السكريات الكبريتية المشتقة من الأعشاب البحرية؛ الوقاية الكيماوية للعصر الجديد: مراجعة شاملة

ملخص بسيط: السكريات الكبريتية هي عوامل علاج كيميائي قوية أو عوامل وقائية كيميائية لها خصائص مضادة للسرطان عن طريق زيادة المناعة ودفع موت الخلايا المبرمج في العديد من خطوط الخلايا السرطانية. تحتوي السكريات الكبريتية على إمكانات كبيرة مضادة للأكسدة ومعدلة للمناعة، مما يساهم في فعاليتها الوقائية من الأمراض مع انخفاض السمية الخلوية ونتائج علاجية جيدة الفعالية في السرطان عن طريق تعديل موت الخلايا المبرمج الديناميكي. علاوة على ذلك، يمكن استخدامه كمكمل غذائي أو كعلاج مساعد للسرطان.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

خلاصة: تستخدم المركبات النشطة بيولوجيا المشتقة من الأعشاب البحرية بانتظام لعلاج الأمراض التي تصيب الإنسان. تعد السكريات الكبريتية من الأدوية الفعالة للعلاج الكيميائي أو الوقاية الكيميائية منذ اكتشافها. لقد أظهروا خصائص مضادة للسرطان من خلال تعزيز المناعة وتحفيز موت الخلايا المبرمج. من خلال التعديل الديناميكي لمسارات الإشارات الحرجة داخل الخلايا، مثل التحكم في توليد ROS والحفاظ على عمليات بقاء الخلية وموتها الأساسية، تساهم إمكانات مضادات الأكسدة والتعديل المناعي للسكريات الكبريتية في فعاليتها الوقائية من الأمراض. توفر السكريات الكبريتية سمية منخفضة للخلايا ونتائج علاجية جيدة الفعالية من خلال التعديل الديناميكي لموت الخلايا المبرمج في السرطان. إن فهم كيفية تأثير السكريات الكبريتية على الخلايا السرطانية البشرية ومشاركتها الجزيئية في مسارات موت الخلايا سيُظهر طريقة جديدة للوقاية الكيماوية. في هذه المراجعة، تم التأكيد على أهمية موت الخلايا المبرمج والسكريات الكبريتية المعدلة للبلعمة الذاتية، بالإضافة إلى الاتجاه المستقبلي للتركيب النانوي المعزز لتحقيق فعالية سريرية أكبر. علاوة على ذلك، تركز هذه المراجعة على النتائج الحديثة حول الآليات المحتملة للاستخدام العلاجي الكيميائي للسكريات الكبريتية، وإمكاناتها كأدوية مضادة للسرطان، وآليات العمل المقترحة لدفع موت الخلايا المبرمج في الأورام الخبيثة المتنوعة. بسبب خصائصها الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية الفريدة، تعتبر السكريات الكبريتية مثالية لمكوناتها النشطة بيولوجيا، والتي يمكن أن تحسن الوظيفة والتطبيق في المرض. ومع ذلك، هناك فجوة في الأدبيات المتعلقة بالخصائص الفيزيائية والكيميائية ووظائف السكريات الكبريتية واستخدام أنظمة التوصيل القائمة على السكاريد الكبريتي في السرطان الوظيفي. علاوة على ذلك، فإن التجارب ما قبل السريرية والسريرية ستكشف عن فعالية الدواء في علاج السرطان.

الكلمات المفتاحية: موت الخلايا المبرمج. سرطان؛ الوقاية الكيماوية. السكريات الكبريتية

1 المقدمة

يعتبر الانفجار السكاني العالمي الحالي والممارسات الغذائية ونمط الحياة المتغيرة من العوامل الحاسمة لحدوث المرض. تشكل العديد من الأمراض الناجمة عن العدوى، إلى جانب مرض الزهايمر ومرض باركنسون والسكري والسرطان وغيرها من الاضطرابات العصبية، خطرًا شديدًا على عمر الإنسان [1]. السرطان، وهو مجموعة من المشاكل المرضية العديدة الناجمة عن نمو الخلايا دون رادع، له آثار ضارة على الرعاية الصحية الفردية [2]. ووفقا لتقديرات عام 2019، هناك أكثر من 200 نوع من السرطان القاتل الذي يسبب أكثر من 9.6 مليون حالة وفاة سنويا في جميع أنحاء العالم [3]. الأسباب الرئيسية للوفاة هي سرطان الجلد والمعدة والثدي والرئة والبروستاتا وسرطان القولون والمستقيم [4]. وقد تم توثيق حالات الوفاة في الدول ذات الدخل المنخفض والمتوسط ​​في حوالي 70% من الحالات [5]. واستنادًا إلى الدراسات الوبائية، توقعت منظمة الصحة العالمية حدوث 9.6 مليون حالة وفاة مرتبطة بالسرطان و18 مليون حالة جديدة في عام 2018 [6]. تتعطل العديد من أنظمة الاستتباب بسبب الانتشار غير المنضبط للخلايا السرطانية مما يؤدي إلى غزوها وانتشارها بسبب التغيرات الجينية [7]. تشمل طرق علاج السرطان الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج المناعي. العلاج الكيميائي هو الأكثر استخدامًا [7-9]. العلاج الكيميائي هو علاج شائع وفعال للسرطان يؤدي إلى إتلاف العديد من الأعضاء المهمة عن طريق التسبب في تسمم الخلايا في كل من الخلايا السرطانية وغير السرطانية [10]. يعد تحمل الدواء هو الاهتمام الرئيسي في علاج السرطان من أجل القضاء على الآثار الجانبية وردود الفعل الشديدة [11،12]. لذلك، من الضروري تطوير أدوية مضادة للسرطان والبحث عنها ذات آثار جانبية أقل وتحمل أعلى. يؤدي العلاج الكيميائي في بعض الأحيان إلى خلق بيئة غير مواتية وتلف الأعضاء المحيطة بالموقع المستهدف بشكل لا رجعة فيه. بالإضافة إلى ذلك، فإن التساهل الخلوي مع الأدوية يشكل صعوبات علاجية إضافية. ولذلك، فمن المرغوب فيه العثور على عوامل علاجية جديدة ذات آثار جانبية منخفضة لتحمل جميع الظروف المعاكسة [13]. المركبات النشطة بيولوجيا الموجودة بشكل طبيعي والمستخدمة كأدوية لها مجموعة متنوعة من التطبيقات العلاجية [14-18]. بالإضافة إلى ذلك، فإن معظم الأدوية الطبية هي إما مركبات طبيعية أو مكافئات صناعية [19]. نظرًا لتركيبتها الكيميائية المتنوعة وتوافرها البيولوجي، فقد تم مؤخرًا فحص المنتجات الطبيعية البحرية (MNPs) لمعرفة إمكاناتها كمرشحات علاجية [20-25]. التنوع البيولوجي للطحالب وفير في البيئات البحرية والمياه العذبة ويساهم في المستقلبات النشطة بيولوجيًا الرئيسية [24،26-36]. توجد الأعشاب البحرية في كل من المياه العذبة والمياه المالحة، وهي تلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على البيئة والتنوع البيولوجي للنظم البيئية البحرية [37،38]. خصائص مضادة للتخثر، ومضادة للسرطان، ومضادة لمرض السكر، ومضادة للفيروسات، ومعدلة للمناعة، ومضادة لتولد الأوعية، ومضادة للالتهابات، ومضادة للالتصاق، ومضادة للتنكس العصبي لاستخدام السكاريد الكبريتي كعوامل علاجية محتملة [39-44]. الفوكويدان، والبورفيرين، والكاراجينان، والأولفان عبارة عن عديدات السكاريد الكبريتية التي يتم استخلاصها غالبًا من الطحالب البنية والحمراء والخضراء وتحتوي على مجموعات الكبريتات التي لديها إمكانية استخدامها كعلاجات علاجية ضد العديد من الأورام الخبيثة [45-47]. من المتوقع استخدام السكريات الكبريتية كعوامل دوائية للعلاج الكيميائي في الممارسة السريرية بسبب تنوعها الهيكلي الهائل وقدرتها القوية المضادة للأكسدة [48]. بالإضافة إلى ذلك، فإن امتصاصه العالي، وتكاليف الصيانة الرخيصة، وتحسين الإنتاج، واستخدامه كمكملات غذائية، يجعله دواءً للعلاج الكيميائي أكثر رواجًا [49]. ناقشت التقارير السابقة الخصائص المضادة للسرطان للسكريات الكبريتية المشتقة من الطحالب [50-52]. ومع ذلك، فإن الآلية الدقيقة ليست مفهومة أو مناقشتها بشكل كامل. علاوة على ذلك، لم تتم مناقشة أهداف الأدوية الخاصة بالسياق وأنواع السرطان الفرعية والبيئة الدقيقة للورم [52-54]. يناقش الشكل الحالي للمخطوطة المشاركة الميكانيكية لهذه السكريات الكبريتية المشتقة من الطحالب في تحفيز مسارات موت الخلايا. تمت أيضًا مناقشة العلاج متعدد الأهداف بدواء واحد مع مراعاة عدم تجانس الورم. إن التحليل المنهجي للأصل والنظرة العامة الآلية للمسارات التنظيمية للسكريات الكبريتية المستخدمة في الوقاية من السرطان هي المواضيع الرئيسية في هذه المراجعة. لفهم التدخل العلاجي في سياق الوقاية من السرطان، ركزنا أيضًا على التعقيد الكيميائي ومصادر السكريات الكبريتية. تقترح هذه المراجعة استخدامات مستقبلية لإيصال الأدوية السريرية والنانوية، والتي تأخذ في الاعتبار أيضًا الوظيفة المحتملة للسكريات الكبريتية في الوقاية من السرطان.

نبات السيستانش الصيني – مضاد للأورام

2. الدور المعقد لموت الخلايا المبرمج في علاج السرطان: موت الخلايا المبرمج

إن فهم التسبب في الأمراض الناجمة عن ضعف موت الخلايا المبرمج يتطلب فهم آليات موت الخلايا المبرمج. قد يستفيد من هذا إنشاء أدوية تستهدف على وجه التحديد جينات أو مسارات موت الخلايا المبرمج. نظرًا لأنها تعمل كبادئ ومنفذ، فإن الكاسبيزات تعد أجزاء أساسية من آلية موت الخلايا المبرمج. هناك ثلاثة مسارات متميزة يمكن من خلالها تنشيط الكاسبيز. الجوهري (أو الميتوكوندريا) والخارجي هما مساران لبدء موت الخلايا المبرمج اللذان يتم مناقشتهما بشكل متكرر (أو مستقبلات الموت) (الشكل 1). يؤدي كلا المسارين في النهاية إلى مرحلة تنفيذ موت الخلايا المبرمج، وهو مسار شائع. يعد مسار الشبكة الإندوبلازمية الجوهرية هو مسار البدء الثالث الأقل شهرة [55].

الشكل 1. دور موت الخلايا المبرمج في علاج السرطان

يتم تنشيط العديد من الكاسبيزات أثناء مرحلة تنفيذ موت الخلايا المبرمج. يتوسط Caspase 9 المسار الداخلي، بينما يتوسط Caspase 8 المسار الخارجي. تتلاقى كل من المسارات الداخلية والخارجية في كاسباس 3 لإكمال موت الخلايا المبرمج. يحدث موت الخلايا المبرمج النووي بسبب تدهور مثبط الديوكسي ريبونوكلياز المنشط بواسطة كاسباس 3 [56]. بالإضافة إلى ذلك، فإن كينازات البروتين، وبروتينات الهيكل الخلوي، وبروتينات إصلاح الحمض النووي، والوحدات الفرعية المثبطة للنوكلياز يتم تقطيعها بواسطة الكاسبيزات النهائية. بالإضافة إلى ذلك، فإنها تؤثر على الهيكل الخلوي، ودورة الخلية، ومسارات الإشارات، وكلها تساعد في تشكيل التغيرات المورفولوجية المحددة التي تحدث أثناء موت الخلايا المبرمج [56]. موت الخلايا المبرمج هو موت خلية مبرمج يعتمد على الطاقة ويتميز بنزف الغشاء وتقلص تكثيف الكروماتين السيتوبلازمي والتفكك النووي. موت الخلايا المبرمج هو العملية التي تموت بها الخلايا دون التسبب في التهاب [57،58]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يبدأ بواسطة آليات تتوسط الميتوكوندريا أو مستقبلات الموت السطحي (DR؛ موت الخلايا المبرمج الخارجي) (موت الخلايا المبرمج الداخلي) [59-62]. يتسبب كلا المسارين في تنشيط الكاسبيزات التنفيذية، التي تقسم الجزيئات المرتبطة بالجزيئات الهيكلية والتنظيمية لشبكة الخلايا المبرمج [46،63،64]. بعد الضغوطات المسببة للأمراض، موت الخلايا المبرمج هو آلية موت الخلايا التي تساعد في الحفاظ على التوازن الخلوي [65]. تمر الخلايا الخبيثة عادة بسلسلة من الطفرات الجينية للبقاء على قيد الحياة من المحفزات المسببة للأمراض. مقاومة موت الخلايا المبرمج أو انخفاض موت الخلايا المبرمج يعزز التسرطن [66-68]. تتجنب الخلايا السرطانية في كثير من الأحيان موت الخلايا المبرمج عن طريق إعادة التوازن في توازن البروتين المؤيد والمضاد لموت الخلايا المبرمج. يمكن للخلايا السرطانية أيضًا تجنب موت الخلايا المبرمج إذا كان نشاط الكاسبيز منخفضًا وتعرضت إشارة DR الخاصة بها للخطر [62،69،70]. كثيرًا ما تتأثر بروتينات عائلة Bcl-2، ومثبط بروتينات موت الخلايا المبرمج (IAPs)، وp53، وكاسبيز الجلاد، وDRs بالخلايا السرطانية. تعتبر هذه الجينات الجزيئية والمسارات المرتبطة بها حاسمة في علاجات السرطان لأنها تسبب موت الخلايا المبرمج [71-75]. تم توضيح الدور النموذجي لموت الخلايا المبرمج في علاج السرطان (الشكل 1).

3. الأعشاب البحرية: المساهم الرئيسي في السكريات الكبريتية

نظرًا لتنوعها البيولوجي الهائل واستخدامها كغذاء ودواء تقليدي في جميع أنحاء العالم، يُعتقد أن الأعشاب البحرية مصدر جيد للمواد الكيميائية النشطة بيولوجيًا [76-78]. تمت دراسة التأثيرات العلاجية لعدد من المواد الكيميائية النشطة بيولوجيًا المشتقة من الأعشاب البحرية، ومستخلصاتها غير المعالجة، والسكريات المنقاة جزئيًا على مجموعة من الأمراض التي تصيب الإنسان [54،79،80]. تساعد خصائصها المضادة للأكسدة في قدرة المنتجات النباتية المصنوعة من الأعشاب البحرية على مقاومة الأمراض. تحتوي الأعشاب البحرية البنية على العديد من السكريات المتميزة فيزيائيًا ووظيفيًا، بما في ذلك الأحماض الألجنيكية والفوكويدان [81،82]. في التكنولوجيا الحيوية، والطب، وإعداد الطعام، كثيرا ما تستخدم السكريات الكبريتية [83،84]. تعتبر البوليفينول والأحماض الأمينية الحرة والمواد التي تحتوي على اليود والفيتامينات والدهون المعزولة من الأعشاب البحرية أمثلة على المستقلبات الجزيئية المنخفضة المستخدمة في تجهيز الأغذية والطب [81،85]. السكريات الكبريتية نشطة من الناحية الفسيولوجية، ومتفرعة للغاية، وتختلف عن تركيب السكريات الأحادية، ولها وزن جزيئي أعلى. سلاسل طويلة من جزيئات السكر المترابطة تشكل الفوكويدان، وهو مزين بمجموعات الكبريتات [86]. ترجع قدرة السكريات الكبريتية على محاربة العديد من الأورام الخبيثة بشكل أساسي إلى قدرتها المضادة للأكسدة [87-89]. ومن المعروف أن السكريات المتعددة الكبريتية المشتقة من الأعشاب البحرية تعتبر من الأدوية الفعالة المضادة للسرطان. تحتوي الأعشاب البحرية على مجموعة متنوعة من السكريات الكبريتية. وفقا لتركيبها الكيميائي، يتم تصنيف السكريات إلى غلاطية، والزيلان الكبريتية، والسكريات حمض الكبريتيك (توجد عادة في الطحالب الخضراء). تحتوي الطحالب البنية أيضًا على الفوكويدان [90]. تحتوي الطحالب الحمراء في كثير من الأحيان على أجار، الكاراجينان، الزيلان، والفلوريد. يمكن استخدام العديد من السكريات الكبريتية الطحالب كمرشحين علاجيين لمعالجة مجموعة متنوعة من عدم المساواة في صحة الإنسان [91]. كثيرا ما تستخدم الجلاكتانات الكبريتية المعروفة باسم الكاراجينان في صناعات الأغذية والأدوية. توجد الألياف القابلة للذوبان، مثل الفوكان، في الأعشاب البحرية البنية. من ناحية أخرى، الأعشاب البحرية الحمراء وفيرة في الألياف القابلة للذوبان مثل الزيلان، والنشا الفلوريدي، والجلاكتانات الكبريتية (أجار والكاراجينان) [92]. تحتوي الطحالب الخضراء أيضًا على الزيلوز، والجلاكتوز، وأحماض اليورونيك، والأرابينوز، والرامنوز، بالإضافة إلى المنان، والزيلان، والنشا، والسكريات مع مجموعات الكبريتات الأيونية. هناك أنواع عديدة من الألياف القابلة للذوبان وغير القابلة للذوبان في السكريات [93،94]. بالمقارنة مع وزنها الجاف، توفر الأعشاب البحرية نسبة أكبر من الألياف الغذائية (بين 25% و75%) من تلك الموجودة في الفواكه والخضروات [95]. إن استهلاك الألياف الغذائية من الطحالب له العديد من الآثار الصحية الإيجابية لأنها تعمل كمضاد للأورام، ومضاد للسرطان، ومضاد للتخثر، وعامل مضاد للفيروسات. في الطحالب الكبيرة البنية، يتم توزيع السكريات الكبريتية على نطاق واسع في جدران الخلايا [80]. من بين التأثيرات البيولوجية الأخرى، تعمل السكريات الكبريتية كمضاد للأكسدة، ومضاد للالتهابات، ومضاد للتخثر، ومضاد للسرطان، ومضاد للفيروسات، ومضاد لمرض السكر، وعامل مضاد للتخثر. كما أنها تغير جهاز المناعة البشري [7]. بالإضافة إلى ذلك، الفوكويدان، الغني بالأعشاب البحرية البنية وهو ثاني أكبر مصدر لعديد السكاريد الكبريتي، يعزز عملية التمثيل الغذائي في الأمعاء في صحة الإنسان [94].

التعقيد الهيكلي للسكريات الكبريتية المشتقة من الأعشاب البحرية

تركز الأبحاث بشكل متزايد على السكريات الموجودة في الأعشاب البحرية ولها خصائص مضادة للسرطان ومضادات الأكسدة ومضادة للتخثر ومضادة للالتهابات [7،96]. السكريات هي جزيئات كبيرة تصنف بواسطة وحدة أحادية مثل عديدات السكاريد المتجانسة أو المتجانسة أو عديدات السكاريد غير المتجانسة أو غير المتجانسة. يتم تصنيف السكريات أيضًا وفقًا لأصل الأعشاب البحرية إلى اللون البني أو الأحمر أو الأخضر أو ​​الأزرق. الفوكويدان (عديد السكاريد الكبريتي)، هو المكون الرئيسي للأعشاب البحرية البنية. الآجار، الزيلان، الكاراجينان، نشا فلوريدا (الجلوكان الذي يشبه الأميلوبكتين)، الجالاكتان الكبريتي القابل للذوبان في الماء، والبورفيرين هي بعض المنتجات المصنوعة من الطحالب الحمراء. تحتوي الأعشاب البحرية الخضراء على الجالاكتانات الكبريتية والزيلان والسكريات. تحتوي الأعشاب البحرية على مجموعة متنوعة من السكريات، مع بعض الأجناس - بما في ذلك أسكوفيلوم، بورفيرا، وبالماريا - تحتوي على ما يصل إلى 76٪ من السكريات بالوزن الجاف [97].

4. النشاط الوقائي للأمراض للسكريات الكبريتية: الرصاص السحري

أظهرت العديد من الدراسات أن النشاط البيولوجي للسكريات يتأثر بوزنها الجزيئي، وحالتها المطابقة، وتركيبها الكيميائي، واتصالاتها الجليكوسيدية [98]. إن فهم العلاقة بين الوزن الجزيئي والخصائص الأساسية، مثل لزوجة السكاريد، والتشكل، والذوبان في الماء، وغيرها، أمر مهم في السرطان [99,100]. تتمتع البورفيرينات ذات الوزن الجزيئي المنخفض (LMW) بخصائص مضادة للأكسدة أكثر فعالية [101,102]. نظرًا لأن البورفيران لديه كتلة جزيئية متوسطة أقل، فإنه يتمتع بنشاط أكثر أهمية في مسح ROS [103]. بالإضافة إلى ذلك، فإن المنتج الثانوي للتحلل المائي لحمض البورفيرين، أوليجو-بورفيرين، لديه القدرة على منع وعلاج عدد من أنواع السرطان. كانت هناك حاجة لجرعة تعرض أعلى للإشعاع وبورفيرين بوزن جزيئي أقل لأن إشعاع جاما أضر بالاستجابة المضادة للسرطان للبورفيرين المشتق من P. yezoensis [45]. على عكس الأبحاث السابقة التي ادعت أن البورفيرين ذو الوزن الجزيئي المنخفض له نشاط مضاد للسرطان أكثر فعالية، فإن البورفيرين يثبط خطوط الخلايا السرطانية HeLa وHep3B بقوة أكبر من المنتجات المتحللة. لم يتغير تكوين السكاريد الأحادي أو الكبريتات بشكل ملحوظ [100]. ولذلك، ينبغي أن تركز الأبحاث المستقبلية على كيفية ارتباط الوزن الجزيئي للبورفيرين ونشاطه المضاد للسرطان. في الدول الآسيوية مثل اليابان والصين وتايلاند وكوريا الجنوبية، يتم تقييم الأعشاب البحرية الصالحة للأكل كمصدر غذائي صحي. تتطلب مكافحة السرطان استخدام البوليفينول، والتربين، والبروتينات النباتية، والكاروتينات، والفلوروتانين، والأصباغ، والسكريات [104]. تساعد مضادات الأكسدة الموجودة في خصائص الأعشاب البحرية المضادة للسرطان على وقف انتشار السرطان. مع تقدم السرطان، تعتبر مضادات الأكسدة ضرورية لأنها تمنع نمو الورم دون التسبب في السمية الخلوية [105]. على سبيل المثال، تم علاج نموذج فأر من الساركوما 180 بنجاح باستخدام عديد السكاريد الكبريتي المحفز للمناعة من Champia feldmannii دون سمية للخلايا [106]. تسبب السكريات الموجودة في Gracilaria lemaneiformis في تكاثر الخلايا الطحالية وبلعمة البلاعم وتثبيط الورم. كان لدى الفئران التي أجريت لها عمليات زرع خلايا الكبد H22 مستويات أعلى من الخلايا الليمفاوية IL-2 وCD8+ T في دمها [107]. أظهر عديد السكاريد الكبريتي من C. feldmannii فعالية مضادة للسرطان في الفئران السويسرية في المختبر وفي الجسم الحي. تؤدي زيادة إنتاج الأجسام المضادة الخاصة بـ OVA إلى تحسين المناعة [106]. تم تأكيد خصائص الفوكويدان المضادة للسرطان في مجموعة متنوعة من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان المعدة والثدي والرئة والكبد [7]. لقد حظي الفوكويدان باهتمام أكبر من البورفيرين وغيره من السكريات الكبريتية. أثارت السكريات الكبريتية المستخرجة من الطحالب الخضراء والبنية والحمراء الكثير من الاهتمام في هذا السياق بسبب خصائصها المضادة للسرطان. الخصائص الفيزيائية والكيميائية لمختلف السكريات الكبريتية ونطاقها الواسع من الإمكانات العلاجية (الجدول 1) ستقود هذا البحث. تم الإبلاغ عن بعض الخواص الفيزيائية والكيميائية للسكريات الكبريتية، بما في ذلك الذوبان الأيوني، والتشابك، والتوافق الحيوي، وعدم السمية، والخصائص الريولوجية، وقابلية التحلل البيولوجي [108-110]. هذه الخصائص هي خصائص مهمة للسكريات الكبريتية التي أثارت الكثير من الاهتمام في تطبيقها. الخصائص الأساسية للفوكويدان هي التشابك الأيوني والذوبان [109]. تعمل السكريات الكبريتية القابلة للذوبان في الماء على تسهيل تطوير الفوكويدان وغيره من أنظمة التوصيل الجزيئية ذات الشحنة الموجبة. على سبيل المثال، يمكن لمجموعات كبريتات الفوكويدان سالبة الشحنة أن تكون مشتركة مع مجموعات الأمونيوم في الشيتوزان لتكوين جسيمات نانوية، وهلام مائي، وأغشية قابلة للتلامس لتوصيل المواد الغذائية [111,112]. تعد عدم السمية خاصية مهمة بالإضافة إلى التشابك الأيوني والذوبان. باستثناء ما ذكر سابقًا، تعد قابلية التحلل الحيوي والتوافق الحيوي من العوامل الحاسمة في تسهيل استخدام السكريات الكبريتية في الأنظمة العلاجية وأنظمة توصيل الأدوية. أصبح الباحثون مؤخرًا مهتمين بالسكريات الكبريتية بسبب توافقها الحيوي الممتاز وقابليتها للتحلل الحيوي. يمكن أن تؤدي قابلية التحلل الحيوي للسكريات الكبريتية إلى زيادة التوافر البيولوجي وفعالية توصيل المكونات النشطة بيولوجيًا. يمكن أن تؤدي إزالة البلمرة والتنقية بشكل عام إلى زيادة قابلية التحلل الحيوي للسكريات الكبريتية عن طريق خفض وزنها الجزيئي، ولكن هذه الطريقة مكلفة للغاية بحيث لا يمكن استخدامها على نطاق واسع [113].

الجدول 1. الخصائص الفيزيائية والكيميائية للسكريات الكبريتية وإمكاناتها العلاجية مع وظائف أخرى.

موت الخلايا المبرمج الأعشاب البحرية المعدلة المشتقة من السكريات الكبريتية

كأدوية مضادة للسرطان ومضادة للأوعية الدموية ومضادة للالتهابات، فإن السكريات الكبريتية لها مجموعة متنوعة من التأثيرات البيولوجية [43،114]. تمت دراسة السكريات الكبريتية المعزولة من بيئات بحرية مختلفة على نطاق واسع ووجد أنها وسطاء فعالين مضادين للسرطان ضد خطوط الخلايا السرطانية المختلفة عن طريق تعديل العديد من مسارات بقاء الخلية وتحفيز موت الخلايا المبرمج [43،46]. ولذلك، تمت دراسة السكريات الكبريتية المعزولة من مختلف الأعشاب البحرية الخضراء والبنية والحمراء من مختلف الموائل البحرية على نطاق واسع لقدرتها على تنظيم مسارات موت الخلايا ديناميكيًا. تعتبر هذه السكريات عوامل فعالة مضادة للسرطان لأنها تعدل العديد من مسارات بقاء الخلية وتحفز موت الخلايا المبرمج. تُستخدم السكريات الكبريتية على نطاق واسع في علاجات السرطان وكذلك في الطب الدقيق لتطوير أدوية الجيل التالي. الأعشاب البحرية الخضراء: الطحالب الخضراء، والمعروفة أيضًا باسم الكلوروفيتا، هي مجموعة مؤثرة من الطحالب البحرية التي تعتبر مصدرًا للسكريات [115]. ومع ذلك، فإن السكريات الموجودة في جدار خلية الطحالب الخضراء قد حظيت باهتمام أقل من السكريات الحمراء (الأغاران والكاراجينان) والسكريات الطحلبية البنية (الفوكويدان) [96]. ومع ذلك، فإن دراسة السكريات المتعددة السكاريد المشتقة من الأعشاب البحرية الخضراء قد أثارت اهتمام المجتمع العلمي في السنوات الأخيرة، ويرجع ذلك في المقام الأول إلى تنوعها الهيكلي، وخصائصها البيولوجية والفيزيائية والكيميائية [116]. علاوة على ذلك، نظرًا لتنوع الروابط الجليكوسيدية التي تؤدي إلى هياكل متفرعة ومجموعات كبريتات متصلة بتوزيعات خاصة مختلفة، فإن السكريات الكبريتية هي أكثر المرشحين نشاطًا بيولوجيًا واعدة [117]. أولفان عبارة عن عديدات السكاريد الكبريتية القابلة للذوبان في الماء والمشتقة من جدران خلايا الطحالب الخضراء. وهي موجودة في النباتات التي تنتمي إلى أجناس Ulva وEnteromorpha وMonostroma وCaulerpa وغيرها. وهي تتكون من شظايا ثنائية السكاريد المتكررة مثل الرامنوز الكبريتي وحمض اليورونيك (الجلوكورونيك أو الإيدورونيك). يحتوي الجليكوزامينوجليكان، الموجود في المصفوفة خارج الخلية للأنسجة الضامة الحيوانية، على بنية مماثلة لتلك الموجودة في شظايا إيفان ثنائي السكاريد. حتى أن بعضها يحتوي أيضًا على بقايا الزيلوز مرئية (الشكل 2) [118]. عالي البيروفات 1،3-كبريتات D-galactan من حساب الكوديوم وعديد السكاريد المشابه له من الكوديوم هو الثموكلاديوم نوعان آخران من السكريات الموجودة في الطحالب الخضراء [119,120]. كما تم اكتشاف كبريتات-D-mannans، مثل تلك المعزولة من Codium vermilara [121]. يتم عرض التركيب الجزيئي للسكريات الكبريتية فان في الشكل 2.

الشكل 2. تم رسم التركيب الجزيئي لإيفان في برنامج ChemDraw 12.0 Ultra.

تم اكتشاف مؤخرًا أن السكريات الكبريتية المعزولة من العديد من الطحالب الخضراء الاستوائية لها خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للتكاثر. بعد 72 ساعة من الحضانة، انخفض تكاثر خلايا هيلا بنسبة 36.3% إلى 58.4% بواسطة السكاريد المعزول من كوليربا بروليفيرا [122]. أظهر جزئين من السكاريد من طحالب Caulerpa Racemosa، وهي طحالب خضراء، نشاطًا مضادًا للأورام بجرعة 100 ملغم/كغم/يوم، مع معدلات تثبيط ورم H22 المزروع في الفئران بنسبة 59.5-83.8% (48 ساعة) و53.9% (14 يومًا) ) على التوالي [١٢٣]. من خلال التجارب التي أجريت في الجسم الحي وفي المختبر، تم العثور على أجزاء من عديد السكاريد الكبريتية القابلة للذوبان في الماء من Enteromorpha prolifera لتحفيز المناعة. أدت هذه السكريات إلى زيادة كبيرة في تكاثر الطحال الناتج عن ConA وإنتاج السيتوكينات من خلال تعبير m-RNA المرتفع [124]. حفز أولفان من أولفا جامدا إفراز ونشاط البلاعم الفأرية، وزاد تعبير COX-2 وNOS-2، وضاعف تعبير بعض السيتوكينات [125]. حفزت مركبات Ulvans من Ulva pertusa إنتاج أكسيد النيتريك والسيتوكينات بينما تسببت في القليل من السمية الخلوية ضد الخلايا السرطانية [126]. تم نشر العديد من الدراسات حول نشاط إيفان المضاد للأكسدة في التهاب الكبد التجريبي الناجم عن D-galactosamine في الفئران [127،128]. تتمتع السكريات المتعددة المشتقة من الطحالب الخضراء بخصائص قوية مناعية ومضادة للأكسدة، مما يعني أنه يمكن استخدامها للوقاية من السرطان. تم اكتشاف نشاط أولفان المضاد للسرطان مؤخرًا في U. australis وU.lactuca وU.ohnoi وU.rigita [129]. قامت العديد من الدراسات بدراسة سمية السلفان وقابلية بقاء الخلايا لاختبار نشاطه المضاد للسرطان، وتحديدًا نشاطه المضاد لسرطان الثدي ومضاد القولون وسرطان عنق الرحم [129-132]. يحتوي أولفان على السكريات الكبريتية، التي تمنع انتشار سرطان الخلايا الكبدية وتحفز موت الخلايا المبرمج. عن طريق خفض الإجهاد التأكسدي، تحمي السكريات الكبريتية الكبد من التلف الناجم عن DNEA [133]. بالإضافة إلى ذلك، فهي تعزز موت الخلايا المبرمج، وتقلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب، وتقوي نظام الدفاع المضاد للأكسدة في الفئران المعالجة بـ DMBA [130]. كان أولفان أقل سمية للخلايا A459 وLS174 (IC50 > 200 مجم/مل)، لكنه كان أكثر فعالية ضد خلايا Fem-x وK562 (IC50 74.73 و82.24 مجم/مل، على التوالي) عندما جاء لمنع السمية الخلوية المعتدلة [134]. مع قيم IC50 التي تتراوح من 21 إلى 99 ميكروغرام / مل، حتى انخفاض نمو الورم في خلايا MCF -7 وHCT -116 [132] ويبدو أن روابط الأربطة القوية تربط هذا بالسكريات الكبريتية [135]. يمنع أولفان نمو سرطان الخلايا الكبدية (IC50 29.67 ± 2.87 ميكروغرام/مل)، وسرطان الثدي البشري (IC50 25.09 ± 1.36 ميكروغرام/مل)، وسرطان عنق الرحم (IC{{65) }}.33 ± 3.84 ميكروغرام/مل) [131]. ومع ذلك، يمكن تثبيط تكاثر خلايا Caco-2 أو تمايزها عن طريق السكريات منخفضة الوزن الجزيئي (5000 Da)، وعادةً ما تكون قليلة السكاريد [129]. السكريات الكبريتية لها تأثير مضاد للتكاثر، ولكن ذلك يعتمد على نوع الخلية. أظهر عديد السكاريد الكبريتي TPs (المترسب في الكحول) المستخرج من الطحالب الخضراء Codium Bernabei سمية خلوية منخفضة على خطوط الخلايا HCT -116 وMCF -7 مقارنةً بـ APs (المترسبة في الوسائط الحمضية). من ناحية أخرى، أظهرت خطوط الخلايا HL-60 القليل من السمية الخلوية عند تعرضها لـ APs [51]. نظرًا لنشاطه القوي المضاد للأكسدة، فإن Enteromorpha spp. للمستخلص تأثيرات مضادة للتكاثر على خطوط الخلايا السرطانية مثل Fem-x وA549 وLS174 وK562 [136]. بالإضافة إلى ذلك، فإن مستخلص مذيب مختلف من مستخلص ضغط Enteromorpha يحفز نشاطًا مضادًا للسرطان عن طريق موت الخلايا المبرمج في خطوط خلايا سرطان الفم Cal33 وFaDu [38]. الأعشاب البحرية البنية: الأعشاب البحرية البنية هي المصادر الواعدة لعديد السكاريد الكبريتي وتظهر النشاط المضاد للسرطان الواعد ضد خطوط الخلايا السرطانية المختلفة. يتم عرض هيكل السكاريد الكبريتي النموذجي المستمدة من الأعشاب البحرية البنية (الشكل 3). تم اكتشاف أن خلايا سرطان الرئة لويس (LCC) وخلايا سرطان الجلد B16 حساسة للفوكويدان المعزول من Sargassum sp. [137]. لقد قلل من تكاثر الخلايا وعزز موت الخلايا المبرمج المعتمد على الجرعة، كما يتضح من التغيرات المورفولوجية. تمنع الفوكويدانات من S. hemiphyllum نمو سرطان الثدي عن طريق تنظيم miR-29c وخفض تنظيم miR-17-5p. علاوة على ذلك، كان من الواضح أنه بعد تناول الفوكويدان، تباطأ تقدم EMT بسبب تضخيم E-cadherin وانخفاض تعبير N-cadherin. علاوة على ذلك، فإن تنشيط مسار فوسفونوسيتيد 3- كيناز/أكت قد عزز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الثدي [138]. أظهر الفوكويدان من L. gurjanovae تأثيرًا مضادًا للأورام في خلايا JB6 Cl41 من جلد الفئران عن طريق تأخير فسفرة EGFR. لقد سيطر على إشارات c-jun التي يسببها EGF وتثبيط عمل البروتين المنشط -1 (AP -1) [139].

الشكل 3. تم رسم التركيب الجزيئي لأنواع مختلفة من السكريات الكبريتية مثل الفوكويدان، مع التأثيرات العلاجية المحتملة، في ChemDraw 12.0 Ultra.

يمنع الفوكويدان المشتق من F. vesiculosus تكاثر الخلايا ويوقف دورة الخلية في خلايا سرطان المبيض (ES2 وOV90). كما أنها أنتجت ROS، الذي ينظم موت الخلايا المبرمج الجوهري. من خلال قمع مسارات إشارات PI3K وMAPK، عزز إجهاد ER أيضًا موت الخلايا المبرمج. كما أظهر أيضًا تأثيرات مضادة للسرطان على سرطان الجلد المخاطي البشري عن طريق تعديل مسارات p-38 MAPK وERK1/2 وJNK (MC3) [140]. علاوة على ذلك، فقد خفض كمية الكالسيوم في العصارة الخلوية والميتوكوندريا لدعم موت الخلايا المبرمج. أظهرت تقنيات استخلاص مماثلة للفوكويدان المنتج من F. vesiculosus فعالية مضادة للسرطان في الجسم الحي في نموذج طعم أجنبي للزرد وfli1 Tg [141]. في خلايا HepG2 وHeLa G-63، أظهر الفوكويدان من Fucus vesiculosus نشاطًا قويًا مضادًا للسرطان. تم اكتشاف أن الفوكويدان أكثر فعالية في خلايا سرطان الكبد البشرية (HepG2) [142]. أدى الفوكويدان من Fucus vesiculosus إلى زيادة MMP، مما أدى إلى موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسبيز -3- في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية في بوركيت (HS-Sultan) البشرية. علاوة على ذلك، شوهدت تقارير عن موت الخلايا المبرمج المستقل عن كاسباس في خلايا HS-Sultan بعد تناول الفوكويدان. بالإضافة إلى ذلك، منع الفوكويدان مسارات ERK وGSK من الفسفرة، وكلاهما كان ضروريًا لتنشيط موت الخلايا المبرمج [143]. تم تنشيط IC50 المنخفض (34 ميكروغرام / مل) pro-caspase -3، وpro-caspase -9، وcaspase -3/7 أثناء تقليل تنظيم Bcl -2 في HCT {{28 }} الخلايا [144]. تم تثبيط قدرة البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج مثل Bcl-xl وBcl-2 وMcl-1 على التسبب في موت الخلايا المبرمج في خلايا MDA-MB231 بواسطة الفوكويدان عند IC50 (820 ميكروغرام / مل) [46]. أدى العلاج بالفوكويدان (IC50؛ 20 ميكروغرام/مل) إلى تقلب مماثل في التعبير عن Bad وBcl-2 وBim وBcl-xl وBik في خطوط خلايا سرطان القولون [144]. تم دمج الفوكويدان المشتق من C. okamuranus مع Con A، وقد عزز موت الخلايا المبرمج الداخلي عن طريق تحريض الكاسبيز -3/7 في خلايا HL60 [145]. بالإضافة إلى ذلك، كان استنفاد الجلوتاثيون وإنتاج NO وسطاء مهمين لموت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم البشرية، كما كان تنشيط MEKK1 وERK1/2 وMEK1 وJNK [146]. تم استخراج الفوكويدان من C. novaecaledoniae واستخدامه للحث على موت الخلايا المبرمج الداخلي في خلايا HeLa، وMCF-7، وMDA- MB-231، وHT1080. كان موت الخلايا المبرمج الجوهري هذا مصحوبًا بـ MMP وتجزئة الحمض النووي والتكثيف النووي وتخريج الفوسفاتيديل سيرين [147]. تسبب C. okamuranus fucoidan في موت الخلايا المبرمج المعتمد على كاسباس في خلايا U937 عن طريق تحفيز مسارات كاسباس -3 و-7 [148]. بالإضافة إلى ذلك، فقد عزز مناعة خلايا الفأر، والخلايا البالعة، وتكاثر الخلايا المناعية في نموذج الجسم الحي [149].

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

بالإضافة إلى ذلك، في خلايا المعدة الطبيعية (Hs 677. St)، قلل الفوكويدان المعزول من C. okamuranus من الضرر الخلوي الناجم عن 5- فلورويوراسيل (5- FU) [150}. في هذا الإعداد، لوحظ نشاط كبير مضاد للتكاثر في خلايا MCF-7، مع عدم وجود سمية للخلايا للخلايا الظهارية الثديية البشرية. كانت هناك زيادة في نشاط كاسباس -7، وكاسبيز -8، وكاسبيز -9، وتجزئة الحمض النووي بين النووي، وتكثيف الكروماتين في كلا خطي الخلايا [151]. تم أيضًا الإبلاغ عن العلاج بالفوكويدان في موت الخلايا المستقلة عن الكاسبيز في MCF -7 [152]. يزيد التحلل المائي من محتوى الفوكويدان اللمعي، وهو وسيط قوي للوقاية الكيميائية من سرطان القولون لأنه لا يهضم هذه الفوكويدان [153]. عزز العلاج بالفوكويدان (0-20 ميكروغرام / مل) موت الميتوكوندريا في خلايا HT -29 وخلايا HCT116 عبر تنظيم كاسباس -3. تم أيضًا الإبلاغ عن موت الخلايا المبرمج الخارجي في خلايا HT -29 مؤخرًا [144]. تم عرض الخصائص المضادة للسرطان لـ C. okamuranus الفوكويدان منخفض الوزن الجزيئي (LMWF؛ 6.5-40 كيلو دالتون)، والفوكويدان عالي الوزن الجزيئي (HMWF؛ 300-330 كيلو دالتون)، والفوكويدان ذو الوزن الجزيئي المتوسط ​​(IMWF؛ 110-138 كيلو دالتون) في دراسة. نموذج الفئران الحاملة لسرطان القولون [154]. تسبب Fucoidan (MW 5100 kDa) من U. pinnatifida في موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان البروستاتا البشرية (PC -3) عن طريق تحريض ERK1 / 2 MAPK، وتثبيط p38 MAPK، ومسار PI3K / Akt. علاوة على ذلك، ساعد تقليل تنظيم مسار Wnt/-catenin على تقدم موت الخلايا المبرمج [155]. قام فوكويدان أيضًا بتضخيم مسارات p21Cip1/Waf في خلايا الكمبيوتر -3. علاوة على ذلك، فقد قلل من البروتينات المرتبطة بدورة الخلية E2F-1 مع زيادة مسارات Wnt/-catenin. أدى تنشيط GSK -3 إلى تقليل التعبير عن c-MYC، وcyclin D1، مما ساعد في النشاط المضاد للتكاثر [156]. تم العثور على هذه الفوكويدانات لها نشاط مضاد للسرطان في خلايا HeLa وA549 وHepG2 عن طريق تغيير مسارات الإشارات الخلوية الحرجة المذكورة سابقًا [157]. تسبب الفوكويدان من F. vesiculosus في موت الخلايا المبرمج في خطوط الخلايا السرطانية بما في ذلك NB4 وTHP-1 وHL-60. قامت إدارة Fucoidan بتنشيط الكاسبيزات -3 و-8 و-9، وتشذيب العرض وتغيير MMP في خلايا HL -60. كان لبدء موت الخلايا المبرمج تأثير مماثل في خلايا U937. علاوة على ذلك، في خلايا U937، أدى العلاج بالفوكويدان إلى زيادة MMP (إمكانات غشاء الميتوكوندريا) وإطلاق السيتوكروم C الخلوي، بالإضافة إلى نسبة Bax/Bcl-2. من ناحية أخرى، أخرت مثبطات كاسباس بداية موت الخلايا المبرمج، مما يدل على أن نشاط كاسباس الذي ينظمه الفوكويدان كان مسؤولاً عن تحريض موت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك، كان العلاج باستخدام SB203580، وهو مثبط محدد لـ p38 MAPK، مسؤولاً عن تقليل موت الخلايا المبرمج، مما يدل على أهمية MAPK في تنشيط موت الخلايا المبرمج [158]. يثبط العلاج بالفوكويدان دورة الخلية G1 في خلايا EJ من خلال التأثير على cyclin D1 وcyclin E وCdks (الكينازات المعتمدة على السيكلين). علاوة على ذلك، فإنه يمنع فسفرة Rb، مما يؤدي إلى شيخوخة الخلايا [159]. قام الفوكويدان من F. vesiculosus بتثبيط نمو خلايا MCF-7 عن طريق إيقاف دورة الخلية في الطور G1 وخفض مستويات CDK-4 وcyclin D1. علاوة على ذلك، من خلال شق PARP وBid، وتقليل Bcl-2، وزيادة Bax، فقد تسبب في موت الخلايا المبرمج المعتمد على ROS. أظهرت خلايا MCF -7 بداية موت الخلايا المبرمج الداخلي من خلال تنظيم كاسباس -7 و-8 و-9 وإطلاق السيتوكروم C الخلوي [160،161]. علاوة على ذلك، أدى الفوكويدان من علاج F. vesiculosus إلى تقليل هجرة الخلايا وغزوها بالإضافة إلى EMT في خلايا MCF -7 عن طريق تقليل تنظيم MMP -9 والإفراط في التعبير عن E-cadherin [162]. تمنع الفوكويدانات المشتقة من F. vesiculosus نمو خلايا الفأر Balb/c الأنثوية MDA-MB-231 و4T1xenograft، مما يؤدي إلى تطور أقل لعقيدات الرئة النقيلية. تم تحقيق النكسة الفعالة لـ EMT الناجم عن TGFR ميكانيكيًا من خلال تقليل تنظيم TGFRII وTGFRI. ارتبطت جميع الحالات المذكورة أعلاه بتنظيم العلامات الظهارية وفسفرتها في تعبير Smad2 / 3 Smad4، وفسفرة تعبير Smad2 / 3 Smad4، وجزيئات الإشارة النهائية [163]. علاوة على ذلك، تنشيط كاسباس -3، وإطلاق السيتوكروم C الخلوي، وتقليل تنظيم Bcl -2، وزيادة تعبير باكس الناجم عن موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك، ساعد تنظيم تعبير VEGF وSurvivin وERKs في بدء موت الخلايا المبرمج [164]. في خط الخلايا MDS/AML وSKM1، تسبب العلاج بالفوكويدان المسوق (100 ميكروغرام/مل لمدة 48 ساعة) في توقف دورة الخلية (المرحلة G1) وتحريض Fas للحث على موت الخلايا المبرمج الخارجي عبر تعديلات كاسباس 8 و9. علاوة على ذلك، فقد أثر على مسار PI3K/Akt بطريقة تعتمد على ROS، وبالتالي تعزيز موت الخلايا المبرمج [165]. لقد غيرت p-Akt، وp-PI3K، وp-P38، وp-ERK، لتعديل مسارات إشارات MAPK وPI3K/Akt في خلايا DU-145 (سرطان البروستاتا). علاوة على ذلك، فقد زاد تعبير Bax مع تقليل تعبير Bcl-2 وانقسام PARP وcaspase-9 بطريقة تعتمد على التركيز [166]. تسببت إدارة الفوكويدان في موت الخلايا المبرمج في خلايا الساركوما العظمية (MG -63) (كما يتضح من الثرثرة الخلوية والتفكك النووي وتكثيف الكروماتين) [167]. أدى العلاج بالفوكويدان الاصطناعي المسوق إلى زيادة موت الخلايا المبرمج الذي ينظمه ROS في خلايا سرطان المثانة البشرية (5637) عن طريق تنشيط إمكانات غشاء الميتوكوندريا (MMP)، وزيادة نسبة Bax / Bcl -2، وزيادة إطلاق السيتوكروم C الخلوي. علاوة على ذلك، فإن تثبيط إشارات PI3K/Akt والأنشطة المضادة للتيلوميراز عزز موت الخلايا المبرمج في 5637 خلية سرطانية في المثانة البشرية عبر تنظيم نشاط التيلوميراز [168]. علاوة على ذلك، يُزعم أن تنشيط إشارات AKT أمر بالغ الأهمية في تثبيط الانتشار وقمع قدرة خلايا سرطان المثانة على الهجرة والغزو [169]. قام الفوكويدان بتثبيط دورة الخلية في الخلايا 5637 والخلايا التائية (سرطان المثانة البشرية) عن طريق تغيير تعبير p21/WAF1، والسيكلينات، وCDK. علاوة على ذلك، أدى تثبيط MMP-9 عبر AP-1 وNF-kB إلى تقليل تكاثر خلايا سرطان المثانة [169]. يتم عرض السكريات الكبريتية من الطحالب البنية كعوامل قوية مضادة للسرطان في الجدول 2.

الجدول 2. السكريات الكبريتية من الطحالب البنية كعوامل قوية مضادة للسرطان. ↑: الرفع، ↓: الخفض، ⊥: التثبيط

الأعشاب البحرية الحمراء: البورفيران هو بوليمر موجود في البورفيرا، وهو أعشاب بحرية حمراء. البورفيران عبارة عن جلاكتوز تم استبداله بشكل كبير بـ L-galactose 6-O-sulfation و6-O-methylation [100]. يتم عرض البنية المتكررة النموذجية للبورفيران (الشكل 4). يتم استخراج البورفيران من الأعشاب البحرية الحمراء باستخدام استخلاص الماء الساخن، والمعالجة بالموجات فوق الصوتية، والتحلل الجذري. وقد أظهرت الدراسات البشرية خصائص البورفيران المضادة للسرطان، وخافضة شحميات الدم، والمضادة للالتهابات [170]. عند تناوله عن طريق الفم، يحمي البورفيران كبد فئران ICR من تأثيرات النظام الغذائي عالي الدهون، مما يشير إلى أنه يمكن استخدامه كعنصر غذائي خافض شحميات الدم [171].

الشكل 4. تم رسم التركيب الجزيئي لأنواع مختلفة من البورفيران ذات التأثيرات العلاجية المحتملة في Chemdraw 12.0 Ultra.

الشكل 5. تم رسم التركيب الجزيئي لأنواع مختلفة من الكاراجينان ذات التأثيرات العلاجية المحتملة في ChemDraw 12.0 Ultra. الهياكل البوليمرية للهياكل الجزيئية المختلفة للكاراجينان مثل Υ-carrageenan (a) ؛ - الكاراجينان (ب)؛ δ- الكاراجينان (ج)؛ - الكاراجينان (د)؛ μ- الكاراجينان (ه)؛ κ-كاراجينان (و)؛ ν- الكاراجينان (ز)؛ ι- الكاراجينان (ح)؛ β- الكاراجينان (ط)؛ و θ- الكاراجينان (ي).

من المعروف أن السرطان يتسارع بسبب الجذور الحرة وأنواع الأكسجين التفاعلية. عادةً ما تولد أدوية الوقاية الكيميائية الاصطناعية آثارًا جانبية غير مرغوب فيها في بيئة الورم بسبب انتقائيتها المنخفضة وتوزيعها الحيوي الواسع النطاق [173]. البورفيرين هو عامل وقائي كيميائي قوي بسبب تأثيره على التكاثر الخلوي، ودورة الخلية، وتحريض موت الخلايا المبرمج [174]. يمكن للطحالب الحمراء Porphyra yezoensis أن تحفز موت الخلايا المبرمج في خطوط الخلايا السرطانية في المختبر بينما لا تسبب أي سمية للخلايا للخلايا الطبيعية. بشكل عام، البورفيرين ليس سامًا للخلايا السليمة، ولكنه سام للخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى موت الخلايا المعتمد على الجرعة [175]. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن البورفيرين يمنع نمو الخلايا بشكل عام بينما يحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان المعدة البشرية AGS [175]. في خلايا AGS، يزيد عامل النمو الشبيه بالأنسولين - مستقبل I/مسار Akt من انقسام PARP وتنشيط كاسباس -3، مما يشجع موت الخلايا [175]. أظهرت العديد من الدراسات الخصائص المضادة للأورام والسرطان للبورفيرين والسكريات قليلة التعدد. يمكن أن يشجع البورفيرين انقسام بوليميريز بولي (ADP-ribose) وتنشيط كاسباس 3 في خلايا سرطان المعدة. عن طريق خفض مستويات التعبير في خلايا AGS (سرطان المعدة)، قد يبطئ البورفيرين نمو الخلايا السرطانية. وهذا من شأنه أن يمنع فسفرة IGF-IR وينشط كاسباس 3 [175]. يمتلك البورفيرين الخام والمنقى نشاطًا مضادًا للتكاثر في خلايا HT-29 وAGS في المختبر. يتم تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة مكون عديد السكاريد البورفيرين الخام، كما يتضح من زيادة تنشيط كاسباس -3 [176]. يمنع البورفيرين تكاثر خلايا HT -29 عن طريق تنشيط كاسباس -3 [176]. لقد ثبت أن البورفيرين فعال ضد سرطان خلايا إيرليك (EAC) والساركوما الليفية Meth-A في نماذج أورام الفأر [177].

cistanche الصحراء الحيةتوبولوسا

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

تم العثور على أن البورفيرين الطبيعي ليس له أي تأثير على MDA-MB-231، بينما كان لاثنين من منتجات التحلل تأثير عندما تم اختبار البورفيرين واثنين من OPs (Oligo-porphyrin) الناتجين عن تشعيع جاما بحثًا عن نشاط مضاد للسرطان. من خلال منع دورة الخلية من الدخول إلى مرحلة G2/M، تتمتع OPs بالقدرة على تقليل نمو الخلايا [45]. ونتيجة لذلك، أظهرت MW للبورفيران تأثيرًا كبيرًا على فعاليتها المضادة للسرطان. إن انخفاض ميغاواط من الـ OPs فعال بشكل خاص ضد السرطان؛ ومع ذلك، ليس لدى البورفيرين الجزيئي الضخم أي نشاط مضاد للأورام. علاوة على ذلك، تم اكتشاف نشاط البورفيرين المضاد للسرطان، حيث يعمل البورفيرين بشكل أساسي كدواء مضاد للسرطان عن طريق إعاقة نمو الخلايا وإغراء موت الخلايا المبرمج [180}. لقد ثبت في العديد من الدراسات أن الكاراجينان له نشاط مضاد للتكاثر في خطوط الخلايا السرطانية في المختبر وفعالية تثبيط نمو الورم في الفئران [181-183]. كما أن لها تأثيرًا مضادًا للنقائل عن طريق منع الخلايا السرطانية من الاتصال بالغشاء القاعدي والحد من انتشار الخلايا السرطانية والتصاقها بالركائز المختلفة؛ ومع ذلك، فإن آليات العمل الدقيقة غير معروفة بعد. تم العثور على الكاراجينان من Kappaphycus alvarezii لمنع نمو الخلايا السرطانية من الكبد والقولون والثدي والساركوما العظمية [184]. ياماموتو وآخرون. (1986) اكتشف أن تناول الأعشاب البحرية المختلفة عن طريق الفم يقلل بشكل كبير من حدوث التسرطن في الجسم الحي [185]. هاجيوارا وآخرون. (2001) [186] فحص تأثيرات الكاراجينان على تسرطن القولون في ذكور الجرذان. لم يكن للعلاج أي تأثير على الأعراض السريرية أو وزن الجسم. وفقًا للأبحاث النسيجية، لا يوجد لدى الكاراجينان أي نشاط مشجع لسرطان القولون والمستقيم عند تناول الحد الأقصى من المدخول الغذائي بنسبة 5.0٪ في الإعدادات التجريبية الحالية [186]. وقد تبين في العديد من الدراسات أن الكاراجينان له تأثيرات سامة للخلايا على الخلايا السرطانية. في مثل هذه الدراسات، أدت جرعات تتراوح بين 250-2500 ميكروغرام/مل من كل من الكاراجينان k و β الكاراجينان إلى تثبيط خلايا سرطان عنق الرحم البشرية عن طريق إيقاف دورة الخلية في مراحل محددة وتأخير اكتمالها [47]. قام الكاراجينان k بتأخير دورة الخلية (المرحلة G2/M)، في حين أخر الكاراجينان LA المرحلتين G1 وG2/M. ومع ذلك، k-selenocarrageenan (selenocarrageenan يحتوي على السيلينيوم) يمنع انتشار الخلايا في خلية سرطان الكبد البشرية. تنتهي دورة الخلية خلال المرحلة S من دورة الخلية [187]. ومع ذلك، كشفت الدراسات التي أجريت في الجسم الحي وفي المختبر أن الكاراجينان الأصلي ليس له أي تأثير ملحوظ مضاد للانتشار في خط خلايا الساركوما العظمية البشرية. بسبب انخفاض مسار إشارات Wnt/-catenin، أدى تدهور موت الخلايا المبرمج الناجم عن الكاراجينان إلى تثبيط نمو الورم، وأوقف المرحلة G1 من دورة الخلية، وكل ذلك أدى إلى زيادة المعدلات الحالية للفئران الحاملة للورم [188]. الأوعية الدموية هي خطوة حاسمة في تطور السرطان. ونتيجة لذلك، يجري بحث النشاط المضاد للتولد الوعائي في علاج السرطان على نطاق واسع. الكاراجينان عبارة عن مثبطات لتولد الأوعية بسبب نشاطها المضاد لتولد الأوعية أعلى من السورامين [189,190]. في نموذج CAM (الغشاء المشيمائي للدجاج)، تم إثبات أن النتيجة المضادة لتولد الأوعية لسكريات الكاراجينان قليلة التعدد على خلايا ECV304 تحد ​​من تكاثر الخلايا، والهجرة، وتكوين الأنبوب [191]. علاوة على ذلك، من خلال التنظيم السلبي لـ bFGFR وbFGF وCD105 وVEGF، تمنع السكريات قليلة السكاريد تكوين أوعية دموية جديدة في أورام طعم أجنبي MCF-7. عولجت الخلايا البطانية للوريد السري البشري باستخدام السكريات قليلة الكاراجينان بتركيزات منخفضة نسبيًا (150-300 ميكروغرام/مل)، مما كان له تأثير سلبي على تطور الخلايا البطانية للأوعية الدموية السرطانية [192]. تؤثر كمية وموضع الكبريتات، وكذلك الوزن الجزيئي، على النشاط البيولوجي للسكريات الكبريتية. وبعبارة أخرى، تغير التغيرات الكيميائية الأنشطة البيولوجية للكربوهيدرات [193]. على سبيل المثال، يمكن تقسيم β-carrageenan إلى خمسة مركبات مختلفة ذات أوزان جزيئية مختلفة، وكلها لها خصائص مضادة للسرطان، على الأرجح بسبب التعديل المناعي. أظهرت المنتجات ذات الوزن الجزيئي المنخفض، مثل تلك ذات الأوزان الجزيئية 15 و9.3 كيلو دالتون، خصائص فائقة مضادة للسرطان ومعدلات مناعية [193]. أدت الكبريتات والأستلة والفسفرة إلى تحسين الخصائص المضادة للسرطان والمناعية لسكريات الكاراجينان قليلة التعدد من Kappaphycus striatum. زادت التعديلات الكيميائية من نشاط الأكسدة لسكريات الكاراجينان قليلة التعدد أيضًا [194]. يتم عرض السكريات الكبريتية من الطحالب الحمراء وتعديل موت الخلايا المبرمج في علاجات السرطان في الجدول 3. تحريض موت الخلايا المبرمج هو الآلية التي تعتمدها وسائل الوقاية الكيميائية. تؤدي السكريات المتعددة الكبريتية المختلفة المستمدة من الأعشاب البحرية المختلفة إلى موت الخلايا المبرمج في خطوط الخلايا السرطانية المتنوعة (الشكل 6). أظهرت السكريات الكبريتية أدوارًا وقائية كيميائية مختلفة في السرطان (الشكل 7).

الشكل 6. تعديل موت الخلايا المبرمج بواسطة السكريات الكبريتية المختلفة المستمدة من الأعشاب البحرية المختلفة في الوقاية من السرطان.

الشكل 7. أظهرت السكريات الكبريتية أدوارًا وقائية كيميائية مختلفة في السرطان.

الجدول 3. السكريات الكبريتية من الطحالب الحمراء وتعديل موت الخلايا المبرمج في ثيرا السرطان

5. تصنيع الجسيمات النانوية باستخدام السكريات الكبريتية وتأثيرها على الفعالية العلاجية للسرطان

علاجات السرطان الثلاثة الرئيسية المتاحة حاليا هي الجراحة، والعلاج الكيميائي، والعلاج الإشعاعي. ومع ذلك، لم يكن العلاج الكيميائي هو الدعامة الأساسية لرعاية مرضى السرطان في السنوات الأخيرة بسبب المستوى الذي يمكن أن يؤدي إليه إلى الإضرار بالخلايا الطبيعية السليمة. ظهرت الجسيمات النانوية كتقنيات بديلة لمعالجة الخلايا السرطانية فقط، مما يزيد من إمكانية وصول الأدوية إلى الخلايا السرطانية مع تجنيب الخلايا السليمة الضرر [195]. تعتبر الأعشاب البحرية مصدرًا شائعًا للسكريات الكبريتية الطبيعية، ولكن هناك مصادر أخرى أيضًا. تم التحقيق في العديد من التطبيقات البيولوجية والطبية الحيوية لإيفان، والكاراجينان، والبورفيرين، والفوكويدان، ومشتقاتها الأخرى في إدارة الجروح، وهندسة الأنسجة، وتوصيل الأدوية، وأجهزة الاستشعار الحيوية [196]. تتفاعل السكريات الموجودة في الأعشاب البحرية مع الأنسجة البيولوجية بسهولة لأنها تحتوي على مجموعات سطحية محبة للماء مثل الكربوكسيل والهيدروكسيل والكبريتات [197]. وقد حظيت التقنيات التحضيرية التي تنتج جسيمات نانوية متعددة السكاريد الكبريتية ذات الخصائص المرغوبة لأنظمة توصيل الأدوية الفعالة بالكثير من الاهتمام [198,199]. عادةً ما يكون الجيل الأيوني عملية بسيطة ومباشرة لتكوين جسيمات نانوية من عديد السكاريد الكبريتي. ومع ذلك، لإنشاء جسيمات نانوية قائمة على الأولفان والفوكويدان والبورفيرين والكاراجينان بالشكل المطلوب، يعد تحسين العملية أمرًا بالغ الأهمية. يمكن إجراء التحسين عن طريق ضبط درجة الحموضة، ودرجة الحرارة، وتركيز أيونات الكالسيوم، وتركيز السكاريد الكبريتي، وسرعة الإضافة، ومعدل التحريك. يتم منع كل من خلايا MCF7 وHepG2 من التكاثر بواسطة فان في ألبومين الجسيمات النانوية بسبب زيادة مستويات كاسباس -8 وكاسباس -9، مما يدل على تحريض موت الخلايا المبرمج [129]. عند إنشاء جسيمات الذهب النانوية (AuNps)، والتي تُستخدم كأنظمة توصيل الأدوية لعلاجات مضادة للسرطان، يمكن أيضًا استخدام البورفيرين كعامل اختزال. على سبيل المثال، يعتبر خط الخلايا الدبقية البشرية أكثر سمية لـ AuNps المطلي بالبورفيرين (LN-229). ونتيجة لذلك، تم تطوير AuNps المغطى بالبورفيرين واستخدامه كحاملات دوكسوروبيسين هيدروكلوريد المضادة للسرطان [200]. تم استخدام مثبط سينسيز الثيميديلات المسمى 5- فلورويوراسيل (5-FU) لعلاج السرطان لفترة طويلة، ولكن تم تقييد استخدامه بسبب آثاره الجانبية [201]. لإنشاء جزيء كبير قابل للذوبان في الماء للعقار الأولي 5-FU، يمكن استخدام AuNps المغطى بالبورفيرين كحامل للدواء، مما يؤخر إطلاق 5-FU ويقلل من الآثار الجانبية [202]. تم العثور على AuNPs المغطاة بالبورفيران لتكون آمنة في دراسة السمية الخلوية في المختبر، مما يشير إلى أنه يمكن استخدامها كأنظمة توصيل الدواء [203]. ولهذا السبب، فإن استخدام البورفيرين كعامل اختزال ناقل لتوصيل الدواء ليس له آثار سلبية وقد يجعل من الممكن للأدوية المضادة للسرطان أن تعمل بسرعة أكبر. تمت دراسة فوكويدان بورفيران والجسيمات النانوية القائمة على الكاراجينان بشكل شامل لتوصيل الأدوية المضادة للسرطان (الجدول 4).

الجدول 4. تخليق الجسيمات النانوية باستخدام السكريات الكبريتية وتأثيرها على الفعالية العلاجية للسرطان.

6. حدود أبحاث السكريات الكبريتية والتوسع المستقبلي في الوقاية من السرطان

على الرغم من أن السكريات المتعددة الكبريتات لها استخدامات طبية عديدة، إلا أن قدرتها الحيوية المنخفضة تجعل استخدامها غير عملي في الحياة اليومية. تؤثر هياكل عديد السكاريد الكبريتية المختلفة على مدى جودة امتصاصها في الأعضاء المختلفة [7]. بالإضافة إلى ذلك، فإن التقلب المستمر في الجرعات الفعالة في كل من التطبيقات المختبرية وفي الجسم الحي يعرض التجارب السريرية للخطر [7]. لا يتم تكرار فعالية السكريات الكبريتية في المختبر في كثير من الأحيان في الدراسات قبل السريرية أو السريرية [215]. بالإضافة إلى ذلك، فإن التمثيل الغذائي البطيء داخل الخلايا وقابلية الذوبان المقيدة تجعل التطبيق السريري أكثر صعوبة [216]. والأهم من ذلك، أن تطبيقها العلاجي الواسع هو نتيجة لخصوصيتها الخلوية وانتقائية الهدف الجزيئي. اعتمادًا على إعدادات الخلايا والأنسجة والورم، فإن هذه المواد الكيميائية النشطة بيولوجيًا لها طرق مختلفة للتسبب في موت الخلايا [216]. بالإضافة إلى ذلك، تكون الدراسات السريرية أكثر نجاحًا عندما يتم فهم وظائف العمل الأحادية النوعية والمتعددة النوعية [216]. قد تكون النظائر الاصطناعية للسكريات الكبريتية أكثر توفرًا بيولوجيًا إذا تم إنشاؤها واختبارها [217]. لزيادة التوافر البيولوجي وخصوصية الهدف، قد تستفيد السكريات الكبريتية ومعادلاتها الاصطناعية من استخدام المستحلبات الدقيقة، وحاملات النانو، والبوليمرات، والجسيمات الشحمية، والمذيلات [218]. وفي رأينا، سيتم استخدام هذه التقنيات بشكل متكرر في المستقبل لإنشاء جسيمات نانوية تعتمد على السكاريد. فيما يتعلق بتقديم الأدوية المضادة للسرطان مع زيادة التوافر البيولوجي، أظهرت الجسيمات النانوية المستندة إلى عديد السكاريد في الأعشاب البحرية نتائج واعدة [170]. ستعمل هذه التقنيات أيضًا على تعزيز عملية التمثيل الغذائي في الأنظمة المضيفة والذوبان [170]. بالإضافة إلى ذلك، سيتم تعزيز الفعالية قبل السريرية والسريرية لموت الخلايا المبرمج من خلال خصوصية الهدف. إن الجمع بين السكريات الكبريتية والأدوية التي حصلت على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) يمكن أن يزيد بشكل كبير من الفعالية السريرية [170]. بالإضافة إلى ذلك، فإن السكريات الكبريتية، عند إضافتها إلى الطعام أو استخدامها كمواد مساعدة في الطعام، تعمل على تحسين الفعالية العلاجية للأدوية الحديثة [170].

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

7. الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

حدد نظام علاج السرطان الحالي السكريات الكبريتية كمصدر جدير بالثقة لاكتشاف الجزيئات النشطة بيولوجيًا القابلة للتخدير مع مجموعة متنوعة من التأثيرات العلاجية الكيميائية في الأورام الخبيثة المختلفة. تم استخراج أكثر من نصف الأدوية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء في السنوات الأخيرة مباشرة من مصادر بحرية أو تم إنشاؤها باستخدام نظير كيميائي. إن عزل واستخدام هذه المركبات الكبريتية من المصادر البحرية يتمتع بتوافر حيوي أكبر، وتركيب كيميائي متنوع، وسمية خلوية غير مختزلة. نظرًا لهذه الخصائص، تعمل السكريات الكبريتية المشتقة من الأعشاب البحرية كحاملات دوائية محتملة في علاج الأورام الخبيثة المختلفة. ومع ذلك، فإن العائق الكبير أمام استخدامها الصيدلاني هو توافرها البيولوجي، وتحسين فصلها، ونظافة العزلات، وانتقائية الهدف كدواء واحد متعدد الأهداف وسياق الخلية/الأنسجة/السرطان. بالإضافة إلى ذلك، فهم يلعبون دورًا مهمًا كوسطاء قابلين للتعاطي بسبب تنوعهم الواسع في التدخلات العلاجية، والإنتاج التجاري منخفض التكلفة، والتطبيقات السريرية وما قبل السريرية الواعدة. وفي الوقت نفسه، هناك بعض التفاؤل بشأن تسويق هذه السكريات الكبريتية من الأعشاب البحرية البحرية بسبب الحصاد المكثف للكائنات الحية داخل وخارج الموقع وصيانة الزراعة منخفضة التكلفة. بالإضافة إلى ذلك، أصبح تصنيع هذه السكريات الكبريتية على نطاق واسع للعلاج الكيميائي أكثر فعالية من خلال التطبيق خارج النطاق للتخليق الكيميائي لهذه السكريات. مع ظهور آفاق جديدة لعزل وفحص السكريات المتعددة الكبريتية من الأعشاب البحرية كعوامل دوائية مبتكرة ضد أنواع مختلفة من السرطان، من المرجح أن يزدهر الاستخدام العلاجي الكيميائي لمثل هذه العوامل المحتملة قريبًا. علاوة على ذلك، فإن الجسيمات النانوية القائمة على عديد السكاريد الكبريتية بوساطة الجسيمات النانوية قادرة على إطلاق الأدوية بشكل مستدام، والاستقرار العالي، والتوافق الحيوي، وكل ذلك سيتم استخدامه في التجارب السريرية في المستقبل. سيؤدي استهداف الأجزاء إلى زيادة الفعالية العلاجية للجسيمات النانوية المعتمدة على السكاريد مع تقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها. بالإضافة إلى ذلك، فإن إنشاء مثل هذه الأدوية المرشحة سيؤدي إلى تحسين الأدوية المتاحة حاليًا لتطوير الطب الشخصي والدقيق.

مراجع

1. يونسي، ز م. كوري، ك. تحديث الممارسة السريرية Lim، JK AGA حول تعديل نمط الحياة باستخدام النظام الغذائي والتمارين الرياضية لتحقيق فقدان الوزن في إدارة مرض الكبد الدهني غير الكحولي: مراجعة الخبراء. أمراض الجهاز الهضمي 2021, 160, 912-918. [CrossRef] [مجلات]

2. بليكس، هـ. التحقق من عدم الانتشار النووي: تأمين المستقبل. الثور الوكالة الدولية للطاقة الذرية. 1992، 34، 2-5.

3. منظمة الصحة العالمية. تقرير الحالة العالمية عن الكحول والصحة 2018؛ منظمة الصحة العالمية: جنيف، سويسرا، 2019.

4. إدواردز، بك. لا أحد، صباحا؛ ماريوتو، AB. سيمارد، إب. بوسكو، فب. هينلي، SJ. جمال، أ.؛ تشو، ه.؛ أندرسون، RN؛ كوهلر، تقرير مكتبة الإسكندرية السنوي للأمة عن حالة السرطان، 1975-2010، والذي يوضح انتشار الأمراض المصاحبة وتأثيرها على البقاء على قيد الحياة بين الأشخاص المصابين بسرطان الرئة أو القولون والمستقيم أو الثدي أو البروستاتا. السرطان 2014، 120، 1290-1314. [CrossRef] [مجلات]

5. ديلجيرما، ف.؛ تاكاهاشي، ك. بارك، E.-K. لو، جي في؛ هارا، ت.؛ Sorahan، T. وفيات ورم الظهارة المتوسطة العالمية تم الإبلاغ عنها إلى منظمة الصحة العالمية بين عامي 1994 و 2008. الثور. هيئة الصحة العالمية. 2011، 89، 716-724. [CrossRef] [مجلات]

6. برادان، ب.؛ ناياك، ر. باترا، س.؛ جيت، بي بي؛ Ragusa، A. المستقلبات النشطة بيولوجيًا من الطحالب البحرية باعتبارها مستحضرات دوائية قوية ضد الأمراض البشرية المرتبطة بالإجهاد التأكسدي: مراجعة شاملة. الجزيئات 2020، 26، 37. [CrossRef]

7. برادان، ب. باترا، س.؛ ناياك، ر. البحيرة، C .؛ داش ، ريال . ناياك، س. ساهو، بب. بوتيا، كورونا؛ Jena، M. الدور متعدد الوظائف للفوكويدان والسكريات الكبريتية في صحة الإنسان ومرضه: رحلة تحت البحر بحثًا عن عوامل علاجية قوية. كثافة العمليات. جي بيول. ماكرومول. 2020, 164, 4263–4278. [المرجع المتقاطع]

8. باترا، س.؛ بهول، CS؛ بانيجراهى، دى بى؛ براهاراج، ب. برادان، ب. جينا، م. يعمل تشعيع Bhutia، SK Gamma على تعزيز إمكانات التوعية الكيميائية لحمض الغاليك من خلال تخفيف تدفق الالتهام الذاتي لتحفيز موت الخلايا المبرمج في مسار إشارات تعطيل NRF2. راديكالي مجاني. بيول. ميد. 2020، 160، 111-124. [المرجع المتقاطع]

9. سريفاستافا، أ.؛ ريكاري، د.؛ برادان، ب. بهارادواج، ك. غابالو، أ. كوارتا، أ. جينا، م. سريفاستافا، S .؛ Ragusa، A. نظرة ثاقبة لمثبطات الببتيدات العصبية في بيولوجيا سرطان القولون والمستقيم: الفرص ووجهات النظر الانتقالية. تطبيق. الخيال العلمي. 2022، 12، 8990. [المرجع المتقاطع]

10. جوتييريز رودريغيز، AG. خواريز بورتيلا، سي؛ أوليفاريس-بانيويلوس، ت.؛ Zepeda، RC نشاط مضاد للسرطان من الأعشاب البحرية. ديسكوف المخدرات. اليوم 2018، 23، 434-447. [المرجع المتقاطع]

11. جيت، بي بي. باتنايك، س.؛ آريا، ر.؛ داش، ر. ساهو، سس. برادان، ب. بهويان، ص. البحيرة، بي كيه؛ جينا، م. شارما، أ.؛ وآخرون. المواد الكيميائية النباتية: عامل محتمل من الجيل التالي للحماية من الإشعاع. فيتوميد. كثافة العمليات. جي فيتوثر. فيتوفارم. 2022، 2022، 154188. [CrossRef] [PubMed]

12. جيت، بي بي؛ برادان، ب. داش، ر. بهويان، ص. البحيرة، C .؛ البحيرة، RK؛ شارما، أ.؛ الكاراز، م.؛ جينا، م. المواد الكيميائية النباتية: المُعدِّلات العلاجية المحتملة لمسارات الإشارات المستحثة بالإشعاع. مضادات الأكسدة 2022، 11، 49. [CrossRef] [PubMed]

13. بانيغراهي، حارس مرمى؛ ياداف، أ.؛ ماندال، ص. تريباثي، أ. داس، M. الإمكانات المناعية للراين، وهو جزء من أنثراكينون من بذور كاسيا أوكسيدنتاليس. توكسيكول. بادئة رسالة. 2016، 245، 15-23. [CrossRef] [مجلات]

14. أوفادجي، ب. روما، أ. ستيكل، م؛ نيكوليتي، L.؛ أرناسون، جي تي؛ Pandey، S. التقدم في البحث وتطوير المنتجات الصحية الطبيعية باعتبارها علاجات السرطان السائدة. واضح. تكملة على أساس. البديل. ميد. 2015، 2015، 751348. [CrossRef] [PubMed]

15. باترا، س. ناياك، ر. باترو، س. برادان، ب. ساهو، ب. البحيرة، C .؛ بوتيا، كورونا؛ Jena، M. التنوع الكيميائي للمواد الكيميائية النباتية الغذائية وطريقة الوقاية الكيماوية منها. التكنولوجيا الحيوية. (أمست. نيث) 2021, 30, e00633. [المرجع المتقاطع]

16. باترا، س. برادان، ب. ناياك، ر. البحيرة، C .؛ داس، س.؛ باترا، كورونا. إيفرث، T.؛ جينا، م. بوتيا، SK البوليفينول الغذائي في الوقاية الكيماوية والتأثير التآزري في السرطان: الأدلة السريرية وآليات العمل الجزيئية. فيتوميد. كثافة العمليات. جي فيتوثر. فيتوفارم. 2021، 90، 153554. [CrossRef] [PubMed]

17. باترا، س.؛ برادان، ب. ناياك، ر. البحيرة، C .؛ باندا، كانساس؛ داس، س.؛ Jena، M. موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية التي تعدل المواد الكيميائية النباتية الغذائية في علاجات السرطان: الأدلة الحالية ووجهات النظر المستقبلية. فيتوثر. الدقة. 2021, 35, 4194–4214. [المرجع المتقاطع]

18. باترا، س. برادان، ب. ناياك، ر. البحيرة، C .؛ روت، ل.؛ جينا، م. إيفرث، T.؛ بوتيا، SK فعالية العلاج الكيميائي للكركمين والريسفيراترول ضد السرطان: الوقاية الكيميائية، الحماية الكيميائية، التآزر الدوائي والحركية الدوائية السريرية. في وقائع الندوات في بيولوجيا السرطان؛ الصحافة الأكاديمية: كامبريدج، ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية، 2021؛ ص 310-320.

19. ويلسون، آر إم؛ دانيشيفسكي، SJ المنتجات الطبيعية الجزيئية الصغيرة في اكتشاف العوامل العلاجية: اتصال التوليف. J. أورغ. الكيمياء. 2006، 71، 8329-8351. [CrossRef] [مجلات]

20. سيمونز، ليرة لبنانية. أندرياناسولو، إي. ماكفيل، ك.؛ فلات، ب. Gerwick، WH المنتجات الطبيعية البحرية كأدوية مضادة للسرطان. مول. السرطان هناك. 2005، 4، 333-342. [المرجع المتقاطع]

21. كارول، AR. كوب، ر. ديفيس، را؛ كيزرز، را؛ Prinsep، MR المنتجات البحرية الطبيعية. نات. همز. مندوب 2019، 36، 122-173. [CrossRef] [مجلات]

22. شيندي، ص. بانيرجي، ب. Mandhare، A. المنتجات الطبيعية البحرية كمصدر للأدوية الجديدة: مراجعة براءات الاختراع (2015-2018). رأي الخبراء. هناك. تربيتة. 2019، 29، 283-309. [المرجع المتقاطع] 23. برادان، ب.؛ كيم، ه.؛ عباسي، س. كي، ج.-س. التأثيرات السامة ونشاط تعزيز الورم لسموم العوالق النباتية البحرية: مراجعة. السموم 2022، 14، 397. [المرجع المتقاطع]

24. برادان، ب. ناياك، ر. بهويان، ص. باترا، س.؛ البحيرة، C .؛ ساهو، س.؛ كي، J.-S.؛ كوارتا، أ. راغوزا، أ. Jena، M. Algal Phlorotannins كعوامل مضادة للبكتيريا جديدة فيما يتعلق بتعديل مضادات الأكسدة: التطورات الحالية والاتجاهات المستقبلية. المخدرات 2022، 20، 403. [CrossRef] [PubMed]

25. برادان، ب. كي، ج.-س. سموم العوالق النباتية وتطبيقاتها العلاجية المحتملة: رحلة نحو البحث عن أدوية فعالة. المخدرات 2022، 20، 271. [CrossRef] [PubMed]

26. برادان، ب. ماهارانا، س. بهاكتا، س. جينا، م. تنوع العوالق النباتية البحرية في ساحل أوديشا، الهند مع إشارة خاصة إلى السجل الجديد للدياتومات والدينوفلاجيلات. فيجيتوس 2021، 35، 330-344. [المرجع المتقاطع]

27. البحيرة، سي.؛ داش ، ريال . برادان، ب. جينا، م. أديكاري، SP تنوع الطحالب في بحيرة أنسوبا، أوديشا، الهند. نيلومبو 2020، 62، 207-220. [المرجع المتقاطع]

28. البحيرة، سي.؛ برادان، ب. باندا، ر. ناياك، ر. ناياك، س. جينا، م. تنوع الطحالب في الملح، هوما (غانجام)، الهند. جي بوت الهندي. شركة نفط الجنوب. 2021، 101، 107-120. [المرجع المتقاطع]

29. داش، س.؛ برادان، ب. البحيرة، C .؛ جينا، م. الجال تنوع بحيرة كانجياهاتا، ناندانكانان، أوديشا، الهند. جي بوت الهندي. شركة نفط الجنوب. 2020, 99, 11–24. [المرجع المتقاطع]

30. داش، س.؛ برادان، ب. البحيرة، C .؛ ناياك، ر. جينا، م. الطحالب النباتية من بحيرة تامبارا، تشاترابور، أوديشا، الهند. جي بوت الهندي. شركة نفط الجنوب. 2021, 101, 1–15. [المرجع المتقاطع]

31. ماهارانا، س. برادان، ب. جينا، م. ميسرا، عضو الكنيست تنوع العوالق النباتية في بحيرة شيليكا، أوديشا، الهند. البيئة. إيكول 2019، 37، 737-746.

32. موهانتي، س.؛ برادان، ب. باترا، س.؛ البحيرة، C .؛ ناياك، ر. Jena، M. فحص المركبات الغذائية النشطة بيولوجيًا في بعض سلالات الطحالب المعزولة من أوديشا الساحلية. جي.مدافع. علوم النبات. 2020, 10, 1–8.

33. برادان، ب. باترا، س.؛ داش ، ريال . ساتاباثي، Y.؛ ناياك، س. ماندال، ألاسكا؛ Jena، M. في المختبر، نشاط مضاد لمرض السكر، ومضاد للالتهابات، ومضاد للبكتيريا من كمادات الطحالب البحرية Enteromorpha التي تم جمعها من بحيرة تشيليكا، أوديشا، الهند. فيجيتوس 2022، 35، 614-621. [المرجع المتقاطع]

34. برادان، ب. ناياك، ر. باترا، س.؛ بهويان، ص. البحيرة، بي كيه؛ ماندال، ألاسكا؛ البحيرة، C .؛ كي، J.-S.؛ أديكاري، SP؛ مبارك علي، د.؛ وآخرون. مراجعة حديثة للفوكويدان كعامل مضاد للفيروسات لمكافحة الالتهابات الفيروسية. الكربوهيدرات. بوليم. 2022، 2022، 119551. [CrossRef] [PubMed]

35. برادان، ب. ناياك، ر. باترا، س.؛ بهويان، ص. داش ، ريال . كي، J.-S.؛ أديكاري، SP؛ راغوزا، أ. جينا، م. البكتيريا الزرقاء والأيضات النشطة بيولوجيا المشتقة من الطحالب كعوامل مضادة للفيروسات: الأدلة، وطريقة العمل، ونطاق لمزيد من التوسع؛ مراجعة شاملة في ضوء تفشي فيروس SARS-CoV-2. مضادات الأكسدة 2022، 11، 354. [CrossRef] [PubMed]

36. برادان، ب. باترا، س.؛ داش ، ريال . ناياك، ر. البحيرة، C .؛ Jena، M. تقييم النشاط المضاد للبكتيريا للمستخلص الميثانولي لـ Chlorella vulgaris Beyerinck [Beijerinck] مع إشارة خاصة إلى تعديل مضادات الأكسدة. المستقبل جي فارم. الخيال العلمي. 2021، 7، 17. [المرجع المتقاطع]

37. برادان، ب. باترا، س.؛ البحيرة، C .؛ ناياك، ر. جيت، بي بي؛ Ragusa، A. التحقيق الأولي في نشاط مضادات الأكسدة ومضادات السكري والمضادة للالتهابات في مستخلصات Enteromorpha intestina lis. الجزيئات 2021، 26، 1171. [CrossRef]

38. برادان، ب. باترا، س.؛ البحيرة، C .؛ ناياك، ر. باتيل، س.؛ بوتيا، كورونا؛ Jena، M. Enteromorpha يضغط المستخلص على نشاط مضاد للسرطان من خلال موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية في سرطان الفم. مول. بيول. 2020، 47، 9567-9578. [المرجع المتقاطع]

39. كوماشي، أ. أوشاكوفا، NA؛ بريوبرازينسكايا، أنا؛ دينسيكو، أ. بيكولي، أ. توتاني، L.؛ تيناري، ن.؛ موروزيفيتش، جنرال إلكتريك؛ بيرمان، الإمارات العربية المتحدة؛ Bilan، MI دراسة مقارنة للأنشطة المضادة للالتهابات ومضادات التخثر ومضادة تكوين الأوعية ومضادة الالتصاق لتسعة فوكويدانات مختلفة من الأعشاب البحرية البنية. علم الأحياء السكري 2007، 17، 541-552. [المرجع المتقاطع]

40. بارك، HY؛ هان، MH. بارك، سي. جين، C.-Y.؛ كيم، G.-Y .؛ تشوي، I.-W؛ كيم، ND؛ نام، T.-J.؛ كوون، المعارف التقليدية؛ Choi، YH التأثيرات المضادة للالتهابات للفوكويدان من خلال تثبيط تنشيط NF-κB و MAPK و Akt في الخلايا الدبقية الصغيرة التي يسببها عديد السكاريد الدهني BV2. الكيمياء الغذائية. توكسيكول. 2011، 49، 1745-1752. [المرجع المتقاطع]