دور الربط البديل في تنظيم استجابة المضيف للعدوى الفيروسية

خلاصة: لقد تم الاعتراف على نطاق واسع بأهمية التنظيم النسخي للجينات المضيفة في المناعة الفطرية ضد العدوى الفيروسية. في الآونة الأخيرة، اكتسبت الآليات التنظيمية لما بعد النسخ التقدير باعتبارها طبقة إضافية وهامة من التنظيم لضبط الاستجابات المناعية للمضيف. هنا، نستعرض الأهمية الوظيفية للربط البديل في الاستجابات المناعية الفطرية للعدوى الفيروسية. وصفنا كيف تقوم العديد من المكونات المركزية لمسارات الإنترفيرون من النوع الأول والثالث بتشفير الأشكال الإسوية المقسمة لتنظيم تنشيط IFN ووظيفته. بالإضافة إلى ذلك، تتم مناقشة الأدوار الوظيفية لعوامل الربط والمعدلات في المناعة المضادة للفيروسات. أخيرًا، نناقش كيفية تنظيم مسارات موت الخلايا عن طريق الربط البديل بالإضافة إلى الدور المحتمل لهذا التنظيم في مناعة المضيف والعدوى الفيروسية. بشكل عام، تسلط هذه الدراسات الضوء على أهمية ربط الحمض النووي الريبي (RNA) في تنظيم تفاعلات الفيروس المضيف، وتقترح دورًا في تقليل تنظيم المناعة الفطرية المضادة للفيروسات؛ قد يكون هذا حاسما لمنع الالتهاب المرضي.

الكلمات المفتاحية: الربط البديل؛ الاستجابة المضادة للفيروسات. المناعة الفطرية مسارات موت الخلايا

فوائد ملحق cistanche-كيفية تقوية جهاز المناعة

1 المقدمة

استجابة المضيف للعدوى الفيروسية متعددة الأوجه وتتضمن تحفيز برنامج نسخي مضاد للفيروسات، بما في ذلك التعبير عن الإنترفيرون (IFNs) والسيتوكينات، وتفعيل مسارات موت الخلايا (موت الخلايا المبرمج، ونخر الخلايا، والتحلل الحراري). ومن بين هذه المسارات، يتم تنظيم العديد من الخطوات بإحكام على عدة مستويات لضمان توازن الأنسجة. في هذه المراجعة، نناقش الأدوار الوظيفية للربط البديل والأشكال الإسوية المقسمة المختلفة في تشكيل مناعة المضيف ضد العدوى الفيروسية. يعد ربط الحمض النووي الريبي (RNA) قبل الرسول خطوة مهمة لنضج الحمض النووي الريبي (RNA) والتي تتضمن انضمام الإكسونات وإزالة الإنترونات. تحتوي الغالبية العظمى من النسخ التي ينتجها بوليميراز الحمض النووي الريبي II (RNAP II)، بما في ذلك معظم جزيئات الرنا المرسال، على إنترونات وبالتالي يجب أن يتم ربطها. يتم إجراء عملية الربط في نواة الخلية بواسطة أحد مركبي البروتين النووي الريبي الجزيئي الكبير، المعروفين باسم جسيمات التضفير الكبرى والصغرى [1]. تشير التقديرات إلى أن أكثر من 90% من الجينات البشرية المعبر عنها تخضع لعملية الربط البديل (AS) [2]، والتي تمكن الجينات المنفردة من توليد عدة جزيئات mRNA متميزة يمكنها تشفير بروتينات متميزة، وبالتالي توسيع نطاق تعقيد البروتينات بشكل كبير. تم وصف العديد من أنواع أحداث AS، وهي تشمل في المقام الأول إكسونات الكاسيت، والإكسونات المتبادلة، واستخدام موقع 50 لصق بديل، واستخدام موقع 30 لصق بديل، والاحتفاظ بالإنترون. حيث يمكن تنظيم الأحداث بطريقة تعتمد على الزمانية المكانية [1] من خلال العمل المشترك لعناصر رابطة الدول المستقلة (على سبيل المثال، معززات الربط إكسون (ESEs)) والعوامل العابرة (على سبيل المثال، بروتينات ربط الحمض النووي الريبي) [3]. تم ربط الربط الشاذ بالعديد من الأمراض [4،5]، مما يؤكد أهمية هذه العملية شديدة التنظيم. تلعب الأشكال الإسوية AS وmRNA أدوارًا مهمة في جميع العمليات والمسارات الخلوية تقريبًا، وبالتالي ليس من المستغرب أن يلاحظ أن كلاهما مهمان للاستجابة الفعالة المضادة للفيروسات.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

2. الربط البديل للحمض النووي الريبي (RNA) وأشكاله الإسوية في النوع الأول والثالث من استجابات IFN

تبدأ الاستجابة المضادة للفيروسات عندما تكتشف مستقبلات التعرف على الأنماط الخلوية (PRRs) الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). الجين الأول المحفز لحمض الريتينويك الخلوي (RIG-I) والبروتين المرتبط بتمايز سرطان الجلد 5 (MDA-5) يستشعر الحمض النووي الريبي النووي المزدوج (dsRNA) (يكتشف RIG-I على وجه التحديد 50 - ثلاثي الفوسفات أو {{8 }}ثنائي فوسفات جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) ويخضع لتغييرات تكوينية لربطه ببروتين الإشارة المضاد للفيروسات في الميتوكوندريا (MAVS). بعد ذلك، يرتبط MAVS بـ TANK Binding Kinase 1 (TBK1) وI-kappa-B kinase epsilon (IKKε)، مما يعزز الفسفرة للعامل التنظيمي للإنترفيرون 3 (IRF3) والعامل التنظيمي للإنترفيرون 7 (IRF7). ينتقل عاملا النسخ هذان إلى النواة ويدفعان النسخ وإنتاج mRNAs من النوع الأول والنوع الثالث من الإنترفيرون (IFN). يمكن لمستشعر الحمض النووي العصاري الخلوي، سينسيز GMP-AMP الدوري (cGAS)، اكتشاف الحمض النووي في السيتوبلازم مثل PAMP، عندما تصيب فيروسات الحمض النووي الخلايا وتنتج ثنائي النوكليوتيد الحلقي 20،30 -GMP–AMP (20،{{21) }}cGAMP) [6]. يقوم هذا الرسول الثانوي بدوره بتنشيط المحفز المقيم في ER لجينات الإنترفيرون (STING) ويؤدي إلى فسفرة IRF3 المعتمدة على TBK 1- لإنتاج النوع الأول والثالث من الإنترفيرون. من المهم أن نلاحظ أن cGAS قد ثبت أنه يستجيب أيضًا لعدوى فيروس RNA، ربما بسبب إطلاق السيتوبلازم للحمض النووي للميتوكوندريا المضيف [7]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمستقبل Toll-like 3 (TLR3) المرتبط بالغشاء التعرف على الرنا المزدوج الجديلة في الأجزاء الاندوسومية. يؤدي اكتشاف Ligand بواسطة TLR3 إلى تشغيل ارتباطه بمحول الإنترفيرون (TRIF) المحتوي على مجال TIR ويحث على فسفرة IRF3 المعتمدة على TBK1/IKKε. كل هذه العمليات تتوج بالتحريض النسخي لجينات IFN من النوع الأول والثالث وإنتاج هذه IFNs (الشكل 1).

الشكل 1. الربط البديل في استجابة النوع الأول والنوع الثالث من IFN المضيف. تظهر الأشكال الإسوية AS التي تنظم الاستجابة المضادة للفيروسات باللون الأخضر، وتلك التي تقلل من الاستجابة المضادة للفيروسات تظهر باللون الأحمر.

يتم إفراز النوعين الأول والثالث من الإنترفيرون المُصنَّع حديثًا وتنشيط الإشارات النهائية في كل من الأخلاق التي تعتمد على الأوتوقراطية والباراكرين. ترتبط هاتان الفئتان من الإنترفيرون بمستقبلات غشائية مختلفة. ترتبط IFNs من النوع الأول بوحدات فرعية لمستقبلات إنترفيرون ألفا وبيتا 1 و2 (IFNAR1 وIFNAR2)، في حين تستخدم IFNs من النوع III مستقبلات إنترفيرون لامدا 1 (IFNLR1) ووحدة مستقبلات إنترلوكين 10 الفرعية (IL10-RB) [8 ]. بمجرد أن ترتبط هذه المستقبلات بروابطها، تقوم التغييرات التوافقية بتجنيد كينازات داخل الخلايا والتي تعمل لاحقًا على فسفرة محول الإشارة ومنشط النسخ 1 (STAT1) ومحول طاقة الإشارة ومنشط النسخ 2 (STAT2). يرتبط STAT1 وSTAT2 المفسفران بعامل منظم الإنترفيرون 9 (IRF9) لتشكيل مركب ISGF3 الذي ينتقل إلى النواة وينشط مئات الجينات المحفزة بواسطة IFN (ISGs) لإنشاء حالة خلوية مضادة للفيروسات. تقوم جينات PRR بتشفير العديد من متغيرات الوصلة لتنظيم وظائفها. تم الإبلاغ عن وجود متغير لصق من RIG-I يفتقر إلى exon 2 مع الشكل الإسوي كامل الطول بعد علاج IFN وعدوى فيروس Sendai (SeV) [9]. يحتوي متغير الوصلة هذا على حذف في مجال N-terminal CARD الخاص به، ويمنع هذا الحذف تواجد RIG-I في كل مكان من خلال نموذج ثلاثي يحتوي على 25 (TRIM25)، وهو شرط أساسي لتنشيط RIG-I. ونتيجة لذلك، تبين أن متغير الوصلة هذا يعمل كشكل سلبي سائد من RIG-I. التعبير خارج الرحم لمتغير لصق RIG-I يمنع نسخ IFN الناجم عن SeV. تبين أن TLR3 يحتوي على عدة أشكال إسوية [10،11]. يلعب الشكل الإسوي الذي يفتقر إلى مجال الغشاء ومعظم مجال TIR الأصلي داخل الخلايا دورًا مثبطًا في استجابة IFN [10]. قد تكون التأثيرات التنظيمية السلبية لهذا الشكل الإسنوي TLR3 ناجمة عن المنافسة على ربط الروابط لأن هذا الشكل الإسوي TLR3 يحتوي على مواقع ربط dsRNA، في حين أنه يفتقر إلى مجال TIR السيتوبلازمي المطلوب لنقل الإشارة. تشير هذه الأشكال الإسوية PRR إلى وجود حلقة ردود فعل سلبية تعمل على ضبط استجابة IFN المضادة للفيروسات. تعبر البروتينات المؤثرة الرئيسية للإشارة في اتجاه المستشعرات الفيروسية في استجابات النوع الأول والنوع الثالث عن الأشكال الإسوية AS المختلفة أيضًا، ويعمل الكثير منها بطريقة سلبية سائدة. وقد لوحظت أشكال إسوية متعددة من MAVS: MAVS 1a و1b و1c [12]. يتم إنتاج MAVS 1a من تخطي exon 2 ويقوم بتشفير MAVS المقطوع بسبب كود التوقف المبكر. يحتوي هذا البروتين المقطوع على مجال بطاقة N-terminal سليم، ويمنع الإفراط في التعبير عنه نسخ IFN، على الأرجح عن طريق عزل بروتينات العامل 2 (TRAF2) المرتبطة بمستقبلات TNF. يقوم MAVS1b، الذي يفتقر إلى exon3، بتشفير البروتين المقطوع أيضًا بواسطة كودون إيقاف سابق لأوانه بسبب تغيير الإطارات. ومع ذلك، فإن MAVS1b قادر على تنشيط نسخ IFN ومنع تكرار فيروس التهاب الفم الحويصلي (VSV)، مما يشير إلى آلية ثنائية الاتجاه يتم من خلالها تنظيم نشاط MAVS. بالإضافة إلى ذلك، فإن STING، المستجيب النهائي لـ cGAS، له شكل إسوي مقسم، يسمى MRP [13]. بالمقارنة مع STING، لا يحتوي MRP على exon 7 وبالتالي لا يحتوي على مجال تفاعل TBK1 للمحطة C. لقد تبين أن MRP يمكن أن يتضاءل باستخدام STING ويمنع تفاعل STING-TBK1. يفسر هذا التداخل في رابطة STING-TBK سبب تثبيط MRP لنسخ IFN بوساطة STING. تمشيا مع هذه النتيجة، يقلل MRP knock-down من تكرار VSV، ويفترض أنه عن طريق إلغاء قمع استجابات IFN المضيف. ومن المثير للاهتمام، على الرغم من أن MRP يحجب مسار إشارات IFN بوساطة STING الناجم عن عدوى SeV، فإن MRP يعزز استجابة IFN الناجمة عن فيروس الهربس البسيط من النوع 1 (HSV -1). وهكذا، يبدو أن MRP يلعب أدوارًا مختلفة في الاستجابة لعدوى فيروسات RNA وDNA. يعد TRIF محولًا مهمًا لمسار الإشارات الذي بدأه TLR3-. تمت ملاحظة متغير لصق يفتقر إلى مجال TIR مركزي، يسمى TRIS، في مجموعة واسعة من خطوط الخلايا [14]. أظهرت الدراسات السابقة أن TRIF يرتبط بـ TLR3 من خلال نطاقات TIR الخاصة بها [15]؛ لذلك، من المتوقع أن يعمل نظام TRIS الناقص في TIR كمثبط للإشارات التي تتوسط TLR3-. ومع ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن TRIS، وإن كان بدرجة أقل من TRIF، ينشط نسخ IFN وإلغاء نسخ IFN المخفض لـ TRIS (I: C). تشير هذه النتائج إلى دور مفاجئ، ولكنه غير ضروري، لـ TRIS في الإشارات التي تتوسط TLR3-. العامل المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم 3 (TRAF3) هو بروتين ملحق في مسارات RIG-I-MAVS ويخضع لـ AS في الخلايا التائية [16]. يتم التوسط في حدث تخطي exon 8 في TRAF3 بشكل أساسي بواسطة CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) وبروتينات البروتين النووي الريبي النووي غير المتجانسة C (hnRNP C) [17]. ومع ذلك، فإن دور هذا الحدث AS في الاستجابة المضادة للفيروسات المضيفة لا يزال يتعين تحديده.

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

تم أيضًا تحديد الأشكال الإسوية المقسمة الجديدة لـ TBK1 وIKKε لتلعب أدوارًا تنظيمية سلبية أثناء استجابة IFN. TBK1s، وهو متغير نسخة مقسمة TBK1، يفتقر إلى exon 3–6، الذي يشفر مجال كيناز سيرين / ثريونين يتوسط فسفرة IRF3 وIRF7. تظهر فحوصات وظيفية وكيميائية حيوية إضافية أن TBK1s تمنع نسخ الإنترفيرون عن طريق منع التفاعل بين RIG-I وMAVS [18]. ومن المثير للاهتمام أن TBK1s لا يتم التعبير عنها بكثرة في الخلايا غير المصابة. عند الإصابة بـ SeV، خاصة في نقاط زمنية لاحقة، يصبح تعبير TBK1 أكثر وضوحًا. يشير هذا التنظيم المتأخر إلى أن الخلايا قد طورت استراتيجية لتنظيم تنشيط الإنترفيرون سلبًا بمجرد إزالة العدوى الفيروسية. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ وجود شكل إسوي مقسم عند الإصابة بفيروس الأنفلونزا A (IAV)، ولكن أهميته الوظيفية لا تزال بحاجة إلى تحديد [19]. فيما يتعلق بـ IKKε، يعبر هذا الجين عن متغيرين مقسمين، IKKε sv1 وIKKε sv2، اللذين يختلفان في مناطق الكربوكسيل، مقارنةً بـ IKKε كامل الطول [20}. يشكل كل من IKKε sv1 وsv2 ثنائيات ذات IKKε كاملة الطول وتمنع إشارات IRF3 كاملة الطول المستحثة بـ IKKε، بما في ذلك دورها في تعزيز النشاط المضاد للفيروسات. ومن المثير للاهتمام، أن عدوى فيروس حمى الضنك (DENV) لوحظت في تنظيم التعبير عن هذين الشكلين الإسويين [21]، مما يشير إلى أن هذا الفيروس المصفر قد طور القدرة على التدخل في المناعة الفطرية من خلال تنظيم AS. تم تمييز الأشكال الإسوية المتعددة لـ IRF3 وIRF7 في الثدييات. IRF3a هو متغير IRF3 AS [22،23] يستخدم exon 3a بديل وينتج بروتين N-terminal مقطوعًا بسبب استخدام كود بداية مختلف. لا يحتوي IRF3a على مجال ربط الحمض النووي الوظيفي، وبالتالي يفشل في الارتباط بمروج IFN. لذلك، IRF3a يمنع نشاط النسخ IRF3 [22]. الشكل الإسوي الثاني المقسم، IRF3-CL، هو نسخة مشتقة من موقع لصق بديل 30، 16 نيوكليوتيدات في أعلى إكسون 7 من نسخة IRF3 الرئيسية [24]. يشترك IRF3-CL في منطقة N-terminal مع IRF3 ولكنه يختلف عند C-termini. ينظم هذا الشكل سلبًا نشاط IRF3 ويتم التعبير عنه في كل مكان. على النقيض من ذلك، يقتصر التعبير عن IRF3-nirs3 على أنسجة معينة [25]. يبدو أن هذا الشكل الإسوي يتم التعبير عنه في خلايا سرطان الخلايا الكبدية البشرية، ولكن ليس في خلايا الكبد البشرية الأولية. لا تحتوي نصوص IRF-nirs3 على exon 6، وينتج عن هذا الاستبعاد بروتين يفتقر إلى مجال ارتباط IRF المركزي، وهو أمر بالغ الأهمية لتجانسه أو تجانسه مع IRF3 أو IRFs الأخرى. كما هو متوقع، أدى الإفراط في التعبير عن IRF3-nirs3 إلى قمع نسخ IFN وتسهيل تكاثر الفيروس [25]. يتم التعرف على الأشكال الإسوية الإضافية المقسمة لـ IRF3 بدرجات متفاوتة من القدرات في تثبيط تنشيط النسخ النصية IRF 3- بوساطة IFN [26]. أخيرًا، تبين أن البروتين النووي الريبي النووي غير المتجانس A1 (hnRNPA1) وعامل الربط الغني بالسيرين والأرجينين 1 (SRSF1) يعززان إدراج إكسون 2 وإكسون 3 من IRF3 ولإنشاء IRF3 كامل الطول المطلوب لـ IFN- تفعيل النسخ [27]. يؤدي استنفاد hnRNPA1 أو SRSF1 إلى انخفاض في تنشيط IFN الناجم عن بولي (I: C). في الآونة الأخيرة، تبين أن تعبير IRF7 يتم تنظيمه بواسطة آلية احتجاز الإنترون من خلال بروتين BUD13 [28]. يقوم BUD13 بقمع الاحتفاظ بالإنترون 4 في نسخة IRF7. ونتيجة لذلك، يتم إنتاج نسخة IRF7 ناضجة، ويتم ترجمة بروتين IRF7 لدعم استجابة IFN. دعمًا لهذه الملاحظة، يؤدي تدمير BUD13 إلى زيادة احتباس الإنترون في نسخة IRF7، والذي يبدو أنه يتحلل عن طريق الاضمحلال بوساطة الهراء (NMD). وبالتالي، يتم تقليل مستوى البروتين IRF7 لتسهيل تكاثر الفيروس [28]. تم الإبلاغ عن العديد من متغيرات نسخة IRF7 الأخرى، وقد يكون بعضها ناتجًا عن عدوى الفيروس المخلوي التنفسي (RSV) [29،30]. معظم جينات النوع الأول من IFN خالية من الإنترون، في حين أن جينات النوع الثالث من IFN تحتوي عادةً على إنترونات متعددة، مما يشير إلى وجود آلية تنظيمية محتملة بواسطة AS. يتم تشفير IFNL4 المكتشف مؤخرًا، وهو من النوع III IFN، بواسطة جين يشتمل على خمسة إكسونات، وقد لوحظت العديد من المتغيرات النصية [31]. يُظهر التوصيف الوظيفي أن الأشكال الإسوية IFNL4 كاملة الطول، ولكن ليس الأقصر، تظهر نشاطًا مضادًا للفيروسات [32]. من المثير للدهشة أن المتغيرات الجينية في إكسون 1 التي ترتبط سلبًا بالتعبير عن IFNL4 الوظيفي ترتبط بإزالة فيروس التهاب الكبد الوبائي (HCV) [31،33]. تمارس بروتينات النوع الأول والثالث من IFN وظائفها (على سبيل المثال، تحفيز إنتاج ISGs المضادة للفيروسات) عن طريق الارتباط بمستقبلاتها الخاصة، والتي يتم التعبير عنها على شكل أشكال إسوية مختلفة. يشكل IFNAR1 وIFNAR2 مجمع مستقبلات للنوع الأول من IFNs، وينتج IFNAR2 ثلاثة أنواع مختلفة من mRNA AS، بما في ذلك شكلان إساويان مرتبطان بالغشاء (IFNAR2b و2c) وشكل إسوي قابل للذوبان (IFNAR2a) [34]. أعاد ترنسفكأيشن IFNAR1 و IFNAR2c البشري، ولكن ليس IFNAR2b، تشكيل استجابة IFN المضادة للفيروسات [35]. يتوافق هذا مع البيانات التي تشير إلى أن IFNAR2b قد يكون بمثابة منظم سلبي مهيمن لاستجابات IFN [36]. تم وصف متغيرات الوصلات المتعددة لـ IFNLR1، والتي يشكل IL-10 RB بها مستقبل IFN من النوع III، في الخلايا البشرية [37–39]. يعد IFNLR1 المرتبط بالغشاء وحدة فرعية لمستقبل وظيفي، في حين أن الشكل الإسوي المقسم القابل للذوبان، والذي يفتقر إلى مجال ترميز الغشاء exon 6، يعمل كشكل سلبي مهيمن. أدت إضافة IFNLR1 المؤتلف القابل للذوبان إلى تقليل نسخ ISG الناجم عن IFNs في خلايا الدم المحيطية أحادية النواة (PBMC) وفي خلايا Huh7.5 [40]. بعد ربط النوعين الأول والثالث من IFNs بمستقبلاتها، تنتقل STAT1 وSTAT2 المفسفرة في النهاية إلى النواة التي تحرك تعبير ISG. يحتوي STAT1 على شكلين إسويين [41]، ألفا وبيتا، واللذان يختلفان في مجال التنشيط عبر الطرف C. في البداية، تم اعتبار STAT1 ألفا هو الشكل الوظيفي الوحيد، ومن المفترض أن يعمل STAT1 beta كمنظم سلبي مهيمن [42،43]. ومع ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى أن STAT1 ألفا وبيتا ينشطان مجموعة متداخلة، ولكن غير زائدة عن الحاجة، من الجينات المهمة في تنظيم المناعة [44]. بالإضافة إلى هذين الشكلين الإسويين، ترتبط بروتينات SM لفيروس Epstein-Barr (EBV) بعامل الربط المضيف SRSF3 وتعزز استخدام موقع 50 لصق غامض، مما يؤدي إلى إنشاء متغير نسخة STAT1 alpha0 [45،46]. إن دور نسخة STAT1 alpha0، وما إذا كانت مترجمة أم لا، غير واضح حتى الآن. نظرًا لأهمية STAT1 وSTAT2 في تحفيز تعبير ISG لإنشاء حالة مضادة للفيروسات، فقد تم ربط الربط الشاذ لهذه الجينات بضعف المناعة والأمراض الفيروسية الشديدة [47-49]. على سبيل المثال، تؤدي الطفرة المتجانسة التي تؤدي إلى تخطي STAT1 exon 3 إلى انخفاض التعبير والفسفرة. يُظهر المرضى المتماثلون لهذه الطفرة قابلية شديدة للإصابة بالعدوى [49]. تؤدي الطفرة في الإنترون 4 من STAT2 إلى الربط الشاذ وربما تؤدي إلى NMD. لا يمكن اكتشاف تعبير بروتين STAT2 في خلايا المريض متماثلة اللواقح، والتعبير الخارجي لـ STAT2 ينقذ النمط الظاهري ويحفز حالة مضادة للفيروسات [48]. بدأت الأدلة التي توضح أن وظيفة ISG يتم تنظيمها بواسطة AS في الظهور. يعد OAS1 مكونًا رئيسيًا في نظام RNaseL 2-5المضاد للفيروسات. أظهر تقرير حديث أن جين Oas1g (متماثل فأر لـ OAS1 البشري) لديه موقع 50 لصق بديل في الإنترون بين exon 3 وexon 4، واستخدام هذا 50 لصق بديل يؤدي إلى متغير mRNA غير وظيفي وهو متجهة إلى التدهور [50]. ومن المثير للاهتمام أن إزالة موقع 50 لصق البديل هذا يزيد من تعبير Oas1g ويمنع العدوى الفيروسية. MxA هو ISG آخر معروف يقيد الفيروسات المختلفة. ومن المثير للاهتمام أن العدوى الفيروسية بفيروس HSV -1 تحفز إنتاج varMxA [51]. يحتوي هذا النص على الإكسونات 14-16 المحذوفة ويقوم بتشفير البروتين الذي يدعم تكرار فيروس HSV-1. ولوحظ أيضًا ظهور الأشكال الإسوية لاستبعاد MxA exon في الخلايا المصابة بـ DENV [21]. وظيفتها التنظيمية بشأن تكرار DENV تنتظر مزيدًا من التحقيق. باختصار، يتم التعبير عن الأشكال الإسوية المختلفة للمكونات الرئيسية في استجابات النوع الأول والنوع الثالث من الإنترفيرون لتنظيم المناعة الفطرية في استجابة المضيف (الشكل 1). ومن المثير للاهتمام أن معظم أحداث AS تقلل من تنظيم الاستجابة المضادة للفيروسات، مما يشير إلى أن تنظيم ما بعد النسخ يعمل على موازنة التنظيم النسخي للحالة المضادة للفيروسات. وهذا يعني أن العيوب في التنظيم ما بعد النسخي للاستجابة المناعية الفطرية المضادة للفيروسات قد تؤدي إلى المناعة الذاتية والحالات الالتهابية المرضية.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

3. مسارات المناعة الفطرية الأخرى المتأثرة بربط الحمض النووي الريبي البديل

يعد بروتين سرطان الدم النخاعي (PML)، وهو عضو في عائلة بروتين TRIM، مكونًا رئيسيًا في الهياكل المعروفة باسم الأجسام النووية لـ PML التي لها دور مهم في الإشارات المناعية الفطرية [52،53]. يتكون جين PML من تسعة إكسونات ويخضع لـ AS واسع النطاق، مما يولد العديد من المتغيرات النصية [54]. تشترك هذه الأشكال الإسوية في المناطق الأمينية الطرفية ولكنها تختلف عند الطرف C. الأهم من ذلك، يبدو أن لديهم أدوارًا مختلفة في تعديل استجابة الإنترفيرون. تم الإبلاغ عن أن الشكل Isoform IV من PML يعزز نشاط IRF3، وبالتالي يشارك في إنتاج IFN أثناء عدوى VSV [55]. تمشيا مع هذه النتيجة، فإن الإفراط في التعبير عن PML isoform IV يكفي لقمع تكرار DENV [56]. وبالمثل، يعزز PML isoform II تنشيط IFN [57] ويحقق هذا التحسين من خلال الارتباط بمجمعات نسخية مختلفة. أدى استنفاد PML isoform II إلى تقليل توظيف IRF3 و STAT1 في مروج IFN وعناصر ISRE، على التوالي. على النقيض من ذلك، على عكس PML isoform II، فإن تدمير PML isoform V لم يكن له تأثير على تنشيط IFN الناتج عن بولي (I: C)، مما يشير إلى أن PML isoform V ليس مطلوبًا لهذا التنظيم لاستجابة IFN [ 57]. ومن المثير للاهتمام أن عدوى فيروس الهربس البسيط من النوع 2 (HSV-2) تسببت في تحول من PML isoform II إلى PML isoform IV عن طريق زيادة استخدام الإنترون 7a من خلال بروتينات ICP27 الفيروسية [58]. يتماشى هذا جيدًا مع الإستراتيجية الفيروسية لاستعداء استجابة IFN المضيف للتكاثر الفيروسي حيث أن الأيزوفورم II، وكذلك الأيزوفورم الرابع، يعزز تنشيط IFN. ومع ذلك، فإن استعادة PML isoform II في الخلايا التي تم تدميرها بواسطة PML، يسهل تكرار HSV2. أدى استنفاد PML isoform II بواسطة siRNA إلى تقليل عدوى HSV2، مما يشير إلى أن PML isoform II هو عامل مؤيد لـ HSV2. تشير هذه النتائج إلى دور معقد وربما متناقض لـ PML في تفاعلات الفيروس المضيف. يشارك بروتين إصبع الزنك (ZFR) في العديد من الوظائف الخلوية وهو مُعدِّل ربط قوي. يتحكم ZFR في إشارات IFN عن طريق منع الربط الشاذ والانحلال بوساطة هراء لـ mRNAs MacroH2A1 المتغير هيستون [59]. في الخلايا المعبرة عن ZFR، يشجع ZFR استخدام الماكروH2A1 exon 6a، مما يؤدي إلى إنتاج الماكروH2A1 كامل الطول، الذي يثبط مروج IFN ويمنع تنشيط النسخ. في الخلايا المستنفدة لـ ZFR، يؤدي الاستخدام الحصري المتبادل لـ exon 6b إلى نسخة مقسمة مخصصة لـ NMD. ونتيجة لذلك، يتم تحرير مروج الإنترفيرون من القمع ويمكن الوصول إليه لعوامل النسخ للتعبير الجيني. على نحو متسق، يعمل إما ZFR أو MacroH2A1 على تحسين نسخ IFN. علاوة على ذلك، فإن استنفاد ZFR يقيد تكاثر الفيروس [59]. ينتمي hnRNP M إلى عائلة البروتينات النووية غير المتجانسة المعبر عنها في كل مكان (hnRNPs) ويؤثر على معالجة ما قبل الرنا المرسال والعديد من الجوانب الأخرى من استقلاب ونقل الرنا المرسال. في الآونة الأخيرة، تبين أن hnRNP M يمتلك القدرة على قمع المناعة عبر آليات متميزة. أولاً، يتفاعل هذا البروتين مع RIG-I لإضعاف الاستشعار المناعي [60]. علاوة على ذلك، يعمل hnRNP M على تعزيز الاحتفاظ بالإنترون لتقليل وفرة نسخة IL-6. بشكل عام، ونتيجة لذلك، فإن استنفاد hnRNP M يضعف مناعة المضيف ويسهل تكاثر الفيروس [61].

4. ينظم الربط البديل مسارات موت الخلايا المضيفة التي يتم تنشيطها أثناء العدوى الفيروسية

تم وصف العديد من برامج موت الخلايا، والآليات الجزيئية لهذه البرامج متداخلة، ولكنها متباينة تمامًا [62]. هنا، نناقش تنظيم AS لموت الخلايا المبرمج، وتنخر الخلايا، والتحلل الحراري في سياق تفاعلات الفيروس المضيف (الشكل 2). تتفاعل الفيروسات على نطاق واسع مع مسارات موت الخلايا المبرمج الداخلية والخارجية [63،64]، ويمكن أن تلعب الأشكال الإسوية المقسمة لعوامل موت الخلايا المبرمج دورًا رئيسيًا في تحديد مصير الخلية [65،66]. يُنظر إلى موت الخلايا المبرمج عمومًا على أنه نوع غير التهابي من موت الخلايا المبرمج، ويتميز بالتغيرات المورفولوجية، بما في ذلك انكماش الخلايا، والتكثيف النووي، ونزيف غشاء البلازما. يتم التحكم في موت الخلايا المبرمج الجوهري في المقام الأول في الميتوكوندريا. يؤدي اضطراب التوازن داخل الخلايا (على سبيل المثال، تلف الحمض النووي أو الإجهاد التأكسدي) والمحفزات المؤيدة للاستماتة إلى تحريض نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (MOMP) بواسطة البروتينات BAX أو BAK. في غياب محفزات موت الخلايا المبرمج، يتم عزل هذه البروتينات في حالة غير نشطة بواسطة أعضاء مضادين لموت الخلايا المبرمج في عائلة البروتينات BCL2. يطلق MOMP السيتوكروم c في السيتوبلازم ويحفز تكوين مركب بروتين الأبوبتوسوم الذي يحتوي على عامل تنشيط البروتياز الأبوطوتيك 1 (APAF1) وكاسباس 9، وهو عضو في بروتياز السيستين الأسبارتيك الخلوي. يقوم إنزيم الكاسبيز 9 المنشط بعد ذلك بتقسيم الكاسبيز 3 و7، مما يطلق مسارًا يؤدي إلى موت الخلايا. ومن المثير للاهتمام أن العدوى الفيروسية تنشط تفاعلات IRF3-Bax غير النسخية وتسبب MOMP وموت الخلايا [67،68]. يمكن أن تؤدي العدوى الفيروسية أيضًا إلى موت الخلايا المبرمج الخارجي [63]. يبدأ المسار الخارجي في المقام الأول عن طريق ربط الروابط بمستقبلات الموت المختلفة، وتنشيط كاسباس 8، مما يؤدي إلى تنشيط كاسباس 3 وموت الخلايا المبرمج.

الشكل 2. الربط البديل ينظم مسارات موت الخلايا المضيفة التي يتم تنشيطها أثناء العدوى الفيروسية.

التنخر هو نوع التهابي لموت الخلايا، يتميز بتورم الخلايا، وفقدان نفاذية غشاء البلازما، وإطلاق محتويات عصاري خلوي في الفضاء خارج الخلية [77]. تؤدي بعض الالتهابات الفيروسية إلى تنخر الخلايا من خلال مستقبلات مرتبطة بالغشاء (على سبيل المثال، TLR3 [78،79]) أو أجهزة استشعار عصاري خلوي (على سبيل المثال، ZBP1 [80–82])، وتتوج بتنشيط وفسفرة البروتين الشبيه بمجال كيناز المختلط (MLKL). ) ، والذي يشكل مركبًا متجانسًا ينتقل إلى غشاء البلازما، حيث يشكل مسامًا ويحفز تحلل الخلايا [83،84]. يحتوي MLKL على شكلين إسويين، MLKL1 وMLKL2 [85]؛ MLKL2 هو محفز نخر أكثر فعالية من MLKL1 [86]. يمكن أن تعزى هذه الزيادة في النشاط إلى بنية المجال المتغيرة لـ MLKL2. يفتقر MLKL2 إلى الإكسونات 4-8، وبالتالي، لا يحتوي MLKL2 على معظم مجال C-terminal pseudokinase الذي يُعتقد أنه يعمل كوظيفة قمع. تشتمل المكونات الرئيسية الإضافية في مسار التنخر على بروتين كيناز 1/ثريونين-بروتين كيناز 1 (RIPK1) الذي يتفاعل مع المستقبلات، وبروتين كيناز سيرين/ثريونين-بروتين كيناز 3 (RIPK3) الذي يتفاعل مع المستقبلات، وقد تم الإبلاغ عن كلا الجينين لتشفير متغيرات النسخ. حدد فحص الجينوم الكامل لـ CRISPR PTBP1 كمنظم جديد لربط RIPK1 في التنخر [87]. يمنع PTBP1 إدراج إكسون بديل بين الإكسونات الأساسية 4 و5 ويعزز التعبير الكامل لبروتين RIPK1 لتحريض موت الخلايا. تماشيًا مع تخطي الإكسون بوساطة PTBP1-، تم تحديد منطقة غنية بـ CU في الإنترون المجاور لموقع 30 لصق [87]. أخيرًا، يحتوي RIPK3 على نوعين مختلفين من الوصلات، RIPK3 beta وRIPK3 gamma، وكلاهما يبدو أنه يمنع موت الخلايا [88]. يحدث التهاب الحويصلة، وهو أيضًا شكل التهابي لموت الخلايا، عن طريق تنشيط الجسيم الالتهابي وهو أمر بالغ الأهمية للاستجابة المضادة للفيروسات [89،90]. يبدأ مسار الموت هذا عن طريق اكتشاف PAMPs أو الأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs) بواسطة بروتينات الالتهاب، ومعظمها أعضاء في عائلة المستقبلات الشبيهة بالإيماءات (NLR) [91]. بعد ذلك، يؤدي توظيف البروتين الشبيه بالبقع المرتبط بموت الخلايا المبرمج والذي يحتوي على CARD (ASC) وcaspase 1 إلى تكوين مركب بروتيني ملتهب. من شأن الكاسبيز 1 المنشط أن يلتصق بغاز ديرمين D (GSDMD)، ويطلق مجال GSDMD-N. ينتقل مجال GSDMD-N إلى غشاء البلازما ويتشكل قليلًا لتوليد مسام الغشاء. يؤدي تكوين المسام هذا إلى تعطيل الإمكانات الاسموزية، مما يؤدي إلى تورم الخلايا وتحللها في نهاية المطاف. بالإضافة إلى ذلك، يقوم الكاسبيز النشط -1 بمعالجة pro-IL-1 وpro-IL-18 إلى أشكال نشطة بيولوجيًا، مما يعزز الالتهاب. من بين العديد من NLRs، يعد مجال بيرين عائلة NLR الذي يحتوي على 3 (NLRP3) مهمًا في الاستجابة المضادة للفيروسات [89]، وقد ظهر مؤخرًا أنه يتم تنظيمه على مستوى الربط. يقوم متغير NLRP3 الجديد المقسم الذي يفتقر إلى exon 5 بتشفير جزء من مجال LRR [92]. يؤدي حذف هذه المنطقة إلى إلغاء تفاعلها مع بروتين كيناز 7 (NEK7) المرتبط بـ NIMA، والذي يعد ارتباطه شرطًا أساسيًا لتنشيط NLRP3، وبالتالي يجعل NLRP3 ∆exon5 غير نشط. عنصر حاسم آخر في الجسيم الالتهابي هو محول ASC، الذي يتكون من مجال PYD للمحطة N للارتباط مع بروتينات NLR، ومنطقة الرابط، ومجال CARD للمحطة C للتفاعل مع بروتينات الكاسبيز. يفتقر البديل المقسم لـ ASC-b إلى exon 2، الذي يشفر الرابط، ويكون قادرًا على تنشيط NLRP3 inflammasome [93]. تماشيًا مع هذا، يُظهر المريض الذي يؤوي حذف ASC exon 2 مستوى أعلى من بروتين IL-1 في المصل [94]. هناك شكل إسوي آخر مقسم ASC-c به حذف في مجال PYD. إنه يعمل كمنظم سلبي مهيمن ويقلل من تنشيط NLRP3 [93].

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. الاستنتاجات

تسبب العدوى الفيروسية عددًا لا يحصى من الأحداث الخلوية في المضيف. ركزت معظم الدراسات السابقة على دور النسخ في إعداد الاستجابة الخلوية المضادة للفيروسات. في هذه المراجعة، نناقش الدور غير المستكشف لـ AS في تنظيم استجابة المضيف أثناء العدوى الفيروسية. يبدو أن معظم أحداث AS التنظيمية التي تم اكتشافها حتى الآن تعمل على تعديل الاستجابة المضادة للفيروسات بشكل سلبي. وهذا يعني أن العيوب في التنظيم ما بعد النسخي للاستجابة المناعية الفطرية المضادة للفيروسات قد تؤدي إلى المناعة الذاتية والحالات الالتهابية المرضية. مع ظهور تسلسل الجيل التالي، تم إجراء اكتشافات جديدة لتحديد كيفية تعديل آلية الربط المضيفة أثناء العدوى الفيروسية [95،96]. ومن الواضح أن AS يلعب أدواراً حاسمة في تنظيم الاستجابة المناعية الفطرية المنتجة؛ ومع ذلك، فإن الأهمية الوظيفية للعديد من الأشكال الإسوية AS الجديدة والآليات التنظيمية التي يتم من خلالها إنشاء هذه المتغيرات المقسمة تظل غير مفهومة بالكامل. يجب أن يستكشف المزيد من التحقيقات AS كطبقة مهمة لتنظيم التفاعلات بين الفيروس ومضيفه وربما تحديد أهداف جديدة للتطوير العلاجي لعلاج الأمراض المعدية.

مراجع

1. ويلكنسون، أنا؛ تشارينتون، C .؛ Nagai، K. RNA الربط بواسطة Spliceosome. آنو. القس الكيمياء الحيوية. 2020, 89, 359-388. [CrossRef] [مجلات]

2. وانغ، إت؛ ساندبيرج، ر. لو، س. خريبتوكوفا، آي. تشانغ، L.؛ ماير، C .؛ كينجسمور، سادس؛ شروث، GP؛ Burge، CB التنظيم الإسوي البديل في نسخ الأنسجة البشرية. طبيعة 2008، 456، 470-476. [CrossRef] [مجلات]

3. فو، XD؛ Ares، M.، Jr. التحكم المعتمد على السياق في الربط البديل بواسطة بروتينات ربط RNA. نات. القس جينيه. 2014، 15، 689-701. [CrossRef] [مجلات]

4. إيفسيوكوفا، أولا؛ سوماريلي، JA؛ غريغوري، سان جرمان؛ جارسيا بلانكو، MA الربط البديل في مرض التصلب المتعدد وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. الحمض النووي الريبي بيول. 2010، 7، 462-473. [المرجع المتقاطع]

5. التازي، ج.؛ بكور، ن.؛ Stamm، S. الربط البديل والمرض. الكيمياء الحيوية. بيوفيس. اكتا 2009، 1792، 14-26. [المرجع المتقاطع]

6. هوبفنر، KP. Hornung، V. الآليات الجزيئية والوظائف الخلوية لإشارات cGAS-STING. نات. القس مول. خلية بيول. 2020، 21، 501-521. [المرجع المتقاطع]

7. صن، ب. ساندستروم، كيلو بايت. تشيو، جي جي؛ بيست، ص. غان، إس. تان، HC. جوه، كانساس؛ تشاولا، T.؛ تانغ، سي كيه؛ يقوم فيروس Ooi، EE Dengue بتنشيط cGAS من خلال إطلاق الحمض النووي للميتوكوندريا. الخيال العلمي. النائب 2017، 7، 3594. [المرجع المتقاطع]

8. لازير، جلالة. شوجينز، جي دبليو؛ الماس، MS الوظائف المشتركة والمتميزة للنوع الأول والنوع الثالث من الإنترفيرونات. الحصانة 2019، 50، 907-923. [المرجع المتقاطع]

9. جاك، MU؛ كيرشوفر، أ. شين، واي سي. نزل، كانساس؛ ليانغ، C.؛ كوي، S.؛ ميونغ، س. ها، ت. هوبفنر، KP. Jung, JU أدوار بطاقة ترادفية RIG-I N-terminal ومتغير الوصلة في TRIM25- نقل الإشارة المضادة للفيروسات. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2008، 105، 16743-16748. [المرجع المتقاطع]

10. سيو، جي دبليو. يانغ، إي جيه؛ كيم، ش. Choi، IH يتم إحداث شكل إسوي لصق بديل مثبط لمستقبلات Toll-like 3 بواسطة إنترفيرون من النوع الأول في خطوط الخلايا النجمية البشرية. ممثل بي إم بي. 2015، 48، 696-701. [المرجع المتقاطع]

11. يانغ، إي. شين، شبيبة. كيم، ه.؛ بارك، الأب. كيم، MH. كيم، إس جيه؛ تشوي، IH استنساخ الشكل الإسوي TLR3. يونسي ميد. ج. 2004، 45، 359-361. [CrossRef] [مجلات]

12. الفتى، SP؛ يانغ، ج. سكوت، دا. تشاو، ث؛ كوريا جدا، س.؛ دي لا توري، JC؛ Li، E. تحديد متغيرات الربط MAVS التي تتداخل مع إشارات مسار RIGI / MAVS. مول. إيمونول. 2008، 45، 2277-2287. [CrossRef] [مجلات]

13. تشين، هـ؛ باي، ر. تشو، دبليو؛ تسنغ، ر. وانغ، Y.؛ وانغ، Y.؛ لو، م. Chen، X. إن شكل الربط البديل لـ MITA يعادي تحريض MITA للنوع الأول من IFNs. جي إمونول. 2014، 192، 1162-1170. [المرجع المتقاطع]

14. هان، كج. يانغ، Y.؛ شو، إل جي؛ يكشف تحليل Shu, HB لمتغير لصق TIR الأقل لـ TRIF عن آلية غير متوقعة للإشارات بوساطة TLR3-. جي بيول. الكيمياء. 2010، 285، 12543-12550. [CrossRef] [مجلات]

15. أوشيومي، هـ؛ ماتسوموتو، م. فونامي، ك.؛ أكازاوا، ت.؛ Seya, T. TICAM-1، جزيء محول يشارك في مستقبلات Toll-like 3-التي تتوسط تحريض إنترفيرون بيتا. نات. إيمونول. 2003، 4، 161-167. [المرجع المتقاطع]

16. ميشيل، م.؛ فيلهلمي، أنا؛ شولتز، AS؛ بريوسنر، م. Heyd، F. عامل نخر الورم الناجم عن التنشيط، العامل المرتبط بمستقبلات 3 (Traf3) يتحكم الربط البديل في مسار العامل النووي غير الكنسي kappa B والتعبير الكيميائي في الخلايا التائية البشرية. جي بيول. الكيمياء. 2014، 289، 13651-13660. [المرجع المتقاطع]

17. شولتز، AS. بريوسنر، م. بونس، م. كارني، ر. Heyd، F. يتم التحكم في الربط البديل TRAF3 Exon 8 المعتمد على التنشيط بواسطة CELF2 وربط hnRNP C بعنصر Intronic المنبع. مول. خلية بيول. 2017, 37, ه00488-16. [المرجع المتقاطع]

18. دنغ، دبليو. شي، م. هان، م. تشونغ، J.؛ لي، Z .؛ لي، دبليو؛ هو، Y.؛ يان، ل.؛ وانغ، J.؛ يا.؛ وآخرون. التنظيم السلبي لمسار إشارات IFN-beta الناتج عن الفيروسات عن طريق الربط البديل لـ TBK1. جي بيول. الكيمياء. 2008، 283، 35590-35597. [المرجع المتقاطع]

19. فابوزي، ج.؛ أولير، AJ. ليو، ب. تشن، Y.؛ مينداي، س.؛ دولان، MA؛ كيني، ه.؛ جوجيك، م. تشو، J.؛ رابين، ر.ل. وآخرون. يكشف تسلسل الحمض النووي الريبي المزدوج الخاص بالخلايا الظهارية القصبية المصابة بفيروسات الأنفلونزا A/H3N2 عن الربط بين الجزء الجيني 6 والتفاعلات الجديدة بين الفيروس المضيف. جي فيرول. 2018، 92، ه00518-18. [المرجع المتقاطع]

20. كوب، أ. ليبينيس، أنا؛ بروم، O .؛ دافارنيا، ص. شيرير، G.؛ فيكنشر، H .؛ كابيليتز، د.؛ Adam-Klages، S. متغيرات لصق جديدة من IKKepsilon البشري تنظم سلبًا تنشيط IRF3 و NF-kB الناجم عن IKKepsilon. يورو. جي إمونول. 2011، 41، 224-234. [المرجع المتقاطع]

21. دي مايو، FA؛ ريسو، ج.؛ إغليسياس، نانوغرام؛ شاه، ب. بوتزي، ب. جيبهارد، إل جي؛ مامي، ب. مانشيني، إي. يانوفسكي، إم جي. أندينو، ر. وآخرون. يتطفل بروتين فيروس حمى الضنك NS5 على جسيم التضفير الخلوي ويعدل عملية التضفير. باثوج بلوس. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [مجلات]

22. كاربوفا، آي؛ رونكو، LV. Howley, PM التوصيف الوظيفي للعامل التنظيمي للفيروسات 3a (IRF-3a)، وهو شكل لصق بديل لـ IRF-3. مول. خلية بيول. 2001، 21، 4169-4176. [المرجع المتقاطع]

23. كاربوفا، آي؛ هاولي، مساء؛ Ronco, LV الاستخدام المزدوج لموقع الوصلة المستقبلة/المانحة يحكم الربط البديل لجين IRF-3. الجينات ديف. 2000، 14، 2813-2818. [المرجع المتقاطع]

24. لي، سي؛ ما، ل.؛ Chen, X. العامل التنظيمي للإنترفيرون 3-CL، وهو شكل إسوي من IRF3، يعادي نشاط IRF3. خلية مول. إيمونول. 2011، 8، 67-74. [CrossRef] [مجلات]

25. ماروزين، س. ألتومونتي، J .؛ ستادلر، ف. ثاسلر، نحن؛ شميد، آر إم؛ Ebert، O. تثبيط استجابة IFN-beta في سرطان الخلايا الكبدية عن طريق الشكل الإسوي المقسم بالتناوب للعامل التنظيمي IFN -3. مول. هناك. 2008، 16، 1789-1797. [CrossRef] [مجلات]

26. لي، ي.؛ هو جين تاو، العاشر. أغنية، Y.؛ لو، Z .؛ نينغ، T.؛ كاي، ه.؛ Ke، Y. تحديد متغيرات الربط البديلة الجديدة للعامل التنظيمي للفيروسات 3. Biochim. بيوفيس. اكتا 2011، 1809، 166-175. [CrossRef] [مجلات]

27. قوه ر. لي، Y.؛ نينغ، J.؛ صن، د.؛ لين، ل.؛ ينظم Liu وX. HnRNP A1/A2 وSF2/ASF الربط البديل للعامل التنظيمي للإنترفيرون -3 ويؤثر على وظائف التعديل المناعي في خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة البشرية. بلوس وان 2013، 8، e62729. [المرجع المتقاطع]

28. فرانكيو، ل.؛ ماجومدار، د.؛ بيرنز، سي. فلاش، L.؛ موراديان، أ.؛ سويريدوسكي ، إم جي . بالتيمور، د. BUD13 يعزز استجابة الإنترفيرون من النوع الأول عن طريق مكافحة احتباس الإنترون في Irf7. مول. خلية 2019، 73، 803-814. [المرجع المتقاطع]

29. شو، إكس؛ مان، م.؛ تشياو، د.؛ برازيير، AR المعالجة البديلة لـ mRNA لمسارات الاستجابة الفطرية في عدوى الفيروس المخلوي التنفسي (RSV). الفيروسات 2021، 13، 218. [CrossRef]

30. تشانغ، ل.؛ باجانو، بنية JS ووظيفة IRF -7. J. إنترفيرون سيتوكين الدقة. 2002، 22، 95-101. [المرجع المتقاطع]

31. بروكونينا-أولسون، ل.؛ ماتشمور، ب. تانغ، دبليو؛ فايفر، آر إم؛ بارك، ه.؛ ديكينشيتس، هـ؛ هيرغوت، د.؛ بورتر جيل، P .؛ مومي، أ؛ كوهار، أنا. وآخرون. يرتبط المنبع البديل لـ IFNL3 (IL28B) الذي ينشئ جينًا جديدًا للفيروسات IFNL4 بضعف إزالة فيروس التهاب الكبد C. نات. جينيت. 2013، 45، 164-171. [المرجع المتقاطع]

32. هونغ، م.؛ شفيرك، J.؛ ليم، C.؛ كيل، أ.؛ جاريت، أ.؛ بانجالو، J.؛ لو، YM؛ ليو، س. هاجيدورن، CH؛ غيل، م، الابن؛ وآخرون. يتم قمع تعبير Interferon lambda 4 بواسطة المضيف أثناء العدوى الفيروسية. جي إكسب. ميد. 2016، 213، 2539-2552. [المرجع المتقاطع]

33. فانغ، MZ. جاكسون، سس. أوبراين، TR IFNL4: المتغيرات البارزة والأنماط الظاهرية المرتبطة بها. جين 2020، 730، 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. لطف الله، ج. هولندا، SJ. سيناتو، إي. مونيرون، د.؛ ريبول، J.؛ روجرز، نورث كارولاينا؛ سميث، JM. ستارك، جي آر؛ غاردينر، ك. موجينسن، كيه. وآخرون. يتم استكمال خلايا U5A المتحولة بوحدة فرعية لمستقبل بيتا إنترفيرون ألفا المتولدة عن طريق المعالجة البديلة لعضو جديد في مجموعة جينات مستقبلات السيتوكين. إمبو ج. 1995، 14، 5100-5108. [المرجع المتقاطع]

35. كوهين، ب. نوفيك، د.؛ باراك، س.؛ روبنشتاين، M. الارتباط الناجم عن يجند لمكونات مستقبلات الإنترفيرون من النوع الأول. مول. خلية بيول. 1995، 15، 4208-4214. [CrossRef] [مجلات]

36. جازيولا، سي. كورداني، ن.؛ كارتا، س. دي لورينزو، E.؛ كولومباتي، أ. Perris، R. تؤثر مستويات التعبير الداخلي النسبية للأشكال الإسوية IFNAR2 على التأثير المثبط للخلايا والمؤيد للاستماتة لـ IFNalpha على خلايا ساركوما متعددة الأشكال. كثافة العمليات. جيه أونكول. 2005، 26، 129-140.

37. شيبارد، ب.؛ كيندسفوجيل، دبليو؛ شو، دبليو؛ هندرسون، ك. شلوتسماير، إس؛ ويتمور، TE؛ كويستنر، ر. جاريجيس، يو. بيركس، سي. روراباك، J.؛ وآخرون. IL-28، IL-29، ومستقبل السيتوكينات من الدرجة الثانية IL-28R. نات. إيمونول. 2003، 4، 63-68. [CrossRef] [مجلات]

38. دوموتييه، ل.؛ ليجون، د.؛ مقبلات.؛ فيكنشر، H .؛ Renauld، JC استنساخ مستقبل السيتوكين من النوع الثاني الجديد الذي يعمل على تنشيط محول الإشارة ومنشط النسخ (STAT) 1 و STAT2 و STAT3. الكيمياء الحيوية. ج. 2003، 370، 391-396. [CrossRef] [مجلات]

39. ويت، ك. جروتز، G.؛ فولك، HD. لومان، AC. أسد الله، ك. ستيري، دبليو؛ سابات، ر.؛ Wolk، K. على الرغم من تعبير مستقبلات IFN-lambda، فإن الخلايا المناعية في الدم، ولكن ليس الخلايا الكيراتينية أو الخلايا الصباغية، لديها استجابة ضعيفة للفيروسات من النوع الثالث: الآثار المترتبة على التطبيقات العلاجية لهذه السيتوكينات. الجينات المناعية. 2009، 10، 702-714. [المرجع المتقاطع]

40. سانتر، مارك ألماني؛ مينتي، جيس؛ جوليك، دب؛ لو، J.؛ مايو، J.؛ نامدار، أ؛ شاه، J.؛ إلاهي، س. فخور، د. جويس، م. وآخرون. يحدد التعبير التفاضلي لمتغيرات لصق مستقبلات إنترفيرون لامدا 1 حجم الاستجابة المضادة للفيروسات الناجمة عن إنترفيرون لامدا 3 في الخلايا المناعية البشرية. باثوج بلوس. 2020, 16, ه1008515. [المرجع المتقاطع]

41. شندلر، سي. فو، XY. إيمبروتا، تي؛ إيبيرسولد، ر. Darnell, JE, Jr. بروتينات عامل النسخ ISGF-3: يقوم أحد الجينات بتشفير البروتينات 91- و84-kDa ISGF-3 التي يتم تنشيطها بواسطة إنترفيرون ألفا. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1992، 89، 7836-7839. [CrossRef] [مجلات]

42. باران مارزاك، ف.؛ فويلارد، J .؛ النجار، أنا؛ لو كلورينيك، سي؛ بيشيت، JM. دوسانتر-فورت، أنا؛ بورنكام، غيغاواط. رافائيل، م. Fagard، R. الأدوار التفاضلية لـ STAT1alpha و STAT1beta في توقف دورة الخلية الناجم عن فلودارابين وموت الخلايا المبرمج في الخلايا البائية البشرية. الدم 2004، 104، 2475-2483. [CrossRef] [مجلات]

43. والتر، إم جي. انظر يا دي سي. تيدويل، آر إم؛ روزويت، وت. Holtzman، MJ التثبيط المستهدف للتعبير عن جزيء الالتصاق بين الخلايا المعتمد على الإنترفيرون جاما -1 (ICAM -1) باستخدام Stat1 السلبي السائد. جي بيول. الكيمياء. 1997، 272، 28582-28589. [المرجع المتقاطع]

44. سمبر، سي؛ لايتنر، NR. لاسنيج، سي. باريني، م.؛ مالاكويف، ت.؛ راميستورفر، م.؛ لورينز، ك. ريجلر، D.؛ مولر، S .؛ كولبي، T.؛ وآخرون. STAT1beta ليس سلبيًا سائدًا وقادرًا على المساهمة في المناعة الفطرية المعتمدة على إنترفيرون جاما. مول. خلية بيول. 2014، 34، 2235-2248. [CrossRef] [مجلات]

45. فيرما، د.؛ يعمل بروتين SM لفيروس Swaminathan، S. Epstein-Barr كعامل ربط بديل. جي فيرول. 2008، 82، 7180-7188. [CrossRef] [مجلات]

46. ​​فيرما، د.؛ بايس، س.؛ جيلارد، م. يستخدم بروتين Swaminathan، S. Epstein-Barr Virus SM عامل الربط الخلوي SRp20 للتوسط في الربط البديل. جي فيرول. 2010، 84، 11781-11789. [المرجع المتقاطع]

47. دو، ز.؛ فان، م؛ كيم، ج.ج. إيكرل، د.؛ لوثستين، L .؛ وي، L.؛ Pfeffer، LM خط خلايا Daudi المقاوم للإنترفيرون مع عيب Stat2 مقاوم لموت الخلايا المبرمج الناجم عن عوامل العلاج الكيميائي. جي بيول. الكيمياء. 2009، 284، 27808-27815. [المرجع المتقاطع]

48. هامبلتون، إس. جودبورن، إس. يونغ، مدافع. ديكنسون، ب. محمد، سم؛ فالابيل، م.؛ ماكغفرن، ن.؛ غير قادر، AJ. هاكيت، SJ. غزال، ص. وآخرون. نقص STAT2 والقابلية للإصابة بالأمراض الفيروسية لدى البشر. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2013، 110، 3053-3058. [المرجع المتقاطع]

49. فايرو، د.؛ تاسون، ل.؛ تابيليني، ج.؛ تاماسيا، ن.؛ جاسبريني، S .؛ بازوني، ف. بليباني، أ.؛ بورتا، ف؛ نوتارانجيلو، إل دي؛ باروليني، س. وآخرون. ضعف شديد في استجابات IFN-gamma وIFN-alpha في خلايا مريض لديه طفرة ربط STAT1 جديدة. الدم 2011، 118، 1806-1817. [المرجع المتقاطع]