الكيرسيتين يخفف السمية العصبية الناتجة عن جزيئات أكسيد الحديد النانوية الجزء 1

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

خلفية

يشير مصطلح المواد النانوية إلى مادة في المقياس النانوي (1-100 نانومتر) ذات أبعاد خارجية واحدة أو اثنتين أو ثلاثة ، بينما يشير مصطلح الجسيمات النانوية (NP) إلى المواد ذات الأبعاد الخارجية الثلاثة في المقياس النانوي [1]. أهم خصائص NPs هي نسبة السطح إلى الكتلة العالية ، والنشاط التحفيزي ، والتوصيل الكهربائي والحراري ، وقابلية الذوبان العالية ، والتنقل في أنسجة الجسم [2]. هناك فئتان عامتان من NPs الطب الحيوي. (1) تتكون NPs العضوية بشكل أساسي من جزيئات عضوية. تشكل الجسيمات الشحمية والمستحلبات والمتشعبات والبوليمرات الأخرى مجموعة كبيرة من NPs العضوية. (II) NPs غير العضوية التي تتكون من نواة معدنية مثل الحديد والنيكل والكوبالت والذهب والسيليكا وأكاسيد الحديد مع الكهربائية والمغناطيسية والبصرية ، وخصائص الفلورسنت [3]. الجسيمات النانوية لأكسيد الحديد (IONPs) هي فئة من الجسيمات النانوية المغناطيسية (MNPs) التي اكتسبت مكانة بارزة في التقدم التكنولوجي [4،5]. عادةً ما يتم تصنيع PIONPs) اللب و / أو المغنتيت (FeO) أو maghemite (y-Fe ، O3) a طلاء وقائي مثل الشيتوزان والديكستران والبولي إيثيلين جلايكول (PEG) وكحول البولي فينيل (PVA) [6-8]. تتمتع IONPs بخصائص فريدة تجعلها مواد حيوية مناسبة للتطبيقات الطبية. على سبيل المثال ، يمكّن سلوكهم الحديدي أو المغنطيسي من تهريب المخدرات وتوجيه المخدرات إلى الأنسجة المستهدفة. يمكن توطينها في أنسجة معينة تحت مجال مغناطيسي خارجي بحيث يطلق عليها ناقلات مغناطيسية مستهدفة (MTC) [9]. علاوة على ذلك ، يعد تطبيق IONPs في التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) أداة قوية لإنشاء صور طبية عالية التباين ويعزز إمكانية تشخيص المرض [6،10].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

إلى جانب ذلك ، يمكن أن تجعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة للإشعاع والعلاج الكيميائي عن طريق ارتفاع درجة حرارة الورم (ارتفاع الحرارة). علاوة على ذلك ، فإن قدرة IONPs على عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​هي خاصية مميزة لنقل الأدوية إلى الدماغ في الاضطرابات العصبية [6-8]. في الوقت الحالي ، هناك العديد من مركبات SPION المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (بما في ذلك ، ferumoxide (Feridex IV) ، و ferumoxytol (Lumirem) ، و ferumoxytol (Feraheme)) ، للاستخدام في العيادة وغيرها من المركبات التي تخضع للتجارب السريرية ، بالإضافة إلى عدد من IONPs المطبقة ، جارية. على الرغم من المزايا المذكورة أعلاه ، قدمت الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي أدلة بشأن السمية العصبية المحتملة لـ IONPs بسبب تراكم الحديد الحر ، وإنتاج ROS ، وتجميع البروتين [11-14]. ومع ذلك ، فإن تعديل الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ NPS مثل التركيز والحجم وطلاء السطح يمكن أن يحسن وظائفها وخصائص السمية الخلوية [14]. إلى جانب ذلك ، يمكن أن يكون الاستخدام المتزامن لمضادات الأكسدة الطبيعية مثل مكملات كيرسيتين (QC) مسارًا مفيدًا لإزالة الأضرار التأكسدية للدماغ بسبب IONPs [15]. QC (3،3 '، 4'، 5، 7- pentahydroxy flavone) ينتمي إلى فئة الفلافونويد والفئة الفرعية للفلافونول مع الصيغة الكيميائية لـ C15H10O7 [16]. QC هو عنصر رئيسي في العديد من الفواكه والبذور والخضروات والمكسرات. تم التحقيق في الآثار المفيدة لمراقبة الجودة في العديد من الاضطرابات مثل السرطان والأمراض التنكسية العصبية [17 ، 18]. يمكن لمراقبة الجودة تأجيل أو منع الإصابة بالأمراض التنكسية العصبية من خلال مسارات جزيئية متعددة [16 ، 19]. يعدل QC حالة الإجهاد التأكسدي عن طريق الارتباط بالأكسجين التفاعلي و / أو أنواع النيتروجين (ROS / RNS) ومن خلال تأثيره على التعبير ونشاط مضادات الأكسدة الأنزيمية / غير الأنزيمية [15 ، 20]. يمنع QC أيضًا تفاعل Fenton عن طريق إنشاء معقدات ثابتة من الحديد QC ، وبالتالي إزالة ROS / RNS بشكل غير مباشر [18]. علاوة على ذلك ، في ظروف الحمل الزائد للحديد QC ، يمكن أن ينظم توازن الحديد [21]. لا تستطيع QC عبور بئر BBB نظرًا لانخفاض قابليتها للذوبان وعدم الاستقرار وانخفاض التوافر البيولوجي [20]. يعد استخدام IONPs حلاً فعالاً للتغلب على هذه القيود [22]. لذلك ، فإن الجمع بين QC و IONPs هو حل مفيد للطرفين لتحييد سمية الحديد وزيادة التوافر البيولوجي لمراقبة الجودة. الآثار المفيدة لمراقبة الجودة ضد السمية العصبية التي يسببها IONPs غير محددة بشكل جيد. في هذه المراجعة ، نقدم دليلًا على أن مراقبة الجودة يمكن أن تعمل ضد السمية التي يسببها الحمل الزائد للحديد. يمكن أن يكون سبب هذا الحمل الزائد من الحديد هو التمثيل الغذائي IONPs أو مصادر أخرى. ومع ذلك ، من المحتمل أن يكون لمراقبة الجودة أنشطة متساوية لتحييد الحديد الزائد الناتج عن مصادر مختلفة.

يمكن أن يمنع Cistanche مرض الزهايمر

استقلاب الحديد والتوازن

الحديد في أجسامنا هو معدن أساسي للعديد من العمليات الأساسية مثل نقل الأكسجين ووظيفة الميتوكوندريا. يشارك الحديد ، كعامل مساعد أيضًا ، في التفاعلات الأنزيمية بما في ذلك تكرار الحمض النووي ، ونسخ الحمض النووي الريبي ، وترجمة البروتين ، وتخليق المايلين [23 ، 24]. يحتوي جسم الإنسان على حوالي 3-4 غرام من الحديد والتي يمكن أن تفقد ما يصل إلى 0. 1 في المائة يوميًا في ظل الظروف الفسيولوجية والمرضية التي يتم تعويضها عادةً بالاستهلاك الغذائي اليومي [25]. يمكن أن يؤثر كل من نقص الحديد والحمل الزائد على نمو الدماغ ووظائفه من الجنين إلى مرحلة البلوغ [26-28]. يوجد نوعان من الحديد في النظام الغذائي اليومي: الحديد الهيم مع أيون الحديدوز القابل للامتصاص (Fe2) الموجود في اللحوم الحمراء والمأكولات البحرية ، والحديد غير الهيم مع أيون الحديديك (Fe3 plus) الموجود في الأطعمة النباتية [29،30 ]. يمكن التحكم في امتصاص الحديد من خلال مستويات الحديد في الجسم وعوامل تنظيم الحديد المتعددة [27]. السيتوكروم B (Dcytb) هو غشاء حديدي غشائي يعتمد على الأسكوربات ينقل Fe3 plus إلى Fe2 plus على الأغشية القمية لخلايا الأمعاء الامتصاصية ، الخلايا المعوية [31]. يدخل الحديد الخلية من خلال ناقلات المعادن [32]. ناقل المعادن ثنائي التكافؤ 1 (DMT1) والبروتين الحامل للهيم 1 (HCP1) هما الناقلان الرئيسيان للحديد غير الهيم والهيم ، على التوالي. يمكنهم نقل Fe2 plus و heme من تجويف الأمعاء إلى الخلايا المعوية [29،30،32]. يفضل أن يكون HCP1 هو ناقل الفولات الإجباري عالي التقارب [33]. في الخطوة التالية ، يدخل Fe2 plus الناتج من الحديد غير الهيم والهيم المتحلل بفعل أوكسيجين الهيم -1 (HO -1) إلى حوض الحديد القابل للتغير (LIP) ، وهو حوض حديد عابر داخل الخلايا [23]. يتم إطلاق غالبية Fe2 plus من الخلية بواسطة ferroportin المصدر للحديد في الغشاء القاعدي للخلايا المعوية [34]. يتم نقل فائضه إلى بروتين تخزين الحديد العصاري الخلوي يسمى الفيريتين. يعتبر الفيريتين المعوي عاملاً فعالاً في امتصاص الحديد بسبب نشاط فيروكسيداز للوحدة الفرعية H التي تعيد أكسدة Fe2 plus إلى Fe3 plus [23،35،36]. ومن ناحية أخرى ، يتم إعادة أكسدة الحديد المنطلق من الخلايا المعوية Fe3 plus بواسطة ferroxidases (أي ، متعدد النحاس مرتبط بالغشاء والسيرولوبلازمين متعدد النحاسي قابل للذوبان و / مرتبط بالغشاء) ، والتي تشارك في تصدير الحديد بواسطة ferroportin [37 ، 38]. أكسدة الحديد ضرورية لنقل الحديد عن طريق الترانسفيرين الخالي من الحديد في البلازما ، ما يسمى بـ apo-transferrin (Apo-Tf). يؤدي حبس Fe3 plus والاحتفاظ به بواسطة بروتينات تخزين الحديد مثل الفيريتين والترانسفيرين إلى قمع Fe3 بالإضافة إلى التفاعل وتوليد الجذور الحرة [39]. يرتبط Apo-Tf باثنين من أيونات حديديك عند درجة حموضة قلوية طبيعية (7.4) من البلازما لتكوين هولو ترانسفيرين (Holo-Tf). هذا البروتين السكري المحمّل بالحديد كبركة من حديد البلازما يوصل الحديد إلى الأنسجة المستهدفة مثل نخاع العظام والكبد والدماغ [25 ، 40 ، 41] (الشكل 1). الخلايا الكبدية والضامة مسؤولة عن تخزين الحديد وإعادة تدوير الحديد ، على التوالي [42]. في ظل الظروف الفسيولوجية ، ما يقرب من الكل

من الحديد خارج الخلية يدخل الخلية المستهدفة على شكل ترانسفيرين. ومع ذلك ، فإن تشبع الترانسفيرين بسبب الحمل الزائد للحديد يمنع ارتباط الحديد بالترانسفيرين ويؤدي إلى امتصاص الحديد غير المرتبط بالترانسفيرين (NTBI) [43]. يرتبط Holo-Tf بمستقبلات الترانسفيرين (TfR) على سطح معظم الخلايا [44]. يتم استيعاب مجمع Holo-Tf-TfR في الخلية عن طريق حويصلات مغلفة بالكالذرين جنبًا إلى جنب مع بروتين محول 2 (AP2) في دورة الالتقام الخلوي التي يطلق عليها الالتقام الخلوي بوساطة الكلاذرين (CME) [45،46]. تفقد الحويصلات الداخلية غلاف الكلاذرين الخاص بها ثم اندمجت لاحقًا في غشاء الإندوسوم [45 ، 47]. يتم تحرير Fe plus في الأس الهيدروجيني الحمضي (5. 5-6. 0) من الجسيم الداخلي المتأخر من مركب ترانسفيرين- TR بينما يظل الترانسفيرين مرتبطًا بـ TfR ويعاد تحويله إلى Apo-Tf. إلى جانب ذلك ، فإن ferrireductase endo-Somal مثل 6- مستضد الغشاء الطلائي للبروستاتا (الخطوة) يقلل Fe3 plus غير القابل للذوبان إلى Fe2 plus الذي ينتقل من التجويف الداخلي إلى العصارة الخلوية بواسطة DMT1.Apo-Tf المرتبط بـ TfR إلى سطح الخلية وينفصل عن المستقبل عند درجة حموضة 7.4 [38 ، 47-50]. هنا ، TfR جاهز لربط Holo-Tf التالي وبدء إعادة التدوير [51]. يواجه الحديد الخلوي عدة مسارات: (1) المشاركة في الوظائف البيولوجية عن طريق التضمين داخل البروتينات المعدنية ، (I) المشاركة في نقل طاقة الميتوكوندريا ، (II) التخزين في شكل الفيريتين [48،52]. إلى جانب ذلك ، يؤدي التحلل الليزوزومي للفيريتين إلى تكوين مركب تخزين الحديد ، وهو الهيموسيديرين ، المرتبط بالحالات الفيزيولوجية المرضية (على سبيل المثال ، الحديد الزائد) ويشارك في توليد الجذور الحرة التفاعلية [30 ، 48].

يتم الحفاظ على توازن الحديد من خلال عدة عوامل مثل هرمون الهيبسيدين والبروتينات المنظمة للحديد (IRP1 و IRP2) / مسار إشارات عنصر الحديد المستجيب (IRE) [42]. Hepcidin ، الذي ينتجه الكبد ، هو منظم منهجي أساسي. عندما يكون الحديد وفيرًا ، يرتبط الهيبسيدين بالفيروبورتين المعوي ويمنع تصدير الحديد خارج الخلية [35 ، 42]. على المستوى الخلوي ، ينظم مسار إشارات IRP / IRE توازن الحديد اعتمادًا على تركيزات الحديد في الجسم. في نقص الحديد ، يرتبط IRP بعنصر IRE في المنطقة غير المترجمة 5'UTR (5'UTR) من نصوص ferroportin و ferritin لقمع ترجمة mRNAs الخاصة بهم. حيث أن ربط IRPs بعزر IRE عند إيقاف تشغيل 3′-UTR ونسخ DMT1 يعمل على تثبيت mRNAs لتحسين الترجمة. تؤدي هذه العمليات إلى انخفاض الحديد في البلازما وزيادة الحديد الخلوي لاستخدامه في عمليات التمثيل الغذائي [50]. على العكس من ذلك ، عندما يكون الحديد وفيرًا ، لا يمكن لـ IRP الارتباط بعنصر IRE عند 5'UTR من نصوص ferroportin و ferritin ويعزز ترجمة mRNAs وكذلك لا يمكن ربط IRP بعزر IRE عند 3'-UTR من TfR و DMT1 ويزعزع استقرار mRNAs لقمع الترجمة [53].

الحديد في الدماغ

نظرًا للأهمية الكبيرة بين الأمراض التنكسية العصبية والتمثيل الغذائي غير الطبيعي للحديد ، فإن الوصف الدقيق لمصير الحديد في الجهاز العصبي المركزي ضروري [48]. يلعب الحديد في الجهاز العصبي المركزي دورًا أساسيًا في العديد من الوظائف العصبية الطبيعية ، بما في ذلك انقسام الخلايا ، وإنتاج الطاقة ، وتكوين النخاع المحوري ، والتفرع الشجيري ، وتخليق الناقلات العصبية مثل الدوبامين والسيروتونين [24 ، 53-55]. الحديد هو عامل مساعد للتيروزين هيدروكسيلاز الذي يشارك في تخليق الدوبامين وهيدروكسيلاز التربتوفان الذي يشارك في تركيب السيروتونين [54]. الدوبامين هو نوع من الكاتيكولامين في الدماغ يمكن إطلاقه في مناطق معينة من الحُصين ، وربما منطقة CAl ، ويعزز التقوية طويلة المدى (LTP) [56]. يرتبط نقص الحديد بانخفاض تخليق المايلين ، والذي يتكون من الخلايا الدبقية النخاعية ، مثل الخلايا الدبقية قليلة التغصن ، تليها عواقب مثل ضعف الذاكرة [57]. ينتقل الحديد إلى خلايا الدماغ عن طريق الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​وحاجز الدم في السائل الدماغي النخاعي (BCB). يدخل معظم الحديد في السائل الخلالي في الدماغ (ISF) عن طريق عبور BBB ، ويدخل بعض الحديد في السائل النخاعي (CSF) عن طريق عبور BCB داخل الضفيرة المشيمية [58]. يعد مسار Holo-Tf-TfR أحد المسارات المعروفة للحديد تجاه الدماغ [59]. مثل أنواع الخلايا الأخرى المذكورة أعلاه ، يرتبط Holo-Tf المنتشر بـ TfR على غشاء الخلايا البطانية الشعرية لـ BBB وخلايا الضفيرة المشيمية الظهارية لـ BCB. أدى هذا الارتباط إلى تبرعم غشاء الخلية جنبًا إلى جنب مع مجمع Holo-Tf-TfR من خلال عملية CME. يمكن للشكل المخفض من الحديد أن يصدر من الشعيرات الدموية في الدماغ بواسطة ferroportin نحو ISF و CSF بعد الانفصال عنه. بعد إعادة أكسدة Fe2 plus إلى Fe3 بوساطة ferroxidases ، يرتبط Fe3 plus بالترانسفيرين والامتصاص بواسطة الخلايا العصبية (على سبيل المثال ، الخلايا المتغصنة الصغيرة والخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا العصبية) عبر الالتقام الخلوي بوساطة المستقبل [23،24،58 ، 60-62]. ومع ذلك ، قد يمتص بعض الحديد في شكل NTBI ، على الأرجح بواسطة DMT1 [59] بعد اختزال Fe3 زائد إلى Fe2 زائد بواسطة اختزال الحديد [63] (الشكل 2). يشمل امتصاص الخلايا العصبية للحديد الحديد المرتبط بالترانسفيرين و NTBI. زيادة تنظيم TfR ​​على الخلايا العصبية في نقص الحديد ، مما يشير إلى امتصاص واسع النطاق للحديد المرتبط بالترانسفيرين من خلال هذا المستقبل [64]. من المحتمل أن تكتسب الخلايا العصبية وأنواع الخلايا الأخرى NTBI من خلال DMT1. ومع ذلك ، لم يتم توضيح آلية NTBIuptake بدقة [65]. مصدر الحديد في الخلايا العصبية هو نفسه الحديدوبورتين الذي يتم التعبير عنه في جميع أنحاء غشاء الخلية. تم العثور على الفيريتين كبروتين لتخزين الحديد في بعض الخلايا العصبية [64] (مثل الخلايا العصبية الدوبامينية) [66]. يوجد الحديد أيضًا في الفضاء المشبكي للخلايا العصبية ، والذي يتم إطلاقه من المحطة المحورية [24]. هناك عدة آليات لإعادة تدوير الحديد إلى الدوران الجهازي. على سبيل المثال ، تم اقتراح ارتباط Holo-Tf بـ TfR على الغشاء البطني لـ BBB ، والنقل بوساطة التحبيب العنكبوتي كآلية لتصدير الحديد من الدماغ إلى الدورة الدموية [67]. يعود الحديد الزائد الناتج عن الظروف المرضية أو الشيخوخة أيضًا إلى الدورة الدموية الجهازية. اقترح Moos وزملاؤه ، عن طريق حقن الترانسفيرين الموسوم إشعاعيًا بـ 5Fe و 12I في البطينين الجانبيين ، طريقًا رئيسيًا لإعادة امتصاص الحديد في بلازما الدم الذي يتم تشغيله من تحت العنكبوتية وينتقل عبر BCB [68]. علاوة على ذلك ، فإن إزالة الخلايا المبرمجة / النخرية الدماغية تحت الظروف الالتهابية عن طريق البلعمة يساهم في تدفق الحديد إلى بلازما الدم من الدماغ بواسطة البالعات [64]. ومع ذلك ، فإن الآلية الدقيقة لإعادة تصدير الحديد إلى الدوران الجهازي غير واضحة وتتطلب مزيدًا من الدراسات.

السمية العصبية التي يسببها زيادة الحديد

الحديد عنصر كيميائي ينتمي إلى معادن انتقالية مع نشاط مانح ومستقبل للإلكترون [69]. على الرغم من أن الحديد عنصر حاسم في عمل الجهاز العصبي ، إلا أن فائضه يمكن أن يؤدي إلى تراكم البروتين والإجهاد التأكسدي. تأثيره الأكثر تدميرا هو موت الخلايا العصبية [14 ، 70]. لذلك ، التنظيم الدقيق لتوازن الحديد مطلوب [69]. يحدث تراكم الحديد بشكل رئيسي في الشيخوخة الطبيعية ، ولكن ترتبط العديد من العوامل المستقلة / المعتمدة على العمر مع تقدمه بما في ذلك التدخين ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI) [70] ، واضطرابات فرط الحديد الوراثي (مثل داء ترسب الأصبغة الدموية) [71] ، والحديد الناجم عن نقل الدم الحمل الزائد في أنواع فقر الدم [72] ، والأمراض التنكسية العصبية [73]. إلى جانب ذلك ، فإن استخدام IONPs في تشخيص وعلاج الأمراض (مثل مرض التنكس العصبي) يمكن أن يؤدي إلى تراكم الحديد [14 ، 15]. الحديد الزائد هو عامل حاسم في التفاعلات التي تدمر الأنسجة عن طريق زيادة إنتاج ROS / RNS ، والتي تسمى لفترة وجيزة RONS [74 ، 75]. تؤدي هذه الحالة إلى عدم التوازن بين مضادات الأكسدة والمواد المؤكسدة ، والتي يشار إليها باسم الإجهاد النتري و / أو التأكسدي [74]. على الرغم من العلاقة بين الحمل الزائد للحديد والإجهاد النتري ، إلا أنه لم يتم وصفه بشكل كافٍ. لذلك ، في هذه الدراسة ، نركز على العلاقة بين الحمل الزائد للحديد والإجهاد التأكسدي. يعد الدماغ عضوًا حساسًا لـ ROS بسبب الاستهلاك المستمر للأكسجين والحديد ، حيث يحتوي على نسبة عالية من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) مع قابلية عالية للأكسدة ودفاع مضاد للأكسدة أضعف مقارنة بالأنسجة الأخرى [76]. في ظل الظروف الفسيولوجية ، يتم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية نتيجة الأيض الخلوي. ينتج عن اختزال الأكسجين (O) عبر Fe2 plus أنيون Fe3 وأنيون الأكسيد الفائق (O ،.) وهو مقدمة للأنواع التفاعلية الأخرى (2Fe2 زائد 2O ، → 2Fe زائد 2O ،). يقوم إنزيم ديسموتاز الفائق (SOD) بتحويل O. إلى بيروكسيد الهيدروجين (H2O) و O2 (2O2… - بالإضافة إلى 2H plus → H ، O2 بالإضافة إلى O2). يتم تحويل H ، O2 إلى ماء (H2O) عبر إنزيمات مضادات الأكسدة مثل الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPX) والكتلاز (CAT) (2H ، O ، → 2H ، O plus O). يتم التحكم في هذه التفاعلات بعناية وتعتبر جزءًا من نظام الإشارات الخلوية [77 ، 78]. ومع ذلك ، يدخل H ، O2 تفاعل فنتون المدمر في وجود معادن حيوية نشطة الأكسدة والاختزال مثل الحديد الحر. أثناء تفاعل فنتون ، يوفر Fe2 plus كمتبرع للإلكترون

يتم إنتاج إلكترونات لـ H ، O ، الاختزال وبالتالي Fe3 ، هيدروكسيد (HO-) ، وجذر الهيدروكسيل شديد السمية (OH ') (HO ، بالإضافة إلى Fe2 plus → Fe3 plus plus OH- plus OH'). الاختزال عن طريق O.- في الحديد-من ناحية أخرى ، يجدد Fe3 plus r بروتينات الكبريت ، Fe2 plus لتفاعل Fenton (Fe3 plus O.- → Fe2 plus O ،) [77،78]. وفقًا لذلك ، أشار التفاعل إلى تفاعل Haber-Weiss الذي تطلب أيونات الحديد (O · - plus H، O، → OH "بالإضافة إلى O2 plus OH -) [23]. ، والدهون ، والبروتينات ، والمقصورات الخلوية مثل الميتوكوندريا. في ظروف الحمل الزائد للحديد ، يرتبط الحديد مباشرة باثنين من إنزيمات BER بما في ذلك nei مثل DNA glycosylase (NEIL1) و NEIL2 مما يثبط نشاطهم الأنزيمي [79]. يحدث بيروكسيد الدهون تحت الإجهاد التأكسدي بالإضافة إلى وجود الحديد. أثناء بيروكسيد الدهون ، ROS يتفاعل مباشرة مع PUFAs الغشائية لإنتاج الألدهيدات السامة مثل 4- Hydroxynonenal (4- HNE) و Malondialdehyde (MDA). الحديد هو مسرّع لهذه العملية. علاوة على ذلك ، يؤدي ROS عن طريق مهاجمة البروتينات الغشائية إلى التغيير في العمارة والنفاذية والصلابة وسلامة الغشاء [76]. يمكن أن تنتج منتجات بيروكسيد الدهون بروتينات غير مطوية عن طريق الكربونيل. لا يمكن لنظام يوبيكويتين-بروتيازوم أن يتحلل من البروتينات المشوهة وبالتالي يمكن أن يحدث تراكم البروتين والتنكس العصبي [14]. غشاء الميتوكوندريا عرضة للتلف بسبب ارتفاع مستوى PUFAs [80]. تزيد أنواع الأكسجين التفاعلية التي يسببها الحديد الزائدة من نفاذية غشاء الميتوكوندريا ، والتي تطلق الحديد من هذه العضية. علاوة على ذلك ، يؤثر الحديد الزائد على تعاون الحديد والكالسيوم ، وبالتالي يمكن تدمير مسارات الإشارات النهائية المتعلقة بالوظائف المعرفية مثل اللدونة التشابكية ، ووظيفة الميتوكوندريا ، ونمو المحور العصبي.

لا يؤدي الحديد الزائد إلى خلل في الميتوكوندريا فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى إطلاق الكالسيوم والسيتوكروم C من هذه العضية باتجاه العصارة الخلوية وفي النهاية موت الخلايا [14،81]. تم الإبلاغ أيضًا عن السمية العصبية التي يسببها الدوبامين كآلية أخرى للتنكس العصبي المعتمد على الحديد. في هذا الصدد ، تسبب المستقلبات الناتجة عن الأكسدة المفرطة للدوبامين (مثل الكينونات التفاعلية) موت الخلايا العصبية. يتم تسريع هذه العملية بسبب زيادة الحديد والإجهاد التأكسدي [82]. في الظروف الفسيولوجية ، تزيل الخلايا العصبية نواتج الأكسدة بعدة آليات. على سبيل المثال ، الجلوتاثيون (GSH) هو أحد مضادات الأكسدة القوية التي توازن مستويات الأكسدة داخل الخلايا عن طريق الارتباط بمنتجات الأكسدة وإزالتها من الخلايا العصبية [76 ، 82]. ومع ذلك ، في الحالات المرضية ، يقلل الحمل الزائد للحديد من مستوى GSH الذي يؤدي إلى زيادة التعبير عن TfR وإعادة تحريض الإجهاد التأكسدي. يؤدي المستوى العالي من TfR إلى تدفق المزيد من الحديد إلى الخلية مما يؤدي إلى تفاقم الحمل الزائد للحديد والإجهاد التأكسدي [14]. لذلك ، يمكن أن يؤدي الحمل الزائد للحديد المصحوب بمنتجات الأكسدة الأولية مثل OH ومنتجات الأكسدة الثانوية مثل الألدهيدات السامة وتجميع البروتين إلى موت الخلايا العصبية [76]. يعتبر داء الفيروبتوس موت الخلايا المعتمد على الحديد المرتبط بالأمراض التنكسية وغير التنكسية مثل مرض الزهايمر (AD) ، ومرض باركنسون (PD) ، والسكتة الدماغية [81]. يختلف داء فيروبتوسيس عن أنواع موت الخلايا المبرمج وغير المبرمج ، وهو النتيجة النهائية للإجهاد التأكسدي وبيروكسيد الدهون (الشكل 3). أثناء النقص في مستوى GSH ونشاط GPX يؤدي إلى بيروكسيد الدهون في وجود Fe2 [83]. تمنع مضادات الأكسدة التي تشارك في استخلاب الحديد ومضادات الأكسدة المضادة للدهون [81] داء الفيروبتوسيس. لوحظت تركيزات عالية من الحديد في مناطق مختلفة من الدماغ بما في ذلك القشرة الدماغية ، الحصين ، المخيخ ، اللوزة ، والعقد القاعدية ، في كبار السن الأصحاء ، والتي من المحتمل أن تكون هذه المناطق متورطة في الأمراض التنكسية العصبية. تركيز الحديد في أدمغة المرضى الذين يعانون من التنكس العصبي أعلى بشكل ملحوظ منه في الشيخوخة الصحية [24]. يمكن أن يحدث الحمل الزائد للحديد في الشيخوخة بسبب العديد من المسارات المرضية بما في ذلك الحالات الالتهابية ، وزيادة نفاذية BBB ، والاضطراب في توازن الحديد. إلى جانب ذلك ، يؤدي الحمل الزائد للحديد في الخلايا العصبية والخلايا العصبية إلى تفاقم الالتهاب العصبي ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج [24]. هناك علاقة ذات مغزى بين تراكم الحديد والشيخوخة الطبيعية للدماغ والأمراض العصبية مثل AD [84] ، PD [85] ، والسكتة الدماغية [86] (الشكل 4).

تم استخراج هذه المقالة من Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19: 327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0