Rapalogs ومثبطات MTOR كعلاج مضاد للشيخوخة

Rapamycin ، وهو مثبط للهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) ، لديه أقوى دعم تجريبي حتى الآن باعتبارهعلاج محتمل لمكافحة الشيخوخةفي الثدييات. على عكس العديد من المركبات الأخرى التي يُزعم أنها تؤثر على طول العمر ، فقد تم اختبار الرابامايسين بشكل متكرر في فئران طويلة العمر وغير متجانسة وراثيًا ، حيث يمتد متوسط ​​العمر الأقصى والأقصى. ومع ذلك ، فإن الآلية التي تفسر هذه الآثار بعيدة كل البعد عن الوضوح ، والقائمة المتزايدة من الآثار الجانبية تجعل من المشكوك فيه أن الراباميسين سيكون مفيدًا في النهاية للبشر. تناقش هذه المراجعة آفاق تطوير أحدث وأكثر أمانًاعلاجات مكافحة الشيخوخةاستنادًا إلى نظائر الراباميسين (التي يطلق عليها rapalogs) أو طرق أخرى تستهدف إشارات mTOR.

انقر هنا للحصول على مزيد من المعلومات حول علاج سيستانش لمكافحة الشيخوخة

تم اكتشاف تاريخ موجز للراباميسين والهدف الميكانيكي للراباميسين رابامايسين في تربة جزيرة إيستر كمركب ينتجه Streptomyces hygroscopicus والذي كان قادرًا على منع تكاثر الخميرة Candida albicans ولكنه لم يؤثر على نمو البكتيريا (1). في الثدييات ، وُجد أن الراباميسين يثبط الاستجابة المناعية وتم اعتماده لاحقًا كعلاج قياسي لمنع رفض الكسب غير المشروع في متلقي الزرع ولعلاج اضطرابات المناعة الذاتية (2 ، 3). كما يمنع Rapamycin نمو خلايا الثدييات وتكاثرها على نطاق واسع ، مما يحفز الاهتمام مؤخرًا باستخدامه كعلاج للسرطان (4). ميكانيكيًا ، يربط رابامايسين FKBP12 ، وهو مناعي مع نشاط إيزوميراز البرولايل. تم تحديد نوعين من البروتينات الإضافية اللازمة لتأثيراته في الخميرة في فحص وراثي في ​​عام 1991 ووصفوا أهدافًا للراباميسين 1 (TOR1) و TOR2 (5). خلال عامي 1994 و 1995 ، قامت ثلاث مجموعات منفصلة بعزل 289- kDa kinase المرتبط والمثبط بمركب rapamycin-FKBP12 في خلايا الثدييات (6-8). يُعرف هذا الكيناز الآن بالهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) وهو ما يقرب من 40 في المائة متماثل مع بروتينات TOR Saccharomyces cerevisiae ومحفوظ للغاية بين حقيقيات النوى. تم العثور على mTOR في مجمعين لهما وظائف مميزة وحساسيات مختلفة لعمل الراباميسين. يلعب مجمع mTOR 1 (mTORC1 ؛ المكون من mTOR و raptor و mLST8 / GL و PRAS40 و DEPTOR) دورًا رئيسيًا في تنظيم الترجمة ونمو الخلايا عبر فسفرة الركائز التي تشمل S6 كيناز (S6K) وعامل بدء حقيقي النواة eIF4E (4E-BP) ، ويتم تثبيطه بقوة بواسطة الراباميسين. في المقابل ، ينظم mTORC2 (الذي يتكون من mTOR و Rictor و mLST8 / GL و mSIN1 و pro tor و DEPTOR) مجموعة متنوعة من الركائز ، بما في ذلك AKT S473 ، كيناز المصل / الجلوكوكورتيكويد المنظم ، و PKC- ، وهو مقاوم بشدة للراباميسين ، على الرغم من أنها يمكن أن تتعطل جسديًا أثناء التعرض المزمن. تتلقى mTORCs المدخلات من خلال مجموعة متنوعة من آليات الإشارات ولها أدوار في العديد من جوانب علم وظائف الأعضاء ، والتي تمت مراجعتها بعمق (9). باختصار ، يستجيب mTORC1 للإشارات التي تشمل الأحماض الأمينية والجلوكوز ورابط WNT والأكسجين و cAMP والأنسولين / IGF -1. تنظيم نشاط mTORC2 أقل وضوحًا ولكنه قد ينطوي على تفاعل مع الريبوسومات (10). يتم توسط إرسال إشارات الأنسولين / IGF -1 إلى mTORC1 جزئيًا بواسطة mTORC2 عبر فسفرة AKT. بدوره ، يتم تغذية تنشيط mTORC1 مرة أخرى لتخفيف إشارات الأنسولين / IGF -1 عبر S6K1 و GRB10 (الشكل 1 والمرجع 11).

ربط إشارات mTOR بالعمر تم الكشف عن دور لإشارات TOR في الشيخوخة لأول مرة في عام 2003 عندما أظهر Vellai وزملاؤه أن RNAi ضد let -363 / CeTor يطيل بشكل كبير من عمر Caenorhabditis elegans ويعمل بشكل مستقل عن داف {{2} } ، سجل FOXO homo الذي سبق أن ثبت أنه يؤثر على مدى الحياة (12). تبع ذلك بسرعة إثبات أن التثبيط الجيني لإشارات TOR يطيل من فترة الحياة في ذبابة الفاكهة السوداء والخميرة الناشئة S. cerevisiae (13 ، 14). يعتبر التثبيط الجيني لإشارات mTOR في الثدييات أمرًا حساسًا ، حيث إن بروتين mTOR كيناز ، ورابتور ، و rictor ، و mLST8 كلها ضرورية للتنمية (15). لقد أظهرنا مؤخرًا أن أنثى Mtor plus / –Mlst8 plus / - قد قللت من نشاط mTORC1 وزادت من طول العمر ، على غرار النمط الظاهري الذي أبلغ عنه Sel man وزملاؤه بالنسبة للفئران التي تفتقر إلى S6K1 ، أحد الركائز الرئيسية لـ mTORC1 (16 ، 17) ). لذلك ، يبدو أن الارتباط بين إشارات mTOR وطول العمر محفوظ من الخميرة إلى الثدييات (الجدول 1).

آثار Rapamycin على طول العمر

يطيل Rapamycin العمر الافتراضي في الخميرة والديدان والذباب (الجدول 2 والمراجع. 18-21). في عام 2009 ، ثبت أن الراباميسين يطيل متوسط ​​العمر الأقصى والحد الأقصى لمدى الحياة للذكور والإناث من الفئران غير المتجانسة وراثيًا (نسل تهجين رباعي الاتجاهات بين سلالات فطرية طويلة العمر) (22). من اللافت للنظر أن العلاج لم يبدأ إلا بعد أن بلغت الفئران سنًا متقدمة (20 شهرًا) ، أي ما يعادل تقريبًا عمر الإنسان 60 عامًا. في دراسة متابعة تبدأ في عمر 9 أشهر ، أطال الرابامايسين متوسط ​​العمر الافتراضي للذكور والإناث بنسبة 10 في المائة و 18 في المائة على التوالي ، وأقصى مدى للعمر بنسبة 16 في المائة و 13 في المائة (23). تم تغليف Rapamycin في كبسولات دقيقة في غلاف معوي أتاح توصيل الطعام خلال هذه الدراسات ، وكان مستوى الدم الذي تم تحقيقه أعلى بثلاثة أضعاف تقريبًا من النطاق العلاجي النموذجي لتثبيط المناعة لدى البشر (24).

الشكل 1 إشارات mTOR. تم العثور على mTOR في مجمعين ، mTORC1 و mTORC2. يتم تنظيم mTORC1 جزئيًا عبر مجمع TSC ، والذي يعمل عادةً كبروتين تنشيط GTPase لـ Rheb لقمع إشارات mTORC1. يتم تنظيم mTORC1 أيضًا بواسطة الأحماض الأمينية عبر عائلة ربط GTP المرتبطة بـ Ras (Rag) من GTPases الصغيرة. تنشط بروتينات Rag mTORC1 عن طريق توطين mTORC1 في الجسيمات الحالة عبر التفاعل مع مجمع المنظم (110). يعزز mTORC1 النمو من خلال تعزيز التكوُّن الحيوي للريبوسومات والترجمة والعمليات الابتنائية الأخرى مع تثبيط الالتهام الذاتي. يمنع mTORC1 إشارات الأنسولين / IGF -1 عبر التنظيم المباشر لـ Grb10 و S6K ، مما يقلل بشكل كبير من الإشارة إلى mTORC2. AKT ، وهو مثبط لـ TSC1 / 2 ، هو واحد من عدة ركائز مباشرة لـ mTORC2. تظهر العمليات التي يتم تنظيمها بواسطة إشارات mTOR باللون الأحمر ؛ يتم عرض تلك التي يتم تنظيمها من خلال إشارات mTOR باللون الأزرق.

وجدت دراسات أخرى أيضًا تأثيرًا إيجابيًا للراباميسين على مدى الحياة. Chen et al. وجدت أن الراباميسينانخفض معدل الوفيات لدى الذكور المسنينC57BL / 6 الفئران (25). أنيسيموف وآخرون أظهر أن الراباميسين يطيل الحد الأقصى لفترة الحياة (متوسط ​​عمر آخر 10 في المائة على قيد الحياة) في سلالة قصيرة العمر معرضة للورم من الفئران (FVB / N HER -2 / neu transgenic) (26). بينما تقدم هذه الدراسة دليلًا قويًا على أن الراباميسين يمكن أن يكون مفيدًا في الإصابة بالسرطان ، فإن اختيار السلالة يجعل من الصعب فصل التأثيرات المضادة للسرطان عن الشيخوخة بحد ذاتها. ومع ذلك ، فإن الراباميسين يطيل أيضًا مدى الحياة في الفئران 129 / Sv ، وهي سلالة فطرية ذات عمر نموذجي أكثر ووقوع ورم (27). بشكل مثير للإعجاب ، بقي 22.9 في المائة من الفئران المعالجة على قيد الحياة عند موت آخر حيوان تم التحكم فيه.

مجتمعة ، تجعل هذه الملاحظات مجتمعة الرابامايسين المرشح الأفضل دعمًا لعقار طويل العمر للثدييات. إن فهم آلية عملها لديه القدرة على تقديم نظرة ثاقبة لطبيعة عملية الشيخوخة الأساسية وقد يؤدي إلى مناهج علاجية جديدة لتخفيف عبء الأمراض المرتبطة بالعمر. ومع ذلك ، فإن آلية حساب التأثيرات المضادة للشيخوخة للراباميسين ليست واضحة بعد (الجدول 2).

الآليات المحتملة لتمديد مدى الحياة بواسطة الرابامايسين

التأثيرات المضادة للسرطان. السرطان هو السبب الأكثر شيوعًا لوفاة فئران التجارب ، والراباميسين دواء مضاد للسرطان. لذلك ، لا يزال من الممكن أن يكون إطالة عمر الرابامايسين ثانويًا لقمع الورم وغير مرتبط بعملية الشيخوخة الأساسية. هناك عدة أسباب وراء عدم تفضيلنا لهذا النموذج. أولاً ، تم إجراء التجارب الأولية التي تربط تثبيط الراباميسين و mTOR بطول العمر في الكائنات الحية التي تكون أساسًا بعد التقلص (الديدان والذباب) أو أحادية الخلية (الخميرة) وبالتالي لا تعاني من السرطان. ثانيًا ، يزيد الراباميسين من طول العمر الأقصى ، مما يوفر دعمًا لفكرة أنه يبطئ العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر. لا ينبغي أن يؤدي استهداف مرض واحد إلى زيادة كبيرة في فترات حياة الأفراد الأطول عمرًا في المجموعة ، حيث سيكون الأفراد الأكبر سنًا معرضين لخطر كبير جدًا لمعظم أو جميع أسباب الوفاة ما لم يتم تأجيل عملية الشيخوخة الأساسية. ثالثًا ، ثبت أن الراباميسين يؤخر التغيرات المتعددة المرتبطة بالعمر في الفئران ، بما في ذلك فقدان وظيفة الخلايا الجذعية (25) ، والتدهور المعرفي (28) ، واعتلال الشبكية (29) ، وتراكم التغيرات تحت الخلوية في عضلة القلب ، وتنكس الكبد ، وتضخم بطانة الرحم. وتيبس الأوتار وانخفاض النشاط البدني (30). علاوة على ذلك ، يعتبر الراباميسين علاجيًا في نماذج القوارض لتضخم القلب (31 ، 32) والأمراض العصبية التنكسية (33-35) ، وهي حالات تؤثر على شيخوخة البشر. في حين أن الوقاية من السرطان تلعب دورًا رئيسيًا في فائدة البقاء على قيد الحياة التي يمنحها الرابامايسين ، فمن المهم أن نفهم أن السرطان مرض مرتبط بالعمر ، والوقاية منه هي نتيجة متوقعة لأي علاج يبطئ الشيخوخة

ترجمة. يلعب mTORC1 ، عبر S6K و 4E-BP ، دورًا مركزيًا في تنظيم الترجمة ، ويجدر النظر فيما إذا كان تخليق البروتين في حد ذاته قد يتوسط في تأثيرات الراباميسين على طول العمر. على سبيل المثال ، قد يؤدي خفض المعدل الإجمالي للترجمة إلى دقة أفضل أثناء التركيب و / أو تخفيف الضغط على الآليات التي تحط من البروتينات الخاطئة أو غير المطوية أو التالفة (36). في الواقع ، أظهرت التجارب في S. cerevisiae ، و C. elegans ، و D. melanogaster أن الحذف أو الضربة القاضية بوساطة siRNA للوحدات الفرعية الريبوزومية ، S6K ، أو عوامل بدء الترجمة يؤدي إلى زيادة العمر الافتراضي ويطيل حذف S6K1 من العمر الافتراضي في إناث الفئران ، في حين أن حذف 4E-BP يحجب تأثيرات إطالة العمر لتقييد السعرات الحرارية في الذباب (13 ، 37-40).

تتحدى النتائج الحديثة الرأي القائل بأن الترجمة في حد ذاتها هي مفتاح فوائد تثبيط TOR / mTOR. في حين أن الفئران الأنثوية التي تفتقر إلى S6K1 لها فترات حياة ممتدة ، فلا يوجد تأثير واضح على الترجمة الكلية ، على الأقل في العضلات الهيكلية (41). بالإضافة إلى ذلك ، لا يزال من الممكن زيادة فترات الحياة الطويلة للديدان التي تفتقر إلى عامل بدء الترجمة الرئيسي عن طريق حذف TOR ، مما يعني أن هناك آليات متميزة قيد التشغيل (38). علاوة على ذلك ، فإن تمديد فترة الحياة بسبب حذف عوامل بدء الترجمة يعتمد على daf -16 ، في حين أن تمديد فترة الحياة عن طريق استنفاد TOR أو S6K أو الوحدات الفرعية الريبوسومية لا يشير مرة أخرى إلى مشاركة آليات متميزة متعددة (12 ، 37). ومن المثير للاهتمام ، أن تقليل TOR باستخدام RNAi يفشل في إطالة فترات حياة أكل -2 الديدان الطافرة ، وهو نموذج لـ CR ، على الرغم من قمع المعدل المنخفض بالفعل لتخليق البروتين بنسبة 49٪ إضافية (37). علاوة على ذلك ، فإن تعطيل المتماثل الدودي لـ AMPK كافٍ لقمع تمديد فترة الحياة في الحيوانات التي تفتقر إلى S6K ، ظاهريًا دون التأثير على الترجمة (16). من الواضح أن العلاقة بين الترجمة وطول العمر أكثر تعقيدًا مما كان يُفترض في البداية

قد تؤثر ترجمة mRNAs معينة على مدى الحياة.

في حين أن الفقد الكامل لوظيفة mTOR له تأثير كبير على الترجمة العامة ، فإن الرابامايسين له تأثير أكثر دقة ، على الأرجح لأن مجموعة فرعية من وظائف 4E-BP مقاومة للراباميسين (42 ، 43). يفضل كل من الراباميسين وتثبيط mTOR الكامل قمع ترجمة الرنا المرسال بشكل كامل بزخارف أوليجو بيريميدين 5-الطرفية ، مما يشير إلى دور محتمل لهذه الجينات في طول العمر (43 ، 44). على الرغم من تناقص تخليق البروتين الكلي ، فإن CR في الذباب يعزز على وجه التحديد ترجمة مجموعة فرعية من mRNAs التي لها 5 ′ UTRs قصيرة وأقل تنظيماً ، بما في ذلك جينات الميتوكوندريا المشفرة نووياً (40). الركيزة TOR 4E-BP مطلوبة لهذا التأثير ولتمديد مدى الحياة. في الخميرة التي تفتقر إلى الوحدات الفرعية الريبوسومية أو TOR ، يتطلب تمديد العمر الكامل زيادة ترجمة نص معين ، GCN4 (45). يتم تقييد التعبير عن GCN4 بواسطة العديد من ORFs المنبع التي عادةً ما تعزل الريبوسومات التي ترتبط بـ mRNA. في ظل ظروف انخفاض نشاط TOR أو وفرة الوحدة الفرعية الريبوسومية الكبيرة ، يتم تجاوز ORFs المنبع بشكل متكرر لبدء ترجمة GCN4 ORF. تسلط هذه الأمثلة الضوء على التفاصيل الدقيقة في تنظيم الترجمة التي بدأنا للتو في تقديرها.

الجدول 2 آثار الراباميسين على طول العمر

الالتهام الذاتي. التأثير الآخر لتثبيط mTOR المرتبط بطول العمر هو تحريض الالتهام الذاتي ، وهي عملية تقوم بها الخلايا بإعادة تدوير البروتينات والعضيات. يسمح الالتهام الذاتي للخلايا بالبقاء على قيد الحياة في ظروف محدودة المغذيات وهو آلية مركزية يتم من خلالها إزالة المكونات التالفة. في ظل ظروف كفاية المغذيات ، فسفورات mTOR وتثبط كيناز ULK1 البادئ بالتهام الذاتي (46). يؤدي تعطيل الجينات المشاركة في الالتهام الذاتي إلى تقليل العمر الافتراضي في الخميرة (كرونولوجي) ، ودودة الرشيقة ، وذبابة الفاكهة ، كما يؤدي تعزيز الالتهام الذاتي في الجهاز العصبي للذباب إلى إطالة العمر الافتراضي (47-49). علاوة على ذلك ، يلزم الالتهام الذاتي للتمديد بواسطة الرابامايسين لمدى العمر الزمني للخميرة (47) ولتمديد مدى الحياة بواسطة CR أو التثبيط الجيني لإشارة mTOR في الديدان (50).

كما يبدو أن الالتهام الذاتي في الثدييات يلعب دورًا مهمًا في عملية الشيخوخة. الأكثر إثارة هو أن تحريض الالتهام الذاتي كافٍ لتجديد أنسجة الكبد ووظيفة الفئران المسنة (51). علاوة على ذلك ، يبدو أن الالتهام الذاتي يتم تنظيمه في فئران CR وتوسط بعض الآثار المفيدة لنظام غذائي CR على القلب والكبد والكلى (52-54). تظهر الخلايا المأخوذة من فئران Snell القزمة طويلة العمر أيضًا دليلًا على زيادة الالتهام الذاتي (55).عضلات القلب طالمنعزل من الفئران المسنة يكون الالتهام الذاتي أقل ويظهر عيوبًا في معالجة الكالسيوم ، وكلاهما يتم تصحيحه بالتعرض لراباميسين خارج الجسم الحي (56). ومع ذلك ، قد لا يكون الالتهام الذاتي المتزايد مفيدًا دائمًا ، وقد يساهم بالفعل في النمط الظاهري المؤيد للشيخوخة للفئران البروجيرويد (57).

ومن المثير للاهتمام ، أن الراباميسين يخفف من النفاخ النووي والشيخوخة قبل النضج في الخلايا المشتقة من مرضى Hutchinson Gilford progeria ، وهي متلازمة الشيخوخة المبكرة النادرة (58). ينتج المرض عن متغير به أخطاء إملائية من lamin A ، يسمى progerin ، والذي يتراكم بدرجة كبيرة في المرضى ويتم اكتشافه أيضًا بكميات أصغر أثناء الشيخوخة الخلوية الطبيعية (59 ، 60). يبدو أن Rapamy cin يحفز إزالة البروجيرين من الخلايا المريضة عن طريق الالتهام الذاتي وبالتالي قد يحد من تراكم البروجيرين الطبيعي المرتبط بالعمر أيضًا. بشكل عام ، من المرجح أن يكون التنظيم المناسب للالتهام الذاتي محددًا حاسمًا للشيخوخة الصحية.

الشكل 2 العلاج المزمن بالراباميسين يعطل mTORC2. (أ) في الجسم الحي ، تدفع العناصر الغذائية وعوامل النمو نشاط mTORC1 و mTORC2 ، مما يعزز النمو والشيخوخة وحساسية الأنسولين. (ب) العلاج الحاد بالراباميسين يمنع إشارات mTORC1 ، ويقيد النمو ويعزز طول العمر دون تقليل حساسية الأنسولين. (ج) العلاج المزمن بالراباميسين يثبط كلاً من mTORC1 و mTORC2 ، مما يحد من النمو ويضعف إشارات الأنسولين ، ولكنه يعزز طول العمر

صيانة الخلايا الجذعية. يحتوي Rapamycin على عدد من التأثيرات المثيرة للاهتمام على وظيفة الخلايا الجذعية. يؤدي التنشيط المفرط للإشارات المنبع لـ mTORC1 بسبب حذف Pten أو حذف التصلب الحدبي 1 (Tsc1) أو التنشيط التأسيسي لـ AKT إلى تقليل عدد وقدرة HSCs (61-63). يمكن أن يستعيد علاج Rapamycin القدرة الطبيعية على التجديد الذاتي في مجموعة سكانية فرعية من الفئران HSCs التي لديها إجهاد تأكسدي عالي تلقائيًا وقدرة وظيفية منخفضة (64). في الآونة الأخيرة ، Chen et al. لاحظ أن نشاط mTORC1 مرتفع في HSCs المستمدة من الفئران المسنة ، والتي تظهر عجزًا وظيفيًا يشبه تلك الناجمة عن حذف Tsc1 (25). استعاد Rapamycin القدرة الوظيفية في HSCs من الفئران المسنة وعزز الاستجابة المناعية لفيروس الأنفلونزا. يزيد Rapamycin أيضًا من التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المعوية عن طريق تثبيط mTORC1 في خلايا Paneth المجاورة ، على غرار التأثيرات التي لوحظت في حيوانات CR (65). بالإضافة إلى ذلك ، يعزز الراباميسين إعادة برمجة الخلايا الجسدية لتوليد خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات ، مما يشير إلى تعزيز عام لوظيفة الخلايا الجذعية (66). من ناحية أخرى ، يضعف الرابامايسين تعدد القدرات ويقلل من التكاثر ويعزز التمايز في الخلايا الجذعية الجنينية البشرية (67 ، 68). في الخلايا الجذعية الجنينية للفأر ، يكون التعبير عن علامات تعدد القدرات أكثر مقاومة للعلاج بالراباميسين ، ومع ذلك لا يزال حجم الخلايا وتكاثرها يتناقص ويتم تعزيز التمايز (67 ، 69). ومن المثير للاهتمام أن الرابامايسين يستنفد الخلايا البادئة لسرطان الدم ويمنع كلاً من التجديد الذاتي وقدرات التمايز للخلايا الجذعية المشتقة من ورم وعائي طفولي ، مما يشير إلى تأثير وقائي ضد الخلايا الجذعية السرطانية (61 ، 70). مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن الراباميسين ينظم سلوك الخلايا الجذعية ويفضل بشكل عام الاحتفاظ بـ "الجذعية" والنمط الظاهري الأكثر شبابًا في أنواع الخلايا الجذعية البالغة التي تمت دراستها.

كمثبط للمناعة لا ينبغي إغفاله عندما يتعلق الأمر بطول العمر.

مزمن،الالتهاب منخفض الدرجة هو سمة من سمات الشيخوخة، وكل مرض مزمن تقريبًا له عنصر التهابي (71). المناقشة الكاملة للتأثيرات المناعية للراباميسين خارج نطاق هذه المراجعة ، وقد تمت تغطية الموضوع في مكان آخر (72). الأهم من ذلك ، أن الدواء له تأثيرات إيجابية وسلبية على المناعة الفطرية والتكيفية ، مع نتيجة صافية أكثر تعقيدًا من كبت المناعة البسيط ، كما يتضح من قدرته على تعزيز تحصين الفئران المسنة ضد فيروس الأنفلونزا (25). آليات تابعة لـ mTORC 2-. على الرغم من الخصوصية العالية للراباميسين لـ mTORC1 أثناء العلاج الحاد ، يمكن أن يثبط التعرض المزمن أيضًا mTORC2. لوحظ هذا التأثير لأول مرة في بعض سلالات الخلايا المستنبتة (73) ، وقد أظهرنا مؤخرًا أنه يحدث أيضًا في الجسم الحي في أنسجة متعددة بما في ذلك الكبد والعضلات والدهون (انظر الشكل 2). من غير الواضح حاليًا ما إذا كان تثبيط mTORC2 يلعب دورًا في التأثيرات المؤيدة لطول العمر للراباميسين. يبدو أن إناث الفئران التي تفتقر إلى S6K1 والإناث Mtor plus / –Mlst8 plus / - تعيش طويلًا بسبب ضعف إشارات mTORC 1- dent dent ، لكن البيانات من C. elegans تشير إلى أن تثبيط mTORC2 يمكن أن يعزز أيضًا طول العمر ( 21 ، 74). ومن المثير للاهتمام ، أن إطالة العمر الافتراضي بسبب تعطيل mTORC1 في الديدان يتطلب الجلد -1 (متماثل للثدييات NRF1 / 2) و داف -16 (متماثل للثدييات FOXOs) ، وكلاهما من عوامل النسخ التي تتحكم في الجينات المشاركة في دفاعات الإجهاد. تمديد مدى الحياة عن طريق رابامايسين أو اضطراب mTORC2 ، ومع ذلك ، لا يتطلب سوى SKN -1. تمشيا مع دور دفاعات الإجهاد العامة في فوائد الراباميسين ، فإن كل من الديدان والذباب مع ضعف وظيفة TOR مقاومة للإجهاد ، وقد تم اكتشاف تحريض الجينات المستهدفة NRF1 / 2 و FOXO في كبد الفئران المعالجة بالراباميسين (2 مجم) / كغ يومياً لمدة أسبوعين) (20 ، 21).