المجموعة الأولى MGluRs في علاج وتشخيص مرض باركنسون: التركيز على النوع الفرعي MGluR5 الجزء 2

المجموعة الأولى mGluRs في مرض باركنسون

التعديلات في الإشارات الأساسية

المجموعة الأولى mGluRs لها أدوار ووظائف مميزة في الدماغ ، والتي لم يتم وصفها بشكل جيد ، وتحديداً في أمراض الأمراض مثل PD. أظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لمخطط الفئران PD المزمن زيادة عابرة في التعبير عن mGluR1 ، ولكن ليس mGluR5 ، والذي انخفض بشكل كبير مع تطور المرض [70]. بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط التغيرات الديناميكية في mGluR1 أثناء تطور المرض بالتنظيم الناقص للناقل الدوبامين ، مما يشير إلى وجود ارتباط مع انخفاض مرضي في النشاط الحركي العام. تشير الدلائل إلى أن mGluR 5- بوساطة النقل العصبي يزيد PD ويؤدي إلى خلل الحركة الناجم عن ليفودوبا (L-DOPA) (LID) ؛ يمكن أن ينتج الجفن من اللدونة العصبية الشاذة المرتبطة بالدوبامين في المشابك القشرية القشرية في الطبقة [71].

لوحظ انخفاض إمكانات الارتباط لمستقبل mGluR5 في كل من PD و LID القشرة الحركية الثنائية (CP) والقشرة الحسية الجسدية. ومع ذلك ، 6- لم تظهر جرذان PD المستحثة بـ OHDA أي تغيير مهم في إمكانية ربط mGluR5 في تلك المناطق عند علاج L-DOPA [18]. أدى علاج L-DOPA إلى زيادة امتصاص mGluR5 بشكل كبير في القشرة الحركية المقابلة والقشرة الحسية الجسدية ، وقد وجد ارتباطًا إيجابيًا بالحركة اللاإرادية غير الطبيعية. ومع ذلك ، فإن التنظيم الحاد لـ mGluR5 في الخلايا النجمية القشرية يسبب تذبذب Ca^{2 زائد}وإطلاق متشابك من النواقل العصبية. قد تؤدي بعض التغييرات في إشارات Ca2 plus إلى حدوث تفاعل بين مستقبلات mGluR5 و NMDA ؛ لقد كان واضحًا في حصين الفئران أن mGluR5 عزز فسفرة NR2B [72]. تشير هذه الأدلة إلى أن التعديل الخيفي السلبي لـ mGluR5 أو أي من المجموعة الأولى mGluR قد يوفر تخفيفًا للأعراض في مرض باركنسون عن طريق تقليل التحفيز المفرط لنواة العقد القاعدية.

انقر هنا لمعرفةآثار Cistancheو يشتريمستخلص Cistanche

التفاعل مع السينوكلين

يعد تجميع أنواع S قليلة القسيمات ، والخلل الوظيفي المشبكي ، وموت الخلايا العصبية اللاحق هي السمة الفيزيولوجية المرضية الرئيسية لاعتلال الغشاء المخاطي ، بما في ذلك PD ، وهو أمر معروف ، ولكن الآلية الجزيئية الدقيقة أو طبيعة السمية أثناء التجميع غير واضحة. تركز الدراسات الحديثة المتعلقة بـ PD على أوليغومرات S القابلة للذوبان خارج الخلية بسبب دورها الحاسم في التسبب في مرض PD وتطوره. يُفترض الآن أن S يتم إطلاقه وانتشاره بين الخلايا العصبية بطريقة تشبه البريون [73] ، لذا فإن الأنواع المختلفة من S (المونومرات ، والمتعددة ، والأوليغومرات ، والألياف) تحصل على إمكانية الوصول إلى الفضاء خارج الخلية ، ويؤدي عملها بعد المشبكي إلى إعاقة الاتصال العصبي واللدونة. بما يتعارض مع هذه الفرضية ، أظهرت دراسة حديثة أن PrPC يلعب دور ارتباط سطح الخلية المرتبط بمجموعات البروتين الغنية بالصفائح [16،74،75] ، أوليغوميرية قليلة الذوبان بدقة S عبر تنشيط NMDAR ، التي أثارها mGluR5 [73]. تتفاعل الأنواع قليلة القسيمات من S مع PrPC عبر mGluR5 ، وتنشط عائلة Src التيروزين كيناز (SFK) كيناز و NMDAR2B ، وتسبب اختلالًا وظيفيًا متشابكًا [73]. وبالتالي ، فإن الحصار المفروض على فسفرة NMDAR بوساطة mGluR 5- يمكن أن ينقذهم من اعتلالات النسيج الخلوي عن طريق تنسيق الوظائف المشبكية والمعرفية.

على العكس من ذلك ، أظهر التعديل الانتقائي لتدهور mGluR5 وإشاراته داخل الخلايا حماية ضد السمية العصبية S في الخلايا الدبقية الصغيرة. يرتبط mGluR5 ، ولكن ليس mGluR3 ، بشكل انتقائي بـ S في منطقة N-terminal. يعزز هذا التفاعل التحلل الليزوزومي لـ mGluR5 ويبطل الالتهاب العصبي بوساطة S. 76] (الشكل 3). على الرغم من أنه لا يزال يتعين التأكد من أن تنشيط أو إلغاء تنشيط mGluR5 في خلايا أو مناطق دماغية محددة يمكن أن يحمي السمية الخلوية العصبية ، فقد تم التأكيد على أن مركب mGluR 5- S له دور حاسم في أمراض PD ، وتفكك هذا المركب يمكن تعديل الإمراضية.

تعديل إشارات موت الخلايا المبرمج

كما استعرضنا في القسم السابق ، فإن نقل إشارة المجموعة الأولى mGluRs له دور متنوع في تكوين الخلايا العصبية ، وتكاثر الخلايا العصبية السلفية ، والتمايز ، والحماية. على العكس من ذلك ، فإن كل من الحجب الوراثي والدوائي للمجموعة الأولى mGluRs يؤثر سلبًا على نمو الخلايا السلفية القشرية والحصينية والقاتلة والبقاء على قيد الحياة [77]. عزز تنشيط mGluR5 أيضًا بقاء الخلايا الحبيبية المخيخية [78] وزاد من إطلاق مشتقات البروتين السلائف اميلويد القابلة للذوبان (APP) من القشرة والحصين التي تحمي من السمية العصبية في AD [79].

على الرغم من أن تنشيط mGluR5 كان مهمًا لبقاء الخلايا العصبية وانتشارها ، فإن الإفراط في تنشيط انتقال الجلوتامات يعزز فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية. وهكذا ، تم اقتراح التعديل الانتقائي لهذا الناقل العصبي المثير كهدف واعد في PD. نظرًا لتوزيع mGluR5 على نطاق واسع في جميع أنحاء العقد القاعدية ، فقد ثبت أن العداء الانتقائي لهذا المستقبل بواسطة MPEP / MTEP أو المُعدِلات الخيفية السلبية (NAMs) يعزز الحماية العصبية في PD [80]. تم العثور على تعديل انتقائي للمجموعة I mGluRs لمنع فقدان الدوبامين العصبي الناجم عن الإجهاد البيئي السام أو الناجم عن الإجهاد عن طريق تعديل الفسفرة PI3K و JNK [81]. يمكن أن يمنع التعديل المحدد لـ mGluR5 عن طريق الترابط المرتبط بالغشاء المرتبط بالتليف الكيسي (CAL) موت الخلايا المبرمج الناتج عن الروتينون في PD عن طريق الفسفرة AKT و ERK1 / 2 [80]. تشير هذه الدراسات إلى أن التعديل الانتقائي ، وليس الحصار ، للمجموعة الأولى mGluRs يمكن أن يحمي من موت الخلايا المبرمج في PD. وفقًا لذلك ، أكدت دراسة أن الضربة القاضية mGluR5 ثبت أنها تثبط الوفيات النجمية التي يسببها الحرمان من الأكسجين والجلوكوز ولكنها لا تحمي من موت الخلايا النخرية [82]. استجابة للحرمان من الأكسجين - الجلوكوز ، يحفز mGluR5 G q / 11 وينشط PLC المصب ، والذي يتفاعل مع IP3. ينتج عن هذا التفاعل مستوى متزايد من إطلاق Ca2 زائد داخل الخلايا وموت الخلايا. للحماية من موت الخلايا المبرمج بوساطة mGluR 5- ، أظهر الحصار المفروض على mGluR5 بواسطة المضاد الانتقائي MPEP / MTEP حماية كافية ضد موت الخلايا المبرمج للخلايا النجمية القشرية [81]. ينظم التنظيم الأعلى لـ mGluR5 بشكل انتقائي موت الخلايا المبرمج عبر PLC ويزيد Ca2 plus داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، استهداف تنشيط mGluR5 وتفاعل mGluR5 – Homer يمكن أن يقاوم هذا السيناريو عن طريق تعديل إطلاق Ca2 plus داخل الخلايا وموت الخلايا المبرمج النجمي.

في المقام الأول ، يمنع تثبيط تنشيط كاسباس موت الخلايا المبرمج ؛ ومع ذلك ، فقد لوحظ مؤخرًا أن تثبيط موت الخلايا المبرمج المعتمد على كاسباس يحول مسار موت الخلية المبرمج نحو النخر [83]. النخر هو شكل غير منظم لموت الخلايا يتميز بتورم الخلايا واضطرابها [84]. ومع ذلك ، فإن النسخة المنظمة من النخر هي التنخر ، الذي ينظمه محفز معين مثل RIP1 كيناز أو MLKL. على الرغم من أن العلاقة بين تنشيط مستقبلات الجلوتامات الأيضية أو تثبيطها ونخرها لم تثبت بعد ، فإن تنشيط مجموعات mGluR II / III أظهر الحماية العصبية عن طريق تثبيط التنخر [85]. كل من الناهض الانتصابي و PAM لتنشيط الكاسبيز المُعدَّل mGluR II / III -3 قلل من النوى النخرية والفسفرة المؤيدة للبقاء ERK1 / 2 المنظمة للبقاء على قيد الحياة بالإضافة إلى خلايا الدوبامين SH-SY5Y المتمايزة المعالجة لنموذج PD. قد يكون تثبيط المجموعة الأولى وتحفيز المجموعة الثانية / الثالثة مفيدًا لتحسين الأعراض الحركية في شلل الرعاش وتقليل التنكس العصبي الدوباميني في المادة السوداء [86 ، 87]. وبالتالي ، يُفترض أن المجموعة الأولى mGluR تلعب دورًا ما في التنخر ، والذي لم يتم تقييمه بعد.

حبوب Cistanche

التصوير العصبي للمجموعة الأولى mGluRs للتشخيص والتطوير العلاجي

تطور PD يتقلب بشكل كبير في التعبير عن مستقبلات الغلوتامات. وبالتالي ، فإن مجموعة محددة من متتبع mGluR يمكن أن تصور تطور PD من مرحلة إلى أخرى ، مما قد يساعد في تطوير العلاج. على سبيل المثال ، التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني الطولي (PET) باستخدام [11C] ITDM (N - [4- [6- (isopropylamine) بيريميدين -4- yl] -1 ، {{ 8}} ثيازول - 2- yl] -N-methyl -4- [11C] methylbenzamide) و (E) - [11C] ABP688 [3- (6- ميثيل بيريدين {{ أظهر 19}} ylethynyl) -cyclohexane -2- enone- (E) -0- [11C] ميثيلوكسيم] ligands لـ mGluR1 و mGluR5 ، على التوالي ، تغيرات جذرية في قيم إمكانات الربط غير القابلة للإبدال (BPND) كلا المستقبلين مع تطور PD [70]. كشف تحليل قيم BPND القاتلة لكل من المستقبلات أن mGluR1 ، وليس mGluR5 ، يزداد مؤقتًا في البداية المبكرة لأعراض PD وينخفض ​​مع التقدم المرضي للمرض. علاوة على ذلك ، يرتبط هذا الانخفاض في mGluR1 المخطط بضعف الأنشطة الحركية العامة. ومع ذلك ، استخدمت دراسة أخرى [12] كلاً من عامل التصوير DAT [11C] PE2i ومضاد mGluR5 [18F] FPEB. لقد أفادوا أن متتبعات DAT هي أدوات تشخيص أفضل لـ PD ، بينما جنبًا إلى جنب مع متتبعات mGluR5 ، يمكن تفسير شذوذ الناقل العصبي الإقليمي أثناء التحقيق باستخدام الراديات الإشعاعية مثل [11C] ABP688 أو [18F] FPEB يمكن أن يقيس التوافر والتفاعل مع mGluR5 [88] . على الرغم من أن هذه الدراسات أظهرت التطبيق المحتمل لمقتفعات الجلوتامات في تشخيص شلل الرعاش ، إلا أن قياس الاختلافات البيولوجية الحقيقية باستخدامها لا يزال مصدر قلق. على سبيل المثال ، أظهر [18F] FPEB المخطط الظهري المخفف لـ mGluR5 لكنه تركز في المخطط البطني في الواقع ، والعكس صحيح. وهو يستدعي مزيدًا من الاستكشاف لمقتفي mGluR5 لتحويلها إلى مؤشرات حيوية محتملة.

يمكن أن يحدد التصوير العصبي مواقع ارتباط تفضيلية محددة يمكن أن تكشف عن هدف دوائي جديد. كشفت دراسة التصوير الشعاعي الذاتي باستخدام موجات إشعاعية [3H] AZD9272 أن الفينوبام ، ومضاد انتقائي لـ mGluR5 ، وإمكانية ربط الدائرة المهادية والمخطط البطني الشاحب [89]. مثل AZD9272 ، أظهر الفينوبام أيضًا ظواهر شبيهة بالذهان أثناء التجارب السريرية [85] ، مرتبطة بالمركبين المرتبطين بمناطق الدماغ المختلفة. يمكن أن يساعد هذا في فهم الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات الذهانية مثل الفصام وتحديد علاجات جديدة مضادة للذهان.

علاوة على ذلك ، فإن أدوات تتبع mGluR5 هي أدوات تشخيصية يمكن أن تكشف عن ارتباطها بأمراض الخلل الوظيفي الحركي الأخرى مثل LID. أظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام [18F] FPEB امتصاص سريع لـ mGluR5 في منطقة الذنب والبوتامين بعد علاج ليفودوبا الذي تسبب في حركة لا إرادية غير طبيعية [18].

على الرغم من أن العديد من مضادات مستقبلات mGluR5 قد تم استخدامها بنجاح لتسمية mGluR5 في المختبر ، إلا أن أدوات التتبع PET قد فشلت في الجسم الحي في تلبية التوقعات. كان الفشل نتيجة لارتباط غير محدد ، وحركية امتصاص الدماغ غير المواتية ، و / أو الاستقرار الأيضي المحدود. على سبيل المثال ، أظهر [18F] FPEB إمكانية ربط أضعف من متتبع DAT [11C] PE2i أثناء تشخيص دماغ مريض PD [12]. من خلال التبشير ، تم تصنيع العديد من أجهزة تتبع mGluR5 PET لتجربة سريرية ، وهي [18F] FPEB ، [18F] FPEP ، [18F] SP203 ، [11C] MPEP ، و [11C] ABP688. ومع ذلك ، هناك بعض العوامل التي تحد من الاستخدام الواسع النطاق لعوامل التصوير للدماغ البشري ، على سبيل المثال ، نصف العمر المادي القصير للكربون -11 (t1 / 2=20 دقيقة). من بين العوامل الأخرى ، تعتمد روابط CNS PET في الغالب على حركية الدماغ والتمثيل الغذائي في الجسم الحي ، لذا فإن احتمال النجاح يعتمد على تحسين هذه المعايير. حتى الآن ، أظهرت mGluR5 الراديوية فائدتها العالية في توصيف أمراض الأمراض وبرامج تطوير الأدوية. مما لا شك فيه أن روابط mGluR5 PET هي أهداف ناشئة للكشف عن العديد من الأسئلة المتعلقة بالأمراض النفسية والعصبية حيث تشارك mGluR5 افتراضيًا.

Cistanche tubulosa

العلاجات الناشئة والأهداف المحتملة للمجموعة الأولى mGluRs في علاج PD

نظرًا لأنه يتم التعبير عن mGluR1 و mGluR5 على نطاق واسع في هياكل العقد القاعدية ، خاصة في مواقع ما بعد المشبك [90] ، ويمكن العثور على تعبير عالٍ عن مستقبلات mGluR1 في الشاحبة الكروية (GP) ، والمادة السوداء الجزء الشبكي (SNr) ، والمخطط ، لذلك قد يكونون متورطين في التسبب في مرض PD. أظهرت دراسة أن عداء mGluR1 باستخدام مُعدِلات التباين السالبة (NAMs) لم تقلل LID في PD ؛ أظهر حجب mGluR5 فقط انخفاضًا واعدًا في خلل الحركة [91]. أظهرت بعض الدراسات أيضًا أن استخدام mGluR5 NAMs. مثل 2- methyl -6- (phenylethynyl) -pyridine (MPEP) و mavoglurant و dipraglurant و fenobam و 3- ((2- Methyl -4- thiazolyl) ethynyl ) البيريدين (MTEP) ، يخفف العجز الحركي في حيوانات PD [8،91،92]. تم الإبلاغ عن Fenobam و AZD9272 للحث على الأحداث الضائرة الشبيهة بالذهان. فارناس وآخرون أفاد (2020) من دراسة PET للدماغ البشري أن كلا المضادين يرتبطان بـ monoamine oxidase-B (MAO-B) ، مما يكشف عن فهم جديد للتأثيرات الضائرة الشبيهة بالذهان ويمكن أن يولد نماذج جديدة للفيزيولوجيا المرضية للذهان [93) ]. أدى علاج MPEP إلى تحسين حالة الحركة بشكل ملحوظ في القوارض التي يسببها هيدروكسيدوبامين (6- OHDA) وانخفاض LID في القرود المعالجة MPTP [94،95]. تم العثور على العلاج المزمن مع MPEP في القرود PD المعالجة MPTP لمدة شهر واحد لتثبيط LID [96]. أظهرت إدارة MTEP أيضًا انخفاضًا ملحوظًا في خلل الحركة في القرود التي عولجت MPTP [95] و 6- جرذان OHDAlesioned [97]. أشارت العديد من الدراسات التي أجريت على NAMs الأخرى مثل mavoglurant [98] و dipraglurant [99] و fenobam [100] أيضًا إلى وجود مضادات باركنسون مماثلة وانخفاض في LID لـ L-DOPA في نماذج PD مختلفة. ثبت أن العلاج المزمن MPEP يخفف من فقدان الخلايا العصبية DA ويمنع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في SNPC 6- للفئران المعالجة بـ OHDA أو MPTP [101102]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن التسريب المحلي لـ MTEP في المخطط لتخفيف 6- التنشيط الناجم عن OHDA لإشارات ERK1 / 2 المرتبطة بخلل الحركة [103]. يتم حاليًا اختبار مضادات مختلفة لـ mGluR5 ، بما في ذلك AFQ056 (mavoglurant) و ADX -48621 (dipraglurant) ، على البشر كأدوية مضادة لخلل الحركة. هذه الأدوية جيدة التحمل ولم يتم حتى الآن الإبلاغ عن تفاقم الأعراض الحركية لمرض شلل الرعاش [104] ، وهو ما يشجع ويدعم المزيد من الدراسة وتطوير المركبات المرتبطة بـ mGluR 5- كأدوية محتملة للوقاية من شلل الرعاش.

تنظيم الالتهام الذاتي

المجموعة الأولى mGluRs هي منظمات محتملة للعديد من محولات إشارة البلعمة التي تساهم في الفيزيولوجيا المرضية للأمراض التنكسية العصبية مثل AD و HD. ومع ذلك ، لم يتم تقييم دور أعضاء مجموعة mGluR بعد في نموذج PD ؛ ومن ثم ، في هذا القسم ، توقعنا بعض الأهداف المحتملة التي قد تهم التطوير العلاجي القائم على الالتهام الذاتي بوساطة mGluR. Optineurin عبارة عن بروتين معالج شبكة خلوي متعدد الوظائف ينظم تهريب الأغشية ، والاستجابة الالتهابية ، والالتهام الذاتي ، ويتم تنظيم إشارات البلعمة الذاتية بوساطة mGluR 5- بواسطة optineurin [105]. يتزاوج mGluR5 مع G q / 11 المتعارف عليه وينشط آلات البلعمة الذاتية عبر مسارات mTOR / ULK1 و GSK3 / ZBTB16. في هذه العملية ، يروج mGluR5 داخل الخلايا Ca2 plus -influx وإشارات ERK1 / 2 ؛ ومن المثير للاهتمام أن optineurin ينظم mGluR 5- بوساطة Ca2 plus وتفعيل مسار mTOR / ULK1 و GSK3 / ZBTB16. على الرغم من أن الحديث المتبادل بين optineurin و mGluR5 ومساهمتهما في أمراض الأمراض التنكسية العصبية أصبح معروفًا الآن [105] ، فإن إشارات المصب لا تزال غير معروفة إلى حد كبير.

بالإضافة إلى ذلك ، أدى الاستخدام طويل المدى لـ mGluR5 NAM (CTEP) إلى تقليل تنشيط كاسباس -3 وفقدان الخلايا العصبية وموت الخلايا المبرمج في كل من نماذج الفئران عالية الدقة متغايرة الزيجوت ومتماثلة اللواقح [106] ، والذي حدث من خلال تنشيط GSK3 / ZBTB 16- الالتهام الذاتي بوساطة. يؤدي تثبيط mGluR5 إلى إضعاف كيناز ULK1 المرتبط بالتكوين الأحيائي الذاتي ويزيد عامل الالتهام الذاتي ATG13 و Beclin1. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي تثبيط mGluR5 بواسطة CTEP إلى تقليل الفسفرة الشاذة لسلسلة إشارات PI3K / Akt / mTOR [107] التي تعزز نشاط ULK1 والالتهام الذاتي. عداء mGluR5 عبر NAM الانتقائي (CTEP) يعزز إزالة البروتينات المجمعة عن طريق تنشيط الالتهام الذاتي ويسهل التعبير BDNF بوساطة CREB في الدماغ ، مما يعزز بقاء الخلايا العصبية ويقلل من موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، تبين أن الاستخدام المزمن لـ CTEP لمدة 24 أسبوعًا يقلل من العبء A في الحصين والقشرة الفأرية APPswe / PS1∆E9 ؛ ومع ذلك ، أصبح CTEP في الأسبوع 36 غير فعال [108]. مما يعكس أن الطفرة في APP في مرحلة المرض المتقدمة يمكن أن تغير تعبير mGluR5 وأن mGluR 5- يتوسط إشارات ZBTB16 و mTOR في الدماغ. يمكن أن يؤدي تثبيط mGluR5 وما تلاه من فسفرة mTOR أيضًا إلى تخفيف الاستجابات الالتهابية عن طريق تقليل تعبير IL -1 الذي قد يكون مرتبطًا بتنشيط الالتهام الذاتي [109].

محور القناة الهضمية

براك وآخرون. افترض (2003) [110] أن علم الأمراض S يمكن أن ينتشر من الأمعاء إلى الدماغ وأن العصب المبهم يلعب دورًا أساسيًا في هذه العملية. أظهرت دراسة أن حقن S في الاثني عشر وطبقة عضلية البواب أدى إلى تراكم S في النواة الحركية الظهرية وانتشر لاحقًا في الأجزاء الذيلية من الدماغ المؤخر والموضع الأزرق واللوزة القاعدية الوحشية و SNPC [111]. عداء mGluR5 (بواسطة MPEP) يؤثر بشكل كبير على الدائرة المبهمة الطرفية الطرفية [111]. وبالتالي ، فإن قمع النهايات الحسية الأولية عبر مضاد mGluR5 يمكن أن ينقذها من S-pathy وما يرتبط به من تنكس عصبي وعجز سلوكي.

مكملات Cistanche

الاستنتاجات

وجهت الأبحاث الأساسية في البيولوجيا العصبية mGluR تحديد العديد من مركبات الرصاص لعلاج NDs. على مدى العقود الماضية ، تم إجراء بحث متقدم لتحديد الروابط الخيفية الانتقائية ومعدلات mGluRs ، وكشف النقاب عن انتشار والقدرة على التحيز التحيز وتعديل هذا المستقبل. ومع ذلك ، فإن دور مسارات إشارات mGluR التي يمكن أن تفرق بين الآثار العلاجية والضائرة يحتاج إلى مزيد من التحقيق. إن الفهم الأفضل للإشارات المتحيزة أو الكنسي أو غير المتعارف عليه لـ mGluRs قد يسهل التصميم العقلاني للعقار الذي من شأنه أن يعدل بشكل تفضيلي المسارات المرتبطة بالنتائج العلاجية الإيجابية مع تجنب الآثار الضارة خارج الهدف.

يقلل التسبب في مرض PD من انتقال الدوبامين العصبي ، بينما في العقد القاعدية ، تزيد إشارات الجلوتامات من إطلاق الدوبامين في منطقة SNPC كآلية تعويضية. ومع ذلك ، فإن الإفراط في إطلاق الغلوتامات عن طريق فرط نشاط مستقبلات الغلوتامات يمكن أن يكون مسبباً للأمراض للدماغ PD. أدى التنشيط المفرط لـ NMDARs إلى زيادة Ca^{2 زائد}تدفق وزيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، مما يؤدي إلى تفاقم إمراض شلل الرعاش. بالنظر إلى استراتيجية العلاج لمرض باركنسون ، حتى الآن ، فإن استبدال الدوبامين هو المعيار الذهبي ، على الرغم من أن معدل النجاح ليس مثاليًا. يمكن أن يعوض البحث عن هدف بديل هذه الفجوة العلاجية ، على سبيل المثال ، 4-2 ضربة قاضية لـ Nedd 4-2 تضعف داء النجم النجمي وداء الغليان الصغري التفاعلي عن طريق تقليل استثارة الغلوتامات. لقد ثبت أن مضادات NMDAR أو mGluR5 NAMs تخفف الأعراض الحركية في نموذج PD. وبالتالي ، فإن المزيد من البحث المتعمق في إشارات mGluRs ، والتنشيط اللاحق ، وإطلاق الغلوتامات ، والتنظيم المرتبط بالنقل العصبي المركزي يمكن أن يفك شفرة الآلية الجزيئية للإمراض PD. يمكن أن يوفر أيضًا هدفًا (أهدافًا) علاجية فعالة للتدخل في شلل الرعاش.

مراجع

70. Morin، N.؛ موريسيت ، م. جريجوار ، إل. جوميز مانشيلا ، ب. جاسباريني ، ف. دي باولو ، ت.العلاج المزمن باستخدام MPEP ، وهو مضاد لمستقبلات mGlu5 ، يعمل على تطبيع النقل العصبي للجلوتامات في العقد القاعدية في قرود باركنسون المعالجة بـ L-DOPA. علم الأدوية العصبية 2013 ، 73 ، 216-231.

71. Sarantis، K.؛ تسياماكي ، إي. كوفاروس ، إس. Papatheodoropoulos ، سي ؛ أنجيلاتو ، ف. تسمح مستقبلات الأدينوزين A2A باستخدام mGluR 5- بإثارة فسفرة التيروزين لـ NR2B (Tyr1472) في حصين الفئران: آلية رئيسية محتملة في تعديل مستقبل NMDA. J. نيوروتشيم. 2015 ، 135 ، 714-726.

72. Marques، O .؛ Outeiro ، TF Alpha-synuclein: من الإفراز إلى الاختلال الوظيفي والموت. ديس موت الخلية. 2012 ، 3 ، e350.

73. Ferreira، DG؛ فيريرا ، مونتانا ؛ ميراندا ، HV ؛ باتالها ، VL ؛ كويلو ، ياء ؛ Szegö، ÉM؛ ماركيز مورجادو ، أنا ؛ فاز ، SH ؛ ري ، شبيبة ؛ شميتز ، م. وآخرون. - يتفاعل السينوكلين مع PrPC للحث على ضعف الإدراك من خلال mGluR5 و NMDAR2B. نات. نيوروسسي. 2017 ، 20 ، 1569-1579.

74. Beraldo، FH؛ أوستابتشينكو ، ف. كايتانو ، FA ؛ غيماريش ، أ. Ferretti ، GDS ؛ داود ، ن. بيرترام ، إل. نوغيرا ​​، KOPC ؛ سيلفا ، ياء ؛ Westaway ، د. وآخرون. تنظيم ارتباط أوليغومير أميلويد بالخلايا العصبية والسمية العصبية بواسطة مركب Prion Protein-mGluR5. J. بيول. تشيم. 2016 ، 291 ، 21945-21955.

75. ريزنبيرجر ، المملكة المتحدة ؛ هارماير ، أ. Woerner ، AC ؛ جودمان ، جيه إل ؛ مولر ، ف. كريشنان ، ر. فابولاس ، RM ؛ كريتزشمار ، ها ؛ ليندكويست ، إس. هارتل ، فو ؛ وآخرون. يتوسط بروتين البريون الخلوي الإشارات العصبية السامة للمطابقات الغنية بالصفائح المستقلة عن تكرار البريون. EMBO J. 2011 ، 30 ، 2057-2070.

76. Jansson، LC؛ Åkerman، KE دور الجلوتامات ومستقبلاته في تكاثر الخلايا العصبية السلفية وهجرتها وتمايزها وبقائها. J. العصبية ترانسم. 2014 ، 121 ، 819-836.

77. كوباني أ. كاسابونا ، ج. برونو ، ف. كاروسو ، أ. كوندوريلي ، دي-ف. ميسينا ، أ. جيريفيني ، VDG ؛ Pin ، J-P. ؛ كون ، ر. كنوبفيل ، تي. وآخرون. يتحكم مستقبل الغلوتامات الأيضي mGlu5 في بداية موت الخلايا المبرمج النمائي في الخلايا العصبية المخيخية المستزرعة. يورو. J. نيوروسسي. 1998 ، 10 ، 2173-2184.

78. Ulus، IH؛ Wurtman ، RJ تزيد منبهات مستقبلات الغلوتامات Metabotropic Metabotropic من إطلاق مشتقات بروتين أميلويد السلائف القابلة للذوبان من شرائح مخ الفئران القشرية والحصينية. فارماكول. إكسب. هناك. 1997 ، 281 ، 149-154.

79. Luo، WY؛ شينغ ، مربع ؛ تشو ، ب. تشانغ ، سي جي ؛ يانغ ، جلالة الملك ؛ Van Halm-Lutterodt، N.؛ قو ، إل. Zhang، H. PDZ Scaffold Protein CAL يتزاوج مع مستقبلات الجلوتامات الأيضية 5 للحماية من موت الخلايا المبرمج وهو هدف محتمل في علاج مرض باركنسون. العلاجات العصبية 2019 ، 16 ، 761-783.

80. Peng، J .؛ Andersen ، J. دور c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) في مرض باركنسون. IUBMB Life 2003 ، 55 ، 267-271.

81- باكيه ، م. ريبيرو ، FM ؛ Guadagno ، J. ؛ Esseltine ، JL ؛ فيرغسون ، إس إس ؛ Cregan ، SP دور إشارات مستقبلات الجلوتامات الأيضية 5 وهوميروس في موت الخلايا المبرمج النجمي بوساطة الحرمان من الأكسجين والجلوكوز. مول. دماغ 2013 ، 6 ، 9.

82. Galluzzi، L .؛ برافو سان بيدرو ، JM ؛ فيتال ، أنا. آرونسون ، سا ؛ أبرامز ، جم ؛ آدم ، د. النمري ، وفاق ؛ ألتوتشي ، إل. أندروز ، د. Annicchiarico-Petruzzelli ، M. ؛ وآخرون. الجوانب الأساسية مقابل الجوانب الإضافية لموت الخلايا: توصيات NCCD 2015. اختلاف موت الخلايا. 2015 ، 22 ، 58-73.

83- بروسكورياكوف س. جاباي ، آليات SYPAVL لنخر الخلايا السرطانية. بالعملة. فارم. ديس. 2010 ، 16 ، 56-68.

84. Jantas، D .؛ جريدا ، أ. غولدا ، إس. كوروستينسكي ، م. جريجير ، ب. رومان ، أ. بيلك ، أ. Lason، W. التأثيرات الوقائية العصبية لمجموعات مستقبلات الجلوتامات الأيضية والثالثة ضد موت الخلايا الناجم عن MPP (زائد) في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y: تأثير حالة تمايز الخلايا. علم الأدوية العصبية 2014 ، 83 ، 36-53.

85- كاراسي ، ف. باتاغليا ، ج. سورتينو ، ماساتشوستس ؛ سبامبيناتو ، سادس ؛ مولينارو ، جي ؛ كوباني ، أ. نيكوليتي ، ف. Bruno ، VMG مستقبلات الغلوتامات Metabotropic Metabotropic في التنكس العصبي / حماية الأعصاب: هل ما زلت موضوعًا ساخنًا؟ نيوروتشيم. كثافة العمليات 2012 ، 61 ، 559-565.

86. نيكوليتي ، ف. بوكيرت ، ياء ؛ كولينجريدج ، جي ؛ كون ، ص. فيراجوتي ، ف. شويب ، د. Wroblewski ، J. ؛ بين ، ج. مستقبلات الغلوتامات الأيضية: من طاولة العمل إلى جانب السرير. علم الأدوية العصبية 2011 ، 60 ، 1017-1041.

87. Holmes، SE؛ جاليزوت ، J-D. ؛ ديفيس ، مونتانا ؛ ديلاجيويا ، ن. ماتوسكي ، د. النابلسي ، ن. كريستال ، ج. جافيتش ، جا. ديلورينزو ، سي ؛ كارسون ، ري ؛ وآخرون. قياس تأثيرات الكيتامين على mGluR5 باستخدام [18F] FPEB و PET. J. سيريب. ميتاب تدفق الدم. 2019 ، 40 ، 2254-2264.

88. Varnäs، K .؛ جوريس ، أ. فينيما ، SJ ؛ Johnström ، P. ؛ رابويسون ، ب. أميني ، ن. تاكانو ، أ. ستيبانوف ، ف. هالدين ، سي. Farde، L. يحدد مستقبلات الجلوتامات الموجهة للأيضية 5 حزم إشعاعية [11C] AZD9272 مواقع الارتباط الفريدة في أدمغة الرئيسيات. علم الأدوية العصبية 2018 ، 135 ، 455-463.

89. Amalric، M. استهداف مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluRs) في مرض باركنسون. بالعملة. رأي. فارماكول. 2015 ، 20 ، 29–34.

90. ريلاندر ، د. ريكيا ، أ. ميلا ، ف. ديكوندي ، أ. دانيسز ، دبليو. Cenci ، MA التعديل الدوائي لانتقال الغلوتامات في نموذج الفئران لخلل الحركة الناجم عن l-DOPA: التأثيرات على السلوك الحركي والإشارات النووية القاتلة. فارماكول. إكسب. هناك. 2009 ، 330 ، 227-235.

91. Litim، N.؛ موريسيت ، م. دي باولو ، ت. مستقبلات الغلوتامات الأيضية كأهداف علاجية لمرض باركنسون: تحديث من آخر 5 سنوات من البحث. علم الأدوية العصبية 2017 ، 115 ، 166-179.

92. Varnäs، K .؛ Cselényi، Z .؛ أراكاوا ، ر. ناج ، س. ستيبانوف ، ف. معين ، مم ؛ Johnström ، P. ؛ كينغستون ، إل. إلمور ، سي. هالدين ، سي. وآخرون. تشترك مركبات مستقبلات الغلوتامات الأيضية المؤيدة للذهان فينوبام و AZD9272 في مواقع الارتباط مع مثبطات مونوامين أوكسيديز-ب في البشر. علم الأدوية العصبية 2020 ، 162 ، 107809.

93. أمبروسي ج. Armentero ، M.-T. ؛ ليفانديس ، ج. برامانتي ، ص. Nappi ، G. ؛ بلانديني ، ف.آثار العلاج المبكر والمتأخر بمضاد mGluR5 على ضعف الحركة ، والتلف العصبي للولادة والتهاب الأعصاب في نموذج القوارض لمرض باركنسون. Res الدماغ. ثور. 2010 ، 82 ، 29-38.

94. Morin، N.؛ جريجوار ، إل. جوميز مانشيلا ، ب. جاسباريني ، ف. دي باولو ، ت. تأثير مستقبلات الجلوتامات من النوع 5 الأيضية MPEP و MTEP في قرود باركنسون. علم الأدوية العصبية 2010 ، 58 ، 981-986.

95. Morin، N.؛ جريجوار ، إل. موريسيت ، م. ديسراود ، إس. جوميز مانشيلا ، ب. جاسباريني ، ف. يقلل دي باولو ، T. MPEP ، أحد مناهضات مستقبلات mGlu5 ، من تطور المضاعفات الحركية التي يسببها L-DOPA في قرود باركنسون دي نوفو: الروابط الكيميائية الحيوية. علم الأدوية العصبية 2013، 66، 355–364.

96. Maranis، S. ستاماتيس ، د. تسيرونيس ، سي ؛ Konitsiotis ، S. التحقيق في موقع مضاد الحركة من عمل مضادات مستقبلات الغلوتامات الأيضية و المؤثر على التقلص العضلي. الحقن داخل المخ في 6- جرذان مصابة بآفات هيدروكسيدوبامين مع خلل الحركة الناجم عن ليفودوبا. يورو. فارماكول. 2012 ، 683 ، 71-77.

97. Grégoire، L .؛ مورين ، ن. واتارا ، ب. جاسباريني ، ف. بيلبي ، ج. جونز ، د. فرانسيك ، أنا ؛ Sahasranaman، S. جوميز مانشيلا ، ب. دي باولو ، ت. التأثير الحاد المضاد للباركنسون ومضاد الحركة لـ AFQ056 ، وهو مضاد جديد لمستقبلات الجلوتامات من النوع 5 ، في قرود باركنسون المعالجة بـ L-Dopa. حديقة. ريلات. ديسورد. 2011 ، 17 ، 270-276.

98. Bezard، E.؛ بيولي ، إي. لي ، س. جيرارد ، ف. موتيل ، ف. كيوود ، سي ؛ تيسون ، ف. Rascol ، O. ؛ Poli، SM يقلل مركب dipraglurant المغير الخيفي السلبي mGluR5 من خلل الحركة في نموذج MPTP المكاك. موف. ديسورد. 2014 ، 29 ، 1074-1079.

99. Ko، WKD؛ بيولي ، إي. لي ، س. ماكجواير ، إس. دوفور ، أ. شيرير ، السل ؛ بيزارد ، إي. يعزز علاج Facheris و MF المختلط بالفينوبام والأمانتادين تأثيرات قوية مضادة للحركة في نموذج الرئيسيات 1- الميثيل -4- -1 ، 2،3 ، 6- رباعي هيدروبيريدين (MPTP) مرض الشلل الرعاش. الاثنين. ديسورد. 2014، 29، 772–779.

100- Chen، L .؛ ليو ، ياء ؛ علي ، يو. Gui ، ZH ؛ هوى ، سي ؛ مروحة ، ليرة لبنانية ؛ وانغ ، واي. Wang، T. العلاج الجهازي المزمن باستخدام مضادات مستقبلات الغلوتامات 5 الأيضية ينتج عنه تأثيرات شبيهة بمزيل القلق ويعكس نشاط إطلاق غير طبيعي للخلايا العصبية الإسقاطية في النواة القاعدية الوحشية للوزة المخية في الفئران المصابة بآفات ثنائية 6- OHDA. Res الدماغ. ثور. 2011 ، 84 ، 215-223.

101. هسيه ، م. هو ، S.-C. ؛ نعم ، ك. Pawlak ، كر ؛ تشانغ ، H.-M. ؛ Ho ، Y.-J. ؛ Lai ، T.-J. ؛ وو ، ف. يمنع الحصار المفروض على مستقبلات الغلوتامات الأيضية الإدراك والتنكس العصبي في نموذج جرذ مرض باركنسون الناجم عن MPTP. فارماكول. بيوتشيم. Behav. 2012، 102، 64-71.

102. Fieblinger، T .؛ سباستيانوتو ، أنا ؛ ألكاسير ، سي ؛ بيمبيسيديس ، Z. ؛ Maslava ، N. ؛ ساندبرج ، إس. إنبلوم ، د. Cenci ، MA آليات تنشيط ERK1 / 2 بوساطة مستقبلات الدوبامين D1 في باركنسون Striatum وتعديلها بواسطة نوع مستقبلات الجلوتامات الأيضية. J. نيوروسسي. 2014 ، 34 ، 4728-4740.

103- ماسيلاموني ، جي. سميث ، واي.مستقبلات الغلوتامات الأيضية: أهداف للعلاجات الوقائية العصبية في مرض باركنسون. بالعملة. رأي. فارماكول. 2018 ، 38 ، 72-80.

104. Ibrahim، KS؛ مكلارين ، سي جيه ؛ عبد الرحمن ، كانساس ؛ يعطل حذف Ferguson و SS Optineurin مستقبلات الجلوتامات الأيضية 5- التنظيم الوسيط لإشارات ERK1 / 2 و GSK3 / ZBTB16 و mTOR / ULK1 في البلعمة الذاتية. بيوتشيم. فارماكول. 2021 ، 185 ، 114427.

105. عبد الرحمن ، ق. هاملتون ، أ. هاتشينسون ، ريال ؛ ليو ، ف. راسل ، آر سي ؛ يزيد عداء Ferguson و SSG mGluR5 الالتهام الذاتي ويمنع تطور المرض في نموذج الفأر zQ175 لمرض هنتنغتون. علوم. الإشارة. 2017 ، 10 ، aan6387.

106- عبد الرحمن ، ق. يساهم تعديل Ferguson و SSG لمسارات mTOR و CREB بعد حصار mGluR5 في تحسين أمراض هنتنغتون في الفئران zQ175. مول. دماغ 2019 ، 12 ، 35.

107- عبد الرحمن ، ق. هاملتون ، أ. ألباكر ، أ. Ferguson ، SSG mGluR5 مساهمة في علم الأمراض العصبية في فئران الزهايمر هو مرض يعتمد على المرحلة. فارماكول ACS. ترجمة. علوم. 2020 ، 3 ، 334-344.

108- نيو ، واي. تسنغ ، إكس ؛ تشين ، جي ؛ تشانغ ، د. تشو ، ياء ؛ Chen، L. إن تقليل تنظيم مستقبلات الغلوتامات الأيضية 5 يخفف من الحساسية المركزية عن طريق تنشيط الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط مسار mTOR في نموذج الفئران المصابة بالصداع النصفي المزمن. نيوروسسي. بادئة رسالة. 2021 ، 743 ، 135552.

109. Braak، H.؛ ديل تريديسي ، ك. رب ، يو. دي فوس ، را ؛ ستور ، ENJ ؛ براك ، إي. التدريج لأمراض الدماغ المتعلقة بمرض باركنسون المتقطع. نيوروبيول. شيخوخة 2003 ، 24 ، 197-211.

110- Kim، S. كوون ، S.-H. ؛ كام ، تي آي ؛ بانيكر ، ن. Karuppagounder ، SS ؛ لي ، س. لي ، ج. كيم ، WR ؛ كوك ، م. فوس ، كاليفورنيا ؛ وآخرون. التكاثر عبر الأعصاب من السينوكلين المرضي من القناة الهضمية إلى الدماغ نماذج لمرض باركنسون. نيورون 2019 ، 103 ، 627-641.

111. Young، RL؛ الصفحة ، AJ ؛ أودونيل ، تا. كوبر ، نيوجيرسي ؛ بلاكشو ، لوس أنجلوس ؛ بلاكشو ، أ. التعديل المحيطي مقابل التعديل المركزي للممرات المعوية المعوية بواسطة مستقبلات الغلوتامات الأيضية. J. Physiol. فيزيول الكبد. 2007 ، 292 ، G501-G511.

Shofiul Azam 1، †، Md. Jakaria 1، 2، †، JoonSoo Kim 1، Jaeyong Ahn 1، In-Su Kim 3، * and Dong-Kug Choi 1،3، *

1. قسم علوم الحياة التطبيقية ، كلية الدراسات العليا ، برنامج BK21 ، جامعة كونكوك ، تشونغجو 27478 ، كوريا ؛ shofiul _ azam@hotmail.com (SA) ، md.jakaria@florey.edu.au (MJ) ، kgfdkr@gmail.com (JK) ، neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. مركز ملبورن لأبحاث الخرف ، معهد فلوري لعلم الأعصاب والصحة العقلية ، جامعة ملبورن ، باركفيل ، VIC 3052 ، أستراليا

3. قسم التكنولوجيا الحيوية ، كلية الطب الحيوي والعلوم الصحية ، معهد أبحاث الأمراض الالتهابية (RID) ، جامعة كونكوك ، تشونغجو 27478 ، كوريا

*. المراسلة: kis5497@hanmail.net (I.-SK) ؛ choidk@kku.ac.kr (D.-KC) ، هاتف: بالإضافة إلى 82-43-840-3905 (I.-SK) ؛ بالإضافة إلى 82-43-840-3610 (D.-KC) ؛ الفاكس: بالإضافة إلى 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.