SARS-CoV -2- الاستجابة المناعية المحددة والتسبب في الإصابة بفيروس COVID -19 الجزء الثاني

4. عوامل الإمراضية لفيروس السارس {2}} التغلب على استجابة الإنترفيرون في المراحل الأولية للغزو الفيروسي

تبدأ استجابة الخلية للعدوى من خلال PAMPs الفيروسية ، والتي يتم التعرف عليها بواسطة PRR ، يليها تنشيط جزيئات الإشارات النهائية مثل بروتينات المحول MAVS و MyD88 ، كينازات TBK1 ، IKK ، عوامل النسخ IRF3 ، NF-B ، البروتين المنشط 1 (AP) -1) ، وغيرها ، مما يؤدي إلى ارتفاع إنتاج IFN-I-III وإجهاد الخلايا المسببة للالتهابات بشكل عام.

يشار إلى هذا باسم إنتاج IFN الأساسي. نتيجة التحفيز الأولي للخلايا في PRR هو حلقة تغذية مرتدة إيجابية في شكل استجابة مضاد للفيروسات. ينشط IFN-I-III مسارات الإشارات التي تتضمن كينازات Tyk2 (التيروزين كيناز 2) و Jak1 (جانوس كيناز 1) ، والتي ترتبط ارتباطًا مباشرًا بالمجالات داخل الخلايا لاثنين من IFN-I (IFNAR1 / IFNAR2) و IFN-III (IL {{ {10}} سلاسل R2 / IFNLR1). يتم تنشيط مركب عامل النسخ ISGF3 (STAT 1- STAT 2- IRF9) ويخترق نواة الخلية ، وينشط جينات ISG [148]. أظهرت دراسة حديثة وجود آليات STAT 1- المستقلة لتنشيط مروج ISG (من خلال الارتباط بـ ISRE - عنصر الاستجابة المحفز للانترفيرون) ، من خلال معقدات عامل النسخ STAT 2- IRF9 و STAT {{22} } STAT 2- IRF9 ، والتي ترتبط أيضًا بوظيفة مستقبلات IFN (IFN-R) [149].

في جهاز المناعة البشري ، تشارك كينازات التيروزين في العديد من العمليات الفسيولوجية المتعلقة بالمناعة. على سبيل المثال ، في عملية تنشيط الخلايا البائية والخلايا التائية ، من الضروري تنشيط كينازات التيروزين ؛ في مناعة الورم ، تلعب كينازات التيروزين أيضًا دورًا مهمًا. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك كينازات التيروزين أيضًا في النشاط المناعي للخلايا الأخرى ، مثل البلاعم ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا المتغصنة ، وما إلى ذلك. لذلك ، يلعب التيروزين كيناز دورًا حيويًا في جهاز المناعة البشري ويلعب دورًا لا غنى عنه في الحفاظ على صحة الجسم والوقاية من الأمراض. ليس هذا فحسب ، بل يجب أيضًا الانتباه إلى تحسين المناعة في حياتنا اليومية. هذا مهم بقدر ما هو. يمكن أن يعزز Cistanche المناعة ، لأن Cistanche يحتوي على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من عيش الغراب ، و Huang Li. يمكن لهذه المكونات أن تحفز خلايا مختلفة من جهاز المناعة وتزيد من نشاطها المناعي.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

علاوة على ذلك ، تحمي منتجات تعبير ISG (OAS و IFITM وغيرهما) الخلايا من عدوى الفيروس التاجي عن طريق تحطيم الحمض النووي الريبي الفيروسي وتقليل تغلغل الفيروس [150]. علاوة على ذلك ، يتم التعبير عن IFN-IRs في كل مكان تقريبًا ، لكن IFN-III-R موجود فقط في الخلايا التي تبطن الحاجز الظهاري [151].

بشكل عام ، يعد كل من إنتاج IFN-I-III وما تلاه من نقل للإشارات الثانوية من أجل تطوير الإجهاد الخلوي المضاد للفيروسات أمرًا بالغ الأهمية للتحكم في تطور المرحلة المبكرة من عدوى الفيروس التاجي. إن التغلب على عمليات المناعة الفطرية المعتمدة على IFN هي استراتيجية غزو فيروسية شائعة ، و COVID -19 ليس استثناءً. إن تثبيط هذه العمليات ، بدوره ، هو شرط أساسي للغزو الفيروسي. تشمل نقاط التثبيط الرئيسية ما يلي:

(1) تثبيط تكوين ووظيفة PRRs التي تتعرف على SARS-CoV -2 RNA.

(أ) البروتينات غير الهيكلية nsp14 (N -7- methyltransferase) و nsp16 (2- O 0 - methyl transferase) - يمكن لفيروس كورونا تعديل الحمض النووي الريبي الفيروسي لمنع التعرف عليه بواسطة PRR و IFIT1 (يتكرر البروتين الناجم عن الإنترفيرون مع ببتيد رباعي الببتيد 1 ، والذي يمنع تكاثر الفيروس وبدء الترجمة) [152،153]. يعمل العامل nsp16 ، بالتزامن مع nsp10 ، على ميثيلات نهاية الرنا المرسال الفيروسي الخمسين لتقليد mRNA للمضيف [154155].

(ب) يمنع العامل nsp1 العديد من بروتينات الخلية ، بما في ذلك PRRs المضادة للفيروسات ، من أن يتم تصنيعها على الريبوسومات ، بينما ترتبط البروتينات N و M بـ RIG-I وتثبطه. (الجدول 2).

(2) تثبيط تنشيط IRF3 والانتقال إلى نواة الخلية أو الانقسام ، مما يؤدي إلى بدء إنتاج IFN-I-III. يمكن للعديد من بروتينات SARS-CoV -2 (nsp1 و nsp3 و nsp5 و nsp6 و nsp9 و nsp13 و nsp14 و nsp15 و orf3b و orf6 و orf9b و N و M) أن تحجب مجموعة متنوعة من مسارات الإشارة ، بما في ذلك RLR / MAVS / TRAF3 / (IKK و TBK1) / (IRF3، NF-B) / (الشكل 3).

(3) تثبيط تخليق IFNs على الريبوسومات (nsp1 ، الجدول 2).

(4) تثبيط النقل عبر الغشاء من IFNs (nsp8 ، nsp9) (الجدول 2 ، الشكل 3).

(5) تثبيط سلسلة IFNAR1 – IFN-IR (orf3a) ، تثبيط Tyk2 كيناز المرتبط بـ IFN-R (nsp1) (الجدول 2 ، الشكل 4) [156-220].

(6) تثبيط مباشر لتعبير ISG عن طريق منع التنشيط والانتقال إلى نواة مجمع ISGF3 ، والذي يبدأ نسخ ISG. على سبيل المثال ، nsp1 و nsp3 و nsp6 و nsp13 و orf3a و orf6 و orf7a و orf7b و orf8 و M (الجدول 2) لديها قدرات مسببة للأمراض لحجب العديد من مسارات الإشارات ، بما في ذلك IFN-I-III / IFN-R (Tyk2 ، Jak1 ) / ISGF3 (STAT1 ، STAT2 ، IRF9) / ISG / الاستجابة المضادة للفيروسات ، الإجهاد الخلوي (الشكل 4).

الشكل 4. تثبيط مسارات إشارات IFN-I-III الرئيسية بواسطة SARS-CoV -2. يمنع Orf8 ربط المركب ISGF3 بموقع ISRE على محفزات جينات الاستجابة المضادة للفيروسات - ISG. بالإضافة إلى ذلك ، يوضح الشكل 3 التأثير المثبط المحتمل للأجسام المضادة الذاتية التي تربط IFNs. لذلك ، فإن وجود الأجسام المضادة الذاتية المعادلة لـ IFN-I يعد مؤشرًا على الإصابة بالالتهاب الرئوي -19 COVID الحرج [216-219]. يتم تلوين مستقبلات IFN وطرق الإشارة لتنشيط جينات ISG باللون الأحمر ، ومستقبلات IFN ومسارات الإشارة لتنشيط جينات ISG ملونة باللون الأزرق والأزرق السماوي ، ومنتجات جينات ISG ملونة باللون الأخضر. تشير الأسهم إلى اتجاه تأثيرات إجراءات الهياكل الجزيئية المعنية.

بشكل عام ، يمكن لعوامل الإمراضية لـ SARS-CoV -2 أن تمنع جميع المراحل الرئيسية لحماية IFN بدرجة عالية من التكرار بسبب العدد الكبير من العوامل التي تدخل في هذا التثبيط ووظائفها المتعددة. يشبه تركيب الإنترفيرون (IFNs) أثناء العدوى الفيروسية الانهيار الجليدي. نتيجة لذلك ، فإن تعطيل جميع المراحل التنموية لاستجابة IFN في نفس الوقت هو آلية فعالة متعددة الأطراف تقوم بقمع استجابة المضيف المضادة للفيروسات بشكل تآزري [176]. من بين 27-28 بروتينًا فيروسيًا تم العثور عليها في SARS-CoV -2 ، يُعتقد أن nsp1 [155] و orf6 [150] لها التأثير الأكبر على كل من إنتاج IFN-I-III الأساسي والإشارة إلى ISG. ومع ذلك ، في عدوى SARS-CoV -2 ، ثبت أيضًا أن nsp13 و nsp14 و nsp15 و orf6 من مضادات الإنترفيرون القوية [150]. وبالتالي ، فمن المحتمل أن يختلف ذخيرة مثبطات IFN السائدة اعتمادًا على نوع الخلية وحالة الوظيفة. تعمل هذه العمليات معًا للسماح لـ SARS-CoV -2 بالتكاثر في مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا مع التغلب أيضًا على قدرات المناعة الفطرية والتكيفية المضادة للفيروسات.

وبناءً على ذلك ، فإن مجمع عوامل الإمراضية لـ SARS-CoV -2 يهدف إلى منع تكوين وتنفيذ النشاط المضاد للفيروسات IFN-I-III [221]. نتيجة لذلك ، فإن العيوب الجينية في تكوين IFNs أو وجود الأجسام المضادة الذاتية التي تعطل وظيفة IFN هي عوامل خطر واضحة للمسار الحاد من COVID -19 [222]. يعد قمع نشاط IFN-I-III في بداية المرض أمرًا بالغ الأهمية للغزو الفيروسي ، حيث يتمتع IFN-I-III بأكبر فعالية مضادة للفيروسات خلال هذا الوقت. قد يؤدي الإفراط في إنتاج IFNs أيضًا إلى تأثير ضار في المراحل الأخيرة والأكثر خطورة من COVID -19 ، حيث إنه متورط في الفيزيولوجيا المرضية لظاهرة عاصفة السيتوكين والالتهاب الجهازي المرتبط بها [4].

نتيجة لذلك ، ظهر شكل حاد من COVID -19 مع تطور ARDS ومستوى متزايد من السيتوكينات المسببة للالتهابات في البلازما ، مثل IL -1 ، IL -6 ، TNF- ، الكيماويات — CXCL10 (IP -10) و CCL2 (MCP -1) ​​و CCL3 (MIP -1) ، تتميز بانخفاض مستويات IFN-I في الدم في مرحلة مبكرة وزيادة مستويات IFN-I في مرحلة متأخرة من COVID -19 [197]. من المهم أن نتذكر أن IFN- λ1 ، الذي يتم إنتاجه نتيجة تنشيط RIGMDA -5 ، ومستقبلات TLR3 ، و RIG-I له دور وقائي مهم في إصابة الخلايا الظهارية التنفسية بفيروس SARS-CoV { {21}} [223]. من المهم أن نتذكر أن IFN-λ1 ، الذي يتم إنتاجه نتيجة تنشيط مستقبلات RIG-I و MDA -5 و TLR3 ، له دور وقائي مهم للغاية في بداية SARS-CoV {{29 }} إصابة الخلايا الظهارية التنفسية [223]. عند المقارنة بالمرضى الذين يعانون من شكل أكثر اعتدالًا من COVID -19 ، و IFN-I ، و IFN-2 يبدو أن التعبير أعلى بكثير (خاصة في الجهاز التنفسي السفلي) في المرضى الذين يعانون من مسار حاد من المرض [223] .

تدعم هذه النتائج النظرية القائلة بأن IFNs لها دور غامض في الشعب الهوائية. يمكن أن يؤدي البدء الفعال في إنتاج IFN في الجهاز التنفسي العلوي إلى إزالة أسرع للفيروس وربما يحد من انتقال الفيروس إلى الجهاز التنفسي السفلي. عندما يفلت الفيروس من السيطرة المناعية في الجهاز التنفسي العلوي ، فإن توليد IFNs ، التي يتم تعزيزها بشكل كبير في الرئتين ، من المحتمل أن يساهم في عاصفة السيتوكين وتلف الأنسجة الذي يحدث أثناء تقدم COVID -19 إلى مرحلة حرجة. أنتج IFN أدنى (أضعف) استجابة ISG في المثال أعلاه ، لكنه زاد بشكل كبير من التعبير السطحي لـ ACE2 ، وهو أمر حاسم لاختراق SARS-CoV -2 [224]. IFN- ، الذي يفرز بشكل رئيسي من النوع الأول من الخلايا التائية المساعدة (Th1) ، هو المنشط الرئيسي للنوع الأول من الضامة الالتهابية (M1). ترتبط الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات لهذه الخلايا بخطر المواد الضوئية التي تدمر أنسجتها [4].

في الوقت نفسه ، يتم إنتاج IFN-I-III بشكل أساسي عن طريق الخلايا المصابة بالفيروس ، بينما يتم إنتاج IFN- بشكل أساسي بواسطة الخلايا الليمفاوية التي يتم تنشيطها بواسطة عوامل مناعية ثانوية ولكنها لا تصاب بالفيروس. لذلك ، فإن عدم التوازن بين التنشيط وآليات الحد من الإجهاد الخلوي في الخلايا المناعية التي يسببها SARS-CoV -2 يساهم في تعطيل كل من الاستجابات المضادة للفيروسات الفطرية والتكيفية.

5. خلل في الاستجابة التكيفية المضادة للفيروسات. الدور المزعوم لعملية المناعة الذاتية في التسبب في مرض COVID -19

5.1 السمات الرئيسية لتطوير الاستجابة المناعية واختلالاتها في COVID -19

المتغيرات المحتملة للإستراتيجية التي تستخدمها الفيروسات للتهرب من عوامل الاستجابة المناعية هي فحص الهياكل المستضدية ، وتحريض تنشيط الخلايا الليمفاوية متعددة النسيلة ، وتحريض استجابة المناعة الذاتية ، وإعاقة التفاعل بين بروتينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على الخلايا العارضة للمستضد (APC) و مستقبلات الخلايا التائية (TCR) ، خلل في تنظيم شبكة السيتوكين ، اختلال التوازن بين النواقل الفردية للاستجابة المناعية: i1 (Th1 ، الضامة ، M1 ، الخلايا القاتلة الطبيعية ، NK ، الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا ، CTL) ، i2 (Th2 ، M2a ، الحمضات ، الخلايا البدينة) ، i3 (Th17 ، M2b ، العدلات) ، i-reg (Treg ، M2c) [225-227]. يمكن أن يؤدي تنفيذ هذه الاستراتيجيات ليس فقط إلى زيادة الغزو الفيروسي ولكن أيضًا إلى تطور العدوى الثانوية (البكتيرية والفطرية) ، والأضرار الموضعية والجهازية للأنسجة من خلال متغيرات الالتهاب الذاتي وردود الفعل المناعية.

تم العثور على خمسة SARS-CoV -2 nbsp (nsp7 و nsp8 و nsp9 و nsp12 و nsp13) والبروتينات الهيكلية (S و E و M و N) لتشمل الببتيدات المحفوظة التي تتحدد مناعتها من خلال قدرتها على الارتباط لبروتينات MHC-I / II [228].

ثبت أن الأجسام المضادة الخاصة بـ RBD التي تم تحديدها في الأشخاص الذين يتعافون من COVID -19 تحمي من الإصابة مرة أخرى بفيروس SARS-CoV -2 [229]. من ناحية أخرى ، يُظهر المرضى المصابون بـ SARSCoV -2 تحولًا مبكرًا لتكوين مضاد من الغلوبولين المناعي من فئة IgM إلى IgG ، وبدرجة أقل ، IgA (7-14 يومًا بعد ظهور الأعراض) [225،229 ].

وقد ثبت أيضًا أن الغلوبولين المناعي المضاد للبروتين S المُنتج للقاحات يلعب دورًا وقائيًا في الوقاية من العواقب الخطيرة لـ COVID -19 والحد منها [230،231]. ارتبط وجود الأجسام المضادة IgG لبروتين S أو N بانخفاض كبير في خطر إعادة عدوى SARS-CoV -2 في الأشهر الستة المقبلة [232]. بشكل عام ، تم الإبلاغ عن حالات قليلة فقط من الإصابة مرة أخرى في جميع أنحاء العالم ، مما يعني ضمنا مناعة وقائية طويلة الأجل [233].

في قطر ، كان هناك 243 شخصًا فقط (0. 18 بالمائة) من بين 133،266 حالة مؤكدة مختبريًا لـ SARS-CoV -2 كانت لديهم نتيجة إيجابية لاحقة واحدة على الأقل لاكتشاف فيروس RNA بعد 45-129 يومًا من الإصابة بالفيروس. التحقق الأولي من COVID -19 ، وتم إثبات الدليل السريري على عودة العدوى في 54 حالة فقط (22.2 بالمائة) [234]. في غضون ذلك ، أظهرت العديد من الدراسات أن SARS-CoV -2 يمكن أن يعيش لفترات طويلة في ظل نقص IgG المضاد للفيروسات وأن التعافي من COVID -19 يمكن أن يحدث في غياب الأجسام المضادة المضادة للفيروسات [235].

التحسين المعتمد على الجسم المضاد (ADE) هو ظاهرة لا يقضي فيها الارتباط بالأجسام المضادة الفيروس ، بل يسهل دخوله إلى الخلية ، مما يعزز التكاثر الفيروسي والفوعة [225]. بعد التعلق بالفيروس ، تتوسط الأجسام المضادة ضد البروتين S ADE عن طريق الارتباط بـ FcR على خلايا مختلفة في حالة MERS-CoV و SARS-CoV -1 [236،237]. ومع ذلك ، يقترح بعض الباحثين أن ADE يمكن أن يحدث في عدوى SARS-CoV -2 [238-240].

يمكن للعديد من بروتينات SARS-CoV -2 ، بما في ذلك القيلولة ، و S ، و M ، و N ، و orf3a ، أن تعمل كمصدر لـ Ag لتقديم CTL الخاص بمستضد (MHC-I plus Ag) [241]. بالإضافة إلى ذلك ، تؤدي عدوى SARS-CoV -2 إلى تطوير Th1 عن طريق إشراك MHC-II في APC [242،243] ، والذي يصاحبه تراكم من منتجات الاستجابة i 1- في الدم ، مثل IFN- (المنتجون الأوليون- Th1) و TNF- و neopterin (منتجات M1) [244]. يصيب فيروس SARS-CoV -2 الضامة السنخية في الرئتين ، مما يدفعها إلى إنتاج عوامل الجذب الكيميائي لـ Th1. ثم تقوم خلايا Th1 بإطلاق IFN- ، الذي ينشط الأنشطة المضادة للفيروسات والالتهابات التي تقوم بها الخلايا الضامة المقيمة والمتجددة وحيدات [245]. نتيجة لذلك ، تتطور حلقة تغذية مرتدة إيجابية ، مما يؤدي إلى التهاب سنخي مطول.

يمكن أن يتسبب تنشيط M1 المرتفع بشكل غير كافٍ في حدوث تغييرات في منطقة الالتهاب COVID -19 في الرئتين والأمعاء [246]. من ناحية أخرى ، يرتبط القمع المفرط لإنتاج Th1 و IFN- بالارتفاع غير الكافي في الاستجابة 2- في الحالات الشديدة من COVID -19 ، وأسباب أخرى لـ IL -6 و IL -10 زيادة الإنتاج قد يتم اكتشافها [247،248]. في مثل هذه الظروف ، ترتبط المستويات المنخفضة من IFN في الدم بخطورة COVID -19 الدورة التدريبية [249].

Lymphopenia ، التي ترتبط بانخفاض كميات CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، وكذلك CD4 بالإضافة إلى خلايا Th و Treg في الدم ، على الرغم من انخفاضها بدرجة أقل في الخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، هي علامة أخرى على الخلل المناعي في COVID { {2}} [225250251]. علاوة على ذلك ، ترتبط شدة حالة المريض بدرجة اللمفاويات [250،252]. من ناحية أخرى ، يزداد عدد العدلات في COVID -19 بشكل متكرر [253]. مع تفاقم المرض ، ترتفع نسبة العدلات / الخلايا الليمفاوية ، والتي هي سمة من سمات COVID -19 ، [254255]. العديد من الالتهابات الفيروسية الحادة تسبب قلة اللمفاويات العابرة ، لكنها عادة ما تزول بسرعة [256257]. من ناحية أخرى ، يمكن أن تكون قلة اللمفاويات في COVID -19 أكثر حدة أو طويلة الأمد مقارنة بالعديد من حالات العدوى الفيروسية الأخرى [248]. فيما يلي الأسباب الأكثر احتمالاً لحدوث اللمفوبيا [251،258-260]:

• هجرة الخلايا إلى بؤرة الالتهاب.

• العدوى المباشرة للخلايا الليمفاوية التي تعبر عن ACE2 ومستقبلات أخرى لـ SARS-CoV -2 ، يليها موت الخلايا المبرمج أو انحلال الخلايا.

• موت الخلايا المبرمج والتوسع في الخلايا المفرطة النشاط غير المصابة بفيروس SARS-CoV -2 ؛

• التغيرات الأيضية والغدد الصماء الناتجة عن عدوى فيروسية تؤدي إلى استنفاد وإعاقة تجديد الخلايا اللمفاوية.

على الرغم من ذلك ، فإن مدة اللمفاويات في COVID -19 (تصل إلى عدة أشهر بعد الشفاء) تلقي بظلال من الشك على الدور الأساسي لهجرة الخلايا الليمفاوية إلى التركيز الالتهابي وعدوى الخلايا الليمفاوية باعتبارها السببين الرئيسيين لمرض اللمفاويات.

تلعب الزيادة المشتركة في مستويات IFN- و TNF- دورًا فريدًا في موت الخلايا المبرمج في الخلايا الليمفاوية في متلازمة العاصفة الخلوية [261]. كل من هذه السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مرتبطة بالنواقل الرئيسية المضادة للفيروسات للاستجابة المناعية ، i1 ، و TNF- ، وكذلك i3 [5]. من ناحية أخرى ، يمكن أن تؤدي التركيزات العالية من هذه السيتوكينات إلى عدم كفاية تنشيط الخلايا المناعية والخلل الوظيفي والاستماتة. المرضى الذين يعانون من COVID الشديد -19 لديهم نسبة Treg / Th17 أقل ، والتي ترتبط بمستويات عالية من السيتوكينات المنشطة للالتهابات والعدلات في الدم [262]. ترتفع مستويات IL -17 و GM-CSF في المرضى الذين يعانون من COVID الشديد -19 (منتجات i3). علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن تجنيد العدلات ، الذي تتوسطه خلايا Th17 ، يفسر تدمير أنسجة الرئة [263].

في الحالات الشديدة ، تعتبر القيم العالية لخلايا الدم على شكل ظاهرة عاصفة خلوية علامة على التهاب جهازي ، وهو أمر بالغ الأهمية لحياة المرضى ، وفي بعض الحالات ، متلازمة شبيهة بالـ MAS (متلازمة تنشيط البلاعم) [4]. علاوة على ذلك ، كما ذكرنا سابقًا ، قد يؤدي تنشيط Th1 و M1 المتزايد إلى الإضرار بالأنسجة في بؤر الالتهاب. نتيجة لذلك ، فإن الدليل على دور IFN المُمْرِض في COVID -19 متضارب. تشير بعض المنشورات إلى الدور الوقائي لـ IFN في الحماية المضادة للفيروسات بالإضافة إلى فعالية مستحضرات IFN في علاج هذه الحالة [264].

تربط دراسات أخرى بين مستويات IFN المرتفعة في الدم وشدة COVID -19 أعراض المرضى [265] ، بالإضافة إلى عدم فعالية IFN في الحماية المضادة للفيروسات للخلايا الظهارية لمجرى الهواء وقدرتها على إحداث تعبير ACE2 على الظهارة المعوية خلايا [266]. تعزز عوامل i1 استخدام الخلايا الظهارية المصابة بالفعل ولكنها تمنع بشكل ضعيف الإصابة بفيروس SARS-CoV -2 ، والذي يبدو أنه يحد من الفوائد المضادة للفيروسات لاستجابة i1 في COVID -19.

فيما يلي بعض الآليات التي من خلالها يتسبب فيروس SARS-CoV -2 في حدوث خلل وظيفي في الجهاز المناعي:

• تثبيط MHC-I في الخلايا المصابة ، مما يجعل من الصعب على CTL التعرف عليها (orf8 ، الجدول 2) ؛

• فحص المحددات المستضدية للبروتين S بواسطة السكريات لمنع التعرف على مواقع المستضدات بواسطة الأجسام المضادة [75،76]؛

• ارتباط orf8 بمستقبل IL -17 وتنشيطه على الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، والتي يمكن أن تسهم في اختلال التوازن المناعي [201] ؛

• الاختلالات المحتملة لـ APC المرتبطة بعمل بروتين S SARS-CoV -2 على PRR و SR ومستقبلات أخرى على هذه الخلايا (الجدول 1) ؛

• اضطراب في الخلايا ذات الكفاءة المناعية للتوازن بين مسارات الإشارات المختلفة وآليات الإجهاد الخلوي بسبب العديد من العوامل المسببة للإمراض -2 لـ SARS-CoV.

تم العثور على الخلايا التائية الخاصة بالمستضد في COVID -19 لإظهار أنماط ظاهرية لذاكرة المستجيب المتمايز مبكرًا في مرحلة الاسترداد [267]. المرضى الذين يعانون من COVID الشديد -19 لديهم تواتر واتساع (تنوع المجموعات السكانية الفرعية) وحجم استجابة خلايا الذاكرة التائية أعلى بكثير من المرضى الذين يعانون من مسار معتدل من المرض ، مع ظهور الاستجابات الأبرز بواسطة البروتينات S ، M و N و orf3a [268269]. بعد سبعة عشر عامًا من تفشي مرض السارس عام 2003 ، أصبح لدى الأشخاص الذين تعافوا من السارس (مرض ناجم عن السارس {9}}) خلايا ذاكرة T طويلة العمر تستجيب لبروتين N SARS-CoV -1. أظهرت هذه الخلايا التائية تفاعلًا متصالبًا مستمرًا مع بروتين N SARS-CoV2 [269]. ومع ذلك ، فإن دور خلايا الذاكرة التائية في منع -2 غزو السارس ومضاعفات COVID -19 غير مفهوم تمامًا حاليًا.

هناك مشكلة أخرى في تطوير استجابة مناعية تكيفية في COVID -19 وهي إمكانية تطوير استجابة المناعة الذاتية.

5.2 الأسباب المحتملة لعملية المناعة الذاتية ومضاد الالتهاب في COVID -19

يمكن أن تتسبب الاستجابة الالتهابية الذاتية الناتجة عن التنشيط النوعي لمستضد لمكونات المناعة الفطرية ، أو عمل الخلايا التائية والأجسام المضادة الخاصة بالمستضد الذاتي ، أو الشكل المركب [270] في تلف الأنسجة. يمكن أن تظهر هذه الأنماط المرضية الشائعة للعديد من العمليات المعدية في COVID -19 [243،271].

استجابة المناعة الذاتية الموجهة ضد الأنسجة هي سيف داموقليس للأنواع عالية التنظيم من الفقاريات والبشر [272]. الكائنات الحية ذات المناعة التكيفية لها حواجز متعددة المراحل لبدء وتطوير استجابة المناعة الذاتية وعملية المناعة الذاتية (التهاب المناعة الذاتية). ومع ذلك ، يمكن التغلب على كل هذه الحواجز في ظل وجود استعداد وراثي لعمل مختلف العوامل الجينية والبيئية المسببة للمناعة الذاتية [273-275].

تلعب العوامل التالية دورًا مهمًا في عدوان المناعة الذاتية أثناء الإصابة [276-278]:

(1) التقليد الجزيئي للبروتينات الفيروسية

(2) "تنشيط المتفرجين" - إطلاق المضادات الذاتية من الأنسجة المتضررة من الفيروسات والالتهابات.

(3) انتهاك الحواجز البيولوجية في الأجهزة ذات الامتيازات المناعية (الجهاز العصبي المركزي ، والعين ، والخصيتين ، والمشيمة) ، مما يوفر إمكانية الوصول إلى المناعة التكيفية من المستضدات الذاتية المحتملة.

(4) التنشيط متعدد الخلايا للخلايا الليمفاوية نتيجة لعمل superantigens (SAg) أو لأسباب أخرى (يمكن أيضًا تنشيط استنساخ الخلايا اللمفاوية T و B).

(5) "انتشار الحاتمة" - عندما لا تظل أهداف استجابات المناعة الذاتية ثابتة ولكن يمكن توسيعها عن طريق تضمين حواتم أخرى على نفس البروتين أو في بروتينات أخرى في نفس النسيج.

من المهم أن نتذكر أنه ليست كل عملية تنشيط الخلايا الليمفاوية متعددة النسيلة تؤدي إلى استجابة مناعية ذاتية ، ولا تؤدي كل استجابة مناعية ذاتية إلى تلف الأنسجة وتطوير عملية مناعية ذاتية مؤيدة للالتهابات ، والتي لا تؤدي دائمًا إلى تطوير شكل رسمي. (الكنسي) أمراض المناعة الذاتية [279].

بسبب محاكاة فيروس السارس الجزيئي -2 ، يكون للفيروس والبروتينات البشرية تسلسلات ببتيدية مماثلة واستجابات مناعية ضد السارس -2 موجهة نحو البروتينات البشرية. نتيجة لذلك ، تحتوي البروتينات الهيكلية S و E على عدة مناطق متماثلة للبروتينات البشرية [280]. لذلك ، قد يلعب البروتين الإلكتروني دورًا في تنشيط استجابة المناعة الذاتية (بعد تدهور الجسيم الفيروسي). Orf3a و orf7a و orf7b و orf8 و orf9b ، وهي بروتينات غير هيكلية لـ SARS-CoV -2 ، قد تشارك أيضًا في هذه العملية [280]. على وجه الخصوص ، تم الكشف عن التقليد الجزيئي بين فيروس SARS-CoV -2 وبروتينات HSP (60 و 90) ، والتي ارتبطت بمتلازمة Guillain-Barré وأمراض المناعة الذاتية الأخرى [281]. تجدر الإشارة إلى أن الاستجابة المناعية لـ COVID -19 (لـ HSP) يمكن أن تتلف بطانة الأوعية الدموية البطانية [282].

في COVID -19 ، يُفترض حاليًا أن مسارات الخلل الوظيفي المناعي المعتمدة على المستضدات الفائقة (Sag) متورطة أيضًا في عمليات المناعة الذاتية والالتهابات الذاتية. Superantigens (Sags) عبارة عن منشطات قوية للخلايا الليمفاوية متعددة النسيلة ومقاومة للبروتياز والتمسخ الحراري [283،284]. النشاط الرئيسي الممرض لـ SAg هو ارتباط غير محدد بـ-chain من TCR (أقل في كثير من الأحيان إلى -chain) وفي نفس الوقت؟ MHC-II (أقل تكرارًا MHC-I) على APC ، مما أدى إلى تنشيط متعدد الأضلاع للخلايا التائية مع TCR ، بما في ذلك الحيوانات المستنسخة ذات النشاط التلقائي [285] (الشكل 5).

الشكل 5. تحريض استجابة نسيلية للخلايا الليمفاوية التائية CD4 بالإضافة إلى الببتيدات المستضدية الخاصة بالاشتراك مع بروتينات MHC-II لـ APC (A) والاستجابة متعددة النسيلة (B) نتيجة لعمل المستضدات الفائقة. يتم عرض بروتينات MHC-II باللون الأزرق ، وتظهر المستضدات (Ag ، SAg) باللون الأحمر ، وتظهر سلاسل مستقبلات الخلايا التائية (TCR) باللون الأخضر الفاتح ، والمواقع الخاصة بمستضد TCR (المتغير المفرط) موضحة باللون الأخضر الداكن ، ويظهر مستقبلات CD4 باللون الأصفر. تشير الأسهم إلى تعيينات المستضد والمستقبلات.

يمكن للمستضدات الفائقة تنشيط ما يصل إلى 2 0 - 25 بالمائة من الخلايا التائية ، مقارنة بنسبة 0.01 بالمائة فقط في الاستجابة الكلاسيكية ، وبتركيزات Ag أكبر بكثير من SAg [284،286]. يبدو أن معظم SAgs لها موقع ربط MHC-II مشترك (يسمى الموقع العام) لا يتأثر بـ Ags الأخرى. علاوة على ذلك ، كل SAg لديه تفضيل لأليلات MHC معينة ، والتي تعمل كعوامل خطر وراثية محتملة لأمراض المناعة الذاتية [286]. تأثير SAg المنشط على الخلايا التائية والخلايا الليمفاوية B (التي تعبر عن MHC-II) ، وكذلك الخلايا المناعية الفطرية ، يمكن أن يؤدي في النهاية إلى عاصفة خلوية وصدمة سامة [284،287].

ظهرت بيانات مؤخرًا تتعلق ببدء متلازمة الالتهاب متعدد الأنظمة عند الأطفال (MIS-C) بالتأثيرات المحتملة لـ SAg وظهور عملية الالتهاب الذاتي في COVID -19. علاوة على ذلك ، يعد MIS-C نتيجة متأخرة وشديدة لعدوى SARS-CoV -2 التي تؤثر على الأطفال الأصحاء سابقًا [288،289]. إنه يحاكي متلازمة الصدمة السامة وأعراض معينة لمرض كاواساكي. تم تشخيص البالغين بحالة مشابهة (متلازمة الالتهاب متعدد الأجهزة لدى البالغين ، MIS-A) [290]. تنظر فرضيات MIS-C و MIS-A [288-291] في الفيزيولوجيا المرضية لهذه الاضطرابات من خلال عدسة الالتهاب الذاتي والمناعة الذاتية. في هذا السيناريو ، يقع الشكل الشبيه بـ SAg بالقرب من موقع انقسام S1 / S2 لبروتين السارس -2 [291]. المنطقة التي تحتوي على هذا النموذج لها صلة قوية بالمجالات V لكل من - و- سلاسل TCR ، وهي تشترك في أوجه التشابه الهيكلية مع المكورات العنقودية المعوية B (SEB) ، وهي واحدة من أقوى SAg [292،293]. لا يربط SEB بروتينات MHC-II و TCR فحسب ، بل يرتبط أيضًا بمستقبلات تفاعل التلامس CD28 (على الخلايا التائية) و B7 (على APC) ، والتي تلعب دورًا رئيسيًا في تنشيط هذه الخلايا ، بما في ذلك إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات [294].

SARS-CoV -2 يمكن أن يشكل بروتين S معقدًا ثلاثيًا: S plus TCR plus MHC II ، وفقًا للنماذج الحسابية السيليكو [295]. يمكن لطفرة نادرة في بروتين S (D839Y / N / E) من السلالة الأوروبية من SARS-CoV -2 [295] أن تعزز تفاعل الفيروس مع الخلايا التائية. تم أيضًا ربط الانتشار متعدد النكلونات المفرط الالتهاب للخلايا اللمفاوية التائية في MIS-C بـ MHC-I ، أو بشكل أكثر تحديدًا ، أليلات MHC-I A02 و B35 و C04 [296]. المرضى الذين يعانون من MIS-C لديهم ذخيرة مشوهة من الخلايا التائية في ذاكرة TCR ، و IgG المناعي الذاتي المتفاعل مع البطانة والأنسجة الأخرى ، وخلايا CD8 السامة للخلايا بالإضافة إلى الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية [297-299]. بشكل عام ، تعد MIS-C من المضاعفات الخطيرة ولكنها نادرة لـ COVID -19. كثرة الخلايا اللمفاوية البلعمة الثانوية هي نتيجة أخرى خطيرة لـ COVID -19 مرتبطة بالتنشيط متعدد الخلايا للخلايا الليمفاوية والتنشيط الشاذ للخلايا المناعية الفطرية (HLH). تظهر بشكل متكرر على أنها متلازمة شبيهة بمتلازمة MAS ، والتي قد تكون إحدى آليات تطور عاصفة خلوية والتهاب جهازي ، وكلاهما يهدد الحياة [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 بيكوغرام / مل (عند N 8 بيكوغرام / مل) وتركيز IL -6 في بلازما الدم> 1000 بيكوغرام / مل (عند N 5 بيكوغرام / مل) [301]. في رأينا ، تستلزم تركيزات السيتوكين المنخفضة اعتماد معايير متكاملة لتقييم الاستجابة الالتهابية الجهازية والالتهاب الجهازي. حاليًا ، لا توجد معايير للتحقق الكمي تميز متلازمة عاصفة السيتوكين عن الأشكال غير الحرجة لفرط سكر الدم [302]. يبدو أن هذا السيناريو يسمح بتسميتها بشكل خاطئ على أنها "عاصفة خلوية" ، والتي تشبه إلى حد كبير "عاصفة في كوب من الماء" ، أو "عاصفة في فنجان" ، أو "عاصفة في كوب ماء" COVID {{8 }} [4].

وفي الوقت نفسه ، يمكن أن تؤثر عمليات تنشيط الخلايا الليمفاوية متعددة النسيلة والاستجابة المناعية الذاتية الكامنة على مجموعة من الأنظمة ، بما في ذلك الجهاز المناعي ، والغدد الصم العصبية ، والقلب والأوعية الدموية ، والرئوي ، والجلد ، والجهاز الهضمي [286،303]. ومع ذلك ، في ظل وجود عوامل خطر إضافية ، يمكن أن تؤدي هذه العمليات نفسها إلى تطور أمراض المناعة الذاتية الكلاسيكية بعد COVID -19 [304-306].

ومع ذلك ، فإن فرص الإصابة بهذه الأمراض نتيجة لانتقال COVID -19 متواضعة. في COVID -19 ، تكون الأعراض غير الكلاسيكية لاستجابة المناعة الذاتية أكثر انتشارًا. وبالتالي ، فإن محاكاة بروتين SARSCoV -2 لثلاثة بروتينات بشرية ، DAB1 و AIFM و SURF1 ، الموجودة في معقد ما قبل Bötzinger (preBötC) لجذع الدماغ ، قد تساهم في COVID -19 فشل الجهاز التنفسي [307 ]. تم اكتشاف الأجسام المضادة الذاتية الأخرى الشائعة في العديد من أمراض المناعة الذاتية ، مثل الأجسام المضادة للنواة (ANAs) والأجسام المضادة للعدلات السيتوبلازمية (ANCA) والأجسام المضادة للفوسفوليبيد (APL) في 45 بالمائة من مرضى COVID -19 [308]. ومع ذلك ، في معظم الحالات ، لا تزال الصلة الإمراضية لعوامل المناعة الذاتية هذه غير واضحة.

مشكلة "COVID الطويل" ، والمعروفة أيضًا باسم "الحالة بعد COVID -19 ، غير محدد" (التصنيف الدولي للأمراض -10 ، ICD -10) ، "بعد COVID {{4} } متلازمة "، و" كوفيد ما بعد الحاد "، قد تجعل تحديد المؤشرات الخفية لاستجابة المناعة الذاتية أكثر أهمية. التعب المستمر ، وانعدام التلذذ ، وضعف العضلات ، ومشاكل النوم ، والقلق أو حتى الاكتئاب ، وصعوبة التركيز ، والألم العضلي وآلام المفاصل ، والخلل اللاإرادي ، كلها أعراض لفيروس كورونا لفترات طويلة [309-313]. في ما يقرب من 20 بالمائة من المرضى ، تستمر هذه الأعراض لمدة 3 إلى 6 أشهر أو أكثر بعد تعافيهم من COVID -19. يمكن أيضًا العثور على COVID الطويل في المرضى الذين يعانون من COVID خفيف -19 [314]. نتيجة لذلك ، بعد تفشي مرض كوفيد (COVID) الخطير -19 [311] ، يتطلب COVID الطويل اهتمامًا خاصًا. لا تزال آليات التسبب في الإصابة بفيروس COVID على المدى الطويل غير معروفة. تم افتراض تلف الأعضاء ، ومتلازمة ما بعد الفيروس ، ومتلازمة الرعاية اللاحقة للحالات الحرجة ، وعوامل أخرى كأسباب محتملة. بالنظر إلى الممرض المناعي لـ COVID -19 ، يبدو أن دوره في الخلل المناعي طويل المدى ، لا سيما استجابة المناعة الذاتية ، هو احتمال واضح.

بالإضافة إلى ذلك ، تشير أدلة جديدة إلى أن فيروس SARS-CoV -2 يمكن أن يصيب الجهاز العصبي المركزي وخلايا الدماغ ، وخاصة الخلايا البطانية الوعائية الدقيقة [315،316]. عندما يقترن نقص الأكسجة وعواصف السيتوكين بالغزو الفيروسي ، يمكن أن يضر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​ويسبب تلف أنسجة المخ [306307]. يُعتقد أن SARS-CoV -2 يتسبب في عواقب لا رجعة فيها في الدماغ بسبب تدهور BBB ، بما في ذلك الخرف لدى الأشخاص المعرضين للإصابة [315]. من الجدير بالذكر أن تدمير BBB يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في الأمراض المناعية للاضطرابات العصبية المناعية ، حيث تعمل واجهة الأوعية الدموية كمدخل للخلايا المناعية الطرفية وجزيئات المستجيب للوصول إلى العضو المستهدف المتميز بالمناعة [317-319].

6. الاستنتاجات

على الرغم من الجهود الصحية والوقائية واسعة النطاق التي تم اتخاذها على مدار العامين الماضيين ، لا يزال جائحة COVID -19 نشطًا ، ولم يتم بعد تبرير التوقعات المتفائلة بشأن نهايته. لا يوجد حاليًا أي توقعات مؤكدة علميًا لسلوك العدوى في المستقبل. يمكن لـ SARS-CoV -2 أن يقلل من ضراوتها باستخدام متغير مناسب نسبيًا ، وسوف تختفي سلالاته أو أنواعه ، أو ، مثل "نزلات البرد" - فيروس كورونا (HCoV-OC43 و HCoV-HKU1) ، يؤدي إلى نوبات من الجهاز التنفسي الموسمي الشائع الالتهابات [320]. ومع ذلك ، نظرًا للكيمياء الحيوية الفريدة للفيروس ، من الممكن أيضًا استخدام بدائل أقل إيجابية لتكييف SARSCoV -2 مع المجتمع البشري.

يحتوي SARS-CoV -2 على مستوى عالٍ من التباين الجيني وجينوم كبير وبروتيوم كبير ، وكلها مصحوبة بوظائف متعددة واضحة لبروتيناتها. نتيجة لذلك ، يمكن لـ SARS-CoV -2 إصابة الخلايا المستهدفة في الجهاز التنفسي العلوي وظهارة الحويصلات الهوائية (الخلايا النجمية من النوع 2 بشكل أساسي) والأمعاء بعد الاتصال الأولي. يمنع SARS-CoV -2 أيضًا التأثيرات الوقائية المبكرة للأنواع IFN من النوع الأول والثالث وأنظمة الدفاع الفطرية المضادة للفيروسات الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، يتسبب فيروس SARS-CoV -2 في تكوين أعراض للخلايا السليمة المصابة والحويصلات خارج الخلية التي تحتوي على فيروسات ، مما يساعدها على تجاوز الحواجز البيولوجية للظهارة والانتشار في جميع أنحاء الجسم. نظرًا لأن SARS-CoV -2 بروتين S يمكنه التعرف ليس فقط على المستقبل الرئيسي (ACE2) ومستقبلاته ، ولكن أيضًا على مستقبلات (بديلة) أخرى ، يمكن أن يصيب SARS-CoV -2 مجموعة متنوعة من الأهداف الخلايا في أنسجة الكائن الحي المضيف.

مثل العديد من حالات العدوى الفيروسية الحادة الأخرى ، يمكن لـ COVID -19 ، من خلال مسار تقدمي ، تنفيذ أربع مراحل رئيسية من التسبب في المرض:

(1) غزو الفيروس والتكاثر القسري للفيروس في الأنسجة الغشائية ، وخاصة في ظهارة الجهاز التنفسي والأمعاء. تتمثل الآليات الرئيسية لهذه المرحلة في التعرف على الخلايا المستهدفة بواسطة الفيروس من خلال هياكل المستقبلات والحصار المفروض على استجابة IFN-I-III الأولية (المبكرة).

(2) فقدان وظائف الحاجز الناجم عن الفيروس عند بؤرة الالتهاب من خلال خلل التنظيم الفطري ثم الاستجابة المناعية التكيفية التي تتحكم فيها عوامل الإمراضية. القمع الانتقائي لآليات معينة مضادة للفيروسات ، التنشيط العشوائي المتعدد الخلايا للخلايا الليمفاوية ، تطور التهاب الورك وفقًا لمتغير عملية الالتهاب الذاتي ، وفي بعض الحالات ، عملية المناعة الذاتية الكامنة أو حتى الواضحة سريريًا كلها عوامل تساعد على التوسع الفيروسي أثناء هذه الفترة.

(3) تعميم الفيروس في الجسم ، والتغيرات الجهازية في الحالة المناعية ، وغيرها من معايير التوازن مع ارتفاع مخاطر حدوث مضاعفات خطيرة.

(4) مرحلة العواقب طويلة المدى للعدوى الفيروسية المرتبطة باستمرارية الفيروس في الجسم على المدى الطويل ، ونتائج تلف الأنسجة الأولي (الفيروسي) والثانوي (ذاتي المنشأ) ، بما في ذلك الانتهاك المحتمل لسلامة BBB ، والخلل البطاني ، وفرط تخثر الدم ، والتغيرات المستمرة في حالة المناعة.

يتميز SARS-CoV -2 بدرجة عالية من التباين الجيني ، نظرًا لكبر حجم الجينوم والبروتيوم ، فضلاً عن الوظائف المتعددة الواضحة لبروتيناته. يؤثر التباين الكبير في بروتين السنبلة ، على وجه الخصوص ، على إمكانية غزو العديد من أنواع الخلايا المختلفة ، بما في ذلك الحويصلات الهوائية ، ليس فقط عبر المستقبل الرئيسي (ACE2) ولكن أيضًا عبر مجموعة متنوعة من المستقبلات القلبية والمستقبلات البديلة (الجدول 1). ونتيجة لذلك ، فإن تأثيرات بروتين SARS-CoV -2 على PRR للخلايا المناعية (بما في ذلك TLR) و SR ومستقبل IL -17 والجزيئات الحسية الأخرى يمكن أن تكون معطلة في الجهاز المناعي ، مما يؤدي إلى في تلف الأنسجة وتكاثر الفيروس في الخلايا المختلفة.

قد تكون قدرة البروتين S على تحفيز تكوين الأعراض الخلوية وفحصها بواسطة السكريات ، وإمكانية تطور ظاهرة ADE ، واستخدام الحويصلات خارج الخلية بواسطة الفيروس هي آليات الحماية ضد عوامل الاستجابة المناعية الخلطية ، بما في ذلك تلك المرتبطة باللقاحات.

تقريبًا جميع بروتينات SARS-CoV -2 (الجدول 2) هي عوامل مُمْرِضة متعددة الوظائف تعمل على آليات مختلفة للمناعة المضادة للفيروسات. ومع ذلك ، من المحتمل أن يرتبط تأثيرها الأكثر انتشارًا بالحصار المفروض على جميع مراحل بدء وتنفيذ استجابة IFN (الشكلان 3 و 4). تسمح هذه الآليات للفيروس بالتغلب بشكل فعال على وظائف الحاجز للأنسجة الغشائية في الفترة الأولية للمرض والمساهمة في اختلال الاستجابة المناعية المرتبطة بـ IFN- في مراحل لاحقة من العملية المعدية. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل هذا الظرف من فعالية استخدام محرضات توليف IFN كعلاج COVID -19

ميزة أخرى لعوامل الإمراضية لـ SARS-CoV -2 هي قدرته على العمل تقريبًا في جميع العمليات الرئيسية لتطور الإجهاد الخلوي المسبِّب للالتهاب في أنواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك تكوين الجسيمات الالتهابية ، والإجهاد التأكسدي ، واستجابة عدم الترميز. الحمض النووي الريبي ، الالتهام الذاتي ، التعبير عن عوامل النسخ العالمية للإجهاد الخلوي (على سبيل المثال ، NF-B) ، وتشكيل نمط ظاهري إفرازي مرتبط بشبكات السيتوكين. توفر هذه الآليات للفيروس فرصة إضافية للتكاثر في خلايا مختلفة ، والحث على الخلل المناعي ، وتشكيل أنماط التهاب غير طبيعية.

ليس هناك شك الآن في أن COVID -19 يمكنه تطوير عملية الالتهاب الذاتي والمناعة الذاتية ، والتي قد تؤدي إلى مضاعفات مثل متلازمة شبيهة بمتلازمة MAS و MIS-C / MIS-A. تساهم هذه المضاعفات ، إلى جانب الأسباب الأخرى ، في اضطرابات الدورة الدموية الدقيقة الجهازية وغيرها من مظاهر الالتهاب الجهازي الحرجة للحياة. لذلك ، يمكن أن تظهر جميع العوامل الرئيسية لظهور استجابة مناعية ذاتية في COVID -19 ، بما في ذلك التقليد الجزيئي للعديد من بروتينات SARS-CoV -2 ، "تنشيط Bystander" ، "Epitope الانتشار "(في ظروف تدمير الأنسجة) ، وخرق الحواجز البيولوجية في الأعضاء ذات الامتياز المناعي ، والتنشيط متعدد الخلايا للخلايا الليمفاوية ، والتفعيل المرضي لـ APC (نتيجة لعمل SAg).

في الوقت الحالي ، يعد التقييم الشامل لهذه الآليات أحد أكثر الاتجاهات العلمية ذات الصلة لدراسة التسبب في ليس فقط COVID -19 ولكن أيضًا العدوى الفيروسية الأخرى [320-324].

مشكلة خاصة للعدوى قيد الدراسة هي ظاهرة "COVID الطويلة" ، والتي ترتبط في المقام الأول بالاضطرابات طويلة المدى للجهاز العصبي المركزي ، والتغيرات المستمرة في الجهاز المناعي (بما في ذلك اللمفاويات طويلة المدى) ، والمضاعفات في الأعضاء الأخرى. على الأرجح ، سنرى صورة أكثر اكتمالا للإمراضية لـ "COVID الطويل" نتيجة لمزيد من البحث ، بما في ذلك توضيح دور عمليات المناعة الذاتية والالتهابات الذاتية ، و BBB الضعيف ، والمثابرة الفيروسية ، وأمراض الأوعية الدموية المصاحبة.

علامات التحذير من COVID -19 هي:

• وجود ، في بعض الحالات ، استمرار طويل الأمد لفيروس السارس {2}} في الجسم لدى مرضى نقص المناعة [324] ؛

• وجود ، في كل حالة خامسة تقريبًا ، عواقب طويلة الأمد ناجمة عن العدوى المنقولة في شكل COVID طويل الأمد ؛

• الاحتفاظ لفترة أطول (بالمقارنة مع SARS-CoV -1 و MERS-CoV) من RNA -2 SARS-CoV في السوائل البيولوجية لدى مرضى COVID -19 (حتى شهر إلى شهرين) [ 325] ، بالإضافة إلى اكتشاف الحمض النووي الريبي SARS-CoV -2 في أكثر من واحد من كل عشرة مرضى يعانون من الانتكاس في غضون 60 يومًا بعد الشفاء من العدوى الأولية [326] ؛

• وجود عيادة COVID -19 في بعض حالات الانتكاس وحدوث العدوى في المرضى الذين تم تطعيمهم والذين لم تظهر عليهم في البداية علامات سريرية لحالات نقص المناعة [327،328] ؛

• تطوير استجابة مناعية ذاتية كامنة ، وفي بعض الحالات ، مهمة سريريًا لـ COVID -19 ؛

• القدرة المحتملة للفيروس على التغلب بنشاط ليس فقط على عوامل الاستجابة المناعية الفطرية ولكن أيضًا التكيفية

وبالتالي ، بناءً على خصائص سلالة معينة من السارس {1}} ، والعوامل البيئية ، ووجود الأمراض المرضية المصاحبة ، وحالة الجهاز المناعي للجسم ، فإن ديناميكيات COVID -19 قد توقف في مراحله الأولية (بما في ذلك المتغيرات دون السريرية) أو تصل إلى مراحل الحياة الحرجة للمرض المرتبط باضطرابات جهازية متعددة من التوازن (الشكل 6).

الشكل 6. -19 مراحل التسبب في المرض (التسبب في المرض) COVID. (1) إصابة خلايا الأنسجة الغشائية ، وتجاوز الأنظمة المعتمدة على IFN للدفاع الخلوي المناعي الفطري ، والحصار أو التحفيز المفرط لمسارات إشارات الإجهاد الخلوي ، وعواقب أخرى من الضائقة الخلوية. (2) خلل في المناعة التكيفية وعمليات الالتهاب الكنسي في منطقة الغزو ، وخرق تركيز وظيفة حاجز الالتهاب ، وخلل في العضو التالف ، وتعميم الفيروس في الجسم. (3) زيادة التغيرات في توازن الجسم ، وتشكيل ظواهر التغيير الجهازي ، وتطور الالتهاب الجهازي. يشار إلى مسارات تحريض IFN وعمل IFN في الخلايا المصابة بواسطة الأسهم الزرقاء. تشير الأسهم الأخرى إلى الاتجاهات التي تتفاعل فيها العمليات الممرضة المتميزة مع بعضها البعض. تظهر كتل توليد IFN وتأثيرها على الخلايا التي تولد بروتينات SARS-CoV -2 بخطوط حمراء. يتم تمييز العمليات المرتبطة بالضعف المناعي في المربعات الزرقاء ؛ يتم تمييز العمليات الالتهابية الذاتية باللون الأحمر ؛ يتم إبراز بؤرة ضعف الالتهاب في المربعات الخضراء ؛ يتم تمييز الخلل الوظيفي في الأنسجة في الصناديق السوداء ، ويتم تمييز الالتهاب الجهازي في مربعات التعبئة الحمراء.

الكاتب الاشتراكات:

وضع المفاهيم ، EG ، و VC ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، EG ، و LS ؛ كتابة - مراجعة وتحرير، EG، AS، VC؛ الحصول على التمويل ، كما قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم تمويل الدراسة المبلغ عنها من قبل RFBR و NSFC ، رقم المشروع 21-51-55003 ، وجزئيًا من خلال العقد الحكومي لمعهد علم المناعة وعلم وظائف الأعضاء.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح. لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة ؛ في جمع البيانات أو تحليلها أو تفسيرها ؛ في كتابة المخطوطة ، أو في قرار نشر النتائج.

مراجع

1 - مالك يس. سيركار ، إس. بهات ، س. شارون ، ك. ضاما ، ك. دادار ، م. تيواري ، ر. Chaicumpa، W. الناشئة عن فيروس كورونا الجديد (2019- nCoV) - سيناريو حالي ومنظور تطوري يعتمد على تحليل الجينوم والتطورات الأخيرة. دكتور بيطري. س: 2020 ، 40 ، 68-76. [CrossRef]

2 - ضاما ، ك. خان ، س. تيواري ، ر. سيركار ، إس. بهات ، س. مالك ، YS ؛ سينغ ، كي بي ؛ تشايكومبا ، دبليو. Bonilla-Aldana ، DK ؛ رودريغيز موراليس ، AJ Coronavirus Disease 2019-COVID -19. كلين. ميكروبيول. القس. 2020، 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Goh، GK-M .؛ دنكر ، أ. فوستر ، جا. يتنبأ تحليل اضطراب Uversky، VN Shell بمرونة أكبر لفيروس SARS-CoV -2 (COVID -19) خارج الجسم وفي سوائل الجسم. ميكروب. الممرض. 2020، 144، 104177. [CrossRef]

4. جوسيف ، إي. سارابولتسيف ، أ. هو ، د. Chereshnev ، V. مشاكل الإمراض والعلاج الممرض لـ COVID -19 من منظور النظرية العامة للأنظمة المرضية (العمليات المرضية العامة). كثافة العمليات J. مول. علوم. 2021، 22، 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. جوسيف ، إي. سولوماتينا ، إل. Zhuravleva ، واي. سارابولتسيف ، أ. التسبب في مرض الكلى في نهاية المرحلة من وجهة نظر نظرية العمليات المرضية العامة للالتهاب. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2021، 22، 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. راي ، ك. شريسثا ، ب. يانغ ، ب. تشين ، واي. ليو ، إس. معروف ، م. تشين ، ج. العدوى الحادة لمسببات الأمراض الفيروسية وهروبها المناعي الفطري. أمام. ميكروبيول. 2021 ،12. [CrossRef]

7. Hu، B .؛ قوه ، ح. تشو ، ب. شي ، Z.-L. خصائص SARS-CoV -2 و COVID -19. نات. القس ميكروبيول. 2021 ، 19 ، 141-154. [CrossRef]

8. رحمن ، سو ؛ شفيق ، إل. إحسان أ. ليو ، ك. المسار التطوري لظهور فيروس كورونا الجديد SARS-CoV -2. مسببات الأمراض 2020، 9، 240. [CrossRef]

9. جيانغ سي. لي ، العاشر ؛ Ge ، C. ؛ دينغ ، واي. تشانغ ، تي. كاو ، إس. منغ ، إل. Lu، S. يُعترض الاكتشاف الجزيئي لفيروس السارس {2}} من خلال تنوع الفيروس والعدوى بدون أعراض. J. فارم. شرجي. 2021 [CrossRef]

10- شيلاماكوري ، ر. Agarwal، S. COVID -19: الخصائص والعلاجات. الخلايا 2021 ، 10 ، 206. [CrossRef]

11. بينغ ، س. بينغ ، ر. يوان ، ب. تشاو ، ياء ؛ وانغ ، م. وانغ ، X. ؛ وانغ ، س. الشمس ، واي. مروحة ، Z. ؛ تشي ، ياء ؛ وآخرون. التوصيف الإنشائي والكيميائي الحيوي لـ nsp 12- nsp 7- nsp8 Core Polymerase Complex من SARS-CoV -2. ممثل الخلية. 2020، 31، 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. كومار ، ر. فيرما ، هـ. سينغفي ، ن. سود ، يو. جوبتا ، ف. سينغ ، م. كوماري ، ر. حراء ، ص. ناجار ، إس. تالوار ، سي. وآخرون. التحليل الجينومي المقارن للتطور السريع لفيروس السارس - CoV -2 يكشف عن نمط فسيفساء للتوزيع الجغرافي للتطور. mSystems 2020 ، 5 ، هـ 00505-20. [CrossRef] [PubMed]

13. ميشيل ، سي جيه ؛ ماير ، سي ؛ بوش ، أو. Thompson، JD توصيف الجينات المساعدة في جينومات الفيروس التاجي. فيرول. J. 2020، 17، 131. [CrossRef] [PubMed]

14. Gorkhali، R .؛ كويرالا ، ب. رجال ، س. مينالي ، أ. بارال ، أ. بهاتاراي ، بنية ووظيفة بروتينات SARS-CoV الرئيسية -2 وبروتينات SARS-CoV. بيوينفورم. بيول. Insights 2021، 15، 11779322211025876. [CrossRef]

15. تشانغ ، س. شيانغ ، ر. هوو ، إس. تشو ، واي. جيانغ ، إس. وانغ ، س. Yu ، F. الآلية الجزيئية للتفاعل بين SARS-CoV -2 والخلايا المضيفة والعلاج التدخلي. تحويل الإشارة. هدف. هناك. 2021، 6، 233. [CrossRef]

16. حسن ، س. أتريش ، د. غوش ، س. تشودري ، ب. أوفرسكي ، في إن ؛ الجبالي ، أ. لوندستروم ، ك. اهال ، ب. رضائي ، ن. سيران ، م. وآخرون. تجانس التسلسل الملحوظ لبروتين ORF10 يتعمق في بنية SARS-CoV -2. كثافة العمليات J. بيول. ماكرومول. 2021 ، 181 ، 801-809. [CrossRef]

17. ليو ، تي. جيا ، ص. فانغ ، ب. Zhao، Z. التعبير التفاضلي للنصوص الفيروسية من تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية لمرضى COVID المعتدل والخطير -19 وتأثيراته على خطورة الحالة. أمام. ميكروبيول. 2020، 11، 603509. [CrossRef]

18. مينا ، EL ؛ دوناهو ، سي جيه ؛ فايتس ، ليرة لبنانية ؛ لي ، ياء ؛ رونا ، ج. أوليري ، سي ؛ Lignitto ، L. ؛ ميواتاني مينتر ، ب. باولو ، جا. Dhabaria ، أ. وآخرون. ORF10 – Cullin -2 - مجمع ZYG11B غير مطلوب لعدوى SARS-CoV -2. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2021 ، 118 ، e2023157118. [CrossRef]

19. بانسر ، ك. ميليوسكا ، أ. Owczarek ، K. دابروفسكا ، أ. كوالسكي ، م. أباج ، ب. برانيكي ، دبليو. سانك ، م. Pyrc، K. إن SARS-CoV -2 ORF10 ليس ضروريًا في المختبر أو في الجسم الحي في البشر. بلوس باثوج. 2020 ، 16 ، e1008959. [CrossRef]

20. Gordon، DE؛ جانغ ، م. Bouhaddou، M.؛ Krogan ، NJ A SARS-CoV -2- خريطة تفاعل البروتين البشري والبروتين تكشف عن أهداف الأدوية وإعادة استخدام الأدوية المحتملة. bioXriv 2020. [CrossRef]

21. لام ، جيه واي. يوين ، سي-ك. ايب ، دينار ؛ وونغ ، دبليو- إم. إلى ، KK-W. ؛ يوين ، ك.ي. كوك ، ك. فقدان orf3b في سلالات SARS-CoV -2 المنتشرة. ايمرج. الميكروبات تصيب. 2020، 9، 2685–2696. [CrossRef] [PubMed]

22. Cui، J .؛ لي ، ف. شي ، Z.-L. أصل وتطور فيروسات كورونا الممرضة. نات. القس ميكروبيول. 2019 ، 17 ، 181–192. [CrossRef] [PubMed]

23 - الدعيس ، إي. Yegnaswamy، S. البحراني ف. السويكت ، ف. Alramadan، S. Sequence and Structural analysis of COVID {1}} E and M protein with MERS virus E and M protein - دراسة مقارنة. بيوتشيم. بيوفيز. 2021، 26، 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. بخشندا ، ب. ؛ جهنفروز ، ز. ؛ عباسي ، أ. جولي ، ميغابايت ؛ صادقي ، م. متقي ، MS ؛ زماني ، إم. الطفرات في فيروس السارس -2 ؛ العواقب في هيكل ووظيفة وإمراضية الفيروس. ميكروب. الممرض. 2021، 154، 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. كامبوروتا ، إل. تشيوميلو ، د. بوسانا ، م. جاتينوني ، إل. Marini، JJ Pathophysiology of COVID {1}} المصاحب لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة. لانسيت ريسير. ميد. 2020 ، 9 ، 1201-1208. [CrossRef]

26. Asakura، H .؛ Ogawa، H. COVID -19- المرتبط بتجلط الدم والتخثر المنتشر داخل الأوعية. كثافة العمليات J. هيماتول. 2020 ، 113 ، 45-57. [CrossRef]

27- بيترسن ، إي. كوبمانز ، م. اذهب ، يو. هامر ، د. بيتروسيلو ، ن. كاستيلي ، ف. ستورجارد ، م. الخليلي ، س. Simonsen، L. مقارنة SARS-CoV -2 مع SARS-CoV وجائحات الإنفلونزا. لانسيت تصيب. ديس. 2020 ، 20 ، e238-e244. [CrossRef]

28. Wu، F .؛ تشاو ، س. يو ، ب. تشين ، Y.-M. ؛ وانغ ، دبليو. سونغ ، Z.-G. ؛ هو ، واي. تاو ، Z.-W. ؛ تيان ، جيه إتش ؛ Pei ، Y.-Y. ؛ وآخرون. فيروس كورونا جديد مرتبط بأمراض الجهاز التنفسي البشري في الصين. Nature 2020، 579، 265–269. [CrossRef]

29. Hasan، SS؛ كابستيك ، تي. أحمد ، ر. كو ، سي إس ؛ مظهر ، ف. التاجر ، HA ؛ الزيدي ، معدل الوفيات في حالات الإصابة بفيروس كورونا -19 المرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة والكورتيكوستيرويدات يستخدمون مراجعة منهجية وتحليل تلوي. القس الخبير. Respir. ميد. 2020 ، 14 ، 1149-1163. [CrossRef]

30. الفاعل ، ت. الدين ، ن. داس ، ياء ؛ أختر ، أ. شودري ، TR ؛ كيم ، س. تطور فيروس كورونا 2 (SARS-CoV -2) باعتباره مرض فيروس كورونا 2019 (COVID -19) جائحة: حالة طوارئ صحية عالمية. علوم. مجموع البيئة. 2020، 730، 138996. [CrossRef]

31. شعيب MH. احمد، FR؛ سيكندر ، م. يوسف، ر. سليم ، MT رحلة من فيروس SARS-CoV -2 إلى COVID -19 وما بعده: نظرة شاملة على علم الأوبئة والتشخيص والتطور المرضي ونظرة عامة على التقدم المحرز في إدارتها العلاجية. أمام. فارماكول. 2021، 12، 576448. [CrossRef]

32. Okamoto، M.؛ تسوكاموتو ، هـ. كواكي ، ت. سيا ، ت. Oshiumi ، H. التعرف على الحمض النووي الريبي الفيروسي عن طريق مستقبلات التعرف على الأنماط في تحريض المناعة الفطرية والالتهاب المفرط أثناء الالتهابات الفيروسية التنفسية. المناعية الفيروسية. 2017 ، 30 ، 408-420. [CrossRef] [PubMed]

33. Prabhudas، MR؛ بالدوين ، سي إل ؛ بوليكي ، رر ؛ بوديش ، بورصة دبي للطاقة ؛ دريكامر ، ك. Febbraio ، M. ؛ هيرز ، ياء ؛ كوبزيك ، إل. كريجر ، م. Loike ، J. ؛ وآخرون. تصنيف نهائي إجماعي لمستقبلات الزبال وأدوارها في الصحة والمرض. J. إمونول. 2017 ، 198 ، 3775-3789. [CrossRef]

34. Gusev، EY؛ زوتوفا ، نيفادا ؛ Zhuravleva ، يا ؛ Chereshnev ، V. الدور الفسيولوجي والممرض لمستقبلات الزبال في البشر. ميد إمونول. 2020 ، 22 ، 7–48. [CrossRef]

35. وي، سي. وان ، إل. يان ، س. وانغ ، X. ؛ تشانغ ، ياء ؛ يانغ ، العاشر ؛ تشانغ ، واي. مروحة ، سي ؛ جفن العين.؛ دينغ ، واي. وآخرون. يسهل النوع الأول لمستقبل HDL-scavenger B من النوع 1 دخول SARS-CoV -2. نات. متعب. 2020 ، 2 ، 1391-1400. [CrossRef] [PubMed]

36. تشين ، العاشر ؛ ليو ، إس. غورايا ، مو ؛ معروف ، م. هوانغ ، س. تشين ، ج. مضيف الاستجابة المناعية لعدوى فيروس الأنفلونزا أ. أمام. إمونول. 2018 ، 9 ، 320. [CrossRef]

37. أونوموتو ، ك. ؛ نوغوتشي ، ك. Yoneyama، M. تنظيم الإشارات بوساطة مستقبلات RIG-I: التفاعل بين المضيف والعوامل الفيروسية. خلية. مول. إمونول. 2021 ، 18 ، 539-555. [CrossRef]

38- Au-Yeung، N.؛ ماندانا ، ر. هورفاث ، CM تنظيم النسخ بواسطة STAT1 و STAT2 في مسار الإنترفيرون JAK-STAT. JAK-STAT 2013، 2، e23931. [CrossRef]

39. Hilleman، MR استراتيجيات وآليات بقاء العائل والممرض في حالات العدوى الفيروسية الحادة والمستمرة. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2004، 101، 14560–14566. [CrossRef]

40. Xia، H .؛ تساو ، ض. Xie ، X. ؛ تشانغ ، العاشر ؛ تشين ، JY-C ؛ وانغ ، ح. Menachery ، VD ؛ راجسباوم ، ر. شي ، P.-Y. تفادي الانترفيرون من النوع الأول بواسطة SARS-CoV -2. ممثل الخلية. 2020، 33، 108234. [CrossRef]

41. رينر ، ك. شويتاي ، تي. شعبان ، س. Gottschling ، J. ؛ مولر ، سي ؛ تيفينبوك ، سي ؛ Salewski ، J.-N. ؛ الشتاء ، ف. بوختلر ، إس. بلام ، إس. وآخرون. يرتبط نقص نشاط الخلايا التائية الشديد في مرضى COVID المهواة -19 باستمرارية الفيروس لفترات طويلة والنتائج السيئة. نات. كومون. 2021، 12، 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Huang، S.-W .؛ وانغ ، S.-F. SARS-CoV -2 الاختلافات الوراثية الفيروسية والمضيف ذات الصلة: الآثار المترتبة على COVID -19 الشدة ، والهروب المناعي ، والعدوى. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2021، 22، 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Santacroce، L .؛ Charitos، IA؛ كاريتا ، مارك ألماني ؛ دي نيتو ، إي. Lovero، R. فيروسات كورونا البشرية (HCoVs) والآليات الجزيئية لعدوى SARS-CoV -2. كلين. Wochenschr. 2020 ، 99 ، 93-106. [CrossRef] [PubMed]

44. هادفيلد ، ياء ؛ ميجيل ، سي. بيل ، SM ؛ هادلستون ، ياء ؛ بوتر ، ب. Callender، C .؛ ساجولينكو ، ب. بيدفورد ، تي ؛ Neher، RA Nextstrain: تتبع في الوقت الحقيقي لتطور العوامل الممرضة. المعلوماتية الحيوية 2018 ، 34 ، 4121-4123. [CrossRef]

45- كريم ، جنوب الصحراء الكبرى ؛ كريم ، QA Omicron SARS-CoV -2 البديل: فصل جديد في جائحة COVID -19. لانسيت 2021 ، 398 ، 2126-2128. [CrossRef]

46. ​​المركز الوطني للتحصين وأمراض الجهاز التنفسي (NCIRD) ، قسم الأمراض الفيروسية. موجز علمي: متغير Omicron (B.1.1.529). في CDC COVID -19 الملخصات العلمية ؛ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (الولايات المتحدة): أتلانتا ، جورجيا ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 2020.

47. قنديل م. محمد ، مم ؛ اللطيف، HMA؛ فينوجوبالا ، كن ؛ البلتاجي ، تطور جينوم متغير HS Omicron وعلم الوراثة. جيه ميد. فيرول. 2021 [CrossRef]

48. ضوان ، م. بريانكا ، متغير OPC Omicron SARS-CoV -2: أسباب الظهور والدروس المستفادة - المراسلات. كثافة العمليات J. سورج. 2021، 97، 106198. [CrossRef]

49. Del Rio، C.؛ عمر ، س. Malani ، PN Winter of Omicron - جائحة COVID -19 المتطور. JAMA 2022 ، 327 ، 319. [CrossRef]

50. Burki ، TK Omicron البديل واللقاحات المعززة COVID -19. لانسيت ريسير. ميد. 2021 ، 10 ، E17. [CrossRef]

51. Wang، X .؛ Powell، CA كيفية ترجمة المعرفة حول COVID -19 إلى الوقاية من متغيرات Omicron. كلين. ترجمة. ميد. 2021 ، 11 ، e680. [CrossRef]

52. Torjesen، I. COVID -19: قد يكون Omicron أكثر قابلية للانتقال من المتغيرات الأخرى ومقاوم جزئيًا للقاحات الموجودة ، كما يخشى العلماء. BMJ 2021 ، 375 ، n2943. [CrossRef] [PubMed]

53. Dyer، O. COVID -19: يتسبب Omicron في حدوث المزيد من الإصابات ولكن عدد مرات دخول المستشفى أقل من دلتا ، تظهر بيانات جنوب إفريقيا. BMJ 2021 ، 375 ، n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. كريستي ، ب. BMJ 2021 ، 375 ، n3144. [CrossRef] [PubMed]

55. SeyedAlinaghi، S.؛ ميرزابور ، ص. دادراس ، أو. باشاي ، ز. كريمي ، أ. محسن بور ، م. سليمان زاده ، م. برزغاري ، أ. أفصاحي ، آم ؛ وحيدي ، ف. وآخرون. توصيف المتغيرات المختلفة لـ SARS-CoV -2 والمراضة والوفيات ذات الصلة: مراجعة منهجية. يورو. J. ميد ريس. 2021 ، 26 ، 51. [CrossRef] [PubMed]

56. Ugurel، OM؛ آتا ، يا. Turgut-Balik، D. تحليل محدث للاختلافات في جينوم SARS-CoV -2. ترك. J. بيول. 2020 ، 44 ، 157–167. [CrossRef] [PubMed]

57. Harvey، WT؛ كارابيللي ، آم ؛ جاكسون ، ب. جوبتا ، آر كيه ؛ طومسون ، المفوضية الأوروبية ؛ هاريسون ، إم ؛ لودن ، سي ؛ ريف ، ر. رامباوت ، أ. COVID -19 اتحاد Genomics UK (COG-UK) ؛ وآخرون. SARS-CoV -2 المتغيرات والطفرات المفاجئة والهروب المناعي. نات. القس ميكروبيول. 2021 ، 19 ، 409-424. [CrossRef]

58. Chen، J.؛ وانغ ، ر. وانغ ، م. وي ، ج. أدت الطفرات إلى تقوية العدوى بفيروس SARS-CoV -2. J. مول. بيول. 2020 ، 432 ، 5212-5226. [CrossRef]

59. Li، F. بنية ووظيفة وتطور بروتينات سبايك لفيروس كورونا. Annu. القس فيرول. 2016 ، 3 ، 237-261. [CrossRef]

60. Harrison، AG؛ لين ، تي ؛ وانج ، ب. آليات -2 الانتقال والتسبب في الإصابة بفيروس السارس. اتجاهات إمونول. 2020 ، 41 ، 1100-1115. [CrossRef]

61. Simões e Silva، AC؛ سيلفيرا ، دينار كويتي ؛ فيريرا ، AJ ؛ Teixeira ، MM ACE2 ، أنجيوتنسين - (1-7) ومحور مستقبل ماس في الالتهاب والتليف. Br. فارماكول. 2013 ، 169 ، 477-492. [CrossRef]

62. Cuervo، NZ ؛ Grandvaux، N. ACE2: دليل على الدور كمستقبل دخول لـ SARS-CoV -2 والآثار المترتبة على الأمراض المصاحبة. eLife 2020، 9، e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. Master، SF؛ الجفري ، نف ؛ إبراهيم ، مهاجم. Raub، SHA الإستراتيجية العلاجية الكلاسيكية والبديلة لـ SARS-CoV -2. القس ميد فيرول. 2020، 31، 1–9. [CrossRef] [PubMed]

64. Ji، H.-L .؛ تشاو ، ر. ماتالون ، إس. Matthay، MA المرتفع البلازمين (ogen) كعامل خطر مشترك لحساسية COVID -19. فيسيول. القس .2020 ، 100 ، 1065-1075. [CrossRef]

65. Evans، JP؛ ليو ، إس. دور عوامل المضيف في دخول SARS-CoV -2. J. بيول. تشيم. 2021، 297، 100847. [CrossRef] [PubMed]

66.راب ، د. وانغ ، ن. كوربيت ، كانساس ؛ صائغ الذهب ، جا. هسيه ، سي-إل ؛ أبيونا ، أو. جراهام ، ب. McLellan، JS Cryo-EM بنية 2019- ارتفاع nCoV في تشكيل البادئة. علم 2020، 367، 1260–1263. [CrossRef] [PubMed]

67. Hatmal، MM؛ الشاعر و. الحتاملة ، MAI ؛ حتمال ، م. الصمادي ، يا. طه ، مو ؛ عويضة ، أ. بوير ، جي سي ؛ محمود ، ر. Plebanski ، M. مقارنة هيكلية وجزيئية شاملة لبروتينات سبايك لفيروس SARS-CoV -2 و SARS-CoV و MERS-CoV وتفاعلاتها مع ACE2. خلايا 2020، 9، 2638. [CrossRef]

68. Simmons، G.؛ ريفز ، دينار ؛ رينكامب ، أ. Amberg ، SM ؛ بيفر ، AJ ؛ بيتس ، ب. توصيف الفيروس التاجي المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV) يؤدي إلى ارتفاع الدخول الفيروسي بوساطة البروتين السكري. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2004 ، 101 ، 4240-4245. [CrossRef]

69. Prabhakara، C.؛ Godbole ، R. ؛ سيل ، ص ؛ جهناوي ، س. جولزار ، إس إي ؛ فان زانتن ، تي إس ؛ شيث ، د. سوبهاش ، ن. شاندرا ، أ. شيفاراج ، أ. وآخرون. استراتيجيات لاستهداف دخول عدوى السارس -2 والعدوى باستخدام آليات مزدوجة للتثبيط بواسطة مثبطات التحمض. بلوس باثوج. 2021 ، 17 ، e1009706. [CrossRef]

70. Shang، C .؛ Zhuang ، X. ؛ تشانغ ، هـ. لي ، واي. تشو ، واي. لو ، ياء ؛ Ge ، C. ؛ كونغ ، ياء ؛ أشعل.؛ تيان ، م. وآخرون. تعمل مثبطات التحمض الداخلي على منع تكاثر السارس {2}} وتخفيف الالتهاب الرئوي الفيروسي في الفئران المعدلة وراثيًا hACE2. فيرول. J. 2021، 18، 46. [CrossRef]

71. Gan، HH؛ هراء ، أ. مارشاند ، ب. يمكن للنمذجة الهيكلية لـ Gunsalus و KC لـ SARS-CoV -2 Spike / Human ACE2 المعقدة تحديد المتغيرات عالية التقارب المرتبطة بزيادة قابلية الانتقال. J. مول. بيول. 2021 ، 433 ، 167051. [CrossRef]

72. Ou، J .؛ زو ، زي. داي ، ر. تشانغ ، ياء ؛ تشاو ، س. وو ، العاشر ؛ لان ، دبليو. رن ، واي. كوي ، إل. لان ، س. وآخرون. طفرة V367F في SARS-CoV -2 ظهور طفرة RBD أثناء مرحلة الانتقال المبكر يعزز العدوى الفيروسية من خلال زيادة تقارب ملزمة مستقبلات ACE2 البشرية. J. فيرول. 2021 ، 95 ، JVI0061721. [CrossRef] [PubMed]

73. Weisblum، Y .؛ شميت ، ف. تشانغ ، ف. داسيلفا ، ياء ؛ بوستون ، د. لورينزي ، جي سي ؛ Muecksch ، F. ؛ روتكوفسكا ، م. هوفمان ، H.-H. ؛ Michailidis ، E. ؛ وآخرون. الهروب من تحييد الأجسام المضادة عن طريق المتغيرات البروتينية المرتفعة SARS-CoV -2. eLife 2020، 9، e61312. [CrossRef] [PubMed]

74- زينغ ب. يوان ، م. ما ، س. وانغ ، س. تان ، واي. شو ، واي. يي ، ياء ؛ جاو ، واي. الشمس ، العاشر ؛ يانغ ، زي. وآخرون. تعمل المناظر الطبيعية لفيروس السارس -2 على زيادة الخلايا المتفاعلة مع البروتين في الأنسجة البشرية. كثافة العمليات إمونوفارماكول. 2021، 95، 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Lokhande، KB؛ أبتي ، GR ؛ شريفاستافا ، أ. سينغ ، أ. بال ، JK ؛ سوامي ، KV ؛ Gupta، RK الاستشعار عن التفاعلات بين عوامل ربط الكربوهيدرات والجليكانات المرتبطة بـ N لـ SARS-CoV -2 تؤدي إلى زيادة البروتين السكري باستخدام دراسات الالتحام الجزيئي والمحاكاة. J. بيومول. هيكل. دين. 2020 ، 1–19. [CrossRef]

76. فيرما ج. سوباراو ، ن. دراسة مقارنة لبروتينات سبايك لفيروس بيتاكورون البشري: التركيب والوظيفة والعلاجات. قوس. فيرول. 2021 ، 166 ، 697-714. [CrossRef] [PubMed]

77. Mycroft-West، CJ؛ سو ، د. باجاني ، أنا. رود ، TR ؛ إيلي ، س. غاندي ، NS ؛ Guimond ، SE ؛ ميلر ، جي. منغيتي ، MCZ ؛ نادر ، ع. وآخرون. يمنع الهيبارين الغزو الخلوي لـ SARS-CoV -2: الاعتماد الهيكلي لتفاعل مجال ربط مستقبلات Spike S1 مع الهيبارين. ثرومب. هايموست. 2020 ، 120 ، 1700-1715. [CrossRef]

78. Kim، C.-H. SARS-CoV -2 التكيف التطوري نحو دخول المضيف والتعرف على مستقبلات O-Acetyl Sialylation في التفاعل بين الفيروس والمضيف. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2020، 21، 4549. [CrossRef]

79. Clausen، TM؛ ساندوفال ، د. سبليد ، سي بي ؛ بيهل ، ياء ؛ بيريت ، HR ؛ رسام قرص مضغوط نارايانان ، أ. Majowicz، SA ؛ كوونج ، إم ؛ ماكفيكار ، RN ؛ وآخرون. SARS-CoV -2 تعتمد العدوى على خلوي Heparan Sulfate و ACE2. الخلية 2020 ، 183 ، 1043-1057 ، 15. [CrossRef]

80. Cagno، V .؛ Tseligka ، ED ؛ جونز ، ST ؛ Tapparel ، C. Heparan Sulfate Proteoglycans ، والمرفق الفيروسي: مستقبلات حقيقية أم تحيز للتكيف؟ الفيروسات 2019 ، 11 ، 596. [CrossRef]

81. Seyran، M.؛ تاكاياما ، ك. أوفرسكي ، في إن ؛ لوندستروم ، ك. بالو ، جي ؛ شيرشان ، سب ؛ أتريش ، د. رضائي ، ن. الجبالي ، AAA ؛ غوش ، س. وآخرون. الأساس الهيكلي للدخول السريع للخلية المضيفة بواسطة SARS-CoV -2 †. مجلة فبراير 2020 ، 288 ، 5010-5020. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com