Pyroptosis: جبهة جديدة في أمراض الكلى الجزء 1

يعتبر Pyroptosis نمطًا لموت الخلايا المبرمج الذي يختلف اختلافًا كبيرًا عن موت الخلايا المبرمج والالتهام الذاتي من حيث مورفولوجيا الخلية ووظيفتها. عمليةبيروبتوسيسيتميز بشكل أساسي بتكوين انثقاب غشاء بوساطة عائلة بروتين الجاسترين ، وانهيار الخلية ، وإطلاق العوامل الالتهابية ، بما في ذلك IL -1 و IL -18. في السنوات الأخيرة ، مع صعودبحث بيروبتوسيس، فقد كرس العلماء وقتًا لدراسة آلية التهاب الحنجرة في الأمراض المرتبطة بالكلى.بيروبتوسيسمن المحتمل أن يكون متورطًا في أمراض الكلى من خلال مسارين: مسار كاسباس -1- الوسيط الكنسي والمسار غير الكنسي الوسيط -4 / 5 / 11- كاسباس. بالإضافة إلى ذلك ، حدد بعض العلماء أهدافًا لعلاج الأمراض المرتبطة بالكلى من وجهة نظربيروبتوسيسوطوروا الأدوية المقابلة ، والتي قد تصبح توصية للتشخيص والعلاج الموجه والتشخيص السريري لأمراض الكلى. تركز هذه الورقة على التطورات الحديثة في مجالبيروبتوسيس، لا سيما فيما يتعلق بالدور الرئيسي الممرضبيروبتوسيسفي تطور وتطور أمراض الكلى. يقدم فهمًا أكثر تعمقًا للإمراضية لأمراض الكلى ويقدم أهدافًا علاجية جديدة للوقاية والعلاج السريري لأمراض الكلى.

1 المقدمة

أمراض الكلى مشكلة صحية عالمية تؤثر على أكثر من 750 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ؛ إنها أمراض ذات معدل وفيات مرتفع. تشمل أمراض الكلى التمثيلية إصابة الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD). تشير التقديرات إلى أن التهاب المفاصل الروماتويدي يؤدي إلى ما يقرب من 1.7 مليون حالة وفاة كل عام في جميع أنحاء العالم ، ويبلغ معدل الإصابة بمرض الكلى المزمن في جميع أنحاء العالم حوالي 11-13 في المائة. يستمر انتشار عوامل الخطر لأمراض الكلى في الازدياد. ومع ذلك ، نظرًا للاختلاف الكبير بين البلدان في الاقتصاد الاجتماعي والثقافة والسياسة ، هناك العديد من الاختلافات في طرق الفحص وخطط التقييم ، مما يؤدي إلى ضعف الكفاءة العلاجية وارتفاع عبء الرعاية الصحية.

يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا للغاية في الحفاظ على التوازن الخلوي.بيروبتوسيسهو نوع من موت الخلايا المبرمج المسبِّب للالتهابات ؛ يتم تنشيطه بواسطة أحد أفراد عائلة الكاسباس المرتبط بالالتهاب ، والذي يشق غازديرمين لفضح طرف NT الخاص به ، وينتقل إلى الغشاء ، ويثقب الغشاء ، ويعدل الضغط الاسموزي داخل الخلايا ويؤدي في النهاية إلى انهيار الخلية.بيروبتوسيسيحدث بشكل رئيسي في البلعمات المشتقة من النخاع العظمي ، مثل البلاعم ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا الحبيبية العدلات. وقد أشارت الدراسات الحديثة إلى ذلكبيروبتوسيسلوحظ أيضًا في CD4 plus T الخلايا والخلايا الكيراتينية والخلايا الظهارية والخلايا العصبية.بيروبتوسيسيتم تنظيمها بشكل أساسي عن طريق -1- المسار الكنسي الوسيط و caspase -4 / 5 / 11- المسار غير الكنسي الوسيط.

كشفت الدراسات المتعمقة اللاحقة ذلكبيروبتوسيسيشارك في حدوث وتطور العديد من الأمراض ، وخاصة أمراض الكلى. يسلط هذا الاستعراض الضوء على التقدم المحرز في البحث في العلاقة بينبيروبتوسيسوكليةالأمراضويناقش الأهداف العلاجية المحتملة المتعلقة بآليةبيروبتوسيسفيكليةالأمراض.

وفقا للدراسات ذات الصلة ، في السنوات الأخيرة ، بحث في استخدام الخلايا الجذعية وعلاج عشبي صيني لعلاجكليةالأمراضاكتسبت اهتماما كبيرا. تتمثل الآلية الرئيسية لكلا العلاجين في تعزيز إصلاح أنسجة الكلى المصابة وحماية وظائف الكلى المتبقية.

العلاج بالأعشاب الصينية ،cistanche، وقد استخدم في الطب الصيني التقليدي لعلاج مختلفمزمنكليةالأمراضمنذ العصور القديمة. يقال أن cistanche لديه القدرة على تقليل الالتهاب والحدكليةالتليف ، وتعزيز توليف مكونات المصفوفة خارج الخلية. وقد تم الكشف عن أن هذه التأثيرات ناتجة عن مكوناته النشطة بيولوجيًا ، بما في ذلك العديد من المواد الفينولية والتريتربينويد والكومارين.

من ناحية أخرى ، أحدثت تكنولوجيا الخلايا الجذعية ثورة في الممارسة الطبية. أثبتت الأبحاث أن الخلايا الجذعية يمكن أن تتمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا الكلوية وتقوم بالأنشطة العلاجية ، بما في ذلك حماية الأنسجة الكلوية الوظيفية المتبقية ، وإبطاء تليف الأنسجة ، وإصلاح أنسجة الكلى التالفة.

انقر فوق ملحق Cistanche Tubulosa لمرض الكلى

يطلب المزيد:

david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

في نهاية المطاف ، يمكن أن يكون الجمع بين الطب الصيني التقليدي والعلم الحديث هو المفتاح لعلاج مختلفكليةالأمراض. تم قبول هذه الاستراتيجية تدريجياً من قبل المجتمع الطبي وأظهرت الدراسات بالفعل أن العلاج المشترك لـcistancheوالعلاج بالخلايا الجذعية قد يقلل بشكل كبير من معدل وفياتكليةالأمراض. 

في الختام ، فإن استخدام العلاج بالخلايا الجذعية والقيامة في علاجكليةالأمراضيُظهر إمكانات كبيرة ويتطلب مزيدًا من البحث. يمكن أن يوفر العلاج المشترك لكلا العلاجين خيارًا علاجيًا محسنًا لأولئك الذين يواجهونكليةالأمراض.

2. بيروبتوسيس

وجد برينان وكوكسون أن السالمونيلا التيفية يمكن أن تحفز موت البلاعم عبر آلية تعتمد على كاسباس -1- ، والتي كانت مختلفة عن المعرفة السابقة حول موت الخلايا المبرمج. يُعرف هذا النوع من موت الخلايابيروبتوسيس. بيروبتوسيسيختلف عن موت الخلايا المبرمج والنخر من حيث التشكل والآلية (الجدول 1). خلالبيروبتوسيس، يتضرر غشاء الخلية ويتشكل ثقب 1.1-2.4 نانومتر ؛ بسبب التغيرات في الضغط الاسموزي داخل الخلايا وخارجها ، تصبح الخلايا ورمية ومتصدعة ، وتفقد سلامة الغشاء ، ويتم إطلاق العوامل الالتهابية. ومع ذلك ، خلال هذه العملية ، تظل بنية ووظيفة الميتوكوندريا سليمة.

3. مسار التشوير المرتبط بتضخم البروستاتا

حددت الأدلة المتراكمة مسارين مرتبطين بـبيروبتوسيس(الشكل 1): -1- المسار الكنسي الوسيط الناجم عن الأجسام الالتهابية و -4 / 5 / 11- المسار غير الكنسي الوسيط الذي يتم تنشيطه بواسطة عديد السكاريد الدهني (LPS).

3.1. مسار الانحراف الكنسي.الكنسيبيروبتوسيسمساريتم التوسط بواسطة الأجسام الالتهابية ، وخاصةً مستقبلات قليلة القلة المرتبطة بالنيوكليوتيدات (NOD) وعائلة NLR وعائلة بروتين PYHIN. يمكن تنشيط الأجسام الالتهابية عن طريق الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) أو الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs). قد يؤدي تنشيط كاسباس -1 من قبل هذه الهيئات الالتهابيةبيروبتوسيس.

تتكون عائلة البروتين NLR بشكل أساسي من مجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات (NOD / - NACHT) ، ومحطة C تحتوي على مكررات غنية باللوسين (LRRs) ، ومجال N-terminal تجنيد الكاسبيز (CARD) أو مجال Pyrin (PYD). ). يتم مشاركة مجال NOD / NACHT بواسطة عائلة NLR ، ويتم تنشيط إشارة المصب عن طريق قلة القلة المعتمدة على ATP. ترتبط الوظائف الرئيسية لـ LRRs بإحساس الترابط والتنظيم الذاتي ، في حين أن مجالات CARD و PYD هي الوسطاء الرئيسيون للتفاعل بين البروتينات المتشابهة في إشارات المصب.

تشمل الأجسام الالتهابية التي يتم ملاحظتها بشكل متكرر في عائلة NLR NLRP3 و NLRP1 و NLRP6 و NLRP6 ؛ يحرضونبيروبتوسيسمن خلال توظيف caspase -1 عبر بروتين محول CARD-PYRIN [19]. تم إيلاء الكثير من الاهتمام لجسم الالتهاب NLRP3 ؛ كجهاز استشعار داخل الخلية ، يمكن تنشيطه بواسطة غالبية عوامل الخطر الداخلية والمنشطات البيئية [20]. من المعروف حاليًا أنه يمكن تنشيط NLRP3 بطريقتين: الأولى تعتمد على الجزيئات الميكروبية أو السيتوكينات الذاتية ؛ والآخر ناتج عن APT والسموم المكونة للمسام والحمض النووي الريبي الفيروسي والجسيمات [21]. كشفت دراسة أخرى أن تنشيط NLRP3 يمكن أن يؤدي إلى إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات بوساطة caspase -1- ، مثل IL -1 و IL -18 ، وتحفيزبيروبتوسيس[20]. تم الإبلاغ عن أن سم الجمرة الخبيثة القاتلة (LT) يمكن أن ينشط الضامة بوساطة كاسباس -1-بيروبتوسيس، بينما تم تنشيط caspase -1 عن طريق الانقسام بوساطة LT للمواقع العشرة لـ NLPR1 وتفعيل الأجسام الالتهابية [22]. وبالتالي ، فإن تنشيط الجسم الالتهابي NLRP1 يلعب دورًا مهمًا للغاية في إطلاق العوامل الالتهابية التي يسببها IL ، مثل IL -1 و IL -18 ، وبيروبتوسيس[23 ، 24]. عادة ما يتم تنشيط الجسم الالتهابي NLRP6 عن طريق المستقلبات المرتبطة بالميكروبات مثل التورين أو البورفيروموناس اللثة. يمكنه أيضًا تنظيم caspase -1- بوساطةبيروبتوسيسمن الخلايا الظهارية المعوية أو الخلايا الليفية اللثوية البشرية [25 ، 26]. في عام 2017 ، زو وآخرون. [27] وجد أن NLRP9 يمكنه التعرف على امتداد RNA قصير مزدوج الشريطة من خلال RNA helicase Dhx9 ويشكل مركبًا التهابيًا مع بروتينات المحول ASC و caspase -1 ، وبالتالي تعزيز إطلاق IL -1 و IL -18 والحثبيروبتوسيس.

البيروبتوسيسالمذكور أعلاه يتعامل مع التفاعل بين بروتين المحول ASC و caspase -1. لذلك ، تم فحص ما إذا كان البروتين المحول ASC ضروريًا أثناء عملية الالتهاب التي تتم بوساطة الجسم بأكملهابيروبتوسيس. أظهرت دراسة سابقة للبلاعم أنه عندما يتم تنشيط NAIP1 / 2 و NAIP5 / 6 ، عضوين من عائلة بروتين تثبيط موت الخلايا المبرمج NLR (NAIP) ، بواسطة نظام إفراز من النوع الثالث (T3SS) و flflagellin ، يمكنهما تكوين NLRC { {6}} مجمع NAIP1 / 2 ، أو مجمع NLRC 4- NAIP5 / 6 ، وقم بتجنيد caspase -1 من خلال تفاعل CARD-CARD للتشغيلبيروبتوسيس[28-30]. ASC لا تشارك في هذه العملية. بدلاً من ذلك ، يقوم NLRC4 بتجنيد caspase -1 مباشرةً للتشغيلبيروبتوسيس. ربما يكون هذا بسبب احتواء NLRC4 على مجال CARD [31].

بالإضافة إلى عائلة NLR ، تشارك أيضًا هيئات التهابية أخرى في حدوث وتطوربيروبتوسيس. على سبيل المثال ، يمكن أن يرتبط فيروس dsDNA السيتوبلازمي وفيروس لقاح dsDNA بنطاق HIN200 في غياب الورم الميلانيني 2 (AIM2) ، مما يؤدي إلى تنشيط PYD لـ AIM2 وتشكيل مركب بروتيني باستخدام AIM2 و ASC و caspase { {5}} والتحريض في النهايةبيروبتوسيس[32 ، 33]. آلية تنظيمبيروبتوسيسبواسطة pyrin ، البروتين المشفر بواسطة MEFV ، مشابه لبروتين AIM2. يحتوي بروتين البيرين البشري على أربعة مجالات وظيفية ، مجال بيرين (PYD) ، مجال إصبع الزنك (صندوق) ، مجال ملفوف (CC) ، ومجال B30.2 / SPRY. يحتوي Mouse pyrin على ثلاثة مجالات: PYD و bBox و CC. كمستقبل للتعرف على الأنماط ، لا يتعرف البيرين بشكل مباشر على عوامل الخطر لمسببات الأمراض أو المضيفين. بدلاً من ذلك ، يمكن أن يؤدي تعطيل RhoA GTPase الناجم عن مسببات الأمراض إلى تنشيط التفاعل بين pyrin و caspase -1 و PYD ، مما يؤدي في النهاية إلى تحفيز caspase -1- بوساطة المناعةبيروبتوسيس[34].

التوظيف المباشر أو غير المباشر لـ caspase -1 من قبل الهيئات التحريضية للتنظيمبيروبتوسيستمت دراستها جيدًا. ومع ذلك ، فإن الآلية التي من خلالها يتوسط caspase المنشط - 1بيروبتوسيسما زال مجهولا. في عام 2015 ، شاو وآخرون. وجدت ، في تجربة في المختبر ، أنه عندما تم تنشيط الكاسبيز -1 في الضامة لنخاع الفأر ، كان بإمكانه على وجه التحديد قطع شظايا gastrin-N و gastrin-C من جاسديرمين (GSDMD) [35]. تم التأكيد أيضًا على أن جزء GSDMD-N يمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا على نطاق واسع ، وهو أقرب بكثير إلىبيروبتوسيس. اقترحت الاختبارات في المختبر أن تكوين GSDMD-NT وتنشيط كاسباس -1 ربما حدث في وقت واحد وأن ASC لم يكن ضروريًا لتنشيط GSDMD. هذا يعني أن الكاسبيز المشقوق -1 لا يمكنه فقط شق GSDMD ولكن أيضًا تنشيط GSDMD بشكل مباشر [36]. عندما ينقسم GSDMD إلى كتلة من GSDMD-NT ، تنتقل هذه الأجزاء إلى الغشاء بينما تتجمع وتثقب الغشاء ، مما يؤدي إلى إطلاق عوامل التهابية ، مثل IL -1 و IL -18. مع زيادة عدد الثقوب ، ينكسر الغشاء ، ويتم تفريغ المحتويات الخلوية مثل IL -1 وبروتين المجموعة عالية الحركة 1 (HMGB1) ، مما يتسبب في التغييرات المميزة لـبيروبتوسيس[37, 38].

3.2 مسار إشارات الانحراف غير الكنسي.بالإضافة إلى الكنسيبيروبتوسيسمسار الإشارات ، غير الكنسيبيروبتوسيسكما تمت دراسة مسار الإشارات جيدًا. في عام 2011،بيروبتوسيسفي البلاعم المصابة بالإشريكية القولونية ، أو Citrobacter corynii ، أو Vibrio cholera ، لا تعتمد على الأجسام الالتهابية ، ولكنها تعتمد على كاسباس -11 [39]. عديد السكاريد الشحمي (LPS) هو المكون الرئيسي للغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، ويمكن التعرف على LPS خارج الخلية بواسطة المستقبل الشبيه بـ Toll 4 (TLR -4) لتحفيز نسخ السيتوكينات. لقد وجد أن LPS في البلاعم يمكن أن ينشط caspase -11 ، وأثناء التنشيط ، يكون توكسين الكوليرا B هو الناقل السيتوبلازمي لـ LPS وأن LPS يمكنه تنشيط caspase -11 بشكل مستقل عن TLR4 ، مما يشير إلى أن caspase {{ 9}} يستجيب مباشرة لـ LPS السيتوبلازمي [40-42]. وقد وجد أيضًا أن caspase -11 ومماثل لـ caspase البشري -4 و caspase -5 يمكن أن يرتبط مباشرة بـ LPS للتفعيل الذاتي ، وبالتالي حثبيروبتوسيس، على الرغم من أن دور LPS في تنشيط تجانس caspase -11 وتناسق Caspase البشري يتطلب مزيدًا من التحقيق [43]. وجد أيضا أن GSDMD كان ضروريا لبيروبتوسيسفي caspase -4 / 5- الضامة الفأرية الوسيطة [44]. وبالمثل ، Aglietti et al. [45] ذكرت أن شظايا بروتين p30 المشتقة من انقسام GSDMD بعد تنشيط الكاسبيز -11 يمكن أن ترتبط بالغشاء ، مما يؤدي إلى التشكل المميز لـبيروبتوسيسوانثقاب الغشاء. وجدت دراسة مُحدَّثة أن موضع Asp289 / 285 الخاص بـ caspase - 4 / 11 كان ضروريًا لتحريضبيروبتوسيس، مما أدى مرة أخرى إلى توسيع معرفتنا بـبيروبتوسيس[46].

لذلك ، ينبغي النظر في ما إذا كان caspase -11- توسطبيروبتوسيسكان مرتبطًا بـ caspase -1. Pannexin -1 عبارة عن بروتين قناة غشائية يتم التعبير عنه على نطاق واسع في جميع أنواع الأنسجة والخلايا ويمكن تشققه وتقسيمه بواسطة كاسباس -11 ، مما يؤدي إلى إتلاف القناة لإطلاق جزيء صغير من الغشاء ، مما يؤدي إلى تدفق ATP داخل الخلايا ، وتفعيل القنوات الأيونية الرابطة (P2X7) لمستقبلات البيورينرجيك P2X ، والتوسط فيبيروبتوسيسالضامة [47]. وجد أيضًا أن APT خارجي المنشأ يمكنه تنشيط P2X7 لتشكيل قناة لـ K plus efflfflfflux ، وهو أمر حاسم لتنشيط الجسم الالتهابي NLRP3. لذلك ، من المحتمل أن -11- مسار الالتهاب غير الكنسي بوساطة كاسباس يمكن أن يعزز K plus efflfflfflux عبر pannexin -1 ، مما يؤدي إلى تنشيط الجسم الملتهب NLRP3 و caspase -1 ويؤدي في النهاية إلىبيروبتوسيسوالنضج وإطلاق العوامل الالتهابية [48 ، 49].

أظهرت العديد من الدراسات أن الكاسبيز -8 يلعب دورًا مهمًا في الاستجابة الالتهابية التي يسببها العامل الممرض للخلايا الضامة. في عام 2018 ، وُجد أن الكاسبيز المنشط -8 يمكن أن يؤدي إلى تلف غشاء الخلية وزميل خارجي من نوع K ، مما يزيد من تنشيط الجسيم الالتهابي NLRP3 ويؤدي إلى تكوُّن قلة تكوين ASC. نتيجة لذلك ، تم إصدار IL -1 ، وأثناء هذه العملية ، يلعب GSDMD دورًا مركزيًا [50]. في نفس العام ، وجدت مجموعة أخرى أيضًا أن الكاسبيز -8 يمكن أن يؤدي إلى تحلل GSDMD و GSDME في البلاعم الفأرية ، مما يؤدي إلى إطلاق IL -1 وبيروبتوسيس. علاوة على ذلك ، في نموذج الفأر المصاب بالتهاب القولون ، وجد أيضًا أن الاستجابة الالتهابية مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بـ caspase -8-بيروبتوسيس[51]. لذلك ، يُقترح أن caspase -8 هو مفتاح تبديل لـبيروبتوسيس[52]. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان caspase -8 ينقسم إلى GSDMD بشكل مباشر أو ما إذا كانت هناك حاجة إلى أي وسيط. حتى عام 2020 ، كان يُعتقد أن caspase -8 يعمل من خلال الانقسام المباشر لـ GSDMD وأن نشاط caspase -8 على المجمعات المختلفة يرتبط بقدرته على شق GSDMD مباشرة [53 ، 54]. في الوقت الحاضر ، الدراسات المتعلقة بالعلاقة بين caspase -8 وبيروبتوسيسلا تزال تظهر ، والعديد من المفاهيم العلمية ذات الصلة تتطلب مزيدًا من البحث.

شكل 1:caspase الكنسي -1- caspase التابعة وغير الكنسية -4 / 5 / 11- مسارات التسمم العضلي الوسيط [20 ، 33 ، 36 ، 37 ، 39 ، 43 ، 44 ، 48 ، 49]. مسار إشارات التهاب الحموضة الكنسي: يتم تنشيط الجسم الالتهابي NLRP3 عن طريق النمط الجزيئي المرتبط بالعوامل الممرضة (PAMP) أو النمط الجزيئي المرتبط بالتلف (DAMP) ، ويتم تنشيط الجسم الالتهابي AIM2 بواسطة dsDNA. إنها تحث على تنشيط كاسباس المصب -1. من ناحية ، يعزز هذا إطلاق العوامل الالتهابية IL -1 و IL -18 ؛ من ناحية أخرى ، هذا يشق على وجه التحديد GSDMD. يتجمع الجزء الطرفي GSDMD-N في غشاء الخلية للتسبب في انثقاب الغشاء والحث على التهاب الحموضة. مسار إشارات التسمم الحراري غير الكنسي: ينشط عديد السكاريد الدهني (LPS) الكاسبيز مباشرةً -11 (كاسباس التماثل البشري -4 / 5) ثم يشق GSDMD لتشكيل طرف GSDMD-N ، مما يؤدي إلى حدوث تكاثر حراري. يتم تشقق Pannexin -1 وتفسخه بواسطة caspase المنشط -11 (متماثل مع caspase البشري -4 / 5) ، مما يؤدي إلى إتلاف القناة لإطلاق جزيء صغير من الغشاء ، مما يؤدي إلى تسرب ATP داخل الخلايا ، ينشط القنوات ذات البوابات الرابطة (P2X7) لمستقبل البيورينرجيك P2X ، ويسرع K plus efflfflfflux ، ويتوسط مسار إشارات NLRP3 / caspase -1 ، ويعزز بشكل غير مباشر إطلاق العوامل الالتهابية IL -1 و IL {{{ 36}}.

بالإضافة إلى ذلك ، فإن الكاسبيز المنشط -3 يمكنه أيضًا تحليل GSDME للحث على التعرق [55]. في عام 2019 ، عدلت لجنة التسمية الخاصة بموت الخلية (NCCD) تعريف التهاب الحويصلات الهوائية وعرفته على أنه نمط موت الخلية الذي يعتمد على بروتين عائلة غازديرمين المتورط في انثقاب الغشاء. ومع ذلك ، فإن التهاب الحنجرة لا يعتمد دائمًا على تحريض الكاسبيسات الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك ، لا يتم تحديد نوع موت الخلية بنوع الكاسبيز ، ولكن بواسطة الركائز المشقوقة بواسطة كاسباس [5].

4. الرابطة بين التهاب الحويصلات وأمراض الكلى

تشمل أمراض الكلى الشائعة التي قد تؤدي إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) إصابة الكلى الحادة ومرض الكلى السكري والتليف الكلوي والتهاب الكلى. تم التأكد من أن جميع أنواع أمراض الكلى ناتجة عن مستوى معين من التفاعلات الالتهابية.بيروبتوسيس، الذي ينظمه العديد من الهيئات الالتهابية ، يلعب دورًا مهمًا للغاية في تطور مرض الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، هناك آليات تعديل مختلفة لأمراض الكلى.

4.1 إصابة الكلى الحاد. إصابة الكلى الحادة (AKI)ناتج عن عوامل متعددة تتميز بانخفاض سريع في وظائف الكلى وتراكم الفضلات الأيضية والسموم ؛ في النهاية ، قد تحدث مضاعفات وفشل الأعضاء الأخرى. السمات الممرضة الرئيسية لـ AKI هي إصابة الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ، والتهاب الخلالي ، واختلال الأوعية الدموية. تعتبر عمليات ضخ الدم الإقفاري ، والسموم الكلوية الداخلية والخارجية ، بما في ذلك وسط التباين ، من العوامل الشائعة لـ AKI [56]. أشارت العديد من الدراسات إلى أن هذه العوامل المذكورة مرتبطة بتحريض القصور الكلوي الحادبيروبتوسيس.

في عام 2010 ، Shigeoka et al. [57] ذكرت أنه تم التعبير عن NLRP3 بشكل كبير في الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية للفئران والبشر ولكن تم تحسينها بشكل ملحوظ في الكلى IRI ، مما يشير إلى الدور الحاسم لـ NLRP3 في IRI في الكلى. يانغ وآخرون. [58] كانت المجموعة الأولى التي أبلغت عن ذلكبيروبتوسيسكان حدثًا رئيسيًا خلال IRI للكلية ؛ يلعب فرط نشاط الشبكة الإندوبلازمية المسببة للإجهاد مسار إشارات CHOP-caspase - 11 دورًا مهمًا في التهاب الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية بعد IRI الكلوي. من المرجح أن يدعم هذا المزيد من الدراسات حول العلاقة بينبيروبتوسيسوحادةكليةإصابة. يُعرف القصور الكلوي الحاد سابقًا بالفشل الكلوي الحاد ، ووجدت الدراسة أن LPS المعاد تنقيته يمكن أن ينشط مسار الكاسبيز -1 / IL -1 أثناء الفشل الكلوي الحاد ، مما يؤدي إلى التهاب الحنجرة [59].

في عام 2019 ، تم إظهار تعبير كاسباس -11 في زيادة ملحوظة في نماذج الخلايا الأنبوبية من AKI الناجم عن رابطة الدول المستقلة البلاتينيوم. يؤدي تنشيط الكاسباس -11 إلى شق GSDMD في GSDMD-NT ، والذي تم نقله بعد ذلك إلى غشاء البلازما ، مما يؤدي إلى حدوث التهاب حراري وتعزيز إطلاق IL -18 [60]. يمكن أن تؤدي عوامل التباين اليود أيضًا إلى أمراض الكلى. من المحتمل أن تؤدي عوامل التباين إلى إتلاف غشاء الخلايا الظهارية ، حيث تدخل في الخلايا لتنشيط الكاسبيز -4 / 5/11 ، وتشق GSDMD ، وتبدأبيروبتوسيس[61]. وجدت دراسة مُحدَّثة أن التسمم الحركي الذي يتوسطه مسار إشارات كاسباس -11 / GSDMD لا يؤثر فقط على إطلاق السيتوكينات ولكنه أيضًا يحدد شدة التهاب المفاصل الروماتويدي بعد الصدمة الإنتانية [62]. تشير هذه النتائج إلى وجود علاقة وثيقة بين التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي ومسار كاسباس -4 / 5 / 11- الوسيط غير النمطي فيبيروبتوسيس. بالإضافة إلى ذلك ، وجدت دراسة حديثة أن الكاسبيز -3 / التهاب الحموضة بوساطة GSDME مرتبط أيضًا بحدوث التهاب القصور الكلوي الحاد وتطوره. أظهر التدخل الجيني والدراسات الدوائية مع الفئران التي تعاني من نقص GSDME والخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية البشرية أن الكاسبيز -3 يمكن أن يخففبيروبتوسيسوتأخير AKI عن طريق منع تحلل GSDME [63]. لذلك ، المستهدفةبيروبتوسيسقد يكون نهجًا جديدًا لعلاج القصور الكلوي الحاد.

4.2 مرض الكلى السكري. مرض الكلى السكري (DKD)هو أحد مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة لمرض السكري. هذا نوع من الأمراض يسببه اختلال التمثيل الغذائي للسكر. يتميز DKD بالتندب الكبيبي وبروتين البول وانخفاض وظائف الكلى. الخاصية النسيجية الرئيسية لـ DKD هي سمك الغشاء القاعدي الكبيبي ، وتمدد الكبيبات المسراق ، وفقدان خلايا سيرتولي ، وتليف الكبيبات ، والتليف التدريجي. حاليًا ، يتم علاج DKD بشكل أساسي من خلال نقص السكر في الدم والتحكم بشكل أفضل في نسبة الجلوكوز في الدم. ومع ذلك ، هذا لا يؤدي إلى انخفاض في DKD. لذلك ، من المهم التحقيق في التسبب في مرض DKD [63].

في عام 2011 ، وجد أن مسار إشارات NLRP 3- ASC-caspase -1 يعزز مرض السكري من خلال تنظيم إطلاق IL -1 وعوامل التهابية أخرى [64]. وقد وجد أيضًا أن ارتفاع السكر في الدم المستمر يمكن أن ينشط الجسم الالتهابي NLRP3 ، ويعزز إفراز IL -1 و IL -18 ، ويؤدي في النهاية إلى حدوث وتطور DKD [65]. الضربة القاضية للجين NLRP3 في الفئران أدت إلى تأخير DKD وتخفيف إصابة الكلى من خلال تثبيط التفاعلات الالتهابية [66]. مصل NLRP3 مرنا هو أيضا علامة بيولوجية تستخدم لتحديد المرضى الذين يعانون من DN [67]. هذا يدل على الدور المهم لـ NLRP3 في تنظيم حدوث وتطور DKD.

يعد الجسم الالتهابي NLRP3 أحد أكثر الأهداف شيوعًا لتنظيمبيروبتوسيس. لذلك ، نظرنا في ما إذا كان التهاب الحنجرة قد شارك في حدوث وتطور DKD. أظهرت نتائج الدراسة في المختبر أن التعبير عنبيروبتوسيستم تحسين البروتينات ذات الصلة ، مثل الكاسبيز المشقوق -1 ، و GSDMD ، والطرف N من GSDMD (GSDMD-NT) ، أثناء تطور DKD ، كما لوحظ أيضًا إطلاق ملحوظ للعوامل الالتهابية [68 ، 69].

في السنوات الأخيرة ، كان الارتباط الوثيق بين الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر (lncRNAs) ،بيروبtosis، و DN تلقى الكثير من الاهتمام. لقد ثبت أن RNA MALAT1 يمكن أن يثبط تعبير miR -23 c ويعزز ارتفاع السكر في الدم الناجم عنبيروبتوسيسالخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية عن طريق تثبيط miR -30 c عن طريق تنشيط NLRP3 [70]. أظهرت دراسة حديثة أن NEAT1 / miR -34 c / NLRP 3- معدلبيروبتوسيسوالالتهاب اللاحق يمكن أن يعزز تطور DKD [71]. باختصار ، يرتبط التعبير عن lncRNAs بشكل إيجابيبيروبتوسيسوهو مؤشر حيوي محتمل لـ DKD. في الوقت الحاضر ، تتركز غالبية الدراسات المتعلقة بال DKD على caspase -1- النموذجية الوسيطةبيروبتوسيسالذي قد يوفر فهمًا أفضل وطريقة أكثر فاعلية للوقاية من DKD وعلاجه.

4.3 تليف كلوي.يمكن للجروح والعدوى والالتهابات واضطراب الدورة الدموية والاستجابة المناعية والعديد من العوامل المسببة للأمراض الأخرى أن تعزز الخلايا الليفية والتراكم الهائل للكولاجين في الخلالي الكلوي ، مما يؤدي إلى التليف الخلالي الكلوي وفي النهاية الداء الكلوي بمراحله الأخيرة.

تمت ملاحظة زيادة التعبير عن NLRP3 و caspase -1 ، بالإضافة إلى الإطلاق المحسن للأجسام الالتهابية IL -1 و IL -18 في كل من عينات الخزعة الكلوية لفئران UUO والبشر الذين يعانون من UUO (انسداد الحالب أحادي الجانب) ، في حين تم تخفيف درجة التليف الكلوي بشكل ملحوظ في NLRP 3- / - الفئران [72 ، 73]. في دراسة طويلة الأمد ، Miao et al. [74] وجد في 2018 أنه في الفئران UUO caspase -11 يمكن أن ينشط الكاسبيسات -1 ، ويعزز إفراز العوامل الالتهابية ، ويعزز تطور التليف الكلوي ؛ يعتبر التهاب البروستاتا عبارة عن وحدة UUO يتوسطها مسار الكاسبيز غير النمطي -11. يمكن أن يؤدي الحمض النووي الناخر إلى تفاقم أمراض الكلى التي يسببها UUO والإصابة عن طريق تنشيط الجسم الالتهابي AIM2 [75]. العلاقة بينبيروبتوسيسوقد تمت دراسة التليف الكلوي جيدًا. في عام 2012،بيروبتوسيسوجد للمشاركة في التليف الخلالي الكلوي في نموذج الفأر من UUO ؛ من المحتمل أن تكون هذه المشاركة مرتبطة بالتهاب ، لكن الآلية تظل غير معروفة [76]. في عام 2016 ، Xu et al. [77] وجد أن فقدان MAP1S أدى إلى تراكم البروتينات المرتبطة بالتليف الكلوي للفأر والتليف الكلوي في الفئران الأكبر سنًا. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤدي تثبيط MAP1S في الخلايا الأنبوبية الكلوية القريبة إلى تطور أو تطوربيروبتوسيس، وهو ما يوحي كذلك بالعلاقة الوثيقة بينبيروبتوسيسوالتليف الكلوي. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن caspase -3 / GSDME بوساطة UUO مرتبط بالقناة الكلوية الأنبوبيةبيروبتوسيسفي الفئران. يشير هذا إلى دور الانسداد داخل الإحليل في الإصابة الأنبوبية الكلوية ، مما يؤدي إلى تليف الكلى [78]. ومع ذلك ، فإن عددًا قليلاً فقط من الدراسات قد تناولت العلاقة بينهما وهناك حاجة إلى دراسة أكثر تعمقًا في المستقبل.

يطلب المزيد:david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501