دور تعدد الأشكال TOMM40'523 'في مخاطر المرض والعمر عند ظهور الأعراض في مجموعتين مستقلتين من مرض باركنسون

خلاصة

تعد وظيفة الميتوكوندريا غير الطبيعية عملية أساسية في التسبب في مرض باركنسون (PD). يتم ترميز البروتين المشكل للمسام المركزية TOM40 للميتوكوندريا بواسطة ترانسلوكيز من جين 40 جين متماثل للغشاء الخارجي للميتوكوندريا (TOMM40). يرتبط تكرار التكرار متعدد الأشكال بشدة "523" بالتدهور المعرفي المرتبط بالعمر وعمر ظهور مرض الزهايمر ، ولكن ما إذا كان يلعب دورًا في تعديل المخاطر أو المسار السريري للـ PD لم يتم توضيحه بعد. تم تحديد طول أليل TOMM40 '523' في 634 شخصًا مصابًا بـ PD و 422 عنصر تحكم صحي من مجموعة أسترالية ومجموعة مبادرة علامات تقدم باركنسون (PPMI) ، باستخدام تفاعل سلسلة البوليميراز أو تحليل تسلسل الجينوم الكامل. لم تختلف ترددات النمط الجيني والأليل لـ TOMM40 '523' و APOE ε بشكل كبير بين الأفواج. كشفت التحليلات أن مجموعات أليل TOMM40 '523' لم تكن مرتبطة بمخاطر المرض أثناء النظر في النمط الجيني APOE. كشفت تحليلات الانحدار أن النمط الجيني TOMM40 S / S كان مرتبطًا بعمر متأخر بشكل ملحوظ لظهور الأعراض في مجموعة PPMI PD ، ولكن ليس بعد تصحيح المتغيرات المشتركة ، أو في الفوج الأسترالي. في حين أن الاختلاف في تعدد الأشكال TOMM40 '523' لم يكن مرتبطًا بمخاطر PD ، فإن احتمالية أن يكون عامل تعديل لعمر ظهور الأعراض يستدعي مزيدًا من التحقيق في مجموعات PD الأخرى.

انقر هنا لمعرفةفوائد Cistanche

مقدمة

يُعرف مرض باركنسون (PD) بشكل متزايد بأنه اضطراب تنكسي عصبي متعدد الأوجه مع عرض وتطور غير متجانس ومرهق للأعراض. يعتبر عمل الميتوكوندريا غير الطبيعي أو الناقص عملية أساسية في موت الخلايا العصبية الانتقائي والتسبب في مرض باركنسون. يبدو أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، الذي يؤدي إلى فقدان كفاءة سلسلة نقل الإلكترون (ETC) أو انخفاض في قدرة تخليق ATP ، يؤدي إلى موت الخلايا الدوبامينية عبر عدة آليات ، بما في ذلك أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) - جيل ، وضعف إنتاج ATP ، وتعطل الكالسيوم التوازن. يتم دعم الدور المحوري لخلل الميتوكوندريا في شلل الرعاش من خلال العديد من السموم المسببة لمرض باركنسون والطفرات الجينية وإدخال الينقولات العكسية ، والتي تضعف على وجه التحديد وظيفة الميتوكوندريا. تشير الرؤى المستمدة من هذه السموم والطفرات إلى أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في التسبب في مرض باركنسون يمكن أن ينشأ من مجموعة واسعة من العمليات البيولوجية ، مثل اضطرابات الطاقة الحيوية ، وطفرات الحمض النووي النووي والمتقدري ، واختلال الاندماج والانشطار ، والتفتل المعيب ، والتشكل غير الطبيعي ، والحجم. على سبيل المثال ، أحد الأسباب المهمة لخلل وظائف الميتوكوندريا في PD هو تثبيط مركب الميتوكوندريا I ، وهو عيب ETC يؤدي إلى إجهاد تأكسدي شديد وموت خلايا الدوبامين بوساطة ROS و caspase. والجدير بالذكر أن الضعف الأخير هو سمة مرضية رئيسية للـ PD الناجم عن الطفرات الجينية التي يسببها PTEN الناجم عن PTEN (PINK1) ، و alpha-synuclein (SNCA) ، و Daisuke-Junko -1 (DJ -1) الطفرات الجينية أو التوكسين 1- ميثيل -4- فينيل -1 ، 2،3 ، 6- تتراهيدروبيريدين (MPTP). وبالتالي ، يُعتقد أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يتسبب في إجهاد الخلايا العصبية وتنكسها ، مما يؤدي إلى الإصابة بهذا المرض التنكسي العصبي ، PD.

يشفر الجين المترجم لغشاء الميتوكوندريا الخارجي 40 متماثلًا (TOMM40) الوحدة الفرعية المكونة للمسام (TOM40) لقنوات نقل البروتين في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، وبالتالي يلعب دورًا أساسيًا في عمل الميتوكوندريا. يسهل بروتين Te TOM40 استيراد ما يقرب من 1500 من البروتينات والببتيدات المصنعة خارجيًا إلى الميتوكوندريا ويلعب دورًا رئيسيًا في مسار تدهور الميتوفاجي. يُعتقد أن TOM40 المتغير أو الذي يعمل بشكل غير طبيعي ، بوساطة التغيرات الجينية أو التعبير غير النمطي للبروتين ، يساهم في اختلال وظائف الميتوكوندريا وتراكم البروتين في مرض الزهايمر (AD) و PD. قد يحدث هذا من خلال آليات مختلفة: (1) ضعف استيراد الميتوكوندريا ، والذي قد يمنع البروتينات الأساسية والببتيدات من الوصول إلى أهداف الميتوكوندريا المعينة ، أو السماح للبروتينات غير المرغوب فيها والمتحولة بالتجمع في الميتوكوندريا ؛ أو (2) اضطراب الميتوفاجي ، والذي قد يمكّن الميتوكوندريا التالفة والمعطلة من التراكم. بالنظر إلى الأدلة على وجود خلل وظيفي في الميتوكوندريا في PD ، فإن المتغيرات الجينية التي تؤثر على تعبير TOMM40 قد يكون لها تأثيرات على تعديل المرض والمخاطر.

القسطرة الجافةوحبوب Cistanche

المصب من TOMM40 هو صميم البروتين الشحمي E (APOE) ، والذي يقع في منطقة عدم توازن ارتباط قوي (LD) ، أو ارتباط غير عشوائي ، مع تباين TOMM40. على الرغم من أن مدى المتغيرات الشائعة في TOMM40 يمكن أن يكون لها تأثيرات مستقلة عن APOE على مخاطر المرض أو تأثيرات تعديل المرض لا يزال غير مؤكد ، فقد ارتبطت الأشكال المتعددة في TOMM40 بشكل مستقل بمجموعة من الأمراض التنكسية العصبية القائمة على الإدراك في المقام الأول ، بما في ذلك الزهايمر ، الخرف الجبهي الصدغي ، والخرف مع أجسام ليوي ، وكذلك الشيخوخة غير المرضية. يقع أحد هذه المتغيرات في intron 6 من TOMM40 وهو بوليمر متجانس من تكرار نيوكليوتيدات الثايمين (T) المعروفة باسم rs10524523 أو "523". المتغير "523" متعدد الأشكال ، بأطوال تتراوح من 11 إلى 39 T من المخلفات في القوقازيين. لتصنيف هذا المتغير الهيكلي المتنوع ووصفه بشكل أفضل ، تم إنشاء ثلاث مجموعات أليلية للبوليمر المتجانس مسبقًا ، وفقًا لعدد مخلفات T المكونة: "قصير" (S ، T أقل من أو يساوي 19) ، "طويل" (L ، 20 أقل من أو يساوي T أقل من أو يساوي 29) و "طويل جدًا" (T أكبر من أو يساوي 30). على الرغم من أن التأثيرات الوظيفية للتباين "523" غير معروفة في الغالب ، يُعتقد أن زيادة طول تكرار poly-T تزيد من تعبير TOMM40. لذلك ، قد يساهم تأثير متغير TOMM40 '523' ومستويات بروتين TOM40 المتغيرة في اختلال وظائف الميتوكوندريا في PD. في حين أن عددًا كبيرًا من الدراسات المنشورة تشير إلى الأدوار المتضاربة لمختلف أطوال TOMM40 '523' المختلفة في الزهايمر والسكان المتقدمين في السن ، لم تكن هناك سوى دراستين سابقتين داخل مجموعات PD مع نتائج مختلفة. كانت الدراسة الأولى عبارة عن دراسة لمجموعة كبيرة نسبيًا من البولنديين لمرض PD ، والتي لم تعثر على ارتباطات مهمة بين خطر الإصابة باضطراب الشخصية الحدية TOMM40 '523' أو سن البداية. بعد ذلك ، تم الإبلاغ عن تمثيل مفرط كبير للنمط الجيني L / VL '523' في مجموعة PD السويدية مقارنة بالضوابط الصحية ، على الرغم من أنه يجب ملاحظة أن هذه النتائج لم يتم نشرها بالكامل بعد. وبالتالي ، مع وجود نتائج متضاربة في هاتين المجموعتين الأوروبيتين ، يلزم إجراء مزيد من التحقيق في مجموعات سكانية أخرى.

نظرًا للدور الأساسي لـ TOMM40 في استيراد الميتوكوندريا والتخفيف ، وكلاهما من المصادر المعقولة للـ PD التي تسبب خللًا وظيفيًا في الميتوكوندريا ، فإن البديل "523" في TOMM40 هو ، بالتالي ، عامل خطر محتمل ومعدل مرض في PD. بحثت هذه الدراسة في توزيع '523' أليلات وارتباطها بمخاطر المرض وعمر ظهور الأعراض في مجموعتين مستقلتين ، أحدهما أسترالي والآخر دولي (مبادرة علامات تقدم مرض باركنسون ، PPMI) ، باستخدام تسلسل الجينوم الكامل القائم على تفاعل البوليميراز المتسلسل. اقتراب.

مناقشة

تهدف الدراسة الحالية إلى التحقيق في المتغير الهيكلي TOMM40 '523' كعامل خطر محتمل للـ PD ومعدل للعمر عند ظهور الأعراض. لم يختلف توزيع "523" أليلات poly-T بين PwP والضوابط الصحية ، أو في المجموعتين المستقلتين اللتين تم فحصهما. يجدر الإشارة إلى التشابه في التوزيع الأليلي '523' بين PPMI والأتراب الأسترالي حيث استخدمت هذه الدراسة نهجين مختلفين في استدعاء متغير TOMM40 '523' ، مما أدى إلى إنشاء اختبار قائم على PCR ومقايسة قائمة على WGS للاستخدام في الأفواج الأسترالية و PPMI ، على التوالي. يعتبر تطوير المقايسة لمتغير TOMM40 '523' أمرًا صعبًا بشكل عام ، نظرًا لأن المتغيرات poly-T تشكل تحديًا للتسلسل. على الرغم من التحسين في هذه الدراسة ، لوحظ تلعثم PCR في الفحص المستند إلى PCR على غرار التقارير السابقة ، وهو تعقيد قياسي عند تضخيم التسلسلات الجينية المتكررة ، ويسلط الضوء على الحاجة إلى مزيد من التحسين للمقايسة. وبالمقارنة ، كشف الاتصال من ملفات WGS عن توزيع مشابه كما ورد سابقًا. على الرغم من أنه قد تم تقديمه على أنه يحتوي على تحديات أقل في التحسين والتسلسل ، إلا أن استدعاء متغيرات "523" كان عملية شاقة وقد ذكرت الدراسة المذكورة أعلاه أن الارتباط بين استدعاء "523" بواسطة WGS والطرق القائمة على PCR يتناقص مع زيادة حجم الأليل "523".

Cistanche tubulosa

فحصت الدراسة الحالية بعد ذلك ما إذا كان متغير TOMM40 '523' متورطًا في مخاطر PD ولم تجد أي ارتباط بين نقل المتغيرات الأليلية وخطر الإصابة بـ PD. عندما تم إهمال الترددات الوراثية والأليلية ، بدت متشابهة بين عناصر التحكم و PwP في كلا المجموعتين المستقلتين ، وعندما تم الجمع بين الأفواج. يتفق هذا مع العمل السابق في مجموعة بولندية لمرض PD ، والتي لم تظهر أي ارتباط لـ "523" أليلات ، أو طرز وراثية ، أو أنماط فردانية مع خطر الإصابة باضطراب الشخصية الحادة أو عمر ظهور الأعراض. في المقابل ، لوحظ ارتفاع معدل تكرار النمط الوراثي L / VL في مرضى PD مقارنة بالسكان السويديين مقارنة بالضوابط ، على الرغم من أن هذه النتائج لم تُنشر بالكامل بعد. بالنظر إلى أن هذه الدراسات أجريت على مجموعات عرقية مختلفة ، وأن ترددات الأليل "523" محددة إثنيًا ، فإن النتائج المتناقضة في الدراسات حتى الآن قد تشير إلى أن "523" هو عامل خطر في بعض السكان ، ولكن ليس في البعض الآخر. نظرًا لأن هذه ليست سوى الدراسة الثالثة للتحقيق في دور TOMM40 '523' في خطر الإصابة باضطراب الشخصية الحدية ، يجب إجراء مزيد من الدراسات في مجموعات سكانية أخرى متنوعة إثنيًا.

نظرًا لأنه يُعتقد أن تورط الميتوكوندريا في PD هو المساهم الرئيسي في الخلل الوظيفي العصبي والتنكس ، فمن المعقول أن البديل الجيني الذي يعدل وظيفة الميتوكوندريا يمكن أن يعدل عمر ظهور الأعراض. علاوة على ذلك ، تشترك AD و PD في العديد من السمات السريرية والمرضية والجزيئية بما في ذلك تراكم البروتين السام والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في شكل عيوب السلسلة التنفسية والإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي للميتوكوندريا والتشوهات المورفولوجية. أشارت الدراسات السابقة إلى أن طول TOMM40 '523' في عمر ظهور الزهايمر ، لا سيما في ناقلات أليل APOE ε3 ، ولكن توجد نتائج مختلطة. على سبيل المثال ، على الرغم من أن Roses et al. ذكرت أن أطوال الأليل الأطول '523' كانت مرتبطة بخطر الإصابة بمرض الزهايمر والعمر المبكر للظهور ، ولم يتم تكرار النتائج الأولية في مجموعات سكانية أخرى. قد تكون هذه النتائج المتنوعة نتيجة للمنهجيات المتنوعة والاعتبارات المتنوعة لتأثير موضع APOE ، والذي ثبت جيدًا باعتباره أقوى عامل جيني للتنبؤ بمرض الزهايمر. تشير معظم الدراسات حتى الآن إلى عدم وجود ارتباط بين تباين APOE مع القابلية للإصابة بـ PD ، كما كان الحال أيضًا في الدراسة الحالية. في حين أن النتائج الحالية لم تظهر أي دليل إيجابي على وجود تأثيرات تفاعلية بين الأنماط الجينية TOMM40 '523' و APOE حول مخاطر PD ، فإنها تشير إلى أن الموقعين قد يكون لهما تأثيرات صغيرة مستقلة ومتعارضة على تحديد عمر ظهور الأعراض. بينما أظهرت تحليلات الانحدار الأولية في مجموعة PPMI أن عمر البداية قد تأخر بشكل كبير بسبب نقل التركيب الوراثي S / S '523' ، لم يتم تكرار هذا بعد التصحيح للمتغيرات المشتركة ، أو في الفوج الأسترالي. ومع ذلك ، قد يكون هذا الاختلاف ناتجًا عن تأثير خاص بالبلد أو المنطقة الجغرافية ، كما هو موضح في الدراسات الجينية الأخرى. تجدر الإشارة إلى أن دراسة سابقة واحدة فقط قد فحصت هذا الارتباط ، على الرغم من أنه ليس من الواضح ما إذا كانت هذه الدراسة قد أكملت تحليلًا صارمًا للتأثيرات التفاعلية لـ TOMM40 و APOE ، كما تم إجراؤه في الدراسة الحالية. على هذا النحو ، هناك حاجة إلى مزيد من التحليل المتعمق في مجموعات أكبر PD لتحديد أهمية النتائج الحالية.

حاليًا ، لا تزال التأثيرات الوظيفية للتباين في طول الأليل "523" غير مفهومة جيدًا بسبب ندرة البحث في هذا المجال. بينما أشارت العديد من الدراسات إلى أن أليل VL يزيد من تعبير TOMM40 mRNA وأن الأليل S يثبط التعبير ، لم يجد البعض الآخر فروقًا ذات دلالة إحصائية في مستويات الرنا المرسال بين متغيرات S و VL. أظهرت دراسة حديثة أن الإفراط في التعبير عن TOMM40 في المختبر كان مرتبطًا بإمكانيات أكبر لغشاء الميتوكوندريا ، ومعدلات تنفسية ، وقدرات تنفسية احتياطية ، ومستويات ATP ، ومقاومة أميلويد بيتا ، وامتصاص البروتين. من ناحية أخرى ، لاحظت دراسة أخرى وجود علاقة بين عجز بروتين TOM40 والإجهاد التأكسدي المعزز ، وانخفاض إنتاج ATP ، وتركيزات البروتين المعقدة I غير الطبيعية في أدمغة مرضى PD ونماذج alpha-synuclein المفرطة في التعبير. كما هو الحال حاليًا في الأدبيات ، فإن المزيد من التوضيح للعواقب البيولوجية لتعبير TOMM40 الخاضع للتنظيم أو الخاضع للتنظيم مطلوب لإعطاء نظرة ثاقبة لدوره المحتمل في مخاطر PD وتعديل المرض.

آثار Cistanche

خاتمة

بشكل عام ، هدفت هذه الدراسة إلى التحقيق في المخاطر ودور تعديل المرض لمتغير TOMM40 '523' في مجموعتين مستقلتين من PD. يلعب TOMM40 دورًا أساسيًا في استيراد الميتوكوندريا والتخفيف ، وقد ارتبط تعدد الأشكال "523" بعمر ظهور مرض الزهايمر وبالتدهور المعرفي المرتبط بالعمر. بينما توضح هذه الدراسة أن TOMM40 '523' ليس في حد ذاته مؤشرًا لخطر شلل الرعاش ، فإنه يثير احتمال أنه ، كما هو الحال في مرض الزهايمر ، قد يكون علامة وراثية لعمر ظهور الأعراض في PD. في حين أن النتائج التي توصلنا إليها في مجموعة PPMI الدولية الكبيرة ليست حاسمة ، تشير إلى أن نقل النمط الجيني S / S '523' قد يكون وقائيًا من حيث تأخير عمر ظهور الأعراض ، وقد يتطلب مزيدًا من التحقيق في مجموعات سكانية أخرى. الأهم من ذلك ، أن تأثير النقل المشترك لأليل APOE ε4 ، والذي يبدو أن له تأثير معاكس على عمر البداية ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار في الدراسات المستقبلية. على الرغم من أنه ليس مهمًا في تعديل مخاطر شلل الرعاش ، يجب أن تأخذ الدراسات المستقبلية في الاعتبار الدور المحتمل لـ TOMM40 '523' كمحدد لعمر ظهور الأعراض ومسار الأعراض. بالنظر إلى المرحلة 3 من التجربة السريرية للعلاج لمنع وتأخير ظهور مرض الزهايمر التي أجريت مؤخرًا والتي شملت مشاركين مقسمين حسب TOMM40 '523'46 ، فإن النتائج المذكورة هنا جديرة بالملاحظة وقد تسمح بتصميم دراسات تركز على الأعراض في PD من أجل التحسينات التي تمس الحاجة إليها في نتائج المرضى والرعاية.

مراجع

1. Moon ، HE & Paek ، SH خلل الميتوكوندريا في مرض باركنسون. إكسب. نيوروبيول. 24 ، 103 (2015).

2. Nicolson ، خلل وظيفي في الميتوكوندريا GL والأمراض المزمنة: العلاج بالمكملات الطبيعية. تكامل. ميد. 13 ، 35-43 (2014).

3. Zhu، J. & Chu، CT خلل الميتوكوندريا في مرض باركنسون. J. مرض الزهايمر. 20 ، 1 (2010).

4. لارسن ، با وآخرون. فرضية Alu neurodegeneration: آلية خاصة بالرئيسيات لضوضاء النسخ العصبية ، وخلل الميتوكوندريا ، ومظاهر مرض التنكس العصبي. الزهايمر والخرف 13 ، 828-838 (2017).

5. Bose ، A. & Beal ، MF خلل الميتوكوندريا في مرض باركنسون. J. نيوروتشيم. 139 (ملحق 1) ، 216-231 (2016).

6. همفريز ، AD وآخرون. تشريح مسار استيراد وتجميع الميتوكوندريا للإنسان Tom40. J. بيول. تشيم. 280 ، 11535-11543 (2005).

7. برتولين ، ج. وآخرون. آلة TOMM هي مفتاح جزيئي في تصفية الميتوكوندريا المعتمدة على PINK1 و PARK2 / PARKIN. الالتهام الذاتي 9 ، 1801-1817 (2013).

8. Heinemeyer، T.، Stemmet، M.، Bardien، S. & Neethling، A. أدوار غير مقدرة من الترانسيلوكيز لمجمعات بروتين غشاء الميتوكوندريا الخارجية والداخلية في أمراض الإنسان. بيول خلية الحمض النووي. 38 ، 23-40 (2019).

9. الورود ، AD وآخرون. يتنبأ تعدد الأشكال متغير الطول TOMM40 بعمر ظهور مرض الزهايمر في وقت متأخر. علم الصيدلة الجيني ي 10 ، 375-384 (2010).

10. الورود ، أ. النمط الجيني المتكرر المتغير متعدد T الموروث في TOMM40 في مرض الزهايمر. قوس. نيورول 67 ، 536-541 (2010).

11. Guerreiro، RJ & Hardy، J. TOMM40 Association With Alzheimer Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. قوس. نيورول. 69 ، 1243-1244 (2012).

12. Chiba-Falek، O.، Gottschalk، WK & Lutz، MW Te تأثيرات الأليلات TOMM40 poly-T على الأنماط الظاهرية لمرض الزهايمر HHS Public Access. مرض الزهايمر 14 ، 692-698 (2018).

13. الورود ، A. وآخرون. TOMM40 و APOE: متطلبات دراسات التكرار المرتبطة بعمر بداية المرض وإثراء التجارب السريرية. خرف الزهايمر. 9 ، 132-136 (2013).

14. Li، G. et al. TOMM40 intron 6 poly-T length ، العمر عند البداية ، وعلم الأمراض العصبية لمرض الزهايمر لدى الأفراد المصابين بـ APOE ε3 / ε3. مرض الزهايمر. الخرف. 9 ، 554-561 (2013).

15. Sabbagh، MN، Pope، E.، Cordes، L.، Shi، J. & DeCourt، B. الاعتبارات العلاجية لـ APOE و TOMM40 في مرض الزهايمر: تقديرًا لـ Allen Roses MD. رأي الخبراء. التحقيق. المخدرات 30 ، 39-44 (2021).

16. زيتلو ك وآخرون. الأساس البيولوجي للارتباط الجيني لـ TOMM40 مع مرض الزهايمر المتأخر. بيوكيم. بيوفيز. اكتا مول. أساس ديس. 1863 ، 2973-2986 (2017).

17. Lutz، MW، Crenshaw، DG، Saunders، AM & Roses، AD التباين الجيني في موضع واحد وعمر ظهور مرض الزهايمر. مرض الزهايمر. الخرف. 6 ، 125-131 (2010).

18. لينيرتس ، سي وآخرون. توصيف متغير poly-T في جين TOMM40 في مجموعات سكانية متنوعة. بلوس وان 7 ، e30994 (2012).

19. لينيرتس ، سي وآخرون. التأثير التنظيمي لرابطة الدول المستقلة لموضع poly-T المرتبط بمرض الزهايمر على التعبير عن جينات TOMM40 وصميم البروتين الشحمي E. مرض الزهايمر. الخرف. 10 ، 541-551 (2014).

20. بايتون ، إيه وآخرون. يعدل متغير TOMM40 poly-T التعبير الجيني ويرتبط بقدرة المفردات والانخفاض في الشيخوخة غير المرضية. نيوروبيول. شيخوخة 39 (217) ، هـ 1-217. e7 (2016).

21. بندر ، إيه وآخرون. يتوسط TOM40 الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا الناجم عن تراكم السينوكلين في مرض باركنسون. بلوس وان 8 ، e62277 (2013).

22. Cruchaga، C. et al. تحليلات الارتباط والتعبير مع تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات في TOMM40 في مرض الزهايمر. قوس. نيورول. 68 ، 1013-1019 (2011).

23. هايدن ، KM وآخرون. يساهم تعدد الأشكال المتجانس في جين TOMM40 في الأداء المعرفي في الشيخوخة. خوذات Alz. الخرف. 8 ، 381-388 (2012).

24. Yu، L. et al. APOE ε 4- TOMM40 '523 من الأنماط الفردية وخطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى الأمريكيين القوقازيين والأفارقة الأكبر سنًا. بلوس وان 12 ، e0180356 (2017).

25. Johnson، SC et al. تأثير طول TOMM40 poly-T على حجم المادة الرمادية والإدراك لدى الأشخاص في منتصف العمر مع التركيب الوراثي APOE ε3 / ε3. خرف الزهايمر. 7 ، 456-465 (2011).

26. Burggren، AC et al. يرتبط ترقق الحصين بأطوال متغيرة TOMM40 poly-T أطول في غياب متغير APOE ε4. خرف الزهايمر. 13 ، 739-748 (2017).

27. Peplonska، B. et al. المتغيرات الجينية الشائعة TOMM40 و APOE ليست عوامل خطر الإصابة بمرض باركنسون. نيوروبيول. الشيخوخة 34 (2078) ، هـ 1-2078. e2 (2013).

28. Lafta-Mesa، J.، Brodin، L. & Svenningsson، P. Nucleotide يتكرر كعوامل خطر وراثي في ​​مجموعة مرض باركنسون السويدية. الاثنين. ديسورد. 33 ، S14 – S117 (2018).

29. Gorecki، AM et al. تؤثر الأشكال المتعددة للنيوكليوتيدات المفردة المرتبطة بتوازن الأمعاء على مخاطر الإصابة بمرض باركن سون والعمر عند بداية الإصابة به. أمام. الشيخوخة العصبية. 12 ، 603849 (2020).

30. Hughes، AJ، Daniel، SE، Kilford، L. & Lees، AJ دقة التشخيص السريري لمرض باركنسون مجهول السبب: دراسة مرضية سريرية لـ 100 حالة. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55، 181–184 (1992).

31. Li، H. & Durbin، R. محاذاة قراءة قصيرة سريعة ودقيقة مع تحويل Burrows-Wheeler. المعلوماتية الحيوية 25 ، 1754-1760 (2009).

32. Robinson، JT et al. عارض الجينوم التكاملي. نات. التكنولوجيا الحيوية. 29 ، 24-26 (2011).

33. Bussies، PL et al. استخدام السلالة الجينية المحلية لتقييم TOMM40-523 وخطر الإصابة بمرض الزهايمر. نيورول. جينيه. 6 ، 1 (2020).

34. Saunders، A. et al. الخصوصية والحساسية والقيمة التنبؤية للتنميط الجيني صميم البروتين الشحمي E لمرض الزهايمر المتقطع. لانسيت 348 ، 90-93 (1996).

35. أوه ، إم جي ، تشونغ ، إيك ، شين ، واي إم ، لي ، كو آند بارك ، YS Te apolipoprotein E التنميط الجيني باستخدام PCR-RFLP كان مفيدًا لتحليل ربط عائلات مرض الزهايمر. إكسب. مول. ميد. 29 ، 161–164 (1997).

36. Inzelberg، R. et al. العلاقة بين الأمانتادين وظهور الخرف في مرض باركنسون. الاثنين. ديسورد. 21 ، 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou، D. et al. الميزات الحركية وغير الحركية لحاملات طفرة ألفا سينوكلين p.A53T: دراسة طولية. الاثنين. ديسورد. 31 ، 1226-1230 (2016).

38. جانجولي ، جي ، تشاكرابارتي ، إس ، تشاترجي ، يو آند ساسو ، إل. اعتلال البروتين ، الإجهاد التأكسدي ، وخلل الميتوكوندريا: الحديث المتقاطع في مرض الزهايمر ومرض باركنسون. ديس المخدرات. ديفيل. تير. 11 ، 797-810 (2017).

39. سو ، ب وآخرون. ديناميات الميتوكوندريا غير الطبيعية والأمراض العصبية التنكسية. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1802 ، 135-142 (2010).

40. Jun، G. et al. بحث شامل عن مواقع التأثر بمرض الزهايمر في منطقة APOE. قوس. نيورول. 69 ، 1270-1279 (2012).

41. Federof، M.، Jimenez-Rolando، B.، Nalls، MA & Singleton، AB تكشف دراسة كبيرة عن عدم وجود ارتباط بين مرض APOE ومرض Par kinson. نيوروبيول. ديس. 46 ، 389-392 (2012).

42. Vefring، H.، Haugarvoll، K.، Tysnes، OB، Larsen، JP & Kurz، MW Te دور الأليلات APOE في حادث مرض باركنسون. الدراسة النرويجية ParkWest. اكتا نيورول. سكاند. 122 ، 438-441 (2010).

43. van Doormaal، PTC et al. تحليل جين KIFAP3 في التصلب الجانبي الضموري: دراسة بقاء متعددة المراكز. نيوروبيول. شيخوخة 35 (2420) ، هـ 13-2420. هـ 14 (2014).

44. Bekris، LM، Lutz، F. & Yu، C.-E. يشير التحليل الوظيفي للتباين الجيني لموضع APOE إلى وجود معززات إقليمية في تنظيم كل من TOMM40 و APOE. جيه هوم. جينيه. 57 ، 18-25 (2012).

45. Hedskog، L. et al. الدراسات البيوكيميائية لمتغيرات Poly-T في جين TOMM40 المرتبط بمرض الزهايمر. J. مرض الزهايمر. 31 ، 527-536 (2012).

46. ​​بيرنز ، دي كيه وآخرون. دراسة تومورو: تصميم تجربة سريرية لتأخير ظهور مرض الزهايمر. مرض الزهايمر 5 ، 661-670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1،2 ، Madison E. Hoes 1 ، Anastazja M.Gorecki 1،3 ، FrancesTheunissen 1،4 ، Abigail L. Pfaf 1،4 ، Jade E. ، 4، P.AnthonyAkkari 1،2،4 ، Frank L. Mastaglia 1،2،4 & Ryan S.Anderton 1،2،5.

1. معهد بيرون للعلوم العصبية والتحويلية ، نيدلاندز ، واشنطن ، أستراليا.

2. مركز الاضطرابات العصبية والعضلية والعصبية ، جامعة غرب أستراليا ، نيدلاندز ، أستراليا.

3. كلية العلوم البيولوجية ، جامعة غرب أستراليا ، كراولي ، واشنطن ، أستراليا.

4. مركز الطب الجزيئي والعلاجات المبتكرة ، جامعة مردوخ ، مردوخ ، واشنطن ، أستراليا.

5. معهد البحوث الصحية وكلية العلوم الصحية ، جامعة نوتردام أستراليا ، 19 شارع موات ، فريمانتل ، WA 6959 ، أستراليا.