تحسين وظائف الكلى بعد علاج ANG -3777 في المرضى المعرضين لخطر كبير لتأخر وظيفة الكسب غير المشروع بعد زراعة الكلى

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com

جوناثان س.برومبيرج وآخرون

خلفية.

المرضى (20 في المائة - 50 في المائة) يمرونكلويالزرعتعاني من إصابة حادة في الكلى تؤدي إلى تأخر وظيفة الكسب غير المشروع. ANG -3777 هو محاكاة عامل نمو خلايا الكبد التي ترتبط بمستقبل c-MET. في النماذج الحيوانية ، يقلل ANG -3777 من موت الخلايا المبرمج ويزيد من تكاثره ويعزز إصلاح الأعضاء ووظائفها. طُرق. كانت هذه تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، للمرحلة الثانية من المرضى الذين يخضعونكلويالزرعمع<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">كلوي وظيفةفي الموضوعات التي تم علاجها بـ ANG -3777 بالنسبة إلى الدواء الوهمي ، مع ملف تعريف أمان جيد.

انقر على Cistanche باللغة الأردية لمرض الكلى

المقدمة

زرع الكلىيحسن النتائج الصحية ونوعية الحياة بتكلفة مخفضة مقارنة بغسيل الكلى .1،2 مع وجود ما يقرب من 100000 مريض على قائمة انتظار زراعة الكلى في الولايات المتحدة ، ولكن يتم إجراء ما يقرب من 20000 عملية زرع كلى فقط كل عام ، فمن الأهمية بمكان أنزرع الكلى.3 العاملان الرئيسيان في فشل الكسب غير المشروع المبكر هما الرفض الحاد وإصابة الكلى الحادة (AKI) التي تحدث أثناء عملية الزرع. وظيفة (DGF) - مرتبطة بـ AKI. تشمل العوامل الرئيسية التي تساهم في التهاب القصور الكلوي الحاد المرتبط بـ DGF إصابة المتبرع ، وطول فترة نقص التروية الباردة ، وإصابة نقص التروية - ضخه ، والتي تكون أعلى بشكل ملحوظ في الأعضاء المشتراة من المتوفين من المتبرعين الأحياء. حدود الفرشاة الأنبوبية القريبة ، وفقدان غير مكتمل لخلايا الأنابيب ، والمناطق البؤرية للتمدد الأنبوبي القريب والقوالب الأنبوبية البعيدة ، وموت الخلايا المبرمج في الأنابيب القريبة والبعيدة. 6-8 يمكن أن يؤدي الزرع المرتبط بالـ AKI إلى عدم عمل الكسب غير المشروع الأولي أو DGF. 9-11 على الرغم من وجود العديد من التعريفات لـ DGF ، إلا أن الحاجة إلى التعريف هي أحد أكثر التعريفات شيوعًاكلويالعلاج التعويضي في الأسبوع الأول بعد الزرع .12 أبلغت معظم المراكز عن معدل DGF من 20 بالمائة إلى 50 بالمائة .13 الكلى التي تظهر DGF لها تواتر أعلى من النتائج السلبية للمرضى ، بما في ذلك وظيفة الكسب غير المشروع (على سبيل المثال ، زيادة SCr / انخفاض معدل eGFR) ، انخفاض معدل بقاء الكسب غير المشروع ، وزيادة معدل الوفيات. 14-17 في تحليل تلوي حديث ، كانت نسبة مخاطر DGF لفقدان الكسب غير المشروع 1- عام 1.89 (95 بالمائة CI=1. 46-2 .47) .18 تؤدي زيادة مخاطر DGF أيضًا إلى رفض الأعضاء التي تعتبر أقل قدرة على البقاء ، مما يحد من تعظيم زراعة الأعضاء المشتراة.

عندما يتم تشخيص DGF ، فإن استراتيجيات الإدارة الرئيسية هي الرعاية الداعمة ، بما في ذلك غسيل الكلى ومراقبة الرفض باستخدام الخزعات التسلسلية. يرتبط DGF بزيادة التكاليف الطبية ، بما في ذلك فترات الإقامة الطويلة في المستشفى وزيارات العيادات الخارجية المتكررة وزيادة التصوير وزيادة الإجراءات الغازية بما في ذلك غسيل الكلى والعلاجات الدوائية. 20-22

ANG -3777 هو محاكاة جزيء صغير لعامل نمو خلايا الكبد (HGF) قيد التطوير السريري حاليًا لعلاج القصور الكلوي الحاد فيكلويمرضى زرع مع علامات DGF. يتم التوسط في التأثيرات البيولوجية لـ HGF من خلال سلسلة إشارات بدأها ارتباط HGF بمستقبلات التيروزين كيناز عبر الغشاء ، c-MET. 23-25 يتم التعبير عن c-MET على الخلايا الظهارية لمعظم الأنسجة وكذلك الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء الوعائية والخلايا الدبقية الدبقية والخلايا العصبية وخلايا عضلة القلب. يتم تنظيم c-MET في حالة إصابة الأنسجة الحادة ، مع حدوث ذروة التعبير عن المستقبل بعد 24 ساعة تقريبًا من الإصابة ، يتم إطلاق 26،27HGF داخليًا في غضون دقائق بعد الإصابة ، مع بلوغ ذروة تركيز المصل في حوالي ساعتين .28 وبالتالي ، هناك عدم تطابق بين ذروة تركيز HGF في مصل الدم وتوافر مستقبلات ذروة c-Met ، مما يمثل نافذة محتملة حوالي 24 ساعة لتحسين تنشيط c-Met من خلال إدارة محاكى HGF. يعمل تفاعل HGF و c-MET على تنشيط المسارات الخلوية مما يؤدي إلى تقليل موت الخلايا المبرمج وزيادة الانتشار والتجديد. في النماذج المجراة للإصابة الكلوية الناتجة عن نقص التروية أو إعطاء السموم ، قلل علاج HGF من النخر الأنبوبي ، وانخفض موت الخلايا المبرمج الكلوي ، وزاد تجديد الكلى .29،30 أظهرت الدراسات في المختبر لـ ANG -3777 في العديد من خطوط الخلايا إنه يحفز على تضاعف c-MET والفسفرة ، مما يقلل من موت الخلايا المبرمج ويزيد من الانتشار الخلوي.كلويالإصابة (بما في ذلك السمية الكلوية ، والإقفار ، وضخ الدم ، والزرع) ، والتعرض لـ ANG -3777 في 24 ساعة بعد الإصابة الكلوية الحادة ، قلل من الخلل الكلوي والوفيات. 33-35

كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم سلامة وفعالية ANG -3777 في الأشخاص الذين خضعوازرع الكلىوكانت لديهم علامات التهاب القصور الكلوي الحاد ، مما يعرضهم لخطر كبير لغسيل الكلى.

المواد والأساليب

كانت هذه الطريقة عبارة عن تجربة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، تم تصميمها كدراسة للكشف عن إشارة لـ ANG -3777 لعلاج DGF. عدد المرضى الخاضعين لهازرع الكلىتم إثرائه لمخاطر عالية من DGF لوجود قلة البول أو انخفاض نسبة الكرياتينين (CRR) في أول 24 ساعة بعد الزرع. في البحث السابق ، ينتج المرضى<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

تم اختيار الأشخاص المؤهلين بشكل عشوائي بنسبة 2: 1 لتلقي 3 إدارات من ANG -3777 ، 2 مجم / كجم عبر 3 0 دقائق في التسريب الوريدي ، أو الدواء الوهمي. حدث التسريب الأولي بعد 24-36 ساعة من الزرع ، مع دفعتين متتاليتين على فترات 24- ساعة (± 2 ساعة). تم التحكم في حجم التسريب عبر مضخة التسريب بناءً على وزن خط الأساس للموضوع (0.33 مل / كجم) ، مع تسريب أقصى 40 مل. كان الدواء الوهمي عبارة عن محلول ملحي عادي تم إعطاؤه في نفس الفترات والأحجام.

تم رصد الموضوعات أثناء الاستشفاء الأولي ، مع زيارات سريرية لاحقة في الأيام 7 و 14 و 28 ، والاتصال الهاتفي في الأيام 5 و 6 و 8 و 13. تم جمع البول لمدة 24 ساعة في المنزل بعد الاستشفاء الأولي. بيانات طويلة الأجل حول بقاء الكسب غير المشروع وكلويتم جمع الوظيفة 6 و 12 شهرًا بعد الزرع.

أثناء العلاج في المستشفى ، تم جمع عينات الدم لتقييم المستويات المنخفضة للمناعة. تم تقييم كمية البول اليومية لمدة 24- ساعة لمدة 14 يومًا بعد التسريب الأول ومرة ​​أخرى في اليوم 28. وتضمنت التقييمات الأخرى إجراءات السلامة القياسية ، والمؤشرات الحيوية للدم والبولكلويوظيفة و 24- ساعة تصفية الكرياتينين في البول.

كان المرضى الذين تم تجنيدهم من الذكور والإناث الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا أو تساويهمزرع الكلى الكلوي المرض الذي يتطلب غسيل الكلى على المدى الطويل ، والذي كان ناتج البول<50 cc/h="" for="">8 ساعات متتالية ، أو مع CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">زرع الكلى, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >تم استبعاد 40 ساعة. يمكن العثور على قائمة كاملة بمعايير التضمين والاستبعاد في المحتوى الرقمي الإضافي (SDC1 ، http://links.lww.com/TP/B923).

أجريت الدراسة وفقًا للمبادئ التوجيهية للممارسات السريرية الجيدة (CPMP / ICH / 135/95 - 17 يوليو 1996) وبما يتوافق تمامًا مع اللوائح والمبادئ التوجيهية لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتحت موافقة مجلس المراجعة المؤسسية لكل منها المؤسسة المشاركة.

مقاييس الفعالية والتحليل

كان مقياس الفعالية الأساسي هو الوقت (في د) من الزرع إلى إنتاج أكبر من أو يساوي 1200 سم مكعب من البول لمدة 24- ساعة ، بناءً على البحث الذي يوضح أن هذه الدرجة من قلة البول مرتبطة ارتباطًا وثيقًا 36 كان تحليل الفعالية الأساسي عبارة عن اختبار لوغاريتم رتبة يقارن وقت كابلان-ماير بمنحنيات الحدث بين ANG -3777 والعلاج الوهمي. تم حساب متوسط ​​عدد الأيام لتحقيق إنتاج بول أكبر من أو يساوي 1200 سم مكعب لمدة 24 ساعة و 95 بالمائة من فاصل الثقة لكل مجموعة. لم تكن القوة محددة مسبقا.

تم تحليل مقاييس الفعالية الثانوية بشكل وصفي. النماذج المختلطة تم استخدام القياسات المتكررة (MMRM) لحساب أقل متوسط ​​تربيع (LS) والأخطاء المعيارية (SEs) بنقطة زمنية. تضمنت نقاط النهاية الثانوية:

• إجمالي كمية البول اليومية: الأيام من 1 إلى 14

• التغيير من إنتاج البول الأساسي: الأيام 2-14

• SCr: الأيام 4 و 7 و 10 و 14 و 28 • تم قياس تصفية الكرياتينين في الساعة 24-: الأيام 3 و 7 و 14 و 28

• بروتين مصل سي التفاعلي (CRP) (علامة على الالتهاب العام) وليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز المتعادلة (NGAL ، علامة التلف الأنبوبي): اليومان الأول والثالث

• حدوث DGF (أي غسيل الكلى خلال أول 7 أيام بعد الزرع)

• عدد جلسات غسيل الكلى: الأيام 1 - 28

• طول فترة الاستشفاء للزرع

• الرفض الحاد خلال 12 شهر

استجابةً لمسودة إرشادات إدارة الغذاء والدواء (FDA) في مارس 2017 للصناعة بشأن وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة فيزرع الكلى، تم إجراء 3 تحليلات لاحقة. 38 حددت مسودة التوجيه أن مدة غسيل الكلى و 12- شهر eGFR وفشل الكسب غير المشروع هي نقاط نهاية فعالة مقبولة لتجارب DGF. تجري مناقشة الجهة الراعية وإدارة الغذاء والدواء بشأن إدراج هذه النقاط النهائية في دراسة المرحلة الثالثة. تضمنت التحليلات اللاحقة ما يلي:

• اختبار تسجيل الترتيب الزمني لفشل الكسب غير المشروع خلال أول 12 شهرًا بعد الزرع بواسطة ذراع الدراسة

• معدل وفيات الأمهات لمتوسط ​​معدل eGFR عند الفحص ، اليوم الثالث ، اليوم السابع ، اليوم الرابع عشر ، اليوم الثامن والعشرون ، الشهر السادس ، والشهر الثاني عشر من خلال ذراع الدراسة. تم اشتقاق eGFR من SCr باستخدام تعديل النظام الغذائي فيكلويمعادلة المرض 4 المتغيرة 39

• التحليل الوصفي لمدة غسيل الكلى خلال أول 28 يومًا بعد الزراعة بذراع الدراسة

بالنسبة لمريضي العلاج الوهمي الذين يعانون من فشل الكسب غير المشروع ، تم تحديد معدل eGFR مسبقًا ليتم ضبطه على الصفر بعد الفشل. لكل من SCr و eGFR ، تم تشغيل تحليلات الحساسية مع ضبط eGFR إلى 10 مل / دقيقة / 1.73 م 2 و SCr إلى 7 ملجم / ديسيلتر ، كما هو مستخدم من قبل المعاهد الوطنية للتجارب السريرية للصحة على مجموعة الزرع. مرضى فشل الكسب غير المشروع بعد الفشل.

تحليل السلامة

تضمنت تحليلات السلامة حدوث الأحداث الضائرة (AEs) ، و AEs الناشئة عن العلاج (TEAEs) ، و TEAEs ذات الصلة بالعلاج ، و TEAEs المصنفة حسب الشدة (خفيفة ، ومعتدلة ، وشديدة) ، وخطيرة AEs (SAEs) ، و SAEs الناشئة عن العلاج (TESAEs) ، و SAE ذات الصلة بالعلاج. تتضمن جداول ملخص AE عدد ونسبة الموضوعات التي تعاني من AE وعدد أحداث AE. تم حساب الإحصاء الوصفي لأمراض الدم ونتائج الكيمياء لكل نقطة زمنية.

النتائج

خصائص المريض

تم فحص تسعة وعشرين شخصًا والموافقة على المشاركة في 5 مواقع أمريكية. تم الحكم على أحد الموضوعات من قبل طبيبهم على أنه هش للغاية بحيث لا يمكن المشاركة فيه وتم سحبه قبل التوزيع العشوائي. تم اختيار المواضيع الـ 28 المتبقية بشكل عشوائي: 19 إلى ANG -3777 و 9 إلى الدواء الوهمي. سحب شخص واحد في ذراع الدواء الوهمي موافقته بعد التسريب الثاني. لم يكن الانسحاب متعلقًا بمنتج الدراسة. بناءً على مراجعة لتحليل مؤقت غير مخطط له لأول 20 مريضًا ، وافقت إدارة الغذاء والدواء على أنه تم إثبات إشارة فعالية كافية للسماح ببدء تجربة المرحلة الثالثة. في وقت مراجعة FDA ، تم تسجيل 28 موضوعًا وتم إيقاف التوظيف الإضافي.

يتم عرض خصائص الموضوع في الجدول 1. كانت الموضوعات في ذراع ANG {1}} أصغر سنًا (54.7 ± 13.7 مقابل 65.7 ± 12.8 عامًا) ، ومن المرجح أن تكون أنثى (21.1 بالمائة مقابل 11.1 بالمائة) ، ومن المرجح أن تكون سوداء / أمريكي من أصل أفريقي (42.1 في المائة مقابل 22.2 في المائة) ، وكان وزن جسمه أعلى ووزن جاف ومؤشر كتلة جسمه.

كان ارتفاع ضغط الدم عالميًا تقريبًا (ANG {0}. 7 بالمائة ، الدواء الوهمي=100. 0 بالمائة). كان لدى ثلثي الأشخاص في كلا الذراعين تاريخ من مرض السكري / ارتفاع السكر في الدم. كانت أمراض القلب والأوعية الدموية أعلى في العلاج الوهمي مقابل ANG -3777 (100.0 بالمائة مقابل 78.9 بالمائة) بسبب الانتشار العالي لأمراض / إجراءات تصلب الشرايين ، وعدم انتظام ضربات القلب ، وأمراض / اضطراب الصمام. كان معدل حدوث الاضطرابات العصبية والنفسية والجهاز التنفسي أعلى في ذراع الدواء الوهمي (55.6 في المائة مقابل 26.3 في المائة و 33.3 في المائة مقابل 21.1 في المائة على التوالي) لكنه لم يتجمع حسب تشخيص محدد. كانت المجموعات متشابهة في تاريخ المرض

يوضح الجدول 2 خصائص المتبرع والزرع. كانت معظم الكلى من متبرعين بعد الموت الدماغي (ANG -3777=68. 4٪ ؛ الدواء الوهمي=77. 8٪). ومع ذلك ، كان هناك المزيد من المتبرعين بعد الموت الدوري في ذراع ANG -3777 يوضح الجدول 2 خصائص المتبرع والزرع. كانت معظم الكلى من متبرعين بعد الموت الدماغي (ANG -3777=68. 4٪ ؛ الدواء الوهمي=77. 8٪). ومع ذلك ، كان هناك المزيد من المتبرعين بعد موت الدورة الدموية في ذراع ANG -3777.

لتقييم الاختلالات المحتملة في المخاطر الأساسية ، قمنا بمقارنة أذرع الدراسة بالعوامل التي أظهرها Irish et al لإنتاج درجة مخاطر شاملة تنبئ بدرجة عالية من DGF ، والمعروفة باسم الرسم البياني الأيرلندي .41 كانت الأذرع متساوية في خطر DGF (ANG {{1) }} يعني=49. 6 بالمائة ± 3.2 ؛ الدواء الوهمي يعني=51. 0 بالمائة ± 2.5). وبالتالي ، فإن النسبة المئوية للأشخاص الذين يتلقون أي غسيل كلوي في الأيام السبعة الأولى كانت متشابهة جدًا بين المجموعات (ANG -3777=73. 6٪ ؛ الدواء الوهمي=66. 6٪). لاحظ أن 10 من 14 (71 بالمائة) من الأشخاص الذين يعانون من DGF في ذراع ANG -3777 خضعوا لجلسة غسيل الكلى الأولى في اليوم الأول ، قبل تناول عقار الدراسة ، مقابل 2 من 6 (33 بالمائة) في ذراع الدواء الوهمي.

نتائج الفعالية

نقطة النهاية الأولية

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >12 0 0 cc من إخراج البول لمدة 24 ساعة مقابل 50.0 بالمائة في العلاج الوهمي ؛ كان وقت الحدث أقصر في شكل ANG -3777 (اختبار ترتيب السجل: χ 2=2. 799، P=0. 094؛ نسبة الخطر [HR]=2. 49 ، 95 بالمائة CI=0. 82-7. 55). كان متوسط ​​عدد الأيام من الزراعة المتحولة إلى إنتاج أكبر من أو يساوي 1200 سم مكعب من البول لمدة 24 ساعة 5 بالنسبة لـ ANG -3777 (95 بالمائة CI=2. 4-12. 0 ) و 14 للعلاج الوهمي (95 بالمائة CI=2. 44-). لا يمكن حساب الحد الأعلى للعلاج الوهمي لأن 50 بالمائة فقط من الأشخاص حققوا النتيجة.

نقاط النهاية الثانوية

كان إنتاج البول بعد الزرع في اليوم الأول أعلى في ذراع ANG -3777 (690 ± 727 سم مكعب) مقابل الدواء الوهمي (600 ± 897 سم مكعب). يوضح الشكل 2 وسائل MMRM LS و SEs للتغير من إجمالي إخراج البول اليومي في اليوم الأول إلى الأيام 2-14 بواسطة ذراع الدراسة. في الأيام 2-5 ، أظهر ذراع ANG -3777 زيادات من إنتاج البول الأساسي (د 2=زائد 408 ، د 3=زائد 178 ، د 4=زائد 531 ، د 5=زائد 606) ؛ أظهر ذراع pla cebo زيادات أو نقصانًا طفيفًا (د 2=زائد 95 ، د 3=زائد 51 ، د 4=-171 ، د 5=-176). في اليومين 6 و 7 ، أظهر ذراع ANG -3777 زيادة أقل من خط الأساس مقارنةً بالدواء الوهمي (d 6: زائد 83 مقابل زائد 436 ؛ d 7: زائد 417 مقابل زائد 579). في الأيام 8 و 10 و 12 و 13 ، كان التغيير من إجمالي إنتاج البول اليومي الأساسي أكبر في ذراع ANG -3777 مقابل الدواء الوهمي (يوم 8: زائد 869 مقابل زائد 799 ؛ د 10: زائد 1056 مقابل زائد 585 ؛ د 12: زائد 860 مقابل زائد 400 ؛ د 13: زائد 729 مقابل زائد 200). كانت الاختلافات بين أذرع الدراسة<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

يوضح الشكل 3 وسائل MMRM LS و SEs لـ SCr (mg / dL) خلال الوقت حسب ذراع الدراسة. كانت الموضوعات في ANG -3777 أعلى SCr مقابل الدواء الوهمي في الفحص (الفرق=زائد 1.31 مجم / ديسيلتر) واليوم الثالث (الفرق=زائد 0. 34 مجم / ديسيلتر ) ، و SCr أقل في الأيام 7 ، 14 ، 28 ، الشهر 6 ، والشهر 12 (الفرق=- 0. 59 ، - 0. 71 ، - 0 .63 و –1.56 و –1.7 0 مجم / ديسيلتر على التوالي). إذا تمت إزالة قيم SCr للمرضى الذين يعانون من فشل الكسب غير المشروع ، فإن الفروق بين الذراعين في عمر 6 و 12 شهرًا يتم تخفيفها ولكنها تستمر في تفضيل ANG -3777 (الفرق: d 7=- 0. 67 ، د 14=- 0. 79 ، يوم 28=- 0. 7 0 ، شهر 6=–0.29 ، شهر {{40} } –0.43 ملجم / ديسيلتر). لا يمكن تحليل تصفية الكرياتينين بسبب نقص البيانات المفرط.

كان يوم 1 CRP أعلى في ذراع ANG -3777 (LS يعني=7. 5 ، SE=0. 9mg / dL) مقابل الدواء الوهمي (LS يعني=5. {{7 }} ، SE=1. 8mg / ديسيلتر). في اليوم الثالث ، كان CRP أقل في ذراع ANG -3777 (LS يعني=2. 2 ، SE=0. 4) مقابل الدواء الوهمي (LS يعني=2. 9 ، SE=0. 7). كان متوسط ​​الانخفاض داخل الموضوع في CRP أكبر في ذراع ANG -3777 (-68.6 بالمائة من d 1) منه في الدواء الوهمي (-17.5 بالمائة). كان اليوم 1 NGAL أعلى في ذراع ANG -3777 (LS يعني=1152 ، SE=121) مقابل الدواء الوهمي (LS يعني=646 ، SE=102). في اليوم الثالث ، كان NGAL متكافئًا تقريبًا بين الذراعين (ANG -3777: LS يعني=614 ، SE=85 ؛ الدواء الوهمي: LS يعني=571 ؛ SE=101) . كان هناك انخفاض متوسط ​​أكبر داخل الموضوع في NGAL في ذراع ANG -3777 (-43.5 بالمائة من خط الأساس) مقارنة بالدواء الوهمي (-12.5 بالمائة).

كان متوسط ​​عدد جلسات غسيل الكلى خلال اليوم 28 بعد الزرع أعلى في ذراع الدواء الوهمي (LS يعني=3. 8 ، SE=1. 4) مقابل ANG -3777 (يعني LS {{6} } .8 ، SE=0. 6). كان متوسط ​​LS مدة غسيل الكلى أقصر بمقدار 2.4 يوم بالنسبة لذراع ANG -3777 (LS يعني=7. 6 ، SE=2. 0) مقابل الدواء الوهمي (LS يعني {{ 17}}. 0 ، SE=3. 9). متوسط ​​LS كان طول فترة الاستشفاء 7.6 أيام (SE=0. 5) لـ ANG -3777 و 11.4 يومًا (SE=3. 4) للعلاج الوهمي ، بفارق 3.8 يومًا. لم تكن هناك نوبات من الرفض الحاد في أي من ذراع الدراسة حتى اليوم 28.

بعد التحليلات المخصصة

يوضح الشكل 4 حدوث فشل الكسب غير المشروع بمرور الوقت بواسطة ذراع الدراسة. عانى شخصان (22.2 بالمائة) في ذراع الدواء الوهمي من فشل الكسب غير المشروع خلال أول 12 شهرًا بعد الزرع ، مقابل عدم وجود أي شخص في ذراع ANG -3777 (χ 2=4. 66، P=0. 03).

كان هناك ارتباط كبير بين تدابير eGFR بمرور الوقت. أظهرت مصفوفة ارتباط بيرسون لحظية المنتج أنه اعتبارًا من اليوم 28 فصاعدًا ، تجاوزت جميع الارتباطات r=0 .50 ، مع أعلى ارتباط بين 6- و 12- شهر eGFR (ص {{6} } .84). لذلك ، تم استخدام بنية التغاير الذاتي الانحدار لـ eGFR MMRM.

كما هو موضح في الشكل 5 ، كان معدل eGFR (مل / دقيقة / 1.73 م 2) أعلى في ذراع ANG -3777 مقابل ذراع الدواء الوهمي في اليوم 14 (متوسط ​​LS=32. 3 ، SE=3 .4 مقابل LS يعني {{1 0}}. 7، SE=5. 2؛ P=0. {{4 0}} 4) ، اليوم 28 ( LS يعني=38. 9 ، SE=3. 6 مقابل LS يعني=29. 6 ، SE=5. 2 ؛ P=0. 14) ، الشهر 6 (LS يعني=49. 9 ، SE=3. 6 ؛ مقابل LS يعني=39. 1 ، SE=5. 0 ؛ P=0. 08) ، والشهر 12 (LS يعني=50. 0 ، SE=3. 6 ؛ مقابل LS يعني=37. 3 ، SE=5. 0 ؛ P=0. 04). كانت الفروق المطلقة بين المجموعات في اليوم 14 واليوم 28 والشهر 6 والشهر 12 12.6 و 9.3 و 10.9 و 12.7 مل / دقيقة / 1.73 م 2 على التوالي. عندما تم ضبط معدل eGFR للأشخاص الذين يعانون من فشل الكسب غير المشروع على 10 ميكرولتر / دقيقة / 1.73 متر مربع كـ (خط متقطع) ، تم تخفيف التأثير قليلاً في 6 و 12 شهرًا ، مع اختلافات 7.9 و 10.3 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع. عند إزالة قيم eGFR من النموذج الخاص بالمرضى الذين يعانون من فشل الكسب غير المشروع ، فإن الاختلافات بين الذراعين في اليوم 14 ، واليوم 28 ، والشهر 6 ، والشهر 12 كانت ضعيفة ولكنها استمرت (الاختلافات=13. 3 ، 10.1 ، 1.4 ، و 4.6 مل / دقيقة / 1.73 م 2 على التوالي).

نتائج السلامة

الأحداث السلبية

لم تكن هناك وفيات أو توقف عن تناول أدوية الدراسة بسبب AEs. يقدم الجدول 3 لمحة عامة عن AEs من قبل ذراع الدراسة. في قسم ANG -3777 ، كان هناك ما مجموعه 99 AEs تم الإبلاغ عنها في 17 موضوعًا (89.5 بالمائة) ، بمتوسط ​​5.8 حدث لكل موضوع. في ذراع الدواء الوهمي ، تم الإبلاغ عن 89 AEs في 8 موضوعات (88.9 بالمائة) ، بمتوسط ​​11.1 حدثًا لكل موضوع. اتبعت TEAEs نمطًا مشابهًا. في قسم ANG -3777 ، تم الإبلاغ عن 83 TEAEs في 15 موضوعًا (78.9 بالمائة) ، بمتوسط ​​5.5 TEAEs لكل موضوع. في ذراع الدواء الوهمي ، تم الإبلاغ عن 78 TEAEs في 8 موضوعات (88.9 بالمائة) ، بمتوسط ​​9.8 TEAEs لكل موضوع. تم تقييم ستة من هؤلاء TEAEs في ذراع ANG -3777 ، تحدث في 3 مواضيع ، من قبل المحقق فيما يتعلق بدراسة الدواء: 2 تفاعلات موقع التسريب في موضوع واحد ، حالتان من الغثيان والقيء في موضوع واحد ، و 1 حالة نقص الفوسفور في الدم والبوتاسيوم في مادة واحدة. لم يتم تقييم أي من TEAEs في ذراع الدواء الوهمي من قبل المحقق فيما يتعلق بعقار الدراسة.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 بالمائة (الجدول S1 ، SDC ، http://links.lww.com/TP/B923). كان هذا إلى حد كبير مدفوعًا بضيق التنفس الشديد والوذمة في ذراع الدواء الوهمي. في فئة جهاز النظام الواحدة التي تجاوز فيها معدل الحدث في ذراع ANG -3777 ذراع الدواء الوهمي (كلويواضطرابات المسالك البولية) ، كان الاختلاف ناتجًا عن ارتفاع التبول الليلي في ذراع ANG -3777 (N=2).

كان هناك 11 TEAE في ذراع ANG -3777 تم تصنيفها على أنها شديدة مقابل 1 في ذراع الدواء الوهمي. تم تضمين جميع TEAEs الشديدة على أنها SAEs. كانت جميع SAEs طارئة العلاج. في قسم ANG -3777 ، أبلغ 8 أشخاص (42.1 بالمائة) عن إجمالي 16 TESAEs ، بمتوسط ​​2. 0 TESAEs لكل موضوع. في ذراع الدواء الوهمي ، أبلغ 4 أشخاص (44.4 بالمائة) عن 17 TESAEs ، بمتوسط ​​4.3 TESAEs لكل موضوع. لم يتم تقييم أي من TESAEs في أي من ذراع الدراسة من قبل المحقق فيما يتعلق بعقار الدراسة. كانت فئة أعضاء النظام الأكثر شيوعًا لـ TESAEs هيكلويواضطرابات الجهاز البولي والتي تضمنت حالتين حادتينكلويفشل في مجموعة الدواء الوهمي (الجدول S2 ، SDC ، http://links.lww.com/TP/B923). كانت قيم كيمياء الدم في كثير من الأحيان خارج النطاق في كلا المجموعتين ، بما يتفق مع زرع ما بعد الكلى ، وكانت متشابهة بشكل عام بين أذرع الدراسة.

كانت الفحوصات الجسدية والعلامات الحيوية في الغالب ضمن النطاقات الطبيعية ، مع عدم وجود اختلافات واضحة بين المجموعات أو الاتجاهات خلال ذلك الوقت. كان لدى عدد قليل من الأشخاص تشخيصات غير طبيعية أو مهمة سريريًا لتخطيط القلب. لوحظت زيادات إلى أكبر من أو تساوي 500 مللي ثانية لـ QTcB في 5 مواضيع ANG -3777 (26 بالمائة) و ​​3 موضوعات وهمية (33 بالمائة) ، و QTcF في 3 مواضيع ANG -3777 (16 بالمائة) و 2 موضوع وهمي (22 بالمائة). كانت هذه الزيادات عابرة ولا تعتبر مهمة سريريًا باستثناء موضوع واحد من ANG -3777. كان لدى موضوع ANG -3777 باستمرار نتائج غير طبيعية لتخطيط القلب مهم سريريًا بسبب التاريخ الطبي لاعتلال عضلة القلب غير الإقفاري.

نقاش

في مجملها ، أظهرت مقاييس الفعالية نمطًا يدعم إشارة لتحسين وظائف الكلى على المدى القصير والطويل في الأشخاص الذين تلقوا ANG -3777 بعد الزراعة غير المشبعة مقارنةً بالدواء الوهمي. كانت السلامة متشابهة بين المجموعات.

كان لدى موضوعات التوزيع العشوائي في كلا الذراعين قلة بول كبيرة بعد 24 ساعة من الزرع. سواء تم قياسه على أنه إجمالي إخراج البول ، أو زيادة في إخراج البول ، أو الوصول إلى عتبة أكبر من أو يساوي 1200 سم مكعب من البول لمدة 24 ساعة ، فإن قلة البول كانت أكثر احتمالية للشفاء بسرعة أكبر ، في الأشخاص الذين تلقوا إنزيم ANG {3} }. كانت القياسات المبكرة لـ SCr و eGFR المشتق أفضل في ذراع ANG -3777 في اليومين 14 و 28. كانت مقاييس الالتهاب (CRP) وتلف أنبوبي الكلى (NGAL) أعلى في ذراع ANG -3777 في اليوم بعد الزرع لكنه أظهر تحسنًا أكبر مقارنة بالدواء الوهمي في اليوم الثالث. توفر تدابير السلامة بيانات تدعم الفعالية المعززة. حدث التبول الليلي على شكل AE في 2 من موضوعات ANG -3777 مقابل الأشخاص الذين لا يستخدمون الدواء الوهمي ، والذي يمكن تفسيره على أنه إشارة فعالة نظرًا لقلة البول الأولية. على الرغم من عدم ظهوره هنا ، فقد أظهرت التقييمات التسلسلية للألبومين والكالسيوم والصوديوم تحسنًا أكبر في ذراع ANG -3777 مقابل الدواء الوهمي. كان معدل حدوث DGF أعلى قليلاً في ذراع ANG -3777 ، لكن معظم الأشخاص خضعوا لجلسة غسيل الكلى الأولى قبل إعطاء عقار الدراسة. كانت جميع الإجراءات العلاجية ، بما في ذلك عدد جلسات غسيل الكلى ومدة غسيل الكلى ومدة الإقامة في المستشفى ، أقل في ذراع ANG -3777.

أظهرت المقاييس طويلة المدى استمرار التحسينات التي لوحظت في ذراع ANG -3777 خلال أول 28 يومًا. ستة أشهر و 12- شهر كان SCr أقل في ذراع ANG -3777 منه في الدواء الوهمي ، والذي يُترجم إلى 11-13 مل / دقيقة / 1.73 م 2 أعلى في معدل النمو في ANG -3777 الذراع مقابل الدواء الوهمي. كان هناك فشلان في التطعيم من أصل 9 مرضى في ذراع الدواء الوهمي مقابل لا شيء في ذراع ANG -3777. مجتمعة ، تشير البيانات إلى إشارة فعالية لـ ANG -3777 في المرضى الذين يعانون من علامات إصابة الكلى بعد الزرع.

هناك بعض القيود الهامة. كانت هذه دراسة صغيرة مع 19 شخصًا يتلقون العلاج الفعال و 9 يتلقون العلاج الوهمي. نتيجة لذلك ، يجب اعتبار تفسير نتائج الفعالية اتجاهيًا وليس مبالغة في الاعتماد على قيم الأهمية. تم إجراء تحليل مؤقت غير مخطط له بعد تسجيل 20 شخصًا ، مما أضعف القدرة على استخلاص النتائج بناءً على الاختبار الإحصائي. بينما كانت هناك اختلالات بين المجموعات على عوامل الخطر الأساسية الفردية ، كان الخطر العام كما هو محدد في الرسم التوضيحي الأيرلندي مكافئًا تقريبًا ، مما أدى إلى حدوث مماثل لـ DGF. ومع ذلك ، لا يمكن أن يستبعد هذا احتمال أن يكون الاختلاف بين المجموعات ، مثل عمر المتبرع ، قد أثر على النتائج المرصودة. بالإضافة إلى ذلك ، كان الهدف من هذه الدراسة هو الكشف عن إشارة الفعالية وتقييم السلامة. هناك حاجة إلى تجربة أكبر من المرحلة الثالثة وهي جارية لتوليد نتائج قد تكون أكثر قابلية للتعميم على نطاق أوسعكلويسكان زرع.

لم تكن هناك إشارات أمان معاكسة واضحة في ذراع ANG -3777. لم تكن هناك وفيات أو توقف بسبب عقار الدراسة. نسبة مماثلة من الأشخاص في ANG -3777 والأسلحة الوهمية اختبرت AEs (89.5 بالمائة مقابل 88.9 بالمائة) ، TEAEs (78.9 بالمائة مقابل 88.9 بالمائة) ، SAEs / TESAEs (42.1 بالمائة مقابل 44.4 بالمائة). كان عدد AEs و TEAEs و SAEs / TESAEs لكل موضوع أعلى بمرتين في ذراع الدواء الوهمي مقابل ذراع ANG 3777. من ناحية أخرى ، تم الفصل في جميع TEAEs الستة على أنها قد تكون مرتبطة بعقار الدراسة في ذراع ANG -3777 ، وكان هناك 11 TEAE حادًا في 6 مواضيع في ذراع ANG -3777 مقابل 1 في الدواء الوهمي الذراع ، على الرغم من عدم الفصل في TESAEs فيما يتعلق بدراسة الدواء. كانت الأحداث داخل SOCs الفردية أعلى بشكل عام في ذراع الدواء الوهمي. يجب النظر إلى نتائج السلامة هذه في السياق: كان الأشخاص في هذه الدراسة ينتقلون من غسيل الكلى إلى الزرع ، وكانت AEs التي تمت ملاحظتها متوقعة في هذه الفئة من السكان. بشكل عام ، لم يكن هناك نمط واضح للاختلافات التي تشير إلى إشارة أمان معاكسة لـ ANG -3777.

في هذه المرحلة الثانية من التجربة ، كانت هناك إشارة للتحسينكلويوظيفتها في الأشخاص الذين عولجوا بـ ANG -3777 بالنسبة إلى الدواء الوهمي ، والذي ظهر عبر إجراءات العلاج المخبري والسريري واستمر لمدة 12 شهرًا. كان لدى ANG -3777 أمانًا مشابهًا للعلاج الوهمي. تدعم هذه البيانات إجراء تجربة أكبر يتم التحكم فيها جيدًا لإجراء مزيد من التقييم لسلامة وفعالية ANG -3777 في المرضى الذين تظهر عليهم علامات إصابة الكلى فورًا بعدزرع الكلى.

شكر وتقدير

نود أن نعترف بمساهمة Barry J. Browne ، MD ، الذي وافته المنية قبل نشر هذه المخطوطة. كان الدكتور براون باحثًا رئيسيًا في الموقع قام بتسجيل المرضى ودعم رعايتهم وساعد في تحقيق هذه التجربة ثمارها. كان دعمه لهذا العمل ، ولا يزال ، موضع تقدير كبير من قبل زملائه.

من: 'كلويتحسين الوظيفة بعد علاج ANG -3777 في المرضى المعرضين لخطر كبير لتأخر وظيفة الكسب غير المشروع بعد ذلكزرع الكلىبواسطةجوناثان س.برومبيرج وآخرون

---الزرع ■ فبراير 2021 ■ المجلد 105 ■ العدد 2.

المراجع

1. الولايات المتحدةكلوينظام البيانات (USRDS). 2018 تقرير البيانات السنوي. 2018. متاح على https://www.usrds.org/2018/view/Default. آسيا والمحيط الهادئ. تم الوصول إليه في 3 مارس 2020.
2. Tonelli M ، Wiebe N ، Knoll G ، وآخرون. مراجعة منهجية:زرع الكلىمقارنة بغسيل الكلى في النتائج ذات الصلة سريريًا. أنا زرع الأعضاء. 2011 ؛ 11: 2093-2109.
3. Hart A ، Smith JM ، Skeans MA ، وآخرون. تقرير البيانات السنوية OPTN / SRTR 2016: الكلى. أنا زرع الأعضاء. 2018 ؛ 19 (ملحق 1): 18-113.
4. Guler F ، Gwinner W ، Schwarz A ، et al. الآثار طويلة المدى للإقفار الحاد وإصابة ضخه. الكلى Int. 2004 ؛ 66: 523-527.
5. بالاردو ماتيو إل إم ، سانشو كالابويج أ ، كابديفيلا بلازا إل ، وآخرون. الرفض الحاد والمتأخركلويفشل الزرع: عوامل الخطر والتشخيص. زراعة الكلى. 2004 ؛ 19 (ملحق 3): 38-42.
6. كاستانيدا إم بي ، Swiatecka-Urban A ، ميتسنيفيس إم إم ، إت آل. تفعيل مسارات موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا في الإنسانكلويالطعم الخيفي بعد إصابة نقص التروية وضخه. الزرع. 2003 ؛ 76: 50-54.
7. Racusen LC. الأساس المورفولوجي للحادةكلويخزي. في: حادكلويفشل ، Molitoris BA ، Finn WF ، محرران. فشل كلوي حاد. فيلادلفيا ، بنسلفانيا: WB Saunders ؛ 2001: 1-12.
8. Safirstein RL. بَصِيركلويالفشل: منكلويعلم وظائف الأعضاءكلوينسخة. ملحق Int الكلى. 2004 ؛ 66: S62-S66.
9. دهماني د ، أودارد الخامس ، هيسه سي ، وآخرون. المتابعة بأثر رجعي لزرع الكلى من متبرعين "هامشين". الكلى Int. 2006 ؛ 69: 546-552.

10. Quiroga I ، McShane P ، Koo DD ، وآخرون. الآثار الرئيسية لتأخر وظيفة الكسب غير المشروع ووقت نقص التروية الباردةكلويبقاء الطعم الخيفي. زراعة الكلى. 2006 ؛ 21: 1689 - 1696.
11. صلاح الدين أ.ك. ، حيدر إن ، مايو دبليو.كلويخواص. الكلى Int. 2004 ؛ 65: 713-718.
12. مالون دي إتش ، سامرز دي إم ، برادلي جا وآخرون. تحديد وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة بعدزرع الكلى: الأبسط هو الأفضل. الزرع. 2013 ؛ 96: 885-889.
13. Boom H ، Malat MJ ، de Fijter JW ، et al. تؤثر وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرةكلويوظيفة ولكن ليس البقاء على قيد الحياة. عملية الزرع. 2001 ؛ 58: 859 - 866.
14. دالي بيجاي ، باور ري ، هيلي دا وآخرون. وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة: معضلة فيزرع الكلى. BJU إنت. 2005 ؛ 96: 498-501.
15. Fontana I ، Santori G ، Ginevra F ، et al. تقرير أولي عن تأثير غسيل الكلى قبل الزرع على وظيفة الكسب غير المشروع المبكرة: الصفاق مقابل غسيل الكلى. عملية الزرع. 2004 ؛ 36: 453-454.
16. جيرال كلاس إم ، هورمانت إم ، كانتاروفيتش دي ، وآخرون. وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة لأكثر من ستة أيام تقلل بشدة من بقاء الكلى المزروعة على المدى الطويل. الكلى Int. 1998 ؛ 54: 972-978.
17. Halloran PF، Hunsicker LG. وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة: حالة الفن ، نوفمبر 10-11 ، 2000. اجتماع القمة ، سكوتسديل ، أريزونا ، الولايات المتحدة الأمريكية. أنا زرع الأعضاء. 2001 ؛ 1: 115-120.
18. Foroutan F ، Friesen EL ، Clark KE ، et al. عوامل الخطر لفقدان الكسب غير المشروع لمدة 1- عام بعدزرع الكلى: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. كلين J آم سوك نيفرول. 2019 ؛ 14: 1642-1650.
19. برينان سي ، حسين سا ، كينج كوالالمبور ، وآخرون. مؤشر استخدام المتبرعين لتقييم استخدام والتخلص من كليتي المتبرعين المتوفين التي يُنظر إليها على أنها عالية المخاطر. كلين J آم سوك نيفرول. 2019 ؛ 14: 1634-1641.
20. اللوز PS ، Troppmann C ، Escobar F ، وآخرون. التأثير الاقتصادي لوظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة. عملية الزرع. 1991 ؛ 23 (1 نقطة 2): 1304.

21. Incerti D ، Summers N ، Ton TGN ، وآخرون. العبء الصحي مدى الحياة الناجم عن تأخر وظيفة الكسب غير المشروع في متلقي زراعة الكلى في الولايات المتحدة. ممارسات نهج MDM. 2018 ؛ 3: 1-9.
22. بيترز تي جي ، شيفر تي آر ، أميس جي إي IV ، وآخرون. نقص تروية البرد والنتيجة في 17937 عملية زرع كلى جثة. الزرع. 1995 ؛ 59: 191-196.
23. ماتسوموتو K ، ناكامورا T. أدوار HGF كعامل متعدد الاتجاهات في تجديد الأعضاء. عاشرا 1993 ؛ 65: 225-249.
24. Weidner KM ، Sachs M ، Birchmeier W. يحول مستقبلات التيروزين كيناز Met Mety ، والانتشار ، والإشارات المورفوجينية لعامل الانتثار / عامل نمو الخلايا الكبدية في الخلايا الظهارية. J خلية بيول. 1993 ؛ 121: 145-154.
25. جيانغ دبليو جي ، هيسكوكس س. عامل نمو الخلايا الكبدية / عامل التبعثر ، السيتوكين يلعب أدوارًا متعددة وعكسية. مسدس هيستوباثول 1997 ؛ 12: 537-555.
26. Rabkin R ، Fervenza F ، Tsao T ، وآخرون. مستقبل عامل نمو خلايا الكبد في النخر الأنبوبي الحاد. J آم سوك نفرول. 2001 ؛ 12: 531-540.
27. Kawaida K ، Matsumoto K ، Shimazu H ، et al. عامل نمو خلايا الكبد يمنع الإصابة الحادةكلويالفشل والتسارعكلويالتجديد في الفئران. بروك ناتل أكاد سسي أوس أ. 1994 ؛ 91: 4357-4361.
28. ليو واي ، تولبرت إم ، لين إل ، وآخرون. التنظيم الأعلى لمستقبلات عامل نمو خلايا الكبد: آلية تضخيم واستهداف لعمل عامل نمو خلايا الكبد في الحالات الحادةكلويخزي. الكلى Int. 1999 ؛ 55: 442-453.
29. Igawa T ، Matsumoto K ، Kanda S ، وآخرون. قد يعمل عامل نمو الخلايا الكبدية كعامل مؤثر في إعادة التوليد في الفئران المصابة بالحادةكلويإصابة. أنا J Physiol. 1993 ؛ 265 (1 نقطة 2): F61-F69.
30. ميلر إس بي ، مارتن دي آر ، كيساني جي ، وآخرون. نماذج الفئران للاستخدام السريري لعامل النمو الشبيه بالأنسولين I في الحالات الحادةكلويخزي. أنا J Physiol. 1994 ؛ 266 (6 قروش 2): F949-F956.
31. Paka L، Goldberg ID. تأثير ANG -3777 على إشارات مستقبلات عامل نمو الخلايا الكبدية c-MET. تم تقديم ملصق في المؤتمر الأمريكي لزراعة الأعضاء 2020. فيلادلفيا ، بنسلفانيا ؛ 2020.
32. Paka L، Goldberg ID. في فسفرة الجسم الحي ofc-MET بواسطة ANG -3777 ، محاكى عامل نمو خلايا الكبد. ورقة مقدمة في المؤتمر الأمريكي لزراعة الأعضاء 2020. فيلادلفيا ، بنسلفانيا ؛ 2020.
33. Narayan P ، Duan B ، Jiang K ، et al. التدخل المتأخر مع الجزيء الصغير BB3 يخفف من إصابة الكلى التالية للإقفار. أنا J Physiolكلويفيسيول. 2016 ؛ 311: F352-F361.
34. Narayan P، Goldberg ID. ANG -3777 ، وهو عامل نمو كبدي ، يخفف من عملية الزرعكلويضعف في الفئران. تم تقديم ملصق في المؤتمر الأمريكي لزراعة الأعضاء 2020. فيلادلفيا ، بنسلفانيا ؛ 2020.
35. Narayan P، Mangino M، Goldberg ID. يخفف علاج ANG -3777 من نقص التروية الناجم عن ضخهكلويإصابة في نماذج الفئران والكلاب. تم تقديم ملصق في المؤتمر الأمريكي لزراعة الأعضاء 2020. فيلادلفيا ، بنسلفانيا ؛ 2020.
36. Gonwa TA، Hricik DE، Brinker K، et al؛ سيروليموسكلويمجموعة دراسة الوظيفة. محسّنكلويوظيفة في مرضى زرع الكلى الذين عولجوا بسيروليموس بعد التخلص المبكر من السيكلوسبورين. الزرع. 2002 ؛ 74: 1560-1567.
37. Rodrigo E ، Ruiz JC ، Piñera C ، et al. نسبة تخفيض الكرياتينين في اليوم الثاني بعد الزرع كمعيار في تحديد وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة. أنا زرع الأعضاء. 2004 ؛ 4: 1163-1169.
38. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. إرشادات إدارة الغذاء والدواء (FDA) للصناعة: تأخر وظيفة الكسب غير المشروع فيزرع الكلى: تطوير الأدوية للوقاية. 2019. متاح على https://www.fda.gov/media/129320/download. تم الوصول إليه في 25 أبريل 2020.
39. Levey AS ، Coresh J ، Greene T ، وآخرون ؛ التعاون في مجال وبائيات أمراض الكلى المزمنة. استخدام قيم الكرياتينين المعيارية في الدم في تعديل النظام الغذائي فيكلويمعادلة دراسة المرض لتقدير معدل الترشيح الكبيبي. آن متدرب ميد. 2006 ؛ 145: 247-254.
40. Faddoul G، Nadkarni GN، Bridges ND، et al؛ كونسورتيوم CTOT -17. تحليل المؤشرات الحيوية في أول عامين بعد الزرع و 5- نتائج زراعة الكلى لمدة عام: نتائج التجارب السريرية في زراعة الأعضاء -17. الزرع. 2018 ؛ 102: 673-680.
41. Irish WD، Ilsley JN، Schnitzler MA، et al. نموذج للتنبؤ بالمخاطر لوظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة في العصر الحالي للمتبرع المتوفىزرع الكلى. أنا زرع الأعضاء. 2010 ؛ 10: 2279-2286.