبته الكيميائية المميزة المحبة للدهون [279]. يعد تطبيق الميلاتونين على الجلد خيارًا جيدًا جدًا لتأخير عملية الشيخوخة وتقليل العلامات المميزة لشيخوخة الجلد. يعد تطبيق الميلاتونين الجلدي طريقة فعالة وآمنة لتحسين العلامات السريرية للشيخوخة (التجاعيد ، TEWL ، الترطيب ، خشونة الجلد ، الترهل ، إلخ) [186]. سريريًا ، من الأفضل تطبيق الميلاتونين في الليل عندما تكون نفاذية الجلد أعلى لأن الميلاتونين يمكن أن يحاكي إنتاجه الداخلي وآثاره.

بفضل وظيفته الواقية متعددة الاتجاهات للجلد ، يمكن اعتبار الميلاتونين ، بخصائصه المفيدة المضادة للشيخوخة المثبتة ، مرشحًا علاجيًا لتأخير شيخوخة الجلد وعكس علامات الشيخوخة الجلدية. لذلك ، من المتوقع أن يوفر إنتاج الميلاتونين الداخلي داخل الجلد ، جنبًا إلى جنب مع الميلاتونين الخارجي المطبق موضعياً ، أقوى نظام دفاعي ضد التلف الضوئي الجلدي والعديد من الحالات المرضية الأخرى التي تنتج الإجهاد التأكسدي (على سبيل المثال ، في التهاب الجلد المزمن ، مثل التهاب الجلد التأتبي) [280) ]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام الميلاتونين الموضعي لعلاج الصلع الوراثي عند النساء [281].

5. الاستنتاجات ووجهات النظر

منذ اكتشاف الخصائص المضادة للأكسدة القوية التي يمتلكها الميلاتونين [137] ، نشأ اهتمام كبير من حيث التأثيرات البيولوجية للميلاتونين في بيولوجيا الإنسان والحيوان. وقد تبين أن هذا الإندوليامين هو منظم بيولوجي مهم بالإضافة إلى عامل حماية متعدد القدرات وأساسي في العديد من الخلايا والأنسجة ومقصورات الخلايا الأحادية والحيوانات والبشر [22،216،282]. يمارس الميلاتونين تأثيرات وقائية على فسيولوجيا الخلايا وتوازن الأنسجة ، خاصة في الخلايا الجلدية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية. الذي يسبب تلفًا شديدًا للجلد مصحوبًا بالإجهاد التأكسدي أو تلف الحمض النووي. يتم مواجهة هذه الاضطرابات داخل الخلايا أو تعديلها بشكل كبير بواسطة الميلاتونين في سياق نظام مضاد للأكسدة داخل الجلد معقد مع مستقلبات الميلاتونين المعزز بالأشعة فوق البنفسجية أو المستقلة عن الأشعة فوق البنفسجية. لذلك ، من المتوقع أن يمثل إنتاج الميلاتونين الداخلي داخل الجلد ، جنبًا إلى جنب مع الميلاتونين الخارجي المطبق موضعياً أو مستقلباته ، نظام دفاع واعد مضاد للأكسدة ضد شيخوخة الجلد. في الواقع ، يجب إجراء المزيد من الأبحاث حول النماذج المناسبة في المختبر ، وخارج الجسم الحي ، وفي الجسم الحي لإثبات الفكرة المذكورة أعلاه. على سبيل المثال ، نحتاج إلى معرفة ما إذا كان الميلاتونين ومشتقاته يمكن أن تؤثر على تعبير علامات الشيخوخة في الجلد. سيكون من الرائع استكشاف إمكانية ما إذا كان إنتاج الميلاتونين الجلدي قد تغير أثناء شيخوخة الجلد. علاوة على ذلك ، من الأهمية بمكان معرفة ما إذا كان التعبير عن MTs الوظيفية في أنواع الخلايا الجلدية ضعيفًا في الجلد المسن ، مما قد يحد في النهاية من تأثيرات مكافحة الشيخوخة لأي نوع موضعي من الميلاتونين. باختصار ، السؤال الرئيسي هو ما إذا كان يمكن استغلال الميلاتونين علاجيًا كعامل وقائي ، أو "كعامل بقاء للجلد" بقدرات مضادة للسموم الجينية ، أو "كعامل معادل" للتغيرات المرضية بما في ذلك شيخوخة الجلد وتكوين السرطان. تحتاج فعالية الميلاتونين المطبق موضعياً ومشتقاته إلى مزيد من التقييم في التجارب السريرية المستقبلية. نقطة أخرى مهمة تحتاج إلى مزيد من التحقيق هي استخدام التقنيات النانوية والمواد النانوية للتوصيل الموضعي للميلاتونين ومستقلباته لتجديد شباب الجلد أو للحفاظ على النمط الظاهري للبشرة الفتية.

تم استخراج هذه المقالة من Int. جيه مول. علوم. 2022 ، 23 ، 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms