سلامة اللوبيبروستون لدى مرضى الأطفال الذين يعانون من الإمساك الوظيفي: تجربة غير عشوائية ومفتوحة التسميةⅠ

خلاصة

أهداف:

يؤثر الإمساك الوظيفي لدى الأطفال (PFC) على ما يصل إلى 30٪ من الأطفال. العلاجات الحالية في كثير من الأحيان لا تحافظ على تخفيف الأعراض. اللوبيبروستون هو منشط لقناة الكلوريد ذو تأثير موضعي، يعمل على تعزيز إفراز السوائل في الأمعاء الدقيقة دون التأثير على تركيزات الكهارل في الدم. قمنا بتقييم سلامة/مدى تحمل اللوبيبروستون عن طريق الفم كعلاج لـ PFC في دراسة لمدة 24-.

الطريقة: تم إجراء المرحلة الثالثة من تجربة السلامة المفتوحة في أبريل ونوفمبر 2016 في 13 موقعًا أمريكيًا بما في ذلك المرضى (الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و17 عامًا) الذين تم تشخيص إصابتهم بـ PFC (معايير روما III). مرضى<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 مريض. كانت TEAEs في الغالب خفيفة في الشدة، مع الإبلاغ عن اضطرابات الجهاز الهضمي (الإسهال والقيء) في أغلب الأحيان. ولم يتم العثور على مخاوف تتعلق بالسلامة في العلامات الحيوية والفحوصات البدنية المختصرة والاختبارات المعملية. قامت تحليلات المجموعات الفرعية بتقييم تأثير فئات العمر والجنس والعرق على TEAEs والأحداث السلبية المرتبطة بالعلاج. متوسط ​​تقييمات الباحثين لفعالية العلاج (مقياس 0–4) لمجموعتي اللوبيبروستون 12- و24- ميكروغرام، على التوالي، كان 2.8 و2.9 في الأسبوع 12، و2.7 و2.2 في الأسبوع 24.

الاستنتاجات: كان اللوبيبروستون جيد التحمل لدى الأطفال. وكانت نسبة حدوث TEAEs مماثلة لتلك التي لوحظت في التجارب السريرية السابقة والبالغين.

انقر للإمساك الشديد

الإمساك الوظيفي لدى الأطفال (PFC) هو اضطراب شائع، يؤثر على ما بين 0.7% و29.6% من الأطفال في جميع أنحاء العالم ويمثل 95% من حالات الإمساك لدى الأطفال (1،2). ويرتبط بحركات الأمعاء المؤلمة أو الصلبة، واحتباس البراز، وسلس البراز (3)، ويظل يمثل تحديًا للمرضى والعائلات ومقدمي الرعاية الصحية، مما يسبب ضائقة كبيرة للطفل ويكون له تأثير كبير على تكاليف الرعاية الصحية (3،4) عندما يستمر الإمساك إلى مرحلة البلوغ، يؤدي انخفاض نوعية الحياة إلى عواقب اجتماعية سلبية لدى 20% من المرضى (5).

أظهرت مراجعة منهجية أن الأعراض المطولة تمت ملاحظتها في حوالي 40٪ من الأطفال المصابين بالإمساك بعد 6-12 شهرًا من العلاج (6). على الرغم من أن الملينات تستخدم بشكل شائع لإدارة الإمساك المزمن لدى الأطفال، إلا أن هناك ندرة في البيانات التي تتناول فعاليتها وسلامتها وفاعليتها. التسامح (7). لقد خضع البولي إيثيلين جلايكول الملين الشائع الاستخدام للتدقيق، مع الإبلاغ عن الأحداث الضائرة المعوية (GI) والعصبية والنفسية (8،9). على الرغم من الطبيعة المزمنة للمرض، لم تقم أي تجارب بدراسة الفوائد طويلة المدى للعلاج الدوائي في الـ PFC (7).

يعتبر البروكالوبرايد، وهو ناهض عالي الألفة لمستقبلات الهيدروكسي تريبتامين 4، آمنًا بشكل عام وجيد التحمل، ولكنه لا يقارن إلا بالعلاج الوهمي من حيث الفعالية (10،11). اللوبيبروستون هو نظير البروستون ذو التأثير الموضعي الذي ينشط قنوات الكلوريد. من خلال تعزيز إفراز السوائل في الأمعاء الدقيقة، فإنه يسرع العبور القولوني الشامل دون التأثير على تركيزات الكهارل في الدم (12،13). أكدت تجارب اللوبيبروستون سلامته وفعاليته في علاج الإمساك (12،14-16)، بما في ذلك تجربة واحدة على المرضى الذين يعانون من PFC (14).

تمت الموافقة على اللوبيبروستون لعلاج الإمساك المزمن مجهول السبب لدى البالغين في عام 2006 في الولايات المتحدة (17). بحثت هذه التجربة في سلامة اللوبيبروستون كعلاج للأطفال والمراهقين المصابين بـ PFC؛ ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن اللوبيبروستون غير معتمد للاستخدام في هذه الفئة من السكان. تم إجراء هذه الدراسة لتوفير 24-بيانات التعرض لمدة أسبوع ولإكمال بيانات السلامة من تجربة المرحلة 3 المنفصلة المعشاة ذات الشواهد مع ملحق مفتوح التسمية (SAG/0211PFC-1131 وSAG/0211PFC-11 S1) في هذه الفئة من السكان.

طُرق

تصميم الدراسة

كانت هذه تجربة سلامة مفتوحة التسمية ومتعددة المراكز من المرحلة الثالثة، أُجريت في الفترة من 12 أبريل 2016 إلى 4 نوفمبر 2016 في 13 موقعًا في الولايات المتحدة لتقييم سلامة ومدى تحمل كبسولات اللوبيبروستون الفموية بجرعة 12 أو 24 ميكروجرام مرتين يوميًا (BID). تدار لمدة 24 أسبوعا في المرضى الذين يعانون من PFC. تضمنت التجربة 1-فترة فحص يومية، وفترة علاج 24-أسبوع، وفترة متابعة 1-أسبوع.

دراسة السكان

تم تجنيد المرضى من مزيج من ممارسات الرعاية الأولية والممارسات المتخصصة في أمراض الجهاز الهضمي. تتضمن معايير الأهلية ما يلي: العمر من 6 سنوات إلى<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

قام مجلس المراجعة المؤسسية لكل مركز دراسة بمراجعة واعتماد بروتوكول الدراسة والمواد الأخرى قبل الاستخدام. تم إجراء جميع جوانب الدراسة من خلال قانون الولايات المتحدة لللوائح الفيدرالية (CFR) الذي ينظم حماية المرضى من البشر (21 CFR 50)، ومجالس المراجعة المؤسسية (21 CFR56)، والتزامات المحققين السريريين (21 CFR 312). تم تسجيل الدراسة على موقع Clinicaltrials.gov (NCT02766777). قام مجلس مراقبة البيانات والسلامة المستقل بمراجعة بيانات السلامة بشكل منتظم طوال فترة الدراسة، وتم اتباع إرشادات ممارسات النشر الجيدة.

تقييمات الدراسة

وشملت الزيارات الدراسية: الفحص، والزيارة الهاتفية المؤقتة، والفحص السريري المؤقت، وزيارة نهاية العلاج، وزيارة المتابعة في اليوم الأول والأسابيع 1 و12 و24 و25 على التوالي. تم الإبلاغ عن AEs من قبل المريض و/أو الوالد/الوصي القانوني من وقت الموافقة المستنيرة وحتى نهاية فترة المتابعة. تم توفير حدوث أي AEs شفهيًا من قبل المريض أو ولي الأمر / مقدم الرعاية أثناء زيارات الموقع ردًا على الأسئلة المفتوحة من قبل موظفي الموقع. بالنسبة للأحداث التي كانت مستمرة في أي وقت أثناء الدراسة، طلب موظفو الموقع دائمًا تحديثًا للنتيجة أثناء الزيارات اللاحقة أو المكالمات الهاتفية. وتمت متابعة الأحداث السلبية حتى تم حلها أو استقرارها أو حتى 30 يومًا بعد انتهاء التعرض للعلاج. راجع بروتوكول الدراسة، نص المحتوى الرقمي الإضافي للحصول على تفاصيل إضافية حول إجراءات الدراسة.

الجرعات

تلقى المرضى اللوبيبروستون بجرعة تعتمد على الوزن وقت التسجيل: 12 ميكروجرام BID يوميًا.<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

نقاط نهاية السلامة

كانت نقاط النهاية الآمنة عبارة عن حوادث AEs مجمعة حسب الإصدار 19.1 من القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية (MedDRA)، وفئة أعضاء النظام والمصطلح المفضل؛ التغييرات من خط الأساس في المعلمات المختبرية السريرية (أمراض الدم، كيمياء المصل، وتحليل البول)؛ التغييرات من خط الأساس في الفحص البدني المختصرة؛ والتغيرات من خط الأساس في قياسات العلامات الحيوية، بما في ذلك الطول والوزن.

استكشافية

تم جمع تقييمات محققي نقطة النهاية لفعالية العلاج من قبل الباحثين في الأسابيع 12 و24 (الزيارات 3 و4) باستخدام مقياس تقييم النقاط 5-: 0 ¼ غير فعال على الإطلاق؛ 1 ¼ فعال إلى حد ما؛ 2 ¼ فعال إلى حد ما؛ 3 ¼ فعال إلى حد ما؛ 4 ¼ فعال للغاية.

تحليل احصائي

تم إجراء التحليلات الإحصائية لمجموعة السلامة، والتي تتألف من جميع المرضى المسجلين الذين تناولوا جرعة واحدة من دواء الدراسة. تم حساب حجم العينة بحيث لا يقل عن 100يكمل المرضى فترة العلاج الكاملة التي تبلغ 24-أسبوعًا (بناءً على الاستنزاف المتوقع). تم تلخيص البيانات الديموغرافية للمريض وتقييمات التعرض الفعلي للدراسة باستخدام إحصائيات وصفية. تم ترميز المصطلحات الأصلية المستخدمة من قبل الباحثين لتحديد الـ AEs إلى فئة أعضاء نظام MedDRA كمصطلحات مفضلة وتلخيصها حسب معدل الإصابة.

تم تلخيص نتائج المعلمات المختبرية السريرية بمتوسط ​​التغيرات من زيارات المعالجة المسبقة إلى زيارات ما بعد العلاج باستخدام الإحصائيات الوصفية؛ كما تم إجراء تحليلات الجدولة التبادلية للمعلمات المختبرية باستخدام النطاقات المرجعية الطبيعية المتوفرة. تم تقديم إحصائيات وصفية لتقييم التغيرات من خط الأساس في العلامات الحيوية، بما في ذلك الطول والوزن، أثناء الدراسة.

الطب العشبي الطبيعي لتخفيف الإمساك-Cistanche

السيستانش (الاسم العلمي: Cistanche) هو جنس من النباتات الطفيلية التي تنتمي إلى فصيلة Orobanchaceae. تشتهر هذه النباتات بخصائصها الطبية وقد تم استخدامها في الطب الصيني التقليدي لعدة قرون. توجد أنواع Cistanche في الغالب في المناطق القاحلة والصحراوية في الصين ومنغوليا وأجزاء أخرى من آسيا الوسطى. تتميز نباتات Cistanche بسيقانها اللحمية الصفراء وتحظى بتقدير كبير لفوائدها الصحية المحتملة. في الطب الصيني التقليدي، يعتقد أن Cistanche له خصائص منشطة ويستخدم عادة لتغذية الكلى وتعزيز الحيوية ودعم الوظيفة الجنسية. كما أنها تستخدم لمعالجة القضايا المتعلقة بالشيخوخة، والتعب، والرفاهية العامة. في حين أن Cistanche له تاريخ طويل من الاستخدام في الطب التقليدي، فإن البحث العلمي حول فعاليته وسلامته مستمر ومحدود. ومع ذلك، فمن المعروف أنه يحتوي على مركبات نشطة بيولوجيًا مختلفة مثل جليكوسيدات فينيلثانويد، والقزحية، والقشور، والسكريات، والتي قد تساهم في آثاره الطبية.

ويسيستانشمسحوق سيستانش، أقراص سيستانش، كبسولات سيستانش، ويتم تطوير المنتجات الأخرى باستخدامصحراءcistancheكمواد أولية، ولكل منها تأثير جيد في تخفيف الإمساك. الآلية المحددة هي كما يلي: يُعتقد أن سيستانش له فوائد محتملة لتخفيف الإمساك بناءً على استخدامه التقليدي ومركبات معينة يحتوي عليها. في حين أن البحث العلمي على وجه التحديد حول تأثير Cistanche على الإمساك محدود، يُعتقد أن لديه آليات متعددة قد تساهم في قدرته على تخفيف الإمساك. تأثير ملين:سيستانشمنذ فترة طويلة يستخدم في الطب الصيني التقليدي كعلاج للإمساك. ويعتقد أن له تأثير ملين خفيف، والذي يمكن أن يساعد في تعزيز حركات الأمعاء والتسبب في الإمساك. يمكن أن يعزى هذا التأثير إلى المركبات المختلفة الموجودة في سيستانش، مثل جليكوسيدات الفينيليثانويد والسكريات. ترطيب الأمعاء: بناءً على الاستخدام التقليدي، يعتبر سيستانش ذو خصائص مرطبة، ويستهدف الأمعاء على وجه التحديد. قد يساعد تعزيز ترطيب وتليين الأمعاء على تليين الأدوات وتسهيل مرورها، وبالتالي تخفيف الإمساك. تأثير مضاد للالتهابات: قد يرتبط الإمساك أحيانًا بالتهاب في الجهاز الهضمي. يحتوي Cistanche على مركبات معينة، بما في ذلك جليكوسيدات الفينيليثانويد والقشور، والتي يعتقد أن لها خصائص مضادة للالتهابات. من خلال تقليل الالتهاب في الأمعاء، قد يساعد في تحسين انتظام حركة الأمعاء وتخفيف الإمساك.