إعادة تقييم الخلل الأيضي في التنكس العصبي: التركيز على وظيفة الميتوكوندريا وإشارات الكالسيوم الجزء 4

غالبًا ما توجد MAMs في نقاط الاشتباك العصبي، حيث قد تعدل النشاط التشابكي [213]. يعد النقل الفعال من ER إلى الميتوكوندريا Ca2+ ضروريًا لإنتاج ATP وقد يكون مهمًا بشكل خاص لتلبية متطلبات الطاقة العالية للانتقال المتشابك [214] و/أو بمثابة آلية مهمة للتخزين المؤقت SynapticCa2+.

الذاكرة البشرية مهمة جدًا، والتي يمكن أن تساعدنا على تعلم معارف جديدة وإتقان المهارات وتذكر التجارب الجيدة في الماضي. يلعب النشاط التشابكي أيضًا دورًا مهمًا جدًا في تطوير الذاكرة وصيانتها.

المشابك العصبية هي الروابط بين الخلايا العصبية وهي الأجزاء الرئيسية لنقل المعلومات بين الخلايا العصبية. لا يمكن للنشاط التشابكي أن يعزز الاتصال بين الخلايا العصبية فحسب، بل يعزز أيضًا سرعة النقل وقوة الإشارة بين الخلايا العصبية. وتسمى هذه العملية اللدونة التشابكية.

يمكن تقسيم اللدونة المشبكية إلى ثبات ما قبل المشبكي طويل المدى وقصير المدى، والذي يحتوي على عمليات فسيولوجية مهمة جدًا للتعلم والذاكرة. يعتمد الثبات قبل المشبكي قصير المدى على اتصالات قصيرة المدى بين الخلايا العصبية، في حين أن الثبات قبل المشبكي طويل المدى يتطلب وقتًا أطول للتصرف.

ولذلك، يمكن للناس تعزيز النشاط التشابكي بطرق مختلفة لتحسين ذاكرتهم. على سبيل المثال، ممارسة التمارين الرياضية بانتظام وممارسة الرياضة البدنية يمكن أن تعزز حدوث اللدونة التشابكية وتعزز الاتصال بين الخلايا العصبية. وفي الوقت نفسه، يمكن للموسيقى والقراءة تحفيز نشاط الخلايا العصبية وتوفير المزيد من الفرص للتعلم والذاكرة.

باختصار، في الحياة اليومية، يجب أن نركز على تعزيز حدوث النشاط التشابكي وتحسين ذاكرتنا بطرق مختلفة. يمكن للموقف الإيجابي ونمط الحياة الصحي أيضًا تعزيز النشاط العصبي، مما يوفر حماية ودعم أفضل لجسمنا وعقلنا. دعونا نعمل معًا لتحسين نمط حياتنا وذاكرتنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يحتوي على تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والالتهابات في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لزيادة قوة الذاكرة

يتم تعليق أغشية ER وأغشية الميتوكوندريا في MAMs عبر شبكة من بروتينات الحبل [215، 216]، وبعضها متورط في NDDs. تشمل حبال ER- الميتوكوندريا بنية لقاء ER-الميتوكوندريا (ERMES)، والتي تم تحديدها في الخميرة [217].

لا يزال يتم التحقق من صحة نظيرات مجمع ERMES في الثدييات ولكنها قد تشمل مستقبل IP3، وبروتين الفرز العنقودي الحمضي الفوسفوري -2 (PACS -2)، والبروتين المرتبط بمستقبلات الخلايا البائية 31 (Bap31)، وPDZD8 في ER، و بروتين انشطار الميتوكوندريا Fis1، وبروتين غشاء الميتوكوندريا الخارجي VDAC [218].

مطلوب PDZD8 لربط الميتوكوندريا ER، وفقدان PDZD8 كافٍ للتأثير على ديناميكيات ER-الميتوكوندريا Ca2+ في الخلايا العصبية للثدييات [219]. تم أيضًا اقتراح ميتوفوسين 2 كحبل MAM [220]، لكن هذه الفكرة لا تزال مثيرة للجدل [221، 222].

تشتمل الحبال الإضافية المقترحة على البروتينات المرتبطة بربط الأوكسيستيرول ORP5 وORP8، والتي يمكن أن تتفاعل مع بروتين الميتوكوندريا التيروزين فوسفاتيز المتفاعل مع البروتين 51 (PTPIP51) [223].

يُقترح بروتين ربط بروتين OMM Synaptojanin2 (SYNJ2BP) وبروتين ربط الريبوسوم 1 (RRBP1) لبروتين ER للتوسط في تفاعلات محددة بين ER الخام والميتوكوندريا [224].

أخيرًا، يتكون مجمع الربط الذي قد يكون له أهمية خاصة في NDDs من البروتين المرتبط ببروتينات الغشاء المرتبط بالحويصلة ER (VAPB) والميتوكوندريا PTPIP51 [225، 226].

قد تساهم اتصالات الميتوكوندريا المتغيرة في NDDs في أمراض المرض [227، 228]. يمكن أن يؤدي فقدان حبال MAM إلى تعطيل نقل الكالسيوم ER-الميتوكوندريا2+ وبالتالي إضعاف استقلاب الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى استنفاد الطاقة الخلوية وتنشيط الالتهام الذاتي [229,230].

يمكن أن يؤدي اضطراب MAM في NDDs أيضًا إلى حل وسط نشط عن طريق إضعاف تخليق الدهون الفوسفاتية المهمة لأغشية الميتوكوندريا، مثل الأسكارديوليبين [208، 231، 232].

يتم إثراء هذا النوع في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا وهو أمر بالغ الأهمية لوظيفة سينسيز ETC و ATP المناسبة [233-236]. أخيرًا، تنظم ارتباطات الميتوكوندريا العديد من العمليات التي تتعطل عادةً في NDDs مثل معالجة Ca2+ والالتهاب والنقل المحوري ووظيفة الميتوكوندريا [237].

تدعم هذه الملاحظات الفرضية القائلة بأن الاتصال المتغير للميتوكوندريا ER هو آلية شائعة تكمن وراء NDDs. يتم إثراء البروتينات المرتبطة بـ AD و-secretase في MAMs [238]. تشير ملاحظات استقلاب الدهون المتغيرة والتعامل مع الكالسيوم 2+ في كل من FAD وSAD إلى أن هذه البروتينات قد تترافق مع خلل MAM [228، 239].

يمكن أن تنتج معالجة iCa2+ المتغيرة عن نقل ER-mitochondrialCa2+ المحسّن. إن التمويل الذي زاد به تركيز ER Ca2+ في AD يدعم هذا الرأي.

أخيرًا ، قد يؤدي تغيير توازن الدهون الناتج عن خلل في ربط ER / الميتوكوندريا إلى إضعاف طاقة الميتوكوندريا في م. تظهر MAMs في أنسجة وخلايا المخ AD زيادة في التحلل المائي للسفينغوميلين بواسطة السفينغوميليناز، مما يؤدي إلى زيادة محتوى السيراميد [240].

يبدو أن زيادة محتوى السيراميد في مرض الزهايمر كافٍ لإضعاف تنفس الميتوكوندريا [241، 242]، حيث أن التخفيض الدوائي لمستويات السيراميد في نماذج AD يمكن أن ينقذ تنفس الميتوكوندريا [240].

تم تفصيل الآليات المحددة التي قد يؤدي من خلالها ارتفاع محتوى السيراميد في أغشية الميتوكوندريا إلى إضعاف وظيفة الجهاز التنفسي والطاقة الحيوية الخلوية في مكان آخر [173].

علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن اتصالات وإشارات الميتوكوندريا المتغيرة في PD، مما دفع البعض إلى اقتراح أن MAMs المعطلة هي مساهم كبير في التسبب في PD [228، 237].

البروتينات المتورطة في PD العائلي مثل -synuclein وPINK1 وParkinall تغير إشارات الميتوكوندريا ER [243-245]. ومع ذلك، فإن العواقب المحددة لهذه التعديلات على أمراض PD لا تزال موضوع التحقيق النشط [207].

يتمركز بروتين سينوكلين في MAMs [245] ويُعتقد أنه يؤثر على إشارات Ca2+ [205، 206] واستقلاب الدهون [246]، مما يؤدي في النهاية إلى خلل في وظيفة ER والميتوكوندريا [206].

في حين أن النوع البري - سينوكليين يعزز اتصالات الميتوكوندريا ER [206]، يتم تعطيل ارتباط سينوكلين PD العائلي مع MAMs. قد يمثل هذا التغيير آلية واحدة لبنية MAM المخترقة ووظيفتها في PD [246].

ومع ذلك، تشير البيانات المتضاربة إلى أن الإفراط في التعبير عن سينوكلين من النوع البري أو المتحول يمكن أن يعطل اتصالات الميتوكوندريا ER عن طريق الارتباط بـ VAPB على غشاء ER والتداخل مع تفاعلات VAPBPTPIP51 [245].

يمكن أن يؤدي تعطيل هذا المجمع إلى إضعاف طاقة الميتوكوندريا لأنه يضر بتبادل الكالسيوم بين العضيتين [245]. قد تشرح آليات مماثلة كيف تساهم طفرات DJ-1 في ظهور PD مبكرًا [247].

يتم ترجمة DJ-1 عادةً إلى MAMs حيث يعزز ارتباط الميتوكوندريا ER ويسهل امتصاص mCa2+ [248]. قد يؤدي MutantDJ-1، كما هو موضح في PD، إلى تعطيل بنية MAM، واتصالات ERmitochondrial، وامتصاص mCa2+، والطاقة الحيوية للميتوكوندريا [249].

بالإضافة إلى ذلك، قد تؤدي الطفرات في Parkinand PINK1 إلى بدء التسبب في مرض PD عبر التأثيرات على MAMs. يتم تجنيد PINK وParkin في مواقع الاتصال بين ER والميتوكوندريا المعيبة لتنسيق عملية الالتهام الذاتي [244، 250].

وبالتالي، قد يؤدي خلل PINK أو Parkin إلى تعطيل آليات مراقبة جودة الميتوكوندريا التي تعتمد على تفاعلات MAM. مع مرور الوقت، قد يؤدي ذلك إلى إضعاف عملية التمثيل الغذائي الخلوي والمساهمة في أمراض PD بسبب تراكم الميتوكوندريا المختلة وظيفياً.

العيوب الهيكلية للميتوكوندريا

يتم تحديد بنية الميتوكوندريا من خلال التوازن الدقيق بين اندماج الميتوكوندريا والانشطار وديناميكيات الغشاء التي تتوسطها عدة بروتينات بما في ذلك ميتوفوسين 1 (MFN1)، ميتوفوسين 2 (MFN2)، ضمور العصب البصري 1 (OPA1)، البروتين المرتبط بالدينامينات 1 (DRP1). وعامل انشطار الميتوكوندريا (MFF)، وبروتين الانشطار 1 [251].

أثناء الصيام أو الجوع، تميل الميتوكوندريا إلى الاندماج [252] بسبب تثبيط Drp1 بواسطة PKA وAMPK [253، 254]. تعمل هذه التغييرات في بنية الميتوكوندريا على تغيير تجميع مجمع الجهاز التنفسي وتؤثر على الاقتران بين التنفس وتخليق ATP [252]، وبالتالي زيادة كفاءة إنتاج ATP عندما يكون الوقود نادرًا.

لقد تم تورط انشطار واندماج الميتوكوندريا المعيب في NDDs [251]، وتم الإبلاغ عن بنية وتشكل الميتوكوندريا غير الطبيعي في AD وPD وHD [255]. غالبًا ما يتم ملاحظة زيادة تجزئة الميتوكوندريا في هذه الظروف.

للوهلة الأولى، قد تشير هذه النتيجة إلى أن الخلايا العصبية في NDDs مزودة جيدًا بالوقود الأيضي، وهي قادرة تمامًا على تفكيكها لتلبية المتطلبات الخلوية للـATP.

ومع ذلك، فإن زيادة تجزئة الميتوكوندريا قد تعكس أو حتى تساهم في الخلل الأيضي في NDDs. تتكيف الخلايا مع الجوع لفترات طويلة والعيوب المزمنة في عملية التمثيل الغذائي مع زيادة الميتوكوندريا، الأمر الذي يتطلب تجزئة الميتوكوندريا [256].

لذلك، قد يعكس تجزئة الميتوكوندريا الزائدة زيادة المحفزات للتخفيف من الـ NDDs (أي ضعف استخدام الوقود و/أو خلل الميتوكوندريا).

ربما يقترن هذا بضعف في آلية الأكل وما يترتب على ذلك من تراكم العضيات المجزأة. وفقًا للنموذج الذي يعزز فيه اندماج الميتوكوندريا إنتاج ATP، فإن التحول في ديناميكيات الميتوكوندريا الذي يفضل الاندماج يمكن أن يحد من الطاقة الحيوية للميتوكوندريا ويؤدي إلى تفاقم الإجهاد الأيضي في NDDs.

تم اقتراح عدة آليات لشرح تراكم الميتوكوندريا المجزأة في NDDs. في مرض الزهايمر، تشير بعض التقارير إلى زيادة صافي محتوى mtDNA وتعبير البروتين ETC [257، 258]، مما يشير إلى زيادة صافية في محتوى الميتوكوندريا الخلوية. يمكن أن يحدث هذا مع زيادة في التكاثر الحيوي للميتوكوندريا و/أو انخفاض في إزالة الميتوكوندريا المعيبة والمجزأة.

على سبيل المثال، تظهر الفئران المعدلة وراثيا المتحولة APP تنظيمًا لجينات ETC، وقد ثبت أن A يزيد من محتوى mtDNA الخلوي [258، 259]. من ناحية أخرى، أفادت دراسات أخرى عن انخفاض محتوى mtDNA والتعبير الجيني ETC في أدمغة AD [260-262].

من المحتمل أن تعكس هذه الخلافات الاختلافات في مرحلة المرض التي تم فحصها في هذه التقارير. لاحظنا انخفاضًا طفيفًا، ولكن غير مهم، يعتمد على العمر في محتوى الميتوكوندريا في الفئران المصابة بمرض الزهايمر مقارنةً بفئران التحكم[77].

أخيرًا، كشفت التجارب على النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر عن زيادة نيتروزيل S لـ Drp1، والذي يسبب فرط تنشيط Drp1 وتجزئة الميتوكوندريا المفرطة [263].

تم العثور على تأثيرات مماثلة لـ Drp1 مفرط النشاط في عينات الدماغ بعد الوفاة من مرضى AD [263]. يمكن أن ينتج تراكم الميتوكوندريا المجزأة في PD إما عن طفرات أولية في الجينات المرتبطة بـ PD مثل PINK وParkin [264] أو من البيئة المسببة للأمراض المرتبطة بتطور المرض. .

يتعاون PINK وParkin لتحديد الميتوكوندريا المعيبة واستهدافها للتحلل عن طريق التخفيف [265]. لذلك، قد يكون ضعف التصفية والتراكم النهائي للميتوكوندريا المختلة نتيجة أولية لطفرات PD.

يتحكم PINK1 أيضًا في اللدونة الهيكلية لوصلات الميتوكوندريا كريستا عبر فسفرة بروتين الغشاء الداخلي للميتوكوندريا MIC60/ميتوفلين [266].

يمكن أن تؤثر الطفرة في PINK1 على تفاعل PINK1-Mic60 وتمنع تجنيد باركين في الميتوكوندريا التالفة في PD. علاوة على ذلك، فإن الإفراط في إنتاج أنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) في PD قد يساهم في تراكم الميتوكوندريا المجزأة عن طريق تعديل نشاط البروتينات المشاركة في انشطار/اندماج الميتوكوندريا وميتوفاجي.

على سبيل المثال، يقلل نيتروزيل باركين S من نشاط ليجاز يوبيكويتين E3 [267]، مما يؤدي إلى استقرار هدفه، Drp1، الذي يعزز انشطار الميتوكوندريا [268].

وبالمثل، يمكن لـ S-nitrosylation لـ PINK1 أن يضعف عملية التخفيف [269] وبالتالي يسمح بتراكم الميتوكوندريا المجزأة. وقد حظيت الآليات الكامنة وراء تغير بنية الميتوكوندريا في HD باهتمام أقل.

تشير الدراسات التي أجريت على نموذج الفأر غير المعدل وراثيًا الذي يعبر عن HTT البشرية المتحولة إلى قمع نسخي مباشر لـ PGC1، مما قد يضعف التكاثر الحيوي للميتوكوندريا [270].

كما هو الحال في مرض الزهايمر، لوحظ زيادة نيتروز S وتفعيل Drp1 في نماذج الفئران ذات HD [271] ويسبب تجزئة مفرطة للميتوكوندريا مماثلة لتلك التي تظهر في أدمغة HD [272].

تشير الأعمال الحديثة إلى أن HTT المتحول يضعف عملية التخفيف في الخلايا العصبية [273]، الأمر الذي قد يؤدي أيضًا إلى تراكم الميتوكوندريا المختلة وظيفياً في HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com