تنظيم توازن الميتوكوندريا وNrf2 في أمراض الكلى: التوقيت أمر بالغ الأهمية

1 المقدمة

يشمل نطاق أمراض الكلى إصابة الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD)، والتي يمكن أن يكون لها مسببات متنوعة. آكي هو ديفايهو خلل كلوي يتطور خلال فترة زمنية قصيرة جدًا ويتميز بزيادة سريعة في تركيز الكرياتينين في الدورة الدموية، وانخفاض إنتاج البول، وضعف في وظائف الكلى.فلوريداتوازن السائل. بسبب عدم وجود المواصفاتفايج، يرتبط بسوء التشخيص وارتفاع معدل الوفيات على المدى القصير، كما أنه يزيد من مخاطر الإصابة بمرض الكلى المزمن والوفاة على المدى الطويل [1]. كد هو ديفاييُطلق عليه مرض الكلى حيث تكون وظائف الكلى غير طبيعية أو يحدث تلف في أنسجة الكلى على مدى فترة من الزمن>3 أشهر ويتطور إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى (ESRD) والوفاة [2]. لتطوير المزيد هوما يليهاالعلاج الفعال، فمن الضروري أن نفهم التسبب في هذه الأمراض بمزيد من التفصيل.

انقر هنا للحصول على التركيبة العشبية للسيستانش للكلى

تعتمد وظيفة الكلى بشكل كبير على وجود الميتوكوندريا الوفيرة، التي تتوسط عملية التمثيل الغذائي السريع، والتي تنطوي على استهلاك كميات كبيرة من الأكسجين. ولذلك، تلعب إصابة الميتوكوندريا دورا كبيرا في التسبب في أمراض الكلى [3]. تحدث إصابة الميتوكوندريا بشكل ثانوي للتنظيم غير الطبيعي لتوازن الميتوكوندريا، الأمر الذي يتطلب التنظيم المنسق للعديد من العمليات المتعارضة، بما في ذلك تفاعلات الاختزال والأكسدة (الأكسدة والاختزال)، وانشطار الميتوكوندريا والانصهار، والميتوكوندريا والتكوين الحيوي للميتوكوندريا. قد تكون هذه العمليات مفيدة أو ضارة في مراحل معينة من المرض، اعتمادًا على البيئة المحلية. على سبيل المثال، خلال المراحل المبكرة من القصور الكلوي الحاد، يلعب تنظيم ديناميكيات الميتوكوندريا دورًا حاسمًا في إصلاح الضرر [4]، في حين أن تنظيم التكاثر الحيوي للميتوكوندريا قد يسبب المزيد من الضرر [5]. علاوة على ذلك، فإن التولد الحيوي للميتوكوندريا قد يسهل إصلاح ويمنع تطور القصور الكلوي الحاد إلى مرض الكلى المزمن خلال المرحلة اللاحقة من القصور الكلوي الحاد [6] ولكنه قد يكون ضارًا في مرض الكلى المزمن لأنه يعزز التليف الكلوي [7].

باعتباره منظمًا أوليًا لاستتباب الميتوكوندريا، فإن العامل 2 (Nrf2) المرتبط بالعامل النووي للكريات الحمر 2-له دور تنظيمي في أمراض الكلى. يعتبر البروتين 1 المرتبط بـ ECH الذي يشبه Kelch (Keap1) مسؤولاً عن التنظيم السلبي لـ Nrf2. في ظل الظروف الفسيولوجية، يعمل كبروتين محول لـ Cullin3 في مجمعات Cullin-RING E3 ubiquitin ligase، ويتوسط في ربط Cullin3 بالبروتين المستهدف Nrf2، مما يؤدي إلى انتشار الأخير في كل مكان وتدهور البروتيزوم اللاحق. ومع ذلك، في ظل ظروف الإجهاد، يتأكسد Keap1 بشكل انتقائي بواسطة المنشطات المؤكسدة/المحبة للأكسدة، مما يعزز التغييرات التوافقية وإطلاق Nrf2، مما يؤدي إلى التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة عبر ربط Nrf2 بالعناصر المستجيبة لمضادات الأكسدة (ARE) [8] ( شكل 1). وقد أظهرت الدراسات التجريبية السابقة أن تعطيل Nrf2 ضروري لتطور أمراض الكلى، في حين أن تنشيطه الجيني أو الدوائي يخفف من تلف الكلى ويمنع بعض النتائج الضارة. ومع ذلك، فإن استخدام Nrf2 المنشط باردوكسولون ميثيل لعلاج اعتلال الكلية السكري ارتبط بالمضاعفات الخطيرة لفشل القلب واحتباس السوائل في تجربة سريرية، مما أدى إلى إنهائه المبكر، ويشير إلى أن تنشيط Nrf2 في مرض الكلى المزمن قد يكون له آثار ضارة. الآثار [9]. علاوة على ذلك، أشارت العديد من دراسات القصور الكلوي الحاد إلى أن تنشيط Nrf2 يكون أكثر فائدة عندما يحدث في وقت مبكر من مسار المرض. وهكذا، على الرغم من أن فعالية وسلامة الاستراتيجيات التي تهدف إلى التنشيط المبكر لـ Nrf2 لا تزال غير واضحة، فإن اكتشاف أن تأثيرات Nrf2 تعتمد على توقيت التنشيط قد قاد الأبحاث اللاحقة وتطوير استراتيجيات العلاج.

في المراجعة الحالية، نهدف إلى توضيح التأثيرات المزدوجة والقيمة الفعلية لتنشيط Nrf2 في أمراض الكلى من خلال تلخيص الآثار المفيدة والضارة لتنشيط Nrf2 في أمراض الكلى، وفقًا لتأثيراته على توازن الميتوكوندريا وتوقيته. لأن نقص التروية/إعادة ضخ الدم، والإنتان المرتبط بالإنتان، والقصور الكلوي الحاد الناجم عن المخدرات، وكذلك مرض الكلى المزمن المرتبط بالسكري، هي مظاهر شائعة لأمراض الكلى التي ترتبط عادة بسوء التشخيص، والتأثيرات الوقائية المحتملة لـ Nrf2 لهذه الأمراض تم فحصها بدقة في الدراسات قبل السريرية أو التجارب السريرية، ونحن نركز على هذه الأنواع المحددة من إصابات الكلى.

2.2. ديناميات الميتوكوندريا.

عادةً ما يكون للميتوكوندريا في الخلايا الحية شكل أنبوبي طويل، مع ترابطات تُنشئ شبكة متفرعة تكون في حالة ديناميكية للغاية من الانشطار والاندماج [14]. يُعتقد أن شبكات الميتوكوندريا شديدة التغير تعمل على التوسط في تكيفات الجسم مع المحفزات البيئية، مما يساعد على تنسيق متطلبات الطاقة استجابةً للاضطرابات في إمدادات الطاقة. يعد التنظيم المنسق لانشطار الميتوكوندريا واندماجها، والمعروف أيضًا بديناميكيات الميتوكوندريا، آلية أساسية لصيانة شبكة الميتوكوندريا الكاملة والصحية. انشطار الميتوكوندريا هو العملية التي تنقسم بها الميتوكوندريا إلى قسمين، ويتم ذلك بشكل أساسي عن طريق البروتين المرتبط بالدينامينات 1 (Drp1) [15] (الشكل 2 (ب)). في ظل الظروف العادية، يساعد انشطار الميتوكوندريا على تعزيز انفصال الميتوكوندريا التالفة أو القديمة عن شبكة الميتوكوندريا، وتتم إزالة الميتوكوندريا غير الطبيعية المنفصلة من السيتوبلازم عن طريق الميتوكوندريا، مما يضمن بقاء شبكة الميتوكوندريا صحية [16] (الشكل 2 (ب) )). ومع ذلك، يمثل انشطار الميتوكوندريا أيضًا وسيلة لزيادة عدد الميتوكوندريا وتوسيع توزيعها المكاني [17]. العملية المعاكسة لاندماج الميتوكوندريا هي اندماج اثنين من الميتوكوندريا لتشكيل ميتوكوندريا واحدة، والتي تتضمن الميتوفوسين- (Mfn1/2-) اندماج الغشاء الخارجي وضمور العصب البصري 1- (OPA1- ) بوساطة اندماج الغشاء الداخلي [15] (الشكل 2 (ب)). مطلوب اندماج الميتوكوندريا للحفاظ على الشكل الأنبوبي الطبيعي للميتوكوندريا، وهو الهيكل المرتبط بتوليد الطاقة الأمثل [18]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للميتوكوندريا المتضررة قليلاً والتي تحتوي على طفرات ضارة في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) أن تستعيد وظيفتها الفسيولوجية عن طريق الاندماج (الشكل 2 (ب)).

2.3. ميتوفاجيا.

ميتوفاجي هي عملية داخل الخلايا يتم من خلالها تحلل الميتوكوندريا التالفة أو الزائدة وتطهيرها، ولكن يوجد مستوى أساسي من ميتوفاجي يساعد في الحفاظ على التوازن الخلوي في ظل الظروف الفسيولوجية. ومع ذلك، فإن انخفاض وظيفة الميتوكوندريا مع تقدم العمر يؤدي إلى تراكم الميتوكوندريا التالفة، مما يسرع عملية الشيخوخة [19]. بالإضافة إلى ذلك، قد تنطوي الحالات المرضية على تحفيز مستمر، مما يسبب خللًا في عملية الالتهام، مما يسرع موت الخلايا [20]. منذ اكتشافه، تمت دراسة الميتوفاجي بشكل مكثف، وكانت هناك تطورات كبيرة في معرفتنا بالآليات الجزيئية المعنية. باختصار، تبدأ عملية التخفيف بفصل الميتوكوندريا التالفة عن شبكة الميتوكوندريا ويتبعها تغليف العضيات المصابة بأغشية معزولة (تُعرف أيضًا باسم البالعات) ونقلها إلى الليزوزومات للتحلل. وفقًا للطرق التي يرتبط بها حامل البلعمة بالميتوكوندريا التالفة، يمكن تحقيق تنظيم عملية الالتهام بطريقتين: عن طريق اليوبيكويتين، بما في ذلك إنزيم الفوسفاتيز والتنسين المتماثل المفترض كيناز 1 (PINK1) وE3 يوبيكويتين ليجاز باركين، أو من خلال المستقبل. تنظيم بوساطة، يتضمن بروتينات غشاء الميتوكوندريا الخارجي (OMM) مثل البروتين التفاعلي BCL2 3 (BNIP3)، BNIP 3- مثل (BNIP3L/NIX)، ومجال FUN14 الذي يحتوي على 1 (FUNDC1) [21] (الشكل 2) (ج)). هناك علاقة حميمة بين ديناميات الميتوكوندريا والميتوفاجي. يعتبر فصل الميتوكوندريا التالفة من شبكة الميتوكوندريا إلى مكونات معزولة شرطًا أساسيًا لتحفيز عملية التخفيف [22]. بدوره، ينظم الميتوفاجي ديناميكيات الميتوكوندريا من خلال التحلل البروتيني لبروتين الاندماج Mfn2 والميتوكوندريا rho GTPase 1 (Miro) بواسطة باركين [23].

2.4. الميتوكوندريا الحيوية.

على الرغم من أن التخفيف له آثار مفيدة من حيث إزالة الميتوكوندريا التالفة وتعزيز بقاء الخلية، إلا أنه قد يسبب أيضًا انخفاضًا في عدد الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى ضعف في وظيفة الميتوكوندريا. للحفاظ على الميتوكوندريا في حالة مستقرة، تقوم الكائنات الحية بتوليد ميتوكوندريا جديدة لتحل محل العضيات المفقودة من خلال التكاثر الحيوي للميتوكوندريا. مطلوب التوازن بين الميتوفاجي والتكوين الحيوي للميتوكوندريا (دوران الميتوكوندريا) لتحسين استقلاب الميتوكوندريا، وعدم التوازن في الحالات المرضية يسرع تطور المرض ويحد من إصلاح الضرر [24].

التكاثر الحيوي للميتوكوندريا هو تكوين أعضاء جديدة من الميتوكوندريا الموجودة من خلال الانقسام والتكاثر [25]. مُنشِّط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط غاما 1 ألفا (PGC-1) / عامل الجهاز التنفسي النووي 1 (Nrf1) / عامل النسخ A للميتوكوندريا (TFAM) هو المسار التنظيمي الكلاسيكي للتكوين الحيوي للميتوكوندريا، ولكن اكتشاف ARE في يشير المحرك المحترف Nrf1 إلى أن Nrf2 هو منظم نسخي أولي لـ Nrf1 [26]. بالإضافة إلى ذلك، يزيد PGC-1 من نشاط النسخ Nrf2 من خلال التفاعل المباشر مع Nrf2 [27]، بينما يزيد Nrf2 من تعبير PGC-1 عن طريق الارتباط بـ ARE على جين PGC-1 [28] . باختصار، Nrf2 يعزز التكاثر الحيوي للميتوكوندريا من خلال آلية ردود الفعل الإيجابية التي تنطوي على هذه العوامل التنظيمية (الشكل 2 (ج)).

3. خلل تنظيم توازن الميتوكوندريا في أمراض الكلى

3.1. الإجهاد التأكسدي في أمراض الكلى.

تتميز الكلى باستهلاك عالي للأكسجين والتمثيل الغذائي السريع، وبالتالي تتعرض لإجهاد تأكسدي كبير وأضرار تأكسدية شديدة عند التعرض للإجهاد أو المرض. الإجهاد التأكسدي هو حالة فيزيولوجية مرضية تتميز بتوليد كميات كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية والمنتجات الثانوية المؤكسدة، والتي تنتج عن زيادة نشاط الأكسيداز ونقص مضادات الأكسدة، مما يؤدي إلى تلف تأكسدي للجزيئات الكبيرة وزيادة تنظيم العناصر المدمرة الأخرى. العمليات، مثل إصابة الميتوكوندريا، والالتهاب، وموت الخلايا المبرمج، والتليف. خلل الميتوكوندريا هو السبب الرئيسي للإجهاد التأكسدي في أمراض الكلى [29]. بالإضافة إلى ذلك، فإن الأمراض المصاحبة الشائعة لأمراض الكلى، مثل مرض السكري، واضطراب شحوم الدم، وارتفاع ضغط الدم، والشيخوخة، هي أيضًا محفزات مهمة للإجهاد التأكسدي. تلعب التركيزات العالية من H2O2 الموجودة في إصابة الكلى الحادة أو المزمنة دورًا رئيسيًا في تعزيز إصابة الكلى من خلال زيادة تعبير NADPH أوكسيديز (NOX) 4 وانخفاض نشاط الكاتلاز [30-33].

NOX4، الذي تم وصفه سابقًا باسم "Renox"، هو الأكسيداز المسؤول بشكل أكبر عن الانفجار التأكسدي في مرض الكلى [32]. منغ وآخرون. [34] تم استخدامه في النماذج المختبرية وفي الجسم الحي من AKI الناجم عن سيسبلاتين لتوضيح دور NOX4 خلال AKI وأظهر أن مستويات البروتين NOX4 وmRNA يتم تنظيمها بواسطة سيسبلاتين. علاوة على ذلك، فإن تثبيط تعبير NOX4 بواسطة NOX4 shRNA أو أبوسينين (مثبط أكاسيد النيتروجين) قلل من موت الخلايا المبرمج والتهاب الكلى، في حين أن الإفراط في التعبير عن NOX4 كان له آثار معاكسة. علاوة على ذلك، فإن مضادات الأكسدة N-acetyl-L-cysteine ​​تقلل من الإصابة الخلوية الناجمة عن فرط التعبير عن NOX4. وبالتالي، يلعب NOX4 دورًا حاسمًا في تعزيز الـ AKI الناجم عن السيسبلاتين. وبالمثل، فقد ظهر تأثير ضار لتنشيط أكاسيد النيتروجين والتأثير الوقائي لإزالة أكاسيد النيتروجين في نقص تروية الكلى/إصابة ضخه [35] واعتلال الكلية السكري [36].

من المعروف أن العيوب الوظيفية في نظام مضادات الأكسدة الداخلية تلعب دورًا مهمًا في الإجهاد التأكسدي والضرر التأكسدي، لكن Kasuno et al. [37] قدمت أدلة على الأدوار الإضافية للإنزيمات المضادة للأكسدة في أمراض الكلى. أظهرت هذه المجموعة أن الثيوريدوكسين 1 (TRX1)، وهو بروتين مهم لتنظيم الأكسدة والاختزال، تفرزه الخلايا التي تتعرض للإجهاد التأكسدي، وأن TRX1 خارج الخلية له أدوار مضادة للالتهابات ومضادة للخلايا في الدورة الدموية. بالإضافة إلى ذلك، فإن تركيزات TRX1 البولية لدى المرضى الذين يعانون من AKI أعلى بشكل ملحوظ من تلك الموجودة لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن أو الأشخاص العاديين، ونتيجة لذلك، تم اقتراح استخدام TRX1 البولي كعلامة تشخيصية لـ AKI. وأخيرًا، تلعب زيادة الإجهاد التأكسدي في الالتهاب والتليف دورًا مهمًا في تطور إصابة الكلى.

يتم تنشيط عامل النسخ النووي kappa B (NF-κB)، وهو منظم رئيسي للاستجابة الالتهابية، بواسطة ROS، والإصابة الالتهابية الناجمة عن NF-κB بدورها تؤدي إلى تفاقم الإجهاد التأكسدي. وبالتالي، يؤدي الإجهاد التأكسدي والالتهاب إلى تفاقم بعضهما البعض، مما يتسبب في تفاقم تلف الكلى [38]. يعد عامل النمو المحول 1 (TGF- 1) عاملًا رئيسيًا للالتهاب له تأثير مشابه لـ NF- κB عن طريق تفاقم التليف عبر تكوين حلقة تغذية مرتدة للإشارة مع ROS: ROS ينظم TGF - 1، و يعمل TGF - 1 بدوره على تضخيم الإجهاد التأكسدي عن طريق تنشيط NOX4 [39]. في الآونة الأخيرة، لو وآخرون. قام بمراجعة دور كبريتات الإندوكسيل السامة اليوريمي في خلل الأكسدة والاختزال الذي يزيد من حدوث المضاعفات المرضية وأمراض القلب والأوعية الدموية والوفيات المرتبطة بمرض الكلى المزمن [40].

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد للكلى.