جهة الاتصال: jerry.he@wecistanche.com

ميخائيل في بلاغوسكلوني 1

1 بيولوجيا إجهاد الخلية ، معهد روزويل بارك للسرطان ، بوفالو ، نيويورك 14263 ، الولايات المتحدة الأمريكية

المراسلات مع: Mikhail V. Blagosklonny ؛ البريد الإلكتروني: blagosklonny@oncotarget.com ، blagosklonny@rapalogs.com الكلمات الرئيسية: rapamycin ، rapalogs ، metformin ، Aging ،مكافحة الشيخوخة، الصوم ، مدى الحياة ، هيلثسبان

تم الاستلام: 5 أغسطس 2019 مقبول: 3 أكتوبر 2019 تاريخ النشر: 4 أكتوبر 2019

حقوق النشر: Blagosklonny. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY 3. 0) ، والذي يسمح بالاستخدام والتوزيع والاستنساخ غير المقيد بأي وسيط ، بشرط ذكر المؤلف والمصدر الأصليين .

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

نبذة مختصرة

منذ فجر الحضارة ، حلمت البشرية بالخلود. فلماذا لم يتم اكتشافمكافحة الشيخوخةخصائص مثبطات mTOR تغير العالم إلى الأبد؟ سأناقش عدة أسباب ، بما في ذلك الخوف من الآثار الجانبية الفعلية والخيالية للراباميسين ، إيفروليموس والأدوية الأخرى المعتمدة سريريًا ، بحجة أنه لا توجد آثار جانبية حقيقية تحول دون استخدامهامكافحة الشيخوخةالمخدرات اليوم. علاوة على ذلك ، فإن البديل عن الآثار الجانبية القابلة للعكس (والتي يمكن تجنبها) للراباميسين / إيفيروليموس هي الآثار التي لا رجعة فيها (ولا مفر منها) للشيخوخة: السرطان ، والسكتة الدماغية ، والاحتشاء ، والعمى ، والوفاة المبكرة. سأناقش أيضًا سبب خطورة عدم الاستخداممكافحة الشيخوخةالأدوية بدلاً من استخدامها وكيف تم بالفعل تنفيذ مجموعات الأدوية القائمة على الراباميسين لإطالة الحياة المحتملة لدى البشر. إذا قرأت هذه المقالة من البداية إلى النهاية ، فقد تدرك أن الوقت قد حان الآن.

"إذا انتظرت حتى تصبح جاهزًا ، فمن المؤكد أن الأوان قد فات." سيث جودين

في إحدى سلالات الفئران الطافرة قصيرة العمر ، يطيل مثبط mTOR rapamycin (المعروف في العيادة باسم Sirolimus) أقصى مدى للحياة يبلغ ثلاثة أضعاف تقريبًا [1]. على الرغم من أن الراباميسين أقل إثارة للإعجاب ، فإنه يطيل أيضًا الحياة في الفئران العادية وكذلك في الخميرة والديدان والذباب ، كما أنه يمنع الحالات المرتبطة بالعمر في القوارض والكلاب والقرود غير البشرية والبشر. تمت الموافقة على Rapamycin ونظيره ، everolimus ، للاستخدام البشري ، وقد تم استخدامهما بأمان لعقود. في عام 2006 ، اقترح أن الراباميسين يمكن استخدامه على الفور لإبطاء الشيخوخة وجميع الأمراض المرتبطة بالعمر لدى البشر [2] ، ليصبح "مكافحة الشيخوخةالمخدرات اليوم "[3].

لكن الراباميسين كان سيئ الحظ

كان Rapamycin المعروف في العيادة باسم Rapamune أو Sirolimus غير محظوظ منذ البداية. قبل عشرين عامًا ، تم وصفه بأنه مثبط للمناعة ويستخدم لعلاج مرضى زراعة الكلى. إذا تم وصف الراباميسين بأنه مُعدِّل للمناعة وعقار مضاد للالتهاب ، فسيبدو أكثر جاذبية الآن. فيمكافحة الشيخوخةالجرعات ، الراباميسين "يزيل فرط المناعة بدلاً من تثبيط المناعة" أو ، بشكل مجازي ، "يجدد المناعة" [2]. يتيح ذلك لراباميسين وإيفروليموس ، نظير الرابامايسين ، العمل كمحفزات مناعية [4-6] ، وتحسين المناعة لدى مرضى السرطان [7] وكبار السن [8 ، 9]. على سبيل المثال ، يقلل الراباميسين من خطر الإصابة بعدوى الفيروس المضخم للخلايا لدى مرضى زراعة الأعضاء [10- 12] ، ويحسن المناعة ضد الأمراض والسرطان في الفئران [13- 15] ، ويطيل عمر الفئران المعرضة للعدوى [16] ويحمي الشيخوخة الفئران ضد الالتهاب الرئوي [17]. يمنع Rapamycin أيضًا تكاثر الفيروس [18 ، 19]. كمثال جدير بالملاحظة ، يثبط الراباميسين تكاثر فيروس إنفلونزا عام 1918 (أكثر فيروس الإنفلونزا فتكًا في التاريخ) 100- ضعفًا [19] ، كما يحمي من العدوى القاتلة بفيروس الأنفلونزا عند تناوله أثناء التطعيم [13]. ومع ذلك ، كما ينصح الدكتور ألان جرين ، يجب مراقبة المرضى الذين يتناولون الرابامايسين بعناية بحثًا عن الالتهابات البكتيرية الجلدية وتحت الجلد ، والتي يجب علاجها بالمضادات الحيوية https://rapamycintherapy.com.

قبل عشرين عامًا ، كان يُعتقد أن الراباميسين قد يزيد من خطر الإصابة بالسرطان (انظر المراجعة القادمة "فهم الآثار الجانبية للراباميسين"). على الرغم من هذا القلق ، فقد تم الكشف عن أن الراباميسين يقي من سرطان الغدد الليمفاوية وبعض أنواع السرطان في مرضى زرع الأعضاء [20-27]. حاليًا ، في الواقع ، تُستخدم نظائر الرابامايسين ، إيفروليموس وتيمسيروليموس ، على نطاق واسع في علاج السرطان. علاوة على ذلك ، يعتبر الراباميسين أكثر العوامل المعروفة في الوقاية من السرطان فعالية لدى الفئران [25 ، 28-32] لإطالة عمر الفئران المعرضة للسرطان [33-36]. حتى أنه تم اقتراح أن الراباميسين يطيل العمر عن طريق الوقاية من السرطان [37].

ومع ذلك ، تحذر وسائل التواصل الاجتماعي في كثير من الأحيان من أنه على الرغم من أن الرابامايسين يمنع السرطان ، فإن استخدامه للوقاية من السرطان قد يكون على حساب الإصابة بالسرطان. هذا التناقض الذاتي يخطئ في تحذير عمره عشرين عامًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لجميع الأدوية التي يتم تسويقها على أنها مثبطات للمناعة (بما في ذلك الراباميسين وإيفيروليموس): "زيادة التعرض للعدوى والتطور المحتمل للأورام الخبيثة مثل سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الجلد قد ينتج عن كبت المناعة." لا تقول هذه العبارة أن الراباميسين أو إيفيروليموس يسببان الأورام الخبيثة. (فقط اقرأها مرة أخرى). على الرغم من اعتماد الراباميسين ونظائره من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج السرطان والأورام اللمفاوية ، إلا أن الشائعات التي تشير إلى أن هذه الأدوية قد تسبب السرطان لا تزال قائمة. على حد علمي ، لم تظهر أي دراسة أن مثبطات mTOR تسبب السرطان.

في هذه المرحلة ، يتفق معظم العلماء على أن الراباميسين لا يتعارض مع استعماله بسبب مخاوف بشأن التأثيرات المثبطة للمناعة. لكن ظهر اعتراض جديد ضد الرابامايسين ، وهو أن الرابامايسين قد يسبب مرض السكري. كما نوقش بالتفصيل [38] ، فإن الموجة الجديدة من "الخوف من الرابامايسين" لا أساس لها من الصحة. إذن ، ما هي التأثيرات الأيضية للراباميسين؟

التأثيرات الأيضية أو الراباميسين والمجاعة

عندما يتم تنشيطه بشكل مفرط بواسطة المغذيات والأنسولين ، يعمل mTOR عبر S6K لتثبيط إشارات الأنسولين ، مما يتسبب في مقاومة الأنسولين [39-44]. يُبطل العلاج الحاد بالراباميسين مقاومة الأنسولين في الخلايا والحيوانات بما في ذلك البشر [45-51]. أظهرت إحدى الدراسات أن العلاج المزمن بالراباميسين قد يمنع أيضًا مقاومة الأنسولين [52]. ومع ذلك ، في بعض نماذج القوارض (وليس كلها) ، يمكن أن يتسبب العلاج المزمن بالراباميسين أيضًا في عدم تحمل الجلوكوز وحتى مقاومة الأنسولين [53-56]. تم تفسير ذلك على أنه أثر جانبي ضار أو حتى مرض السكري من النوع 2 (T2D). في الواقع ، ومع ذلك ، فإن هذه التغيرات الأيضية هي سمات لمرض السكري الزائف الجوع الخيري (SPD) ، والذي تم وصفه منذ 170 عامًا في الحيوانات الصائمة ولاحقًا في البشر [57 ، 58]. أثناء الصيام لفترات طويلة ، يجب منع استخدام الأنسجة غير المخية للجلوكوز لضمان إمداد الدماغ بالجلوكوز بشكل كافٍ. عندما يتم تناول وجبة لحيوان أو إنسان صائم ، يظهر الجلوكوز في البول (بيلة سكرية) ، وهو عرض أساسي لمرض السكري. ولكن هذا لأن الصيام لفترات طويلة (الجوع) يؤدي إلى انخفاض إفراز الأنسولين ومقاومة الأنسولين ، وبالتالي يؤدي إعادة التغذية إلى ارتفاع السكر في الدم والبيلة السكرية عابرة. يمكن أن يكون سبب هذا ال SPD ليس فقط عن طريق الصيام لفترات طويلة ، ولكن أيضًا بسبب التقييد الشديد في تناول السعرات الحرارية والكربوهيدرات [38]. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي التقييد الشديد للسعرات الحرارية إلى عدم تحمل الجلوكوز مثل مرض السكري [59]. على الرغم من ذلك ، فإن الأنظمة الغذائية منخفضة السعرات الحرارية هي أكثر العلاجات فعالية لمرض السكري من النوع 2 [60- 62]. أعاد بعض الباحثين اكتشاف ال SPD في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة في برنامج فقدان الوزن الشاق وحذروا خطأً من أن الأنظمة الغذائية منخفضة السعرات الحرارية تسبب مرض السكري من النوع 2 [63].

العَرَض الإلزامي للمجاعة هو الحالة الكيتونية ، حيث أن الكيتونات تحل محل الجلوكوز كوقود رئيسي للدماغ. يمكن أن يسبب النظام الغذائي الكيتون ، وهو علاج واعد لمرض السكري والسمنة لدى البشر ، أعراض ال SPD في القوارض (انظر للحصول على المراجع [64]). مرة أخرى ، حذر بعض الباحثين من أن النظام الغذائي الكيتون يمكن أن يفضل مرض السكري من النوع الثاني [65]. كما تمت مناقشته ، قد لا يكون هناك ما يبرر مثل هذه التحذيرات [64 ، 66-68].

يمكن النظر إلى Rapamycin على أنه تجويع جزئي - مقلد [69-71]. لذلك فمن المتوقع ، في ظل بعض الظروف ، أن يؤدي العلاج المطول بالراباميسين إلى ظهور ال SPD [72]. تم تأكيد ذلك في الفئران التي تتغذى على الراباميسين ، والتي طورت مقاومة الأنسولين ، وعدم تحمل الجلوكوز وارتفاع السكر في الدم الخفيف [54]. ومع ذلك ، عاشت الفئران التي تتغذى على الراباميسين لفترة أطول ، وبالتالي كانت أكثر صحة من الفئران التي تتغذى على نظام غذائي قياسي [54]. ليس من الواضح تمامًا سبب ملاحظة SPD في بعض الدراسات فقط ولم يتم ملاحظتها في دراسات أخرى (انظر للحصول على المراجع [38 ، 73]).

الأهم من ذلك ، أن ال SPD قابل للعكس ولا يؤدي إلى مضاعفات. علاوة على ذلك ، يقلل الراباميسين من حدوث مضاعفات مرض السكري مثل اعتلال الكلية السكري في القوارض [42 ، 74-85]. في البشر المسنين الأصحاء ، لم يتسبب العلاج المزمن بالراباميسين أو إيفروليموس في ارتفاع السكر في الدم [8 ، 9 ، 86]. على العكس من ذلك ، كان خطر ارتفاع السكر في الدم أقل في مجموعة العلاج بمثبط mTOR من مجموعة العلاج الوهمي [9].

في بعض مرضى السرطان ، يمكن أن تسبب الجرعات العالية من الراباميسين أو إيفروليموس ارتفاع السكر في الدم ، والذي يكون عادةً خفيفًا (الدرجة {0}}) وقابل للعكس ، ولا يؤدي إلى توقف العلاج [87-89]. ارتفاع السكر في الدم هو أحد الآثار الجانبية الشائعة للعديد من الأدوية الموجهة للأورام وليس مظهرًا من مظاهر مرض السكري. Everolumus ، على سبيل المثال ، يمكن أن يسبب ارتفاع السكر في الدم عن طريق تقليل إنتاج الأنسولين [89].

لتلخيص ، العلاج المزمن بجرعات عالية من الراباميسين قد يسبب أعراض SPD عكوسة. ال SPD الناجم عن النظام الغذائي ، على الأقل ، مفيد وعلاجي. يعد SPD الناجم عن Rapamycin أحد الآثار الجانبية النادرة نسبيًا وربما يمكن تجنبه عن طريق إعطاء الدواء بشكل متقطع أو بجرعات أقل ، وإذا حدث SPD ، فيمكن عكسه عن طريق التوقف عن الدواء.

في بعض الدراسات التي أجريت على مرضى زراعة الأعضاء ، لم يؤد الراباميسين (سيروليموس) وإيفيروليموس إلى زيادة خطر الإصابة بمرض السكري [90-95 ، 96]. في إحدى الدراسات ، لم يُصاب أي مريض بالسكري ، من بين 21 مريضًا عولجوا بالراباميسين ، بينما كان معدل الإصابة بمرض السكري 7 في المائة في المرضى الذين عولجوا إما بالسيكلوسبورين أو التاكروليموس [96]. الأهم من ذلك ، أن مرض السكري الناجم عن السيكلوسبورين أو التاكروليموس تم حله في 80 في المائة من المرضى بعد التحول من تاكروليموس / سيكلوسبورين إلى راباميسين (سيروليموس) [96].

من ناحية أخرى ، أفادت دراسة استرجاعية كبيرة عن وجود ارتباط بين فواتير Medicare لعلاج مرض السكري واستخدام الراباميسين ، مما يعني أن الراباميسين قد يزيد من خطر الإصابة بمرض السكري [97]. ومع ذلك ، تم تفسير هذا الارتباط من خلال التفاعل بين مثبطات الراباميسين والكالسينيورين ، والتي تزيد من مستويات بعضهما البعض [96 ، 98 ، 99]. وبالتالي ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان الراباميسين بحد ذاته يزيد من خطر الإصابة بمرض السكري لدى مرضى الزرع [96]. علاوة على ذلك ، يزداد الأمر تعقيدًا بسبب حقيقة أن معظم مرضى الزرع يصابون بمرض السكري من النوع 2 تلقائيًا دون علاج الرابامايسين [100].

Rapamycin ليس أكثر خطورة من الأدوية العادية

إذا تم استخدامه بشكل صحيح ، فإن الرابامايسين ليس أكثر خطورة من الأسبرين العادي. قد يسبب الأسبرين ، وهو أحد الأدوية غير الموصوفة الأكثر استخدامًا ، العديد من الآثار الجانبية ، بما في ذلك النزيف المعدي الذي يهدد الحياة. تسرد الشركة المصنعة على أنها آثار جانبية محتملة: طنين في الأذنين ، ارتباك ، هلوسة ، نوبة صرع ، غثيان شديد ، قيء ، براز دموي ، سعال مصحوب بالدم ، حمى وتورم. ومع ذلك ، لا يزال ملايين الأشخاص يتناولون الأسبرين يوميًا للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان. تم حساب أن فوائد الأسبرين أكبر من مخاطرها [101 ، 102]. أعتقد أن فوائدمكافحة الشيخوخةقد تكون تأثيرات الراباميسين / إيفروليموس أكبر (الشكل 1).

في حالة الراباميسين وإيفيروليموس ، لم يتم تأكيد الآثار الجانبية الأكثر إثارة للقلق. في الجرعات المنخفضة [8 ، 9 ، 86] ، أو عند تناولها كجرعة عالية واحدة [103] ، لم يتم اكتشاف أي آثار جانبية حتى الآن لدى كبار السن. عند الجرعات العالية ، يبطئ الراباميسين والإيفوليموس تكاثر الخلايا ، مما يقلل من عدد خلايا الدم. ونتيجة لذلك ، فإن قلة الصفيحات الخفيفة والقابلة للانعكاس (انخفاض عدد الصفائح الدموية) وفقر الدم ونقص الكريات البيض هي الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا. ولكن قد يكون من المفيد تقليل عدد الصفائح الدموية بشكل خفيف. في الواقع ، أحد التأثيرات المقصودة للأسبرين هو انخفاض وظيفة الصفائح الدموية.

الشكل 1. المخاطر المحتملة مقابل الفوائد القائمة على الرابامايسينمكافحة الشيخوخةعلاج نفسي. إيجابيات وسلبيات: قد تفوق الفوائد المحتملة للراباميسين مخاطره.

هناك سبب حاسم واحد وراء المبالغة في الآثار الجانبية للراباميسين. غالبًا ما تم تقدير تواتر الآثار الجانبية للراباميسين في الدراسات التي تفتقر إلى مجموعة الدواء الوهمي. في مرضى السرطان وزرع الأعضاء ، غالبًا ما تكون التأثيرات العديدة المنسوبة إلى الرابامايسين ، مثل التعب (الوهن) ، على سبيل المثال ، ناجمة عن المرض نفسه. في دراسة وهمي لمتطوعين أصحاء ، أبلغت مجموعة الدواء الوهمي عن آثار جانبية مثل التعب أكثر من مجموعة الراباميسين [104]. في الدراسات الحديثة التي تم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي على كبار السن الأصحاء ، لم تُلاحظ أي آثار جانبية مقارنة بالدواء الوهمي [9 ، 86].

في حين أن الأسبرين قد يسبب تقرحات ونزيف في المعدة ، إلا أن الرابامايسين قد يسبب التهاب الفم والتهاب الفطريات (تقرح الأغشية المخاطية للفم والجهاز الهضمي) عند استخدامه بجرعات عالية أو مزمن. من الآثار الجانبية النادرة للراباميسين التهاب الرئة الخلالي غير المعدي [105]. وعن طريق تثبيط وظيفة العدلات ، قد يزيد الرابامايسين من شدة الالتهابات البكتيرية [106]. تتطلب هذه الآثار الجانبية التوقف عن تناول الراباميسين. ومع ذلك ، لأغراض مكافحة الشيخوخة ، يمكن استخدام الرابامايسين إما بشكل متقطع (على سبيل المثال ، مرة واحدة في الأسبوع) أو بجرعات يومية منخفضة ويمكن إيقافه في حالة حدوث أي آثار غير سارة.

من جرعة واحدة إلى جداول متقطعة

على الرغم من أن جميع الأدوية تقريبًا ، بما في ذلك الأدوية غير الموصوفة مثل الأسبرين ، يمكن أن تكون قاتلة عند تناول جرعات عالية بما فيه الكفاية ، إلا أنه لا توجد حالات قاتلة معروفة لجرعة زائدة من الرابامايسين (سيروليموس) [103]. على سبيل المثال ، في محاولة انتحار فاشلة ، تناولت امرأة تبلغ من العمر {{1} عامًا 103 حبة رابامايسين (103 مجم) ، وكان التأثير الوحيد الذي تم اكتشافه هو ارتفاع الكوليسترول الكلي في الدم [103]. في الجرذان ، لا يمكن تحديد LD50 لرابامايسين ، وهو مقياس للفتك بالعقاقير ، لأنه أعلى من 2500 مجم / كجم. في حين أن جرعة واحدة من الراباميسين آمنة ، إلا أنها كافية لإطالة العمر وتقليل السمنة في العديد من نماذج القوارض [1 ، 107]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يكون العلاج المؤقت بالراباميسين طويل الأمد ، مما يطيل العمر ويمنع السمنة لفترة طويلة بعد التوقف عن تناول الدواء [107- 112]. يعتمد حجم إطالة الحياة بواسطة الراباميسين في الغالب على الوصول إلى مستوى دم مرتفع مرتفع [113]. تم التوصل إلى نتيجة مماثلة من خلال دراسة استخدام الراباميسين في السمنة [112]. تم اقتراح في عام 2008 أن الجدول الزمني النبضي (المتقطع) لإعطاء الرابامايسين من شأنه تحسين تجديد الخلايا الجذعية [114] مع تجنب تثبيط mTORC2 [54 ، 115].

لذلك ، لتجنب الآثار الجانبية وتعظيم الآثار المضادة للشيخوخة [110] ، فإن النهج الممكن هو إطالة الفترات الفاصلة بين إدارات الرابامايسين مع الحفاظ على ثبات الجرعة الإجمالية. على سبيل المثال ، بدلاً من الإعطاء اليومي ، يمكن اقتراح إعطاء جرعة أعلى أسبوعيًا لتحقيق ذروة مستوى دم مرتفع ، تليها فترة خالية من الأدوية لتجنب الآثار غير المرغوب فيها. ومع ذلك ، لم يكن العلاج اليومي لكبار السن (1 مجم / يوم لعدة أسابيع) مصحوبًا بآثار جانبية وثبت أنه آمن [86]. تم تحقيق نتائج مماثلة بجرعات منخفضة من مثبطات mTOR الأخرى [9]. خيار آخر هو جدول زمني بديل. على سبيل المثال ، دورة شهرية مدتها 3- شهرية من الراباميسين الأسبوعي بالتناوب مع شهر خالٍ من الراباميسين. أخيراً،مكافحة الشيخوخةيمكن أن تكون الجداول الزمنية مرنة للغاية لتناسب المريض الفردي. الجرعة المثلى لمكافحة الشيخوخة هي جرعة شخصية قصوى لا تسبب آثارًا جانبية لدى مريض معين (الشكل 2).

في الختام ، فإن الآثار الجانبية للراباميسين معروفة ويمكن عكسها. عند استخدامها علىمكافحة الشيخوخةالجدول الزمني ، قد تكون الآثار الجانبية غائبة ، ولكن إذا لم يكن الأمر كذلك ، فقد يتم تخفيفها عن طريق الجمع بين الراباميسين والأدوية الأخرى المضادة للشيخوخة (ميتفورمين ، الستاتين) أو عن طريق إيقافها مؤقتًا.

وتجدر الإشارة إلى أن البديل عن الآثار الجانبية القابلة للعكس (والتي يمكن تجنبها) للراباميسين / إيفيروليموس هي الآثار التي لا رجعة فيها (والحتمية) للشيخوخة. ومن خلال العيش لفترة أطول ، سيستفيد جيلنا من المستقبلمكافحة الشيخوخةالاكتشافات (الشكل 1).

لكن الخوف من عدم وجود آثار جانبية ليس هو السبب الوحيد للتشكيك في استخدام مثبطات mTOR لإطالة الحياة. والسبب الثاني هو أن هناك شكوكاً مشروعة بشأن أي ادعاءات حول الأدوية المضادة للشيخوخة لأن الآلاف منهامكافحة الشيخوخةالعلاجات قد فشلت بالفعل. ما الذي يجعل الرابامايسين مختلفًا إذن؟

الشكل 2. الجرعة المثلى من الراباميسين لتحقيق أقصى الفوائد الصافية. إطالة عمر الرابامايسين يعتمد على الجرعة في القوارض. كلما زادت الجرعة ، زادت فوائد مكافحة الشيخوخة ، بما في ذلك الوقاية من السرطان وإطالة العمر. في البشر ، تعتمد الآثار الجانبية على الجرعة ويمكن أن تنخفض الفوائد الصافية بجرعات عالية جدًا. هذه النقطة ذات الفائدة الصافية الأعلى هي الجرعة المثلى. تختلف الجرعة المثلى باختلاف الأفراد بسبب تنوع الآثار الجانبية المحتملة. وبالتالي ، يتم تحديد الجرعة المثلى في فرد معين من خلال ظهور الآثار الجانبية. يمكن النظر إلى العلاج على أنه تجربة إكلينيكية مدى الحياة من المرحلة الأولى / الثانية.

تاريخ البشرية: وعود فارغة من الخلود

فمن ناحية ، منذ فجر الحضارة ، حلم البشر بالخلود. من ناحية أخرى ، منذ فجر الحضارة ، تبين أن عددًا لا يحصى من العلاجات المضادة للشيخوخة كانت وعودًا فارغة. والأسوأ من ذلك ، أنها غالبًا ما تقصر من العمر الافتراضي. ومن الأمثلة البارزة مضادات الأكسدة وهرمون النمو البشري. فكرة أن الجذور الحرة ، أو أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، تسبب الشيخوخة كانت مبنية على "تخمين جامح" ، كما أقر هارمان ، أب نظرية ROS ، عندما عنونة ورقته البحثية ، "فكرت ، فكرت ، فكرت في أربعة أشهر دون جدوى وفجأة جاءت الفكرة "[116]. الفكرة بسيطة وبديهية ، وقد تم قبولها على نطاق واسع بناءً على أدلة ظرفية. في الواقع ، أنواع الأكسجين التفاعلية هي نتاج حتمي لعملية التمثيل الغذائي ، وهي تلحق الضرر بالجزيئات الحيوية. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي الإفراط في استخدام أنواع الأكسجين التفاعلية إلى تقصير العمر الافتراضي. وبالمثل ، يمكن للقنبلة الذرية تقصير العمر الافتراضي. لكن هذا لا يعني أن القنابل الذرية أو المواد المؤكسدة هي سبب الشيخوخة الطبيعية كما نعرفها.

تدعم العديد من التجارب نظرية ROS. ومع ذلك ، استبعدت التجارب الرئيسية نظرية ROS (انظر للحصول على المراجع [2 ، 117- 122]. لتقصير قصة طويلة ، يمكن لمضادات الأكسدة نظريًا إطالة العمر إذا تم قمع الشيخوخة المدفوعة بـ mTOR (شبه المبرمجة) ونحن عاش طويلاً بما يكفي ليموت من متلازمة ما بعد الشيخوخة التي يسببها ROS (سأناقش الفروق الدقيقة في المقالة القادمة "ROS وإعادة النظر في الشيخوخة"). في الواقع ، ستقتل أنواع الأكسجين التفاعلية أي كائن حي في نهاية المطاف. ومع ذلك ، تموت الكائنات الحية عادةً بسبب mTOR ، الأمراض المرتبطة بالعمر (الشيخوخة كما نعرفها) قبل أن تقضي عليها أنواع الأكسجين التفاعلية (انظر للمناقشة [2]). على سبيل القياس ، ضع في اعتبارك معظم ركاب تيتانيك ، هل كان العلاج بمضادات الأكسدة مفيدًا لهم لإطالة العمر؟ كانت أفضل طريقة لإطالة عمر أعضاء تلك المجموعة هي حمل المزيد من قوارب النجاة. فقط بعد إنقاذهم بأمان يمكن أن يتوقع المرء أن تزيد مضادات الأكسدة حياتهم أكثر. وبالمثل ، فقط بعد الإنقاذ من شبه برنامج الشيخوخة يمكن أن تكون مضادات الأكسدة يحتمل أن يكون لها تأثير.

ليس من المستغرب أن مضادات الأكسدة لم تطيل العمر الافتراضي في أي تجارب سريرية وكانت ضارة في بعض [122- 133]. على حد تعبير ريستو ، كانوا "أسوأ من عديم الفائدة" [119]. على سبيل المثال ، في تجربتين معشاة ذات شواهد كبيرتين جدًا ، زادت مضادات الأكسدة من الإصابة بالسرطان ، وخاصة سرطان الرئة لدى المدخنين [131- 133]. كما أدت مضادات الأكسدة إلى زيادة معدل الوفيات لجميع الأسباب. كانت النتائج مزعجة للغاية لدرجة أنه تم إيقاف تجربتين قبل الموعد المخطط له [131- 133]. ومن المثير للقلق أيضًا اكتشاف أن مضادات الأكسدة تسرع من تطور السرطان وتعزز الانبثاث [134- 136]. ولكن على الرغم من عدم جدواها ، لا تزال مضادات الأكسدة تجارة تقدر بمليارات الدولارات. تباع على نطاق واسع كمنتجات طبيعية في شكل مكملات غذائية وفي أطعمة "غنية بمضادات الأكسدة".

مثال آخر هو هرمون النمو البشري (HGH) ، والذي يستخدم على نطاق واسع للتجديد وطول العمر. ومع ذلك ، فإنه في الواقع يسرع من الشيخوخة ويقصر العمر الافتراضي [137 ، 138]. هرمون النمو هو هرمون مؤيد للشيخوخة لأنه ينشط mTOR [139] بشكل غير مباشر. والجدير بالذكر أن الضجة حول هرمون النمو تستند إلى منشور واحد [140] أساء تفسير آثاره الحادة [141].

بالنظر إلى أن جميع العلاجات السابقة المضادة للشيخوخة قد فشلت في تلبية التوقعات ، فليس من المستغرب أن يقابل اكتشاف التأثيرات المضادة للشيخوخة للراباميسين بالشكوك أيضًا. ولكن على عكس HGH ، فإن تأثيرات الرابامايسين لا تستند إلى ورقة واحدة كما كان HGH ، كما أنها لا تستند إلى تخمين جامح مثل ROS.

Rapamycin هو دواء ثبت أنه مضاد للشيخوخة

الدليل على أن الراباميسين يمكن أن يعمل كدواء مضاد للشيخوخة هو نتاج آلاف العلماء الذين يعملون بشكل مستقل في جميع أنحاء العالم ، ويدرسون mTOR ومثبطاته لمجموعة متنوعة من الأسباب المختلفة في الكائنات الحية المتنوعة ، بدءًا من الخميرة إلى البشر. كشفت الدراسات التي أجريت على الكائنات الحية النموذجية ، مثل الخميرة والديدان والذباب ، عن مكونات مسار إشارات TOR [142- 145]. تم التنبؤ في عام 2003 [146] بأن التحويل من السكون إلى الشيخوخة (التحويل الجيولوجي) يكون مدفوعًا بوسطاء معززين للنمو ، مثل mTOR ، عندما يتم حظر دورة الخلية [147]. من الناحية المجازية ، التحويل المعتمد هو نمو "ملتوي" يحدث عند اكتمال النمو الفعلي [2] ، [147]. في الثقافة الخلوية ، يتم تنشيط mTOR إلى أقصى حد ويستمر الانقلاب المصلي 3-6 أيام ، بينما في جسم الإنسان قد يستغرق عقودًا. يؤدي mTOR إلى تحويل geroconversion ، مما يجعل الخلايا تضخمية وفرط نشاطها (مثل النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة) ، مما يؤدي في النهاية إلى تطور الأمراض المرتبطة بالعمر [2]. من خلال العمل بشكل مستقل ، درس الباحثون الإكلينيكيون الراباميسين للوقاية والعلاج من كل الأمراض المرتبطة بالعمر تقريبًا ، بما في ذلك السرطان والسمنة وتصلب الشرايين والتنكس العصبي. إذا تمت الإشارة إلى دواء لجميع الأمراض المرتبطة بالعمر ، فيجب أن يكونمكافحة الشيخوخةالمخدرات من حيث أنها تستهدف محركًا شائعًا للأمراض المرتبطة بالعمر - أي الشيخوخة (انظر للحصول على المراجع [2]). وذلك لأن الشيخوخة هي مجموع جميع الأمراض المرتبطة بالعمر ، والتي تحد من العمر [148- 150]. هل يقوم الرابامايسين بقمع الشيخوخة وإطالة العمر من خلال الوقاية من الأمراض ، أم أنه يمنع الأمراض عن طريق إبطاء الشيخوخة؟ في الواقع ، كلاهما يعكس نفس العملية.

بحلول عام 2006 ، أشارت مجموعة كبيرة من العمل من عدة مجالات مستقلة إلى الراباميسين كدواء مضاد للشيخوخة [2]. وفقًا لنظرية الوظيفة المفرطة ، الشيخوخة هي استمرار غير مقصود (ليس مبرمجًا ولكن شبه مبرمج) لبرنامج النمو التنموي ، مدفوعًا جزئيًا بـ mTOR [2 ، 120 ، 121 ، 151 ، 152]. تمت صياغة تنبؤات قابلة للاختبار [2 ، 153] وتم تأكيدها في العديد من الدراسات المستقلة (انظر للحصول على المراجع: [150 ، 154]).

في عشرين دراسة باستخدام سلالات مختلفة من الفئران ، أطال الراباميسين مدى الحياة. بدءًا من دراسة شاملة أجراها Harrison et al. [155] وتبعتها دراسات أخرى متزامنة تقريبًا [33 ، 108] ، فإنمكافحة الشيخوخةتم تأكيد تأثيرات الراباميسين عدة مرات (انظر للحصول على المراجع: [113 ، 150 ، 156 ، 157]). الأهم من ذلك ، أن الراباميسين والإيفيروليموس يشار إليهما في معظم ، إن لم يكن كل ، الأمراض المرتبطة بالعمر ، من تنكس توتر السرطان [2 ، 158].

الأدوية التقليدية كعوامل مضادة للشيخوخة

يمكن النظر إلى العديد من الأدوية التقليدية المستخدمة لعلاج الأمراض المرتبطة بالعمر (مثل ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب الإقفارية والسكري والسرطان وتضخم البروستاتا) إلى حد مامكافحة الشيخوخةالمخدرات [150 ، 154]. أولاً ، تعمل هذه الأدوية على إطالة عمر الكائنات الحية النموذجية نفسها (انظر للحصول على المراجع: [159]). على سبيل المثال ، يطيل الميتفورمين العمر الافتراضي ليس فقط في الفئران ، ولكن أيضًا في الديدان ، التي لا تعاني من أمراض بشرية [160 ، 161]. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تطيل الحياة ليس فقط في الجرذان المصابة بارتفاع ضغط الدم ، ولكن أيضًا في الجرذان السليمة ذات الضغط الطبيعي [162]. إذا لم تكن هذه الأدوية عقاقير عادية للأمراض البشرية ، فإن علماء الشيخوخة يطلقون عليهامكافحة الشيخوخةعملاء.

ثانيًا ، تمنع هذه الأدوية أو تعالج أكثر من مرض. على سبيل المثال ، يشار إلى الميتفورمين لعلاج مرض السكري من النوع 2 بالإضافة إلى مرض السكري والسمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي والسرطان ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات [163- 168]. لا يقلل الأسبرين من الالتهاب (سمة مميزة للشيخوخة) فحسب ، بل يقلل أيضًا من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والتخثر والسرطان. تمنع الجرعات المنخفضة من الأسبرين ثلث سرطانات القولون والمستقيم والمعدة والمريء [169]. مثبطات PDE5 مثل Sildenafil و Tadalafil ، والتي تستخدم على نطاق واسع لضعف الانتصاب ، فعالة أيضًا ضد تضخم البروستاتا الحميد (BPH) وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي لدى البشر وتثبط سرطان القولون والمستقيم الناتج عن الالتهاب في الفئران [170]. الشيخوخة هي مجموع كل هذه الأمراض المرتبطة بالعمر. بالنظر إلى أن البشر والحيوانات يموتون من الأمراض المرتبطة بالعمر ، يمكن إطالة العمر من خلال علاج العديد من الأمراض السابقة والأمراض. قد يكمل Rapamycin وهذه الأدوية بعضها البعض في تركيبة مضادة للشيخوخة عن طريق إطالة العمر و / أو عن طريق تخفيف الآثار الجانبية المحتملة لبعضها البعض [159]. على سبيل المثال ، قد يقاوم الميتفورمين ارتفاع السكر في الدم الناجم عن الرابامايسين [171].

قد يكون عدم تناول الراباميسين بنفس خطورة التدخين

الغريب أن الخوف من تدخين التبغ أقل حدة من الخوف من الرابامايسين. ولكن في حين أن التدخين يقصر مدة الصحة والعمر ، فإن الرابامايسين يطيلهما. يزيد التدخين من نسبة الإصابة بالسرطان والأمراض الأخرى المرتبطة بالعمر. يمنع Rapamycin السرطان لدى الفئران والبشر. يؤدي التدخين بكثرة إلى تقصير متوسط ​​العمر المتوقع بمقدار 6- 10 سنة. بعبارة أخرى ، يؤدي الإقلاع عن التدخين ببساطة إلى إطالة العمر بمقدار 6- 10 سنة. في الفئران في منتصف العمر ، كانت 3 أشهر فقط من العلاج بجرعة عالية من الراباميسين كافية لزيادة متوسط ​​العمر المتوقع بنسبة تصل إلى 60 بالمائة [109]. عندما يؤخذ الرابامايسين في وقت متأخر من العمر ، فإنه يزيد العمر الافتراضي بنسبة 9- 14 بالمائة [155] ، على الرغم من كون الجرعة دون المستوى الأمثل [111]. هذا ربما يعادل أكثر من 7 سنوات من حياة الإنسان. وبالمقارنة ، فإن المدخنين الذين أقلعوا عن التدخين في وقت متأخر من العمر (عند عمر 65 عامًا) يكسبون ما بين 1. 4 -3. 7 سنوات [172]. بالنظر إلى هذه الشروط ، يمكن للمرء أن يقول إن عدم تناول الرابامايسين لدى كبار السن قد يكون أكثر "خطورة" من التدخين. أخيرًا ، قد يكون الراباميسين مفيدًا بشكل خاص للمدخنين والمدخنين السابقين. في حين أن المواد المسرطنة من التبغ تسبب سرطان الرئة في الفئران ، فإن الرابامايسين يقلل من تعدد سرطان الرئة الناجم عن التبغ بنسبة 90 بالمائة [28].

النظام الغذائي والراباميسين

يؤدي تقييد السعرات الحرارية (CR) والصيام المتقطع (IF) إلى إطالة كل من العمر الافتراضي والفترة الصحية في مختلف الأنواع. ومع ذلك ، فإن CR يكون ذا فائدة قليلة عندما بدأ في سن الشيخوخة [73 ، 173- 178]. الصوم يثبط مسار mTOR في الفئران الصغيرة ولكن ليس المسنة [179 ، 180]. على النقيض من ذلك ، فإن الراباميسين يثبط بقوة mTORC1 في أي عمر. يطيل العمر ، سواء بدأ متأخراً أو مبكراً في الحياة [108 ، 155 ، 181] ، حتى لو تم استخدامه بشكل عابر [109]. لذلك ، في حين أن CR أكثر فائدة في وقت مبكر من الحياة ، يمكن الإشارة إلى الراباميسين في وقت لاحق من الحياة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون التأثيرات المفيدة للراباميسين والـ CR مضافة ، نظرًا لأنه يتم إجراؤها من خلال آليات متداخلة ولكنها متميزة [182- 186]. يمكن الجمع بين الرابامايسين المتقطع و CR (بعد 24-48 ساعة) لتجنب احتمالية ارتفاع السكر في الدم. قد يكون التمرين البدني مفيدًا للغاية عند البدء مباشرة بعد استخدام الراباميسين ، للاستفادة من تحلل الدهون الناجم عن الرابامايسين كوقود للعضلات. لا يؤثر علاج الرابامايسين المزمن في حد ذاته على قدرة العضلات على التحمل [187] بل يمنع فقدان العضلات [188- 190].

هل نحتاج إلى حيوانات رابالوج جديدة أو أكثر أمانًا لبدء الوقاية من الشيخوخة؟

على الرغم من الآثار الجانبية الأيضية التي شوهدت في بعض نماذج الفئران ، فإن الفئران المعالجة بالراباميسين تعيش لفترة أطول وتتمتع بصحة أفضل. قد يرغب البشر أيضًا في أن يعيشوا حياة أطول وأكثر صحة ، بغض النظر عما إذا كان المرء يصف الوسائل بأنها غير آمنة. يعتقد بعض الباحثين الأساسيين أن الراباميسين لا يمكن استخدامه بشكل روتيني لعلاج الشيخوخة عند البشر بسبب آثاره الأيضية ، ويدعو إلى تطوير نظائر أكثر أمانًا. أولاً ، الراباميسين وإيفيروليموس من الأدوية المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وهي آمنة للاستخدام البشري. منذ عام 1999 ، استخدم ملايين المرضى الراباميسين دون مشاكل غير متوقعة. قد يقترح المرء أن الراباميسين / إيفيروليموس آمن بما فيه الكفاية للمرضى الذين يعانون من مرض شديد ، وليس للأشخاص الأصحاء.

أولاً ، كبار السن الأصحاء الذين عولجوا بشكل مزمن بالراباميسين أو مثبطات mTOR الأخرى لم يظهروا أي آثار ضارة (مثل ارتفاع السكر في الدم) [8 ، 9 ، 86]. من الناحية المنطقية ، يمكن توقع تأثيرات ضائرة أكثر خطورة في مرضى السرطان وزرع الأعضاء ، الذين غالبًا ما يخضعون لعلاج مسبق بشدة ومرض عضال مقارنة بالأشخاص الأصحاء. ثانيًا ، لا يوجد بين كبار السن أشخاص أصحاء حقًا. وإلا فإنها ستكون "خالدة" ، نظرًا لأن جميع البشر يموتون من أمراض مرتبطة بالعمر ، وليس بسبب الشيخوخة الصحية. وكلما أسرعوا في علاجهم بالأدوية المضادة للشيخوخة ، كلما ظلوا أصحاء نسبيًا لفترة أطول.

ومع ذلك ، من المهم بالطبع تطوير حيوانات الرابالوج الجديدة ، ولكن ليس لأن الرابالوج الحالي غير آمن. إنه مهم لأن مثل هذا البحث سيساعدنا على معرفة المزيد عن mTOR والشيخوخة وقد يؤدي إلى اكتشاف عوامل قادرة على تثبيط الوظائف غير الحساسة للراباميسين في mTORC1. يمكن أن تكمل هذه الأدوية المستقبلية حيوانات الرابالوج الحالية لإطالة العمر الافتراضي. كما سيتم تطوير نظائر الرابالوج غير الرابالوجية [191]. القيود المفروضة على الرابالوجات الحالية ليست أنها غير آمنة ولكن قدرتها على إطالة العمر محدودة. يجب أن يكون الهدف هو تطوير عقاقير جديدة تطيل العمر الافتراضي.

Rapamycin هو مضاد حيوي طبيعي مضاد للفطريات تنتجه بكتيريا التربة في الجزيرة الشرقية. انتهت صلاحية براءة اختراع الراباميسين ، وقد طورت شركات الأدوية الرابالوجات الأخرى مثل إيفروليموس. (أستخدم مصطلح rapalogs ليشمل كل من rapamycin و everolimus وأي نظائر أخرى). عند الجرعات المتوازنة ، يمارس الراباميسين وإيفيروليموس تأثيرات علاجية وضائرة متطابقة تقريبًا ؛ على الرغم من أن everolimus أضعف ولها عمر نصف أقصر في الكائن الحي مقارنة بالراباميسين.

جميع حيوانات الرابالوج الحالية تظهر نفس الآثار الجانبية مثل الرابامايسين وإيفيروليموس. وتعتمد آثارها الجانبية الحقيقية على mTORC 1-. يقلل تثبيط mTORC1 من تكاثر الخلايا ووظائفها ، والتي تتجلى في انخفاض عدد خلايا الدم ومستويات الأنسولين ، خاصةً عند تناول الرابالوج بشكل مزمن بجرعات عالية. يمكننا تطوير حيوانات الرابالوج الأضعف ، والتي لن يكون لها أي آثار جانبية إذا تم استخدامها بنفس جرعة الراباميسين. ولكن لماذا لا تستخدم جرعة أقل من الرابامايسين؟ (سأناقش في مكان آخر كيف أن الرابالوغ الأكثر أمانًا ربما تكون حيوانات رابالوج أضعف.) بالنظر إلى الفئران في نفس الجرعات مثل الرابامايسين ، فإن النظائر الأضعف لن يكون لها أي آثار جانبية ولا آثار علاجية. وبالتالي ، فإن آثارها الأيضية سوف تتضاءل وكذلك آثارها العلاجية. ومع ذلك ، يمكن تحقيق نفس النتيجة السلبية ببساطة عن طريق تقليل جرعة الراباميسين. أثناء انتظار الرصاص الفضي ، نحتاج إلى استخدام الرابالوجات المتوفرة حاليًا ، مثل rapamycin و everolimus ، لنعيش لفترة أطول. عندما تكون حيوانات الرابالوج "الأكثر أمانًا" متاحة سريريًا ، فقد نستخدمها أيضًا.

حان الوقت الآن إلا إذا فات الأوان

تشير الأدلة الدامغة إلى أن الراباميسين دواء عالمي مضاد للشيخوخة - أي أنه يطيل العمر في جميع النماذج المختبرة من الخميرة إلى الثدييات ، ويقمع شيخوخة الخلايا ويؤخر ظهور الأمراض المرتبطة بالعمر ، والتي هي مظاهر الشيخوخة [تمت مناقشتها بواسطة أنا في [148 ، 149 ، 158 ، 192]. على الرغم من أن الراباميسين قد يعكس بعض مظاهر الشيخوخة ، إلا أنه أكثر فاعلية في إبطاء الشيخوخة من عكسها. لذلك ، سيكون الراباميسين أكثر فاعلية عند تناوله في مرحلة ما قبل المرض ، أو حتى في مراحل ما قبل المرض للأمراض المرتبطة بالعمر [150]. على سبيل المثال ، Carosi et al. اقترح أن مثبطات mTOR يمكن أن تكون مفيدة في مرض الزهايمر ، ولكن فقط في المراحل المبكرة [194 ، 195]. بالإضافة إلى ذلك ، يعتبر الراباميسين وإيفيروليموس أكثر فعالية في الوقاية من السرطان من علاجه. قد تكون مفيدة أيضًا في علاج هشاشة العظام ، على الرغم من عدم كسر الورك بعد كسر هشاشة العظام. قد يبطئ Rapalogs تصلب الشرايين ، وبالتالي يمنع احتشاء عضلة القلب ، ولكن من غير المرجح أن تساعد في عكس الاحتشاء. بعبارة أخرى ، تعمل الأدوية المضادة للشيخوخة على إطالة فترة الصحة (الشكل 3) وتكون أكثر فاعلية قبل أن تتسبب الأمراض العلنية في تلف الأعضاء وفقدان الوظيفة.

إذن ، هل فات الأوان لتناول الراباميسين بمجرد أن تصل الشيخوخة إلى مرحلة غير صحية؟ في الواقع ، لم يفت الأوان بعد. حتى إذا كان أحد الأمراض المرتبطة بالشيخوخة أو عددًا قليلاً منها يجعل الشيخوخة غير صحية ، فإن الأمراض المحتملة الأخرى لا تزال في مراحل ما قبل المرض ، وقد تؤدي الأدوية المضادة للشيخوخة إلى تأخير تطورها. وقد تبطئ من تطور الأمراض العلنية الموجودة.

بالإضافة إلى الراباميسين / إيفيروليموس ، تركيبة مضادة للشيخوخة مثل الميتفورمين والأسبرين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومثبطات PDE5 ، والتي يمكن لكل منها منع أو علاج أكثر من مرض مرتبط بالعمر [159]. لاحظ أنني أذكر الأدوية المعتمدة سريريًا فقط لأنه يمكن استخدامها الآن. لاحقًا ، ربما ، قد نتمكن من التفكير في مزيد من إطالة العمر من خلال استخدام جرعات منخفضة من pan-mTOR [196 ، 197] ، و mdm -2 [198 ، 199] ومثبطات MEK [200 ، 201] ، والليثيوم [201 ، 202] ، وكذلك الجيل القادم من الرابالوغ.

لا يوجد إجماع حاليًا حول العلامات قصيرة المدى للتأثيرات المضادة للشيخوخة. لذلك ، يجب أن تركز تجارب الراباميسين على الآثار الجانبية المحتملة بدلاً من الآثار المضادة للشيخوخة. يجب أن نتأكد من أن العلاج آمن. في المستقبل ، يجب إجراء العلاج كمرحلة 1/2 مدى الحياة ، مع تصعيد جرعة الراباميسين / إيفيروليموس حتى يتم الوصول إلى الآثار الجانبية في المريض الفردي. يجب تحديد الجرعة المثلى المصممة خصيصًا (انظر الشكل 2) بشكل فردي لكل مريض وقد تختلف بشكل كبير.

الشكل 3. آثار الأدوية القياسية ومكافحة الشيخوخة على الصحة والعمر. (أ) العلاقة بين الصحة والعمر. الشيخوخة عبارة عن مجموع جميع الأمراض المرتبطة بالعمر ، والأمراض السابقة والأمراض السابقة. قبل أن تظهر الأمراض المرتبطة بالعمر بشكل واضح ، هناك فترة تبدو صحية للشيخوخة (ما يسمى بالشيخوخة الصحية). بدءًا من مرحلة البلوغ ، تتقدم مرحلة ما قبل الأمراض نحو الأمراض السابقة ثم نحو الأمراض العلنية. تكون مرحلة المرض قصيرة نسبيًا ما لم يتم علاجها بالممارسات الطبية القياسية الحديثة. عادةً ما يبدأ العلاج الطبي القياسي من (أ) إلى (ب) عند تشخيص الأمراض العلنية. يطيل الطب القياسي مدى الحياة في الغالب عن طريق منع الموت من الأمراض ، وبالتالي إطالة المرحلة "غير الصحية" من الحياة ، وخاصة المراحل النهائية من الأمراض ، والتي تتميز بتلف الأعضاء وفشل الوظائف وفقدان الوظائف. الطب القياسي يطيل العمر الافتراضي. من (ب) إلى (ج) يعتبر الطب المضاد للشيخوخة أكثر فاعلية في مرحلة ما قبل الأمراض والمراحل الأولية للأمراض ، ويتميز بوظائف متزايدة قبل حدوث المضاعفات وتلف الأعضاء. في المراحل النهائية من الأمراض الفتاكة ، قد لا يكون العلاج المضاد للشيخوخة مفيدًا. وبالتالي ، فإن الطب المضاد للشيخوخة يزيد من العمر الصحي والعمر. يعتبر الطب المضاد للشيخوخة والطب القياسي مضافين عندما تصبح الشيخوخة غير صحية. تم تبسيط المخطط لأنه ، في الواقع ، تبدأ الأمراض المرتبطة بالعمر في أعمار مختلفة (طول النظر الشيخوخي مقابل ساركوبينيا) ، والتقدم بوتيرة مختلفة (تصلب الشرايين مقابل السرطان) ، ومعظمها ليست قاتلة ، وبعضها يعالج جيدًا (إعتام عدسة العين). لذلك ، هيلثسبان هي فكرة مجردة.

يجب أن تكون الجرعات والتكرار محدودة بالآثار الجانبية: التهاب الفم / التهاب الغشاء المخاطي ، فقر الدم ، قلة الصفيحات ، قلة الكريات البيض ، وذمة ، والتهاب رئوي. لكي تكون آمنًا ، يجب تجنب ارتفاع السكر في الدم أو التخفيف من حدته باستخدام الميتفورمين. يهدف العلاج إلى أن يستمر مدى الحياة ما لم يتم إيقافه بسبب الآثار الجانبية.

يجب تجنب العلاج الذاتي (حتى من قبل الأطباء أنفسهم) وعدم تشجيعه بشدة. بدلاً من ذلك ، نحتاج إلى عيادات لمكافحة الشيخوخة تطبق وصفة مكافحة الشيخوخة بالكامل ، بما في ذلك نظام غذائي تكميلي منخفض الكربوهيدرات وتغييرات في نمط الحياة. يجب قياس مستويات الراباميسين في الدم ، حيث يختلف تركيز الراباميسين في الدم بشكل كبير بين الأفراد الذين يتناولون نفس الجرعة. يجب أن تكون جرعات الراباميسين مخصصة: الجرعات الشخصية والجداول الزمنية. لا يوجد نقص في المرضى المحتملين الذين يستخدمون بالفعل العلاج الذاتي مع الرابامايسين للأسف ، ولكن هناك نقص في الأطباء المعالجين لهم. لحسن الحظ ، تعمل عيادة نموذجية بالفعل في الولايات المتحدة الأمريكية ، مما يدل على أنها ممكنة من وجهة نظر تنظيمية (انظر ممارسة آلان جرين ، ليتل نيك ، نيويورك). لا يمكننا أن ننتظر النتائج من الآخرين إذا أردنا أن نعيش حياة أطول وأكثر صحة لأنفسنا. الوقت الان.

تنصل

هذه المقالة موجهة إلى العلماء والأطباء السريريين. الغرض منه هو لأغراض إعلامية وتعليمية فقط. يمكن للأطباء المهتمين بهذا الموضوع إرسال بريد إلكتروني إلى المؤلف على

Blagosklonny@rapalogs.com

تضارب المصالح

يعلن المؤلف جود تضارب في المصالح.