التهاب الحنجرة في طليعة المناعة المضادة للسرطان

خلاصة

تعد مقاومة الورم لموت الخلايا المبرمج والبيئة الدقيقة للورم المثبطة للمناعة من المساهمين الرئيسيين في الاستجابات العلاجية الضعيفة أثناء التدخل في السرطان. أثار الانحلال الحراري، وهو مسار موت الخلايا المبرمج التحللي والالتهابي المتميز عن موت الخلايا المبرمج، اهتمامًا ملحوظًا بين الباحثين في مجال السرطان لإمكانيات تسخيره سريريًا ومعالجة هذه المشكلات. تشير الدلائل الحديثة إلى أن تحريض التهاب الحنجرة في الخلايا السرطانية يؤدي إلى استجابة التهابية قوية وانحدار ملحوظ للورم. وراء تأثيره المضاد للأورام، يتم التوسط في التهاب الحنجرة عن طريق بروتينات غاسترين المكونة للمسام والتي تسهل تنشيط الخلايا المناعية وتسللها من خلال إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والمواد المناعية بعد تمزق الخلايا. ومع ذلك، وبالنظر إلى طبيعته الالتهابية، فقد يكون التهاب الحويضة الشاذة متورطًا أيضًا في تكوين بيئة دقيقة داعمة للورم، كما يتضح من تنظيم بروتينات الغاسترين في بعض أنواع السرطان. في هذه المراجعة، يتم تقديم المسارات الجزيئية المؤدية إلى التهاب الحنجرة، متبوعة بنظرة عامة على الروابط المتشابكة على ما يبدو بين الحنجرة والسرطان. وصفنا ما هو معروف فيما يتعلق بتأثير التهاب الحنجرة على المناعة المضادة للسرطان وإلقاء نظرة ثاقبة على إمكانية تسخير التهاب الحنجرة كأداة وتطبيقه على استراتيجيات جديدة أو موجودة لمكافحة السرطان.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

الكلمات المفتاحية: التهاب الحنجرة، المناعة المضادة للأورام، غازديرمين، السرطان، المشهد المناعي

خلفية

على الرغم من التهرب من الاكتشاف لفترة طويلة، فإن وجود مسارات موت الخلايا المبرمج (PCD) وأهميتها الفسيولوجية المتميزة عن موت الخلايا المبرمج قد حظي باهتمام متزايد في السنوات الأخيرة، ويرجع ذلك جزئيًا إلى ارتفاع معدل انتشار مقاومة موت الخلايا المبرمج في الأورام [1]. من بين هذه الأشكال المختلفة، ميز التهاب الحويصلات الهوائية، وهو PCD النخري والتحللي، نفسه عن الآخرين من خلال قدرته على إحداث استجابة التهابية قوية [2]. على غرار التنخر، وهو شكل مبرمج من النخر، يُعتقد أن الالتهاب الرئوي موجود بشكل أساسي كدفاع ضد مسببات الأمراض عن طريق تحفيز استجابة مضادة للميكروبات من خلال إطلاق محتوى خلوي مناعي، بما في ذلك الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) والسيتوكينات الالتهابية [3]. على عكس التنخر، الذي يتم بوساطة بروتينات كاذبة تشبه مجال كيناز مختلط (MLKL) ومستقل عن الكاسبيز [4]، يتم التوسط في البيروبتوز بواسطة بروتينات عائلة الغاسترين (GSDM)، ومثل موت الخلايا المبرمج، يعتمد إلى حد كبير على الكاسبيز [5]. كما ظهرت مؤخرًا أشكال أخرى من النخر المنظم، مثل التنخر الحديدي، [6-10] وتمت مقارنتها جنبًا إلى جنب مع النخر وموت الخلايا المبرمج في الجدول 1.

لقد أدى سعينا للتغلب على السرطان وعواقبه العالمية الخطيرة مراراً وتكراراً إلى مواجهة خداع الموت والكشف عن الخلايا السرطانية. على الرغم من أنها لا تزال عملية غامضة نسبيًا، إلا أن البيروبتوسيس يمثل وسيلة يمكن تسخيرها وقوية ليس فقط لتجاوز مقاومة موت الخلايا المبرمج ولكن أيضًا لتنشيط المناعة الخاصة بالورم و/أو تعزيز فعالية العلاجات الحالية. هنا، نناقش المعرفة الحالية عن التهاب الحنجرة في سياق المناعة المضادة للسرطان لإلقاء نظرة ثاقبة على قدرتها على مكافحة السرطان.

الجدول بالحجم الكامل

داء الحويصلات الهوائية في لمحة

تم وصف التهاب الحنجرة لأول مرة في التسعينيات في الخلايا البلعمية المصابة ببكتيريا S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] وS. flexneri [12]. على الرغم من أنه كان يُعتقد في الأصل أنها عملية موت الخلايا المبرمج، كشفت دراسة أخرى أن موت الخلايا الناجم عن البكتيريا كان يعتمد بشكل كبير على كاسباس -1 [13]، وهو كاسباس لا يشارك في تنفيذ موت الخلايا المبرمج (على سبيل المثال، كاسباس {{6 }}). بعد ذلك بوقت قصير في عام 2001، تمت صياغة هذا PCD باسم pyroptosis، أو "السقوط الناري"، لوصف إطلاق الإشارات المسببة للالتهابات بواسطة الخلايا المحتضرة. تشترك الخلايا البيروبتوتية في العديد من الميزات مع الخلايا المبرمج، مثل تكثيف الكروماتين وتفتيت الحمض النووي، ولكن يمكن تمييزها من خلال نواتها السليمة، وتكوين المسام، وتورم الخلايا، والتحلل الأسموزي (الجدول 1) [14]. بشكل عام، يتم تحقيق تمزق الخلايا الحنجرة من خلال التنشيط بوساطة كاسباس لبروتينات GSDM المكونة للمسام بعد ربط DAMPs أو الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) [15]. قد تساهم هذه الكاسبيزات نفسها أيضًا بشكل مباشر أو غير مباشر في نضوج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والتي، جنبًا إلى جنب مع DAMPs، تبدأ أو تديم الاستجابة الالتهابية عند إطلاقها. على الرغم من أنه يلعب دورًا وقائيًا مهمًا في حل مسببات الأمراض، إلا أن البيروبتوسيس قد تورط كعامل معقد في العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية [16]، والأمراض التنكسية العصبية [17]، وفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز [18]. يمكن أيضًا تعزيز الاضطرابات الأيضية مثل مرض السكري عن طريق التهاب الحنجرة من خلال الالتهاب المزمن وإنتاج السيتوكينات التي تتداخل مع الأنسولين [19]. في السرطان، يبدو أن دور البيروبتوسيس ذو حدين. من ناحية، يمكن أن يؤدي التحلل الحراري إلى تراجع الورم بسرعة، ومن ناحية أخرى، يمكن أن يسهل تطور البيئة الدقيقة للورم. ومن ثم، فإن الخلايا السرطانية إما أن تثبط أو تحرض على التهاب الحنجرة لدعم تطورها اعتمادًا على السياق.

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

الآليات الجزيئية للبيروبتوز

من المحتمل أن تزداد في المستقبل، يوجد حاليًا مساران رئيسيان والعديد من المسارات البديلة التي تم توضيحها حتى الآن (الشكل 1). في المسارات الرئيسية، يتم تحفيز الانحلال الحراري بواسطة GSDMD ويتضمن كاسباس التهابي -1 (المسار الكنسي) أو كاسباس -4/5 (أو كاسباس الماوس -11) (مسار غير قانوني). من بين المسارات البديلة، فإن الأكثر شيوعًا هو التهاب الحويصلات الحرارية الناجم عن GSDME من خلال الكاسبيز -3 [5]، على الرغم من أنه تم أيضًا الإبلاغ عن مسارات مختلفة تتضمن أفرادًا آخرين من عائلة GSDM والكاسبيزات أو الجرانيمات. من الناحية الهيكلية، تتألف كل من GSDMA وGSDMB وGSDMC وGSDM D وGSDME من مجال تشكيل المسام للطرف N ومجال تنظيمي للطرف C يتم ربطهما بواسطة منطقة رابط [20]. في ظل الظروف العادية، تسمح منطقة الرابط لمجال الطرف C بالطي فوق الجزء العلوي من مجال الطرف N وتمنع نشاطه المميت وظيفيًا. ومع ذلك، فإن الانقسام في موقع الرابط بواسطة الكاسبيزات أو الجرانيمات يتخلى عن هذا الهيكل المثبط ذاتيًا ويؤدي إلى نقل جزء المجال الطرفي N إلى أغشية البلازما والميتوكوندريا. بمجرد الارتباط، يقوم المجال الطرفي N بتكوين قليل القسيمات ويشكل مسام عبر الغشاء البرميلي التي تسهل إفراز المحتوى المؤيد للالتهابات، مثل الإنترلوكين (IL)- 1 وIL-18، ويسبب تحلل الخلايا من خلال الحاجز التناضحي [21] الاضطراب. في الأقسام اللاحقة، يتم توفير ملخص للخطوات المتبعة في كل من المسارات المؤدية إلى التهاب الحنجرة.

المسار الالتهابي الكنسي

في المسار الالتهابي الكنسي المؤدي إلى التهاب الحنجرة، يؤدي التعرف على DAMPs (مثل الفيبرينوجين وبروتينات الصدمة الحرارية والحمض النووي) و/أو PAMPs (على سبيل المثال، فلاجيلين، جليكانات، عديدات السكاريد الدهنية (LPS)) بواسطة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) إلى تنشيط مجمعات الإشارات الخلوية المعنية تسمى الجسيمات الالتهابية، والتي تتكون عادةً من بروتين مستشعر ومحول وكاسباس المستجيب [22]. على الرغم من أن مجموعة متنوعة من المستقبلات PRRs، مثل المستقبلات الشبيهة بـ NOD (NLRs) والمستقبلات الشبيهة بالرسوم (TLRs)، تشارك في هذه العملية، فمن المعروف أن مجموعة فرعية فقط منها قادرة على تجميع الجسيمات الالتهابية بشكل مباشر وتنشيط بروتياز السيستين. {3}} [23]. على وجه التحديد، تتضمن مستشعرات PRRs/الالتهابات في هذه المجموعة الفرعية عائلة NLR المحتوية على مجال بيرين (NLRP) 1، وNLRP3، وNLRP4، الغائبة في سرطان الجلد 2 (AIM2)، وPyrin. بعد تنشيطها، تتفاعل غالبية هذه المستشعرات مع البروتين الشبيه بالبقع المرتبط بموت الخلايا المبرمج الذي يحتوي على CARD (ASC)، والذي ينشط الكاسبيز -1 من خلال تجنيد وانقسام البروكاسبيز -1. بالإضافة إلى تحرير وتنشيط مجال N-terminal القاتل لـ GSDMD (GSDMD-N)، ينضج caspase -1 أيضًا pro-IL-1 وpro-IL-18 إلى IL{{22 }} و IL-18، والتي يتم إطلاقها من خلال مسام الغشاء النخرية التي شكلتها GSDM DN [24].

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

المسار الالتهابي غير الكنسي

على النقيض من مسار الجسيم الالتهابي الكنسي، فإن مسار الجسيم الالتهابي غير الكنسي مستقل عن الكاسبيز-1 ويعتمد بدلاً من ذلك على الكاسبيز-4 و-5 في البشر والكاسبيز-11 في الفئران [25]. يحدث تنشيط هذه الكاسبيزات من خلال الارتباط المباشر لـ LPS مع الكاسبيزات المؤيدة المعنية ويتجاوز الحاجة إلى أجهزة استشعار ملتهبة. قد يحدث توصيل السيتوبلازم لـ LPS من خلال البكتيريا سالبة الجرام، من خلال العدوى أو الحويصلات الغشائية. على الرغم من أن هذه الكاسبيزات لا تقوم بتنشيط IL-1 و IL-18 مباشرة، إلا أن تحفيزها لالتهاب الحويصلات الهوائية من خلال انقسام GSDMD يؤدي إلى تدفق أيونات البوتاسيوم التي تنشط الجسيم الالتهابي NLRP3 وتنظم عمل الكاسبيز{{11} } [26].

الشكل 1: رسم تخطيطي لمسارات إشارات البيروبتوسس. يتم تحفيز المسار الالتهابي الكنسي إلى التهاب الحويضة بواسطة محفزات مختلفة وينتج عنه تنشيط كاسباس -1، بينما يتم تحفيز المسار غير القانوني بواسطة LPS وينتج عنه تنشيط كاسباس -4/5. يقوم كل من caspase المنشط -1 وcaspase -4/5 بقص GSDMD المقيد تلقائيًا في منطقة الرابط الخاصة به لتحرير مجال N-terminal لـ GSDMD (GSDMD-N) من مجال C-terminal الخاص به (GSDMD-C) . ينتقل GSDMD-N بعد ذلك إلى غشاء البلازما ويخضع لعملية احتكار القلة وتكوين المسام، مما يسبب زيادة في الضغط الاسموزي وفي النهاية تحلل الخلية. يسهل تكوين المسام أيضًا إطلاق المحتوى داخل الخلايا والسيتوكينات الالتهابية IL-18 و IL-1 بعد تنشيطها بواسطة كاسباس -1. من خلال مسارات بديلة، قد يتم أيضًا شق GSDMD بواسطة كاسباس -8، على غرار GSDME، والذي يمكن أيضًا شقه بواسطة كاسباس -3 والجرانزيم B. وبجانب ذلك، يمكن أيضًا تنشيط GSDMD-N وGSDMB-N على التوالي. NLRP3 أو كاسباس -4. في المسارات البديلة الأخرى، يتم تقطيع GSDMB بواسطة caspase -1 أو الجرانزيم A، بينما يتم تقطيع GSDMC بواسطة caspase -8 ويتم تنظيمه نسخيًا تحت نقص الأكسجة من خلال تفاعل pSTAT3 مع يجند الموت المبرمج 1. آليات GSDMA - بوساطة الحويصلات الهوائية لم يتم توضيحها بعد. AIM2، غائب في سرطان الجلد 2؛ DAMPs، الأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر؛ FADD، بروتين مجال الموت المرتبط بفاس؛ GSDMA/B/C/D/E، غاسترين A/B/C/D/E؛ إيل، انترلوكين. LPS، عديدات السكاريد الدهنية. NLRP1/3/4، نطاق بيرين لعائلة NLR يحتوي على 1/3/4؛ PAMPs، الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة؛ RIPK1 ، كيناز بروتين سيرين / ثريونين يتفاعل مع المستقبلات 1 ؛ pSTAT3، محول إشارة الفوسفو ومنشط النسخ 3؛ TAK1 (المعروف أيضًا باسم MAP 3 K7)، محول عامل النمو كيناز 1 المنشط بيتا

مسارات بديلة

لقد تم الكشف عن أنه في سياقات معينة، مثل العلاج الكيميائي أو علاج السرطان المستهدف، يمكن تحفيز المسار من موت الخلايا المبرمج إلى داء الخلايا الحرشفية من خلال كاسباس - 3 [5]. على الرغم من ارتباطه بشكل أساسي بتنفيذ موت الخلايا المبرمج والتغيرات المورفولوجية، إلا أن الكاسبيز -3 يمكن أن يتوسط في التهاب الخلايا الحرشفية من خلال انقسام GSDME، مما يؤدي بالمثل إلى تكوين مسام GSDME-N ونفاذية الغشاء. عندما تكون مستويات GSDME مرتفعة، تتم المطالبة بالتحلل الحراري بسرعة بعد تنشيط caspase -3، ولكن عندما تكون مستويات GSDME منخفضة، تتم المطالبة بموت الخلايا المبرمج بدلاً من ذلك [5]. بالنظر إلى أن معظم البروتياز المتورط في داء الخلايا المبرمج يمكن أيضًا أن يتوسط في موت الخلايا المبرمج عندما يكون بروتين GSDM الخاص بها غائبًا [27 ، 28] ، فإنه يشير إلى أن التوازن بين pyroptosis وموت الخلايا المبرمج يعتمد إلى حد كبير على مستويات بروتين GSDM. ومع ذلك، تتطلب هذه الفكرة مزيدًا من الأدلة، لأنها تتعارض مع الدراسات التي تتحدى دور GSDME في التهاب الحنجرة [29، 30]. تم أيضًا الإبلاغ عن العديد من مسارات البيروبتوسس البديلة الأخرى، وباختصار، تشمل انقسام GSDMD بواسطة كاسباس -8 [31]، أو انقسام GSDME بواسطة كاسباس -8 [32] أو جرانزيم ب (GzmB) [33]، انقسام GSDMB بواسطة كاسباس -1 [34] أو جرانزيم A (GzmA) [35]، وانقسام GSDMC بواسطة كاسباس - 8 وتنظيم النسخ بواسطة يجند الموت المبرمج المنشط بنقص الأكسجة 1 (PD-L1) وpSTAT3 [36]، وتكوين مسام GSDMA من خلال آلية غير معروفة [37].

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

البيروبتوسيس ومكوناته في السرطان

يبدو أن الدور الغامض لالتهاب الحنجرة في السرطان يكون سياقيًا ويعتمد على نوع الخلية وعلم الوراثة ومدة تحريض الحنجرة. بعد التعبير الشاذ والنشاط المطول، يمكن أن تساهم GSDMs و/أو الجسيمات الالتهابية و/أو السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في أمراض الورم عن طريق تحفيز الخلايا المثبطة للمناعة، وتعزيز الانتقال الظهاري إلى الوسيط، و/أو تنظيم البروتينات المعدنية المصفوفية لإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية [38]. في الآونة الأخيرة، وجد أن التهاب الحنجرة يمكن أن يغذي تطور الورم في سرطان القولون والمستقيم (CRC) عن طريق زيادة التعبير عن المستضد النووي للخلية المتكاثرة من خلال إطلاق بروتين صندوق المجموعة عالي الحركة 1 (HMGB1) [39]. في مناطق نقص الأكسجين في الطعوم الطينية MDA-MB-231 في الفئران العارية، تم أيضًا الإبلاغ عن موت الخلايا المبرمج بوساطة PD-L1- إلى تبديل البيروبتوسيس لتسهيل نخر الورم المزمن [36]، والذي يمكن أن يعزز نمو الورم وإعاقة المناعة المضادة للأورام [40]. ومع ذلك، وبمقارنة هذه التأثيرات، يمكن أن يبدأ الانحلال الحراري أيضًا في قمع الورم وتنفيذه [5، 33، 41-43]. في خلايا سرطان الخلايا الكبدية (HCC)، على سبيل المثال، أدى تحريض الالتهاب الرئوي من خلال تنشيط NLRP3 inflammasome إلى إعاقة إمكانات النقيلي بشكل كبير في نمو المختبر والورم في الجسم الحي في نموذج طعم أجنبي للفأر [44]. يتم دعم فكرة أن قمع الالتهاب الرئوي يمنح ميزة انتقائية في خلايا سرطان الكبد (HCC) بشكل أكبر من خلال ملاحظة أن مستويات الكاسبيز -1 mRNA ومستويات البروتين يتم تنظيمها بشكل نشط في أنسجة سرطان الكبد البشرية وخطوط الخلايا [45].

نظرًا للدور المزدوج للبيروبتوزس، يتم التعبير عن مكوناته الجزيئية، كما هو متوقع، بشكل غير طبيعي وتفاضلي عبر سرطانات مختلفة (الجدول 2). على سبيل المثال، يتم تحرير GSDMs في سرطانات الثدي والمعدة وعنق الرحم والرئة، من بين حالات أخرى، وقد ثبت أنها تتحكم في الانتشار والورم الخبيث والمقاومة العلاجية والمناعة المضادة للأورام بينما تعمل إما كجينات مسرطنة أو مثبطات للورم [65، 66] . في سرطان المعدة (GC)، انخفض تعبير GSDMD بشكل ملحوظ وأدى إلى تعزيز تكاثر الورم في المختبر وفي الجسم الحي، ربما عن طريق تسريع انتقال الخلايا S / G2 [57]. على العكس من ذلك، زادت مستويات بروتين GSDMD بشكل ملحوظ في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) مقارنة بالضوابط المجاورة وارتبطت بحجم أكبر للورم، ومراحل ورم خبيث في عقدة الورم أكثر تقدمًا، وفي سرطان الغدة الرئوية (LUAD)، كان التشخيص أسوأ [27 ]. علاوة على ذلك، فإن ضربة قاضية GSDMD في خلايا NSCLC خففت من تكاثرها من خلال تحريض موت الخلايا المبرمج وتثبيط إشارات EGFR/Akt. على غرار GSDMD، انخفض تعبير GSDME أيضًا في GC، وكذلك في سرطان الثدي وCRC [47، 59، 67]. في CRC على وجه الخصوص، أدت ضربة قاضية GSDME إلى زيادة الغزو الخلوي وأعداد المستعمرات، في حين أدى الإفراط في التعبير عن GSDME إلى انخفاض نمو الخلايا وتكوين المستعمرة [51]. عند فحص العينات الجراحية لـ GC الأولي، شوهد تعبير GSDMC فقط في حالات معينة، على الرغم من تنظيمه على النقيض من ذلك في اتفاقية حقوق الطفل، حيث عزز التسرطن والانتشار في المختبر ونمو الورم في الجسم الحي [50]. كما ارتبطت المستويات الأعلى من GSDMB مع ارتفاع معدلات ورم خبيث وانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الثدي [46]. من بين مكونات التهاب الحنجرة الأخرى، انخفض تعبير AIM2 بشكل ملحوظ أو غاب في غالبية أورام CRC التي تمت ملاحظتها وربطها بنتائج المرضى السيئة [52]. ترتبط مستويات AIM2 المنخفضة أيضًا بتطور الورم الأكثر تقدمًا في سرطان الكبد، في حين أن الإفراط في التعبير عن AIM2 يخفف من تكاثر الخلايا وغزوها [61]. تضاءلت مستويات NLRP1 بالمثل في أنسجة الورم CRC وارتبطت بزيادة ورم خبيث وضعف البقاء على قيد الحياة [54]. ومع ذلك، فقد تورط NLRP1 أيضًا في دعم الورم. في سرطان الجلد، على سبيل المثال، وجد أن NLRP1 يساهم في مقاومة الأدوية المكتسبة [62]، وفي سرطان الثدي، تم التعبير عنه بشكل مفرط في الأنسجة الأولية وارتبط بسرطان العقد الليمفاوية [49]. في الفئران، عزز NLRP1 أيضًا انتشار سرطان الثدي والغزو والانتشار والأورام [49]. بالمضي قدمًا ، انخفضت مستويات caspase -1 mRNA بشكل ملحوظ في أنسجة سرطان الثدي للمرضى [48] ، وارتبط فقدان caspase -1 بتكوين ورم البروستاتا [64] و CRC [53]. على الرغم من دوره الواضح في تثبيط الورم في هذه السرطانات، فقد زاد تعبير كاسباس -1 بشكل ملحوظ في أنسجة الورم الدبقي البشري واقترح أن يلعب دورًا رئيسيًا في تكاثر خلايا الورم الدبقي وهجرتها من خلال سيطرته على التهاب الحنجرة والمساهمة اللاحقة في الورم المحلي. البيئة الدقيقة [60].

وغني عن القول أن توضيح العلاقة بين داء الحويصلات الهوائية والسرطان سيظل يتطلب إجراء تحقيقات واسعة النطاق. وبالنظر إلى عدم وجود توافق في الآراء بين الدراسات، سيكون أحد التحديات الملحوظة هو تمييز وتجميع الأدوار الخاصة بالورم وتنظيم كل مكون جزيئي بيروبتوتيك. مع وجود مسارات متعددة تؤدي إلى التهاب الحنجرة وتداخل مكونات متعددة، فمن المقترح أن توصيف التأثير العام الخاص بالورم لكل مسار، بدلاً من التأثيرات الفردية لكل مكون، ربما يكون استراتيجية أكثر فعالية لفهم و/أو توقع تعديل الورم في الحنجرة. ومع ذلك، بما أنه لا يزال يتم اكتشاف مسارات جديدة للبيروبتوزس، فإن الثغرات في معرفتنا قد تمنعنا من استيعاب أي موضوعات تعديلية أكبر حتى يتم توضيح جميع مسارات الإشارات المعنية وتنظيمها وفقًا للمخطط الحالي أو مخطط جديد.

الجدول بالحجم الكامل

الجدول بالحجم الكامل

العلاقات بين التهاب الحويصلات الهوائية والمناعة المضادة للسرطان

تُعرف قدرة موت الخلية على إثارة الاستجابة المناعية التكيفية باسم موت الخلايا المناعية (ICD). على وجه الخصوص، يتم تحديد القدرة المناعية للخلية السرطانية المحتضرة من خلال سماتها المستضدية والمساعدة، مثل وجود المستضدات المرتبطة بالورم وإطلاق DAMPs الذاتية، على التوالي [68، 69]. على عكس موت الخلايا المبرمج، الذي يعد في الأساس عملية مقاومة مناعية، يمتلك البيروبتوسيس الآلية الجزيئية لإثارة استجابة التهابية قوية ويقترح أن يكون شكلاً من أشكال التصنيف الدولي للأمراض في بعض الحالات [33]. في حين أن العلاقة بين البيروبتوسس والمناعة المضادة للسرطان ليست واضحة بعد، فإن عددًا متزايدًا من الدراسات يثبت أن إزالة الورم بوساطة البيروبتوسس تتحقق من خلال تضخيم تنشيط المناعة ووظيفتها. علاوة على ذلك، بالإضافة إلى أنه يتم تحفيزه تلقائيًا من خلال الضغوطات المختلفة ومفاتيح موت الخلايا المبرمج إلى موت الخلايا المبرمج، يمكن أن يتم تحفيز التهاب الخلايا السرطانية بشكل مباشر بواسطة خلايا مناعية معينة، مما يشير إلى أن التهاب الخلايا السرطانية قد يشارك في حلقة ردود فعل إيجابية في المناعة المضادة للورم. في الأقسام التالية، يتم تسليط الضوء على أحدث التحقيقات التي تشير إلى تورط التهاب الحنجرة في المناعة المضادة للسرطان وفقًا لبروتين GSDM المعني.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

جي إس دي إم إيه

بورات (Phe-BF3) بالاشتراك مع توصيل جسيمات الذهب النانوية (NP)، وانغ وآخرون. تم الإبلاغ بنجاح عن تسليم شكل إسوي فأر من GSDMA وGsdma3، بشكل انتقائي إلى خلايا سرطان هيلا البشرية (عنق الرحم)، والفأر EMT6 (الثديي)، والفأر 4 T1 (الثديي)، مما يؤدي إلى التهاب الحويصلات الهوائية في 20-40٪ من الخلايا اعتمادًا على الخلية. السطر [70]. عندما تم تطبيق نظام التوصيل هذا على الفئران BALB/c المزروعة تحت الجلد بأربع خلايا T1 أو EMT6 بعد أسبوعين من النمو، أدت ثلاث جولات من العلاج باستخدام NP-Gsdma3 وPhe-BF3، إما عن طريق الحقن في الوريد أو داخل الفم، إلى انكماش ملحوظ في الورم. ; وبعد 25 يومًا، أصبح عبء الورم ضئيلًا. بالمقارنة، لم يلاحظ أي انكماش للورم عندما تم حقن NP-Gsdma3 أو Phe-BF3 بمفردها، أو عندما تم حقن NP-Gsdma3 وPhe-BF3 المتحولين غير المشكلين للمسام معًا، مما يشير إلى أن وظيفة Gsdma3 كانت ضرورية للتأثير المضاد للورم الملحوظ. . ومن المثير للاهتمام أنه في الفئران المعالجة بـ BALB/c بـ NP-Gsdma3 وPhe-BF3، وجد أن التهاب الخلايا الحرشفية في أقل من 15% من 4 خلايا ورم T1 كان كافيًا للقضاء على طعم الورم الثديي بأكمله. كان تأثير انحدار الورم هذا غائبًا في فئران Nu/Nu التي تفتقر إلى الخلايا التائية الناضجة، ومع ذلك، مما يشير بقوة إلى أن تأثير القضاء على الورم الناتج عن تحلل الخلايا الحرشفية بوساطة Gsdma3- كان، جزئيًا على الأقل، يعتمد على الجهاز المناعي. وفقًا لذلك، لوحظت زيادة في تسلل الخلايا التائية CD3+، بالإضافة إلى انخفاض في الخلايا التنظيمية CD4+ FOXP3+ T في الفئران BALB/c، فقط في أورام T1 الأربعة تعامل مع NP-Gsdma3 وPhe-BF3. علاوة على ذلك، فإن استنفاد مجموعات الخلايا CD4+ وCD8+ في نموذج العلاج هذا منع انحدار الورم، مما يعني ضمنًا أن كلا من CTLs وCD4+ الخلايا التائية المساعدة تلعب دورًا لا غنى عنه أثناء الإصابة بالتهاب الحويصلات الهوائية. إزالة الورم. عند مقارنتها مع أورام PBS Control 4 T1، كشف التحليل الإضافي أيضًا أنه في حين زادت أعداد الخلايا البلعمية CD4+ وCD8+ والقاتل الطبيعي (NK) وM1 في NP-Gsdma3 وPhe-BF3 الأورام، انخفض عدد الخلايا الوحيدة، والعدلات، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي، والبلاعم M2. بالإضافة إلى زيادة مستويات IL-1 و IL-18 وHMGB1 في المصل والورم، تم العثور على العديد من الجينات المحفزة للمناعة والمضادة للأورام (على سبيل المثال، Cd69، Gzma، Gzmb) منتفخة ومختلف مثبطات المناعة والأورام. الجينات (على سبيل المثال، Csf1، Vegfa، Cd274) تم تنظيمها في أورام T1 الأربعة المعالجة بـ NP-Gsdma3 وPhe-BF3 في الفئران BALB/c [70].

GSDMD

من خلال تركيز اهتمامهم على الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs)، فحص شي وزملاؤه تعبير CTLs عن جينات GSDM فيما يتعلق بعلامات الخلايا التائية CD8+ في LUAD، وسرطان الخلايا الحرشفية الرئوية (LUSC)، وعينات ورم الميلانين باستخدام البيانات. من أطلس جينوم السرطان (TCGA) [71]. من بين أعضاء جين GSDM الخمسة، أظهر تعبير GSDMD فقط ارتباطًا إيجابيًا مع جينات علامة الخلايا التائية CD8+ (على سبيل المثال، CD8A، CD8B، PRF1، GZMA، GZMB، وIFNG) في CTLs عبر مجموعات الأورام الثلاثة. ولوحظ أيضًا وجود علاقة إيجابية بين تعبيرات GSDMD وCD8A وGZMB وIFNG في CTLs في العديد من أنواع الأورام الأخرى وفي 30 عينة من الأورام الأولية من مرضى NSCLC، مما يؤكد الارتباطات التي شوهدت من TCGA. كشفت دراسة أخرى أن تعبير GSDMD في CTLs المنشطة من الفئران OT -1 قد زاد بشكل ملحوظ مقارنة بالخلايا اللمفاوية التائية الساذجة. وبالمثل، قامت الخلايا التائية CD8+ البشرية بتنظيم GSDMD بعد تنشيطها، وفي عينات أنسجة LUAD وLUSC، شوهدت مستويات عالية من بروتين GSDMD في الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TILs). في كل من الخلايا التائية OT-1 والقرص المضغوط الذي ينشطه الإنسان 8+، تم تعزيز تنشيط caspase-11 أو caspase-4 على التوالي، واستهدافها باستخدام RNA ذو دبوس الشعر القصير المخفف GSDMD انقسام. عندما تم تنشيط خلايا OT -1 T بشكل مشترك مع خلايا سرطان الرئة لويس (3LL-OVA) التي تعبر عن الألبومين البيضاوي، لوحظ التوطين المشترك لـ GSDMD وGzmB في CTLs بالقرب من المشابك المناعية؛ علاوة على ذلك، تضاءلت السمية الخلوية لـ CTL تجاه خلايا 3LL-OVA بعد ضربة قاضية GSDMD. تم تسجيل نتائج مماثلة باستخدام CTLs البشرية وخط خلايا H1299 NSCLC [71]. بالنظر إلى أن إحدى الطرق الحاسمة التي تقتل بها CTLs الخلايا السرطانية هي من خلال إطلاق جزيئات سامة للخلايا في المشبك المناعي الذي تشكله، فقد تم التكهن بأن توصيل GSDMD وGzmB إلى الخلايا السرطانية المستجيبة ربما كان الآلية الكامنة وراء السمية الخلوية CTL التي شوهدت في هذه الدراسة [71].

جي إس دي إم بي

بعد فترة وجيزة من تقرير شي وزملائه، تم تعزيز آلية تحلل الخلايا السرطانية الناجم عن NK وCTL من خلال إطلاق الجرانزيم من خلال العديد من الدراسات [33، 35، 72]. وعلى النقيض من شي وآخرين، أشار تشو وآخرون، على سبيل المثال، إلى تورط GzmA وGSDMB، بدلاً من GzmB وGSDMD، في خطوط الخلايا التي فحصوها، مما يدعم فكرة أن استجابة الخلية للجرانيمات وGSDMs سياقي ويعتمد على نوع الخلية [35، 71]. على وجه التحديد، وجد أن التعبير القسري لـ GSDMB ولكن لا يوجد أعضاء GSDM آخرين في الكلى الجنينية البشرية (HEK) - 293 الخلايا التائية التي تفتقر إلى التعبير الداخلي لـ GSDMs منحت القتل الحراري لـ 293 خلية T بواسطة NK البشرية المزروعة بشكل مشترك {{10 }}خلايا MI [35]. ومن المثير للاهتمام، أن القتل بوساطة GSDMB بواسطة خلايا NK يبدو مستقلاً عن الكاسبيز، حيث لم يكن للعلاج بمثبط عموم الكاسبيز أي تأثير. ومع ذلك ، فإن تثبيط الإنزيمات أو تحلل الخلايا NK والبيرفورين لم يمنع فقط التهاب الحنجرة الناجم عن الخلايا NK ولكن أيضًا انقسام GSDMB في 293 خلية T. من بين الإنزيمات البشرية الخمسة الموجودة في خلايا HEK-293F، وجد أن GzmA فقط يقسم GSDMB بسرعة بنمط مشابه لذلك الذي يظهر في فحوصات قتل الخلايا NK. عندما تم تحويل GzmA إلى 293 خلية T مُعاد تكوينها بواسطة GSDMB، أدى ذلك إلى انقسام GSDMB واسع النطاق والقتل الحراري؛ ولكن عندما تم تصنيف متحولة GzmA S212A التي تعاني من نقص الأنزيم البروتيني أو تم التعبير عن متحولة GSDMB K244A غير قابلة للانقسام أو متحولة مزدوجة K229A / K244A ، فقد تضاءل تحريض الالتهاب الرئوي بشكل كبير. وبالمثل ، كان انقسام GSDMB بوساطة GzmA مطلوبًا في ظل الظروف الفسيولوجية للقتل الحركي لخلايا NK لـ 293 خلية T ، وأي اضطرابات في الانقسام ، مثل تعبير متحولة GSDMB ، أشارت إلى 293 خلية T نحو مقاومة الحنجرة. في خطوط الخلايا السرطانية البشرية التي تعبر داخليًا عن GSDMB، وتحديدًا OE19 (سرطان المريء)، وSW837 (CRC)، وSKCO1 (CRC)، فقد تبين أيضًا أن تسليم GzmA من خلال Electroporation للأو بيرفورين كان كافيًا للحث على التهاب الحنجرة بوساطة GSDMB [35].

والجدير بالذكر أن خطوط الخلايا السرطانية الأخرى ذات مستويات GSDMB غير ملحوظة، مثل OE33 (خلايا سرطان المريء) وHCC1954 (خلايا سرطان الثدي)، يمكن تحفيزها بشكل نسبي لزيادة تعبير GSDMB من خلال التعرض للسيتوكينات التي تفرزها الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا المنشطة، مثل إنترفيرون جاما. (IFN-) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-) [35]. وفي المقابل، أدى تحضير الإنترفيرون إلى تعزيز موت الخلايا الحنجرة بشكل كبير عبر عدد من خطوط الخلايا هذه، على الرغم من أن هذا التأثير كان يعتمد في النهاية على GzmA. على غرار حضانة الخلايا مع NK -92 MI، تم العثور على 293 خلية T تعبر عن CD19 وGSDMB للخضوع لانقسام GSDMB والتحلل الحراري استجابة للحضانة مع خلايا مستقبلات المستضد الخيميري البشرية المضادة لـ CD19 (CAR) -T. ومع ذلك، لم يحدث هذا الانقسام وتحريض الالتهاب الرئوي عندما تم التعبير عن نسخة غير قابلة للانقسام من GSDMB في 293 خلية T أو عندما تم تدمير GZMA في خلايا CAR-T. للمضي قدمًا، أوضحت المجموعة أنه على الرغم من عدم امتلاك GSDMB لأخصائيي تقويم العظام في الفئران، فإن CTLs المتولدة من الفئران المعدلة وراثيًا OT-1 يمكنها استخدام الماوس GzmA (mGzmA) لتقطيع GSDMB البشري والحث على التهاب الحنجرة في خلايا MC38 CRC الماوس التي تعبر عن GSDMB البشري. ومن خلال تطبيق هذه المعرفة على نموذج في الجسم الحي، لم تجد المجموعة أي اختلافات ملحوظة في نمو خلايا CT26 CRC الفأرية المطعمة في الفئران BALB/c سواء تم إعادة تكوين GSDMB البشري في الخلايا أم لا. تم طرح لاحقًا أن التعرف على الخلايا السرطانية CT26 بواسطة CTLs في النموذج ربما تم إعاقته بواسطة بروتين موت الخلية المبرمج 1 (PD-1) - تفاعل يجند الموت المبرمج 1 (PD-L1)، وبالتالي، منع تسليم CTL لـ mGzmA إلى خلايا CT26 المستهدفة وتحريض التهاب الخلايا CT26. بشكل ملحوظ، من خلال منع ارتباط PD-1-PD-L1 في النموذج من خلال حقن الجسم المضاد PD-1، تمكنت المجموعة من تقليل نمو أورام CT26 المسيطرة بشكل طفيف وقمع نمو GSDMB البشري بشكل كامل تقريبًا. التعبير عن أورام CT26. شوهد أيضًا تثبيط جزئي لنمو الورم في أورام CT26 التي تعبر عن الشكل المتحول المزدوج المقاوم لـ GzmA لـ GSDMB تحت حالة الجسم المضاد PD-1، ولكن فقط إلى حد قريب من حالة أورام التحكم. أبلغت المجموعة أيضًا عن نتائج مماثلة باستخدام نموذج ورم الميلانوما B16-F10 الأكثر عدوانية في الفئران C57BL/6 [35]. مجتمعة، لم تثبت هذه النتائج فقط أن التهاب الحنجرة بوساطة GSDMB يعمل في اتجاه مجرى GzmA ولكن الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا قد توصل GzmA إلى الخلايا السرطانية التي تعبر عن GSDMB لتسهيل المناعة المضادة للأورام.

جي إس دي إم آي

تشانغ وآخرون. أبلغ أيضًا عن نفس الآلية لتحريض الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا ولكنه أشار إلى تورط GSDME و GzmB [33]. مما أدى إلى هذه النتائج، فقد ثبت أن التعبير خارج الرحم عن الفأر GSDME (mGSDME) في خلايا سرطان الثدي 4T1E الفئران المزروعة في فئران BALB/c ذات الكفاءة المناعية يمنع بشكل كبير نمو الورم 4T1E وأدى إلى زيادة في تسلل خلايا NK والبلاعم المرتبطة بالورم. (تم) [33]. بالإضافة إلى ذلك، زاد تعبير خلايا NK وCD8+ TIL عن GzmB والبيرفورين في هذه الأورام، بالإضافة إلى إنتاج CD8+ TIL لـ IFN- وTNF عند تحفيزه بواسطة phorbol 12- myristate { {11}}أسيتات وإيونوميسين. على العكس من ذلك، فإن التعبير عن الإصدارات غير الوظيفية أو غير القابلة للانقسام من mGSDME في خلايا 4T1E خفف بشكل كبير من هذه التأثيرات، في حين أن خروج المغلوب mGSDME في أورام EMT6 كان له تأثيرات معاكسة. عندما تم زرع الخلايا السرطانية 4T1E التي تعبر عن بروتين الفلورسنت الأخضر المعزز (eGFP) في هذه الفئران، شوهدت أعداد TILs CD 8+ الإيجابية لـ eGFP أعلى بشكل ملحوظ عندما قامت خلايا 4T1E أيضًا بإفراط في التعبير عن mGSDME. كان لدى TILs الإيجابية لـ eGFP في أورام mGSDME المفرطة التعبير أيضًا تعبير أعلى عن البيفورين وإنتاج السيتوكينات الثانوية لتلطيخ GFP ؛ ومضاعفة TAMs الإيجابية لـ eGFP في هذه الأورام مقارنةً بالضوابط أشارت بقوة إلى زيادة بلعمة الخلايا السرطانية، والتي ربما ساعدت في تعزيز المناعة التكيفية المضادة للأورام. لاستكشاف العلاقة بين تثبيط الورم بوساطة GSDME والاستجابة المناعية، تم استخدام فئران NSG التي تفتقر إلى الخلايا الليمفاوية الناضجة وفئران BALB/c التي تعاني من نقص البيرفورين بشكل منفصل من قبل المجموعة للكشف عن أن التأثير المضاد للورم لـ GSDME كان عبارة عن خلايا ليمفاوية وبيرفورين. تعتمد وتتورط في تورط خلايا NK و CD 8+ T. من خلال مزيد من البحث، تبين أن خط خلايا NK البشري YT يمكنه تنشيط التهاب الحنجرة في خلايا هيلا المعبرة عن GSDME وتم التكهن من التجارب باستخدام خط خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية البشرية SH-SY5Y بأن هذا الحث قد تم تحقيقه من خلال GzmB، والذي لا يلتصق GSDME فقط في نفس موقع caspase-3 ولكن بشكل غير مباشر ينشط caspase-3. أشارت تجارب اللقاح/التحدي أيضًا بقوة إلى أن التهاب الحويصلات الهوائية كان شكلاً من أشكال التصنيف الدولي للأمراض، وهو ما يتوافق مع زيادة التسلل ووظيفة الخلايا المناعية المحسنة التي لوحظت خلال التجارب السابقة مع الخلايا المفرطة التعبير عن mGSDME [33].

تتوافق هذه النتائج مع تلك التي توصل إليها ليو وآخرون، والتي اقترحت أن خلايا CAR-T يمكن أن تحفز التهاب الخلايا السرطانية بوساطة GSDME في خلايا سرطان الدم B والخلايا السرطانية الصلبة من خلال إطلاق perforin وGzmB [72]. وبالمثل، تبين أن GzmB يلتصق بسرعة بـ GSDMB وينشط caspase-3 في خلايا Luc-Raji وNALM- 6، على الرغم من أن إطلاقه وقدرته على تحفيز التهاب خلايا سرطان الجلد B16 في الفئران قد يكون معتمدًا على CAR-T. تقارب مستضد ورم الخلية ومجالات الإشارة المشتركة أو كميته عند إطلاقه، على التوالي. أدى علاج البلاعم المشتقة من الإنسان باستخدام المواد الطافية من خلايا CD19-CAR-T المزروعة بشكل مشترك والخلايا السرطانية (NALM-6 أو راجي أو خلايا سرطان الدم B الأولية) إلى تنشيط البلاعم للكاسبيز{{14} } وانقسام GSDMD وإطلاق IL-6 و IL-1 . ومع ذلك، لم يتم ملاحظة هذه الملاحظات إذا كانت الخلايا السرطانية المزروعة ناقصة في GSDME أو البلاعم في كاسباس -1 أو GSDMD أو NLRP3. تم الكشف أيضًا عن أن ATP وHMGB1 في طاف pyroptotic المشترك كانا كافيين على التوالي لتعزيز إفراز البلاعم IL-1 وتنظيم IL-6. بشكل عام، أنذرت هذه النتائج بتلك التي شوهدت في نموذج الفأر لمتلازمة إطلاق السيتوكين الناجم عن خلايا سرطان الدم CAR-T (باستخدام خلايا راجي أو NALM-6 في الفئران البيجية شديدة العوز المناعي المشترك)، مما أشار إلى أن CAR-T أثار العلاج بالخلايا CRS من خلال التهاب الحنجرة الميسر بواسطة GSDME. تم دعم هذه الفكرة بشكل أكبر عندما تم تحليل خلايا سرطان الدم B الأولية من المرضى قبل علاج الخلايا التائية CD 19- وأظهرت زيادة في مستويات GSDME لترتبط مع CRS أكثر شدة [72].

جانبًا، تجدر الإشارة إلى أنه في دراسة منفصلة، ​​أدى العلاج الناتج عن التهاب الخلايا السرطانية في خلايا سرطان الجلد عبر GSDME وcaspase-3 إلى تعزيز إطلاق HMGB1 وارتبط بشكل مباشر بتسلل كل من الخلايا التائية المرتبطة بالورم والخلايا الجذعية المنشطة. [73]. لذلك اقترحت المجموعة أن DAMPs، مثل HMGB1، قد تنشط الخلايا الجذعية التي بدورها تثير تكاثر الخلايا التائية ونضوجها وتساهم في الاستجابات المناعية المضادة للأورام [73].

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

آفاق التهاب الحنجرة في العلاج المضاد للسرطان

في السنوات الأخيرة، أوضح عدد متزايد من الدراسات الجدوى والإمكانات العلاجية لتسخير التهاب الحنجرة لإشراك المناعة المضادة للأورام من خلال طرق الاستهداف والتوصيل المتنوعة (الشكل 2). باستخدام الجسيمات الدقيقة المشتقة من الخلايا السرطانية (TMP)، على سبيل المثال، قام جاو وآخرون. قامت بتسليم الميثوتريكسيت إلى خلايا سرطان القنوات الصفراوية (CCA) للحث على التهاب الخلايا الحرشفية بوساطة GSDME، مما يؤدي إلى تنشيط البلاعم المشتقة من المريض وتجنيد العدلات في موقع الورم لتدمير الورم الموجه بالعقاقير [74]. علاوة على ذلك، عندما تم حقن نظام توصيل الميثوتريكسيت-TMP هذا في تجويف القناة الصفراوية لمرضى التهاب القناة الصفراوية المزمن خارج الكبد، لوحظ تنشيط العدلات وحل الانسداد الصفراوي في 25٪ من المرضى [74]. تم العثور أيضًا على أن التهاب الحويصلات الهوائية بوساطة GSDME يتم تحفيزه في سرطان الجلد من خلال مزيج من مثبطات BRAF و MEK، مما يتسبب في تسلل / تنشيط الخلايا المناعية وتراجع سرطان الجلد [73]. وفي استراتيجية أخرى، تم استخدام الميتفورمين، وهو الدواء الأكثر شيوعًا المستخدم لعلاج مرض السكري من النوع 2، لمنع تكاثر الخلايا السرطانية عن طريق تنشيط الانتباذ الحراري بشكل غير مباشر من خلال الكاسبيز -3 [75]. على وجه التحديد، ساهم الميتفورمين في خلل الميتوكوندريا وقام بتنشيط مسار AMPK/SIRT1/NF-κB، مما يعزز تراكم Bax وإطلاق السيتوكروم c، والذي أدى بدوره إلى تنشيط caspase-3 وانقسام GSDME [75]. تم أيضًا اكتشاف مجموعة من مثبطات الجزيئات الصغيرة التي تستهدف سرطانات الرئة المتحولة KRAS- أو EGFR- أو ALK للحث على موت الخلايا العصبية من خلال انقسام كاسباس -3- بوساطة GSDME بعد تنشيط مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي للميتوكوندريا [43]. تشير النتائج التي توصلت إليها المجموعة إلى أن هذين المسارين من PCD ينظمان بعضهما البعض، وأنه يمكن استخدام الانحلال الحراري لزيادة فعالية العلاجات المضادة للسرطان، على الرغم من أن هذا التأثير ينخفض ​​عندما تكون وظيفة موت الخلايا المبرمج سليمة [43]. في خلايا سرطان الثدي، أدى العلاج باستخدام ناهض RIG- 1 إلى تحفيز مسار موت الخلايا المبرمج الخارجي والتحلل الحراري، وتنشيط STAT1 وNF-κB وتنظيم المركبات الكيميائية لتجنيد الخلايا الليمفاوية [76]. وفقًا لذلك، كان الانخفاض في ورم خبيث بسرطان الثدي ونمو الورم مصحوبًا بزيادة في الخلايا الليمفاوية السرطانية بعد تنشيط RIG -1 في الفئران [76]. على الرغم من أن التحول من موت الخلايا المبرمج إلى pyroptosis لم يتم توضيحه بشكل كامل بعد، إلا أنه تم العثور على مثبط NF-κB الذي تم تصنيعه مؤخرًا، 13d، لاعتقال الخلايا السرطانية في الطور G2/M وتعزيز هذا التبديل [77]. أنتج العلاج باستخدام 13d أيضًا تأثيرًا قويًا مضادًا للأورام في الجسم الحي بينما أظهر سمية منخفضة [77]، على غرار L61H10، وهو مركب آخر تم الإبلاغ عن أنه يحفز تحول موت الخلايا المبرمج إلى pyroptosis، ومن المحتمل أيضًا من خلال تثبيط NF-κB [78].

إحدى العقبات الملحوظة في تطوير استراتيجيات مكافحة السرطان القائمة على البيروبتوسيز هي حقيقة أن العديد من أنواع السرطان تقلل بشكل كبير من تعبيرها عن بروتينات GSDM أو تعبر عن أشكال متحورة وغير وظيفية منها [33]. ولحسن الحظ، استحوذت هذه المعضلة على اهتمام العديد من الباحثين الذين بدأوا في تطوير حلول ذكية، مثل فان وآخرين، الذين تناولوا المشكلة من خلال الاستهداف اللاجيني [79]. باستخدام ديسيتابين لإزالة ميثيل GSDME بالاشتراك مع بعض النانوليبو التي تحمل أدوية العلاج الكيميائي التي تنشط الكاسبيز -3، عكست المجموعة بشكل فعال إسكات GSDME في الخلايا السرطانية وتسببت في التهاب الخلايا الحرشفية. بالإضافة إلى قمع نمو الورم، والورم الخبيث، وتكراره، حفز هذا النظام أيضًا الاستجابات المناعية من خلال إطلاق السيتوكينات الناجم عن البيروبتوسيس [79]. مع الأخذ في الاعتبار أن 91٪ من طفرات GSDME المرتبطة بمرضى السرطان تم تقييمها بواسطة Zhang et al. كان يُنظر إليها على أنها تسبب فقدان الوظيفة [33]، ومع ذلك، فمن المقترح أن الاستهداف اللاجيني قد لا يكون وسيلة فعالة للحث على التهاب الحنجرة لدى بعض المرضى. إن التوصيل المستهدف لبروتينات GSDM الوظيفية مباشرة إلى الخلايا السرطانية عبر تقنية النانو [70]، قد يوفر طريقة موثوقة وفعالة للتحايل على هذه المعضلة. هناك عقبة رئيسية أخرى تواجه جميع استراتيجيات العلاج المناعي المضادة للسرطان تقريبًا وهي خلل التنظيم الناجم عن البيئة الدقيقة للورم المثبطة للمناعة، مثل المستقبلات المثبطة مثل PD-1. ولمعالجة هذا الأمر، لو وآخرون. تم تصميم خلايا NK92 التي تحتوي على مستقبل تحويل التكلفة الخيميري (CAR) الذي يحول إشارة PD -1 المثبطة إلى إشارة تنشيط، مما يعزز بشكل فعال نشاط الخلايا المضاد للأورام ضد خلايا سرطان الرئة H1299 [80]. في المختبر، قتلت خلايا CR NK92 خلايا H1299 سريعًا من خلال التهاب الحنجرة بوساطة GSDME، وفي الجسم الحي، أعاقت نمو الورم بشكل كبير [80]. وبأخذ ملاحظات ليو وزملائه حول التهاب الخلايا التائية المستحثة بالخلايا التائية [72]، يبدو أن الاستكشاف المستقبلي للعلاجات المعتمدة على CAR-T، على الرغم من صعوبة الأمر، سيكون جديرًا بالاهتمام بشكل خاص. علاوة على ذلك، فإن العدد المثير والمتزايد من التقارير التي تفيد بأن تحريض البيروبتوسيس يتآزر مع مثبطات PD -1 لتحويل الأورام "الباردة" إلى "ساخنة" تشير إلى أننا بدأنا فقط في فهم الإمكانات التوافقية للبيروبتوسيس (الشكل 2) [35 ، 70].

الشكل 2: ارتفاع درجة حرارة الجسم يسخن المناعة المضادة للسرطان. "الورم البارد": تخلق الخلايا السرطانية بيئة دقيقة تتحمل المناعة وتتجنب الكشف المناعي والقتل عن طريق تجنيد الخلايا المثبطة للمناعة، وزيادة بروتينات نقاط التفتيش المناعية، وإعاقة عرض المستضد، وإطلاق العوامل المثبطة للمناعة. "الورم الاحترار": يتم استخدام استراتيجيات مختلفة للحث على التهاب الخلايا السرطانية وأورام "الحرارة" من الحالات الصامتة المناعية. "الورم الدافئ": تطلق الخلايا السرطانية الحرارية السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والمواد المناعية التي تحفز تنشيط الخلايا المناعية وتجنيدها. "الورم الساخن": تتعرف الخلايا المناعية المتسللة على الخلايا السرطانية وتقتلها، وقد يشارك هذا القتل في حلقة ردود فعل إيجابية تعزز المناعة الخاصة بالورم. يمكن زيادة القضاء على الورم من خلال الاستراتيجيات العلاجية التوافقية. CAR-T، خلية T لمستقبلات المستضد الخيميري؛ CR-NK، الخلية القاتلة الطبيعية لمستقبلات التكلفة الخيمرية؛ العاصمة، الخلية الجذعية؛ GSDMs، بروتينات الغاسترين؛ HMGB1 ، بروتين صندوق المجموعة عالي الحركة 1 ؛ الإنترفيرون-، إنترفيرون جاما؛ إيل، انترلوكين. MDSCs، الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي؛ MHC، مجمع التوافق النسيجي الرئيسي؛ NK، الخلية القاتلة الطبيعية؛ NP، الجسيمات النانوية؛ PD-L1، يجند الموت المبرمج 1؛ PD -1، بروتين موت الخلايا المبرمج 1؛ TNF-، عامل نخر الورم ألفا؛ Tregs ، الخلايا التائية التنظيمية

الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

كطريقة لموت الخلايا الالتهابية، يلعب الانحلال الحراري دورًا مهمًا في قمع الورم عن طريق تحفيز الاستجابات المناعية المضادة للورم إلى العمل. في بعض الحالات، يشير ذلك إلى أن تحريض البيروبتوسس وحده قد يكون كافيًا لإعاقة نمو الورم، على الرغم من أن التباين في فعاليته والآثار الضارة المرتبطة به (على سبيل المثال، CRS في العلاج بالخلايا CAR-T) يشير إلى أن توظيفه السريري من المرجح أن يكون أكثر فعالية عندما تستخدم بالاشتراك مع طرائق أخرى مضادة للسرطان ومصممة خصيصًا للمرضى الأفراد والسرطان. يبدو أن أحد أكبر التحديات التي تواجه التوظيف العلاجي للبيروبتوز هو عدم انتظام التعبير ووظيفة المكونات المرتبطة بالبيروبتوز، ليس فقط عبر أنواع السرطان المختلفة ولكن أيضًا داخلها. ومع ذلك، فإن التقدم في أنظمة الاستهداف/التوصيل الجزيئية، والجينية، والجينية، إلى جانب الطب الدقيق والشخصي، يعطي الأمل في أننا قد نمتلك قريباً الأدوات والمعرفة اللازمة لتسخير هذه الآليات القوية كأسلحة ضد السرطان.

مراجع

1. وونغ آر إس. موت الخلايا المبرمج في السرطان: من التسبب في المرض إلى العلاج. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.

2. فانغ واي، تيان إس، بان واي، لي دبليو، وانغ كيو، تانغ واي، وآخرون. داء الحويصلات الهوائية: حدود جديدة في السرطان. بيوميد فارماكوثر. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. بيوفا.2019.109595.

3. de Vasconcelos NM، Lamkanfi M. رؤى حديثة حول الجسيمات الالتهابية ومسام الغاسترين والتحلل الحراري. الربيع البارد حرب منظور بيول. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.

4. غونغ واي، فان زي، لوه جي، يانغ سي، هوانغ كيو، فان كي، وآخرون. دور نخر في بيولوجيا السرطان وعلاجه. سرطان مول. 2019;18(1):1–17.

5. وانغ واي، غاو دبليو، شي إكس، دينغ جيه، ليو دبليو، هي إتش، وآخرون. تعمل أدوية العلاج الكيميائي على تحفيز الانحلال الحراري من خلال انقسام الكاسبيز -3 للعقل المدبر. طبيعة. 2017; 547(7661):99-103. https://doi.org/10.1038/nature22393.

6. Bebber CM، Müller F، Prieto Clemente L، Weber J، von Karstedt S. Ferroptosis في بيولوجيا الخلايا السرطانية. السرطان. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.

7. مو واي، وانغ جي، وو جي، هي دي، تشانغ سي، دوان سي، وآخرون. Ferroptosis، شكل جديد من موت الخلايا: الفرص والتحديات في السرطان. ي هيماتول أونكول. 2019;12(1):1–16.

8. Inoue H، Tani K. موت الخلايا السرطانية المناعية المتعددة الوسائط نتيجة للعلاجات السامة للخلايا المضادة للسرطان. موت الخلايا يختلف. 2014; 21(1):39-49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.

9. أمارانتي مينديز جي بي، أدجيميان إس، برانكو إل إم، زانيتي إل سي، وينليش آر، بورتولوسي كيه آر. مستقبلات التعرف على الأنماط والآلات الجزيئية لموت الخلايا المضيفة. الجبهة المناعية. 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.

10. تانغ آر، شو جي، تشانغ بي، ليو جي، ليانغ سي، هوا جي، وآخرون. Ferroptosis، necroptosis، وpyroptosis في المناعة المضادة للسرطان. ي هيماتول أونكول. 2020;13(1):1–18.

11. Monack DM، Raupach B، Hromockyj AE، Falkow S. غزو السالمونيلا التيفيموريوم يدفع إلى موت الخلايا المبرمج في البلاعم المصابة. بروك ناتل أكاد العلوم. 199;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.

12. زيشلينسكي أ، بريفوست إم سي، سانسونيتي بي جيه. Shigella flexneri يستحث موت الخلايا المبرمج في البلاعم المصابة. طبيعة. 199؛358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.

13. هيلبي إتش، موس جي إي، هيرش دي، تشن واي، أرونديل جيه، بانيرجي إس، وآخرون. يعتمد موت الخلايا المبرمج الناجم عن الشيغيلا على الكاسبيز -1 الذي يرتبط بـ IpaB. ي بيول كيم. 199؛273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. فينك إس إل، كوكسون بي تي. يؤدي تكوين المسام المعتمد على Caspase-1- أثناء الإصابة بالتحلل الحراري إلى التحلل الأسموزي للبلاعم المضيفة المصابة. ميكروبيول الخلية. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006. 00751.x.

15. وو سي، لو دبليو، تشانغ واي، تشانغ جي، شي إكس، هيسادا واي، وآخرون. يؤدي تنشيط الالتهاب إلى تخثر الدم وموت المضيف من خلال التهاب الحنجرة. حصانة. 2019;50(6):1401–11. e1404.

16. Zhaolin Z، Guohua L، Shiyuan W، Zuo W. دور التهاب الحنجرة في أمراض القلب والأوعية الدموية. تكاثر الخلية. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/cpr.12563.

17. Voet S، Srinivasan S، Lamkanfi M، van Loo G. Inflammasomes في الأمراض الالتهابية العصبية والتنكسية العصبية. إمبو مول ميد. 2019; 11(6):هـ10248.

18. دويتش جي، جالواي إن إل، جينج إكس، يانج زي، مونرو كم، زيبيدا أو، وآخرون. يؤدي موت الخلايا بسبب التهاب الحنجرة إلى استنزاف خلايا CD4 T في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1. طبيعة. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.

19. تشيو زي، لي إس، تشاو بي، وو واي، سو دبليو، ليو إم، وآخرون. NLRP3 الالتهاب الرئوي الناجم عن التنشيط يؤدي إلى تفاقم نقص تروية عضلة القلب / إصابة ضخه في الجرذان المصابة بالسكري. أكسيد ميد خلية لونجيف. 2017;2017.

20. كوانغ إس، تشنغ جي، يانغ إتش، لي إس، دوان إس، شين واي، وآخرون. تكشف البصيرة الهيكلية لـ GSDMD عن أساس التثبيط التلقائي لـ GSDMD في التهاب الحنجرة الخلوي. بروك ناتل أكاد العلوم. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.17081 94114.

21. Guey B، Bodnar M، Manié SN، Tardivel A، Petrilli V. Caspase -1 مطلوب التحلل الذاتي للبروتينات بشكل تفاضلي لوظيفة NLRP1b وNLRP3 الالتهابية. بروك ناتل أكاد العلوم. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.141 5756111.

22. شي جيه، تشاو واي، وانغ واي، جاو دبليو، دينغ جيه، لي بي، وآخرون. الكاسبيزات الالتهابية هي مستقبلات مناعية فطرية لـ LPS داخل الخلايا. طبيعة. 2014;514(7521):187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.

23. نيستروم إس، أنطوان دي جي، لوندباك بي، لوك جي جي، نيتا إيه إف، هوجستراند كيه، وآخرون. ينظم تنشيط TLR الأشكال الإسوية للنمط الجزيئي المرتبط بالضرر والتي تم إطلاقها أثناء الإصابة بالتحلل الحراري. إمبو ج. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/emboj.2012.328.

24. وانغ كيه، صن كيو، تشونغ إكس، تسنغ إم، تسنغ إتش، شي إكس، وآخرون. الآلية الهيكلية لاستهداف GSDMD بواسطة الكاسبيزات المعالجة تلقائيًا في التهاب الحنجرة. خلية. 2020;180(5):941–55. e920.

25. كاياجاكي إن، وارمنج إس، لامكانفي إم، والي إل في، لوي إس، دونج جيه، وآخرون. يستهدف التنشيط الالتهابي غير القانوني caspase-11. طبيعة. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.

26. كاياجاكي إن، ستو آي بي، لي بي إل، أورورك كيه، أندرسون كيه، وارمنج إس، وآخرون. يشق Caspase-11 جاديرمين D للإشارة الالتهابية غير المتعارف عليها. طبيعة. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature1 5541.

27. جاو جي، تشيو إكس، شي جي، ليو إتش، تشانغ إف، إل في تي، وآخرون. يؤدي تقليل تنظيم GSDMD إلى تخفيف تكاثر الورم عبر مسار موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا وتثبيط إشارات EGFR / Akt ويتنبأ بتشخيص جيد في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. مندوب أونكول. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.

28. تسوتشيا ك، ناكاجيما إس، هوسوجيما إس، نغوين دي تي، هاتوري تي، لو تي إم، وآخرون. يبدأ Caspase -1 موت الخلايا المبرمج في غياب جاديرمين D. Nat Commun. 2019;10(1):1–19.

29. لي بي إل، ميرراشيدي كم، ستو آي بي، كومرفيلد إس كيه، واتانابي سي، هالي بي، وآخرون. ينحرف مسار موت الخلايا المبرمج المعتمد على ASC وcaspase-8- عن الجسيم الالتهابي NLRC4 في البلاعم. مندوب العلوم. 2018;8(1):1–12.

30. تشن كيه دبليو، ديماركو بي، هيليج آر، شكارينا كيه، بوتشر إيه، فارادي سي جيه، وآخرون. يؤدي موت الخلايا المبرمج الخارجي والجوهري إلى تنشيط البانيكسين -1 لدفع التجمع الالتهابي NLRP 3. إمبو ج. 2019;38(10):e101638.

31. ديماركو بي، جرايتشيك جي بي، بيانيس إي، لو روي دي، تونوس دبليو، أسينماشر كا، وآخرون. يعمل انقسام Caspase -8 –8 المعتمد على Gasdermin D على تعزيز الدفاع المضاد للميكروبات ولكنه يمنح قابلية للفتاك الناجم عن TNF. متقدم الخيال العلمي. 2020; 6(47):eabc3465.

32. أيزاوا إي، كاراساوا تي، واتانابي إس، كومادا تي، كيمورا إتش، كاماتا آر، وآخرون. يسمح التهاب الحنجرة غير المكتمل المعتمد على GSDME بإطلاق IL -1 الانتقائي تحت تثبيط كاسباس -1. iScience. 2020;23(5):101070.

33. تشانغ زي، تشانغ واي، شيا إس، كونغ كيو، لي إس، ليو إكس، وآخرون. يمنع Gasdermin E نمو الورم عن طريق تنشيط المناعة المضادة للورم. طبيعة. 2020;579(7799):415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.

34. Li L، Li Y، Bai Y. دور GSDMB في التهاب الحنجرة والسرطان. إدارة السرطان الدقة. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.

35. تشو زي، هي إتش، وانغ كيه، شي إكس، وانغ واي، سو واي، وآخرون. Granzyme A من الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا يشق GSDMB لتحفيز التهاب الحنجرة في الخلايا المستهدفة. علوم. 2020;368(6494).

36. هو جي، تشاو آر، شيا دبليو، تشانغ سي دبليو، يو واي، هسو جي إم، وآخرون. يقوم تعبير PD-L1- بوساطة تعبير جاديرمين C بتحويل موت الخلايا المبرمج إلى التهاب الخلايا السرطانية في الخلايا السرطانية ويسهل نخر الورم. نات سيل بيول. 2020;22(10):1264–75. https://doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.

37. تانغ إل، لو سي، تشنغ جي، برغرينغ بي إم. رؤى ناشئة حول دور العقول المدبرة في العدوى والأمراض الالتهابية. كلين ترانسل إيمونول. 2020;9(10):e1186.

38. Wang M، Jiang S، Zhang Y، Li P، Wang K. الأدوار المتعددة الأوجه لمسارات موت الخلايا العصبية في السرطان. السرطان. 2019;11(9):1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.

39. Tan G، Huang C، Chen J، Zhi F. HMGB1 المنطلق من الخلايا الظهارية الحرارية بوساطة GSDME تشارك في تكوين الأورام السرطانية المرتبطة بالتهاب القولون والمستقيم من خلال مسار ERK1 / 2. ي هيماتول أونكول. 2020;13(1):1–11.

40. فاكيلا جي، لوتز إم تي. الالتهاب والنخر يعززان نمو الورم. نات القس إيمونول. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.

41. وانغ إف، ليو دبليو، نينغ جيه، وانغ جيه، لانغ واي، جين إكس، وآخرون. سيمفاستاتين يمنع الانتشار والهجرة في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة عن طريق التهاب الحنجرة. إنت J بيول العلوم. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.

42. CC Z، Cg L، Wang Yf، Xu Lh، He Xh، Qz Z، وآخرون. يحفز باكليتاكسيل العلاج الكيميائي والسيسبلاتين بشكل تفاضلي التهاب الحنجرة في خلايا سرطان الرئة A549 عبر تنشيط كاسباس -3 / GSDME. موت الخلايا المبرمج. 2019;24(3):312–25.

43. لو إتش، تشانغ إس، وو جي، تشن إم، كاي إم سي، فو واي، وآخرون. تؤدي العلاجات الجزيئية المستهدفة إلى موت الخلايا السرطانية المتزامنة والمعتمدة على GSDME. الدقة السريرية للسرطان. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.

44. تشانغ واي، يانغ إتش، صن إم، هي تي، ليو واي، يانغ إكس، وآخرون. يمنع ألبينوميسوفلافون نمو خلايا سرطان الخلايا الكبدية والورم الخبيث عن طريق التهاب الحويصلات الهوائية بوساطة NLRP3. فارماكول ريب. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00064-8.

45. تشو كيو، جيانغ واي، تشانغ دبليو، شو سي، دو دبليو، توجوزبايفا جي، وآخرون. ويشارك الانحلال الحراري في التسبب في سرطان الكبد البشري. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.

46. ​​هيرغويتا ريدوندو إم، ساريو دي، مولينا كريسبو إيه، ميجياس دي، موتا إيه، روجو سيباستيان إيه، وآخرون. يعزز Gasdermin-B الغزو والانتشار في خلايا سرطان الثدي. بلوس واحد. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. بون.0090099.

47. كيم إم إس، ليبرون سي، ناجبال جي كيه، تشاي واي كيه، تشانغ إكس، هوانغ واي، وآخرون. تزيد ميثيل DFNA5 من خطر ورم خبيث في العقدة الليمفاوية في سرطان الثدي البشري. الكيمياء الحيوية Biophys الدقة المشتركة. 200؛370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.

48. Sun Y, Guo Y. تعبير Caspase-1 في أنسجة سرطان الثدي وتأثيراته على تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج والغزو. اونكول ليت. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.

49. وي واي، هوانغ إتش، تشيو زي، لي إتش، تان جي، رين جي، وآخرون. يرتبط الإفراط في التعبير عن NLRP1 بتكوين الأورام وانتشار أورام الثدي البشرية. بيوميد الدقة كثافة العمليات. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.

50. ميغوتشي إم، هينوي تي، شيمومورا إم، أداتشي تي، سايتو واي، نيتسو إتش، وآخرون. يتم تنظيم Gasdermin C عن طريق تعطيل مستقبل عامل النمو المحول من النوع الثاني في وجود Apc المتحور، مما يعزز انتشار سرطان القولون والمستقيم. بلوس واحد. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422.

51. كيم إم، تشانغ إكس، ياماشيتا كيه، ناجبال جيه، بايك جيه، وو جي، وآخرون. مثيلة المروج الشاذ والنشاط القمعي للورم لجين DFNA5 في سرطان القولون والمستقيم. الجين الورمي. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021. 52. ديهلمان إس، تاو إس، إشترديك إف، هيربيل إي، جانسن إل، تشانغ-كلود جي، وآخرون. يرتبط عدم وجود غياب في تعبير سرطان الجلد 2 (AIM2) في الخلايا السرطانية ارتباطًا وثيقًا بضعف البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم. إنت J السرطان. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.

53. هو بي، إليناف إي، هوبر إس، بوث سي جيه، سترويج تي، جين سي، وآخرون. يتم تنظيم الأورام السرطانية الناجمة عن الالتهاب في القولون بواسطة كاسباس -1 وNLRC4. بروك ناتل أكاد العلوم. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.101 6814108.

54. تشن سي، وانغ بي، صن جي، نا إتش، تشن زي، تشو زي، وآخرون. يمكن لـ DAC استعادة التعبير عن NALP1 لقمع نمو الورم في سرطان القولون. ديس موت الخلية 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.

55. سايكي إن، كيم دي، أوسوي تي، أوياجي كيه، تاتسوتا تي، أوكي كيه، وآخرون. GASDERMIN الذي يتم قمعه بشكل متكرر في سرطان المعدة، هو هدف LMO1 في إشارات موت الخلايا المبرمج المعتمدة على TGF- -. الجين الورمي. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.

56. سايكي إن، أوسوي تي، أوياجي كيه، كيم دي إتش، ساتو إم، مابوتشي تي، وآخرون. تعبير مميز ووظيفة لأربعة جينات من عائلة GSDM (GSDMA-D) في ظهارة الجهاز الهضمي العلوي الطبيعية والخبيثة. الجينات الكروموسومات السرطان. 200;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.

57. وانغ دبليو جي، تشن د، جيانغ إم زد، شو بي، لي إكس دبليو، تشو واي، وآخرون. يؤدي تقليل تنظيم الجاسترين د إلى تعزيز تكاثر سرطان المعدة عن طريق تنظيم البروتينات المرتبطة بدورة الخلية. J حفر ديس. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.

58. أكينو ك، تويوتا إم، سوزوكي إتش، إيماي تي، ماروياما آر، كوسانو إم، وآخرون. تحديد DFNA5 كهدف للتعطيل اللاجيني في سرطان المعدة. علوم السرطان. 2007;98(1):88-95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2 006.00351.x.

59. كروس إل، فرانسين إي، هايليبوس إم، بايز كيه، هيرمانز سي، بروككس جي، وآخرون. تحديد التأثيرات المحتملة لقمع الورم لـ GSDME في نموذج فأر سرطان الأمعاء المستحث كيميائيًا والمعدل وراثيًا. السرطان. 2019;11(8):1214.

60. جيانغ زي، ياو إل، ما إتش، شو بي، لي زي، قوه إم، وآخرون. يمنع miRNA-214 التكاثر الخلوي والهجرة في خلايا الورم الدبقي التي تستهدف الكاسبيز 1 المتورط في التهاب الحنجرة. أونكول الدقة. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.

61. ما إكس، قوه بي، تشيو واي، مو كيه، تشو إل، تشاو دبليو، وآخرون. يؤدي فقدان تعبير AIM2 إلى تعزيز تطور سرطان الكبد من خلال تنشيط مسار mTOR-S6K1. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.

62. تشاي زي، سامسون جي إم، ياموتشي تي، فادي بي كيه، ماتسوموتو واي، ديناريلو كا، وآخرون. يمنح مستشعر الالتهاب NLRP1 مقاومة دوائية مكتسبة للتيموزولوميد في سرطان الجلد البشري. السرطان. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.

63. تشاي زي، ليو دبليو، كور إم، لو واي، دومينيكو جي، سامسون جي إم، وآخرون. يعزز NLRP1 نمو الورم عن طريق تعزيز تنشيط الالتهاب وقمع موت الخلايا المبرمج في سرطان الجلد النقيلي. الجين الورمي. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.

64. Winter RN، Kramer A، Borkowski A، Kyprianou N. فقدان تعبير بروتين كاسباس -1 وكاسباس -3 في سرطان البروستاتا البشري. الدقة السرطان. 2001; 61(3):1227–32.

65. Wang M، Chen X، Zhang Y. الوظائف البيولوجية لـ Gasdermins في السرطان: من الآليات الجزيئية إلى الإمكانات العلاجية. الخلية الأمامية ديف بيول. 2021;9:189.

66. يو بي، تشانغ إكس، ليو إن، تانغ إل، بينج سي، تشن إكس. التهاب الحنجرة: الآليات والأمراض. قطران نقل الإشارة. 2021;6(1):1–21.

67. ابراهيم ج. أوب دي بيك ك، فرانسين إي، كروس إل، بينز إم، سولس أ، فاندن بيرغي دبليو، بيترز إم، فان كامب جي. يُظهر تحليل الميثيل لـ Gasdermin E وعدًا كبيرًا كمؤشر حيوي لسرطان القولون والمستقيم. السرطان ميد. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.

68. تان واي، تشن كيو، لي إكس، تسنغ زي، شيونغ دبليو، لي جي، وآخرون. الانحلال الحراري: نموذج جديد لموت الخلايا لمكافحة السرطان. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.

69. فوسيكوفا ج، كيب أو، كاسيكوفا إل، بتروني جي، يامازاكي تي، ليو بي، وآخرون. الكشف عن موت الخلايا المناعية وأهميته لعلاج السرطان. موت الخلايا ديس 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.

70. وانغ كيو، وانغ واي، دينغ جيه، وانغ سي، تشو إكس، غاو دبليو، وآخرون. يكشف النظام المتعامد الحيوي عن الوظيفة المناعية المضادة للورم في التهاب الحنجرة. طبيعة. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.

71. شي جي، جاو جي، وان بي، زان بي، شو دبليو، إل في تي، وآخرون. GSDMD مطلوب لاستجابات الخلايا التائية CD8+ المؤثرة لخلايا سرطان الرئة. إنت إمونوفارماكول. 2019؛74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.

72. ليو واي، فانغ واي، تشن إكس، وانغ زي، ليانغ إكس، تشانغ تي، وآخرون. يؤدي تحلل الخلايا المستهدفة بوساطة Gasdermin E- E بواسطة خلايا CAR T إلى متلازمة إطلاق السيتوكين. الخيال العلمي Immunol. 2020;5(43).

73. إركيس دا، كاي دبليو، سانشيز آي إم، بوروين تي جيه، روجرز سي، فيلد كو، وآخرون. تعمل مثبطات BRAF و MEK المتحولة على تنظيم البيئة الدقيقة المناعية للورم عن طريق التهاب الحنجرة. اكتشاف السرطان. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.

74. جاو واي، تشانغ إتش، تشو إن، شو بي، وانغ جي، غاو واي، وآخرون. يمكن للحويصلات الدقيقة المشتقة من الخلايا السرطانية المحملة بالميثوتريكسيت أن تخفف انسداد القنوات الصفراوية لدى المرضى الذين يعانون من سرطان القنوات الصفراوية خارج الكبد. نات بيوميد المهندس. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0.

75. Zheng Z، Bian Y، Zhang Y، Ren G، Li G. Metformin ينشط مسار AMPK / SIRT1 / NF-κB ويحث على خلل وظيفي في الميتوكوندريا لدفع التهاب الخلايا السرطانية بوساطة caspase3 / GSDME. دورة الخلية. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.

76. إليون دي إل، جاكوبسون إم إي، هيكس دي جي، رحمان بي، سانشيز في، غونزاليس إريكسون بي، وآخرون. ناهض RIG-I النشط علاجيًا يحفز قتل الخلايا السرطانية المناعية في سرطانات الثدي. الدقة السرطان. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.

77. تشين إل، لي كيو، تشنغ زي، شيه جيه، لين إكس، جيانغ سي، وآخرون. تصميم وتحسين Nsubstituted EF 24 باعتباره مثبط NF-κB فعال ومنخفض السمية لعلاج سرطان الرئة عن طريق تبديل موت الخلايا المبرمج إلى pyroptosis. كيم بيول المخدرات ديس. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.

78. تشين إل، وينغ بي، لي إتش، وانغ إتش، لي كيو، وي إكس، وآخرون. مشتق ثيوبيران ذو سمية منخفضة للفئران مع إمكانات علاجية على سرطان الرئة يعمل من خلال مفتاح موت الخلايا المبرمج إلى تحلل الخلايا بواسطة NF-κB. موت الخلايا المبرمج. 2019; 24(1):74-82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-ذ.

79. فان جي إكس، دينغ آر إتش، وانغ إتش، ليو إكس إتش، وانغ إكس إن، تشين آر، وآخرون. الخلايا السرطانية القائمة على علم الوراثة لتعزيز التأثير المناعي للناقلات النانوية للعلاج الكيميائي. نانو ليت. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.

80. لو سي، قوه سي، تشن إتش، تشانغ إتش، زي إل، إل في تي، وآخرون. يعمل مستقبل BB الخيمري الجديد PD1- NKG2D-41 على تعزيز النشاط المضاد للأورام لخلايا NK92 ضد خلايا سرطان الرئة البشري H1299 عن طريق تحفيز التهاب الحنجرة. مول إيمونول. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.