يكشف RNA-SEQ أحادي الخلية عن الأدوار الحاسمة لللدغة وMDA5-مسارات استشعار الحمض النووي الخلوي بالإضافة إلى إشارات IFNAR/STAT2 في المناعة المضادة للأورام المؤتلفة

خلفية

تعد الفيروسات الحالة للأورام عوامل علاجية واعدة للسرطانات المتقدمة بسبب قدرتها على تحفيز المناعة الفطرية والتكيفية المضادة للأورام. يعد فيروس اللقاح المعدل في أنقرة (MVA) من فيروسات الجدري الموهنة التي تعاني من نقص التكاثر، وهو آمن للاستخدام البشري، مما يجعله منصة مناسبة للعلاج المناعي للسرطان. اكتشفنا سابقًا أن جين E5R في MVA يشفر مثبطًا لمسار استشعار الحمض النووي الخلوي بوساطة cGAS / STING. يؤدي حذف MVA المُصمم هندسيًا لجين E5R والتعبير عن عامل نمو الخلايا الجذعية (DC) Flt3L مع مُحفز الخلايا التائية المشارك OX40L إلى توليد مناعة قوية ضد الأورام عند توصيله داخل الورم. لقد أثبتنا أيضًا أن الحقن داخل الفم (IT) للجيل الأول من rMVA يعزز تنشيط القرص المضغوط 8+ بطريقة تعتمد على cGAS/STING وSTAT1/STAT2- ويستنزف الخلايا التائية التنظيمية OX40hi (Tregs) عبر OX40L/ تفاعل OX40 وإشارات IFNAR. يقوم جين E3L من MVA بتشفير مثبط لمسارات استشعار الرنا المزدوج الجديلة الخلوي. الغرض من هذه الدراسة هو معرفة ما إذا كان rMVADE3L، مع حذف E3L من rMVA (MVADE5R-hFlt3LmOX40L)، يعمل على تحسين تأثيراته المضادة للأورام. ركزنا أيضًا على استخدام RNA-seq أحادي الخلية (scRNA-seq) للتحقيق في تغيير البيئة الدقيقة للورم المثبط للمناعة عن طريق توصيل تكنولوجيا المعلومات لـ rMVADE3L.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

طُرق

لقد قمنا بتصميم rMVADE3L عن طريق حذف جين E3L من rMVA. قمنا بالتحقق من الاستجابات المناعية الفطرية للـ DC المشتقة من النخاع العظمي (BMDCs) وخطوط الخلايا السرطانية لـ rMVADE3L و rMVA. قمنا أيضًا بمقارنة الفعالية المضادة للأورام للفيروسين في نموذجي سرطان الجلد الفئران B16-F10 وسرطان القولون MC38. بالإضافة إلى ذلك، أجرينا scRNA-seq للخلايا المناعية المصنفة للقرص المضغوط 45+ المتسللة للورم من الأورام التي تم حصادها بعد يومين من حقن تكنولوجيا المعلومات باستخدام rMVADE3L أو PBS في النوع البري، MDA5/STING-، STAT2-، أو الفئران التي تعاني من نقص IFNAR1-.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

نتائج

مقارنةً بـ rMVA، يعمل rMVADE3L بشكل أكثر فعالية على تنشيط كل من مسارات استشعار الحمض النووي بوساطة cGAS/STING وMDA5/MAVS في البلدان النامية وخطوط الخلايا السرطانية. يولد IT rMVADE3L تأثيرات مضادة للأورام أقوى من rMVA. أظهرت نتائجنا أنه بعد العلاج بـ rMVADE3L، كان هناك تدفق للخلايا الوحيدة الالتهابية إلى الأورام في الفئران WT، وهي غائبة في الفئران المعطلة STAT2 أو IFNAR. كشف تقييم النسخ الفيروسية على مستوى الخلية المفردة أن الخلايا البلعمية والوحيدات كانت أكثر عرضة لـ rMVA DE3L من أنواع الخلايا الأخرى. تعتمد التغييرات النصية على مجموعات فرعية DC إلى حد كبير على إشارات IFNAR / STAT2. على النقيض من ذلك، يحدد المسار الذي يتوسطه MDA5/STING الملف النسخي للخلايا الوحيدة الالتهابية استجابة لـ rMVADE3L.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

الاستنتاجات

مجتمعة، توضح نتائجنا أن scRNA-seq هو نهج قوي لاستجواب الاستجابات المناعية للمضيف للفيروسات المناعية، والتي من شأنها أن توجه التصاميم المستقبلية للعلاج المناعي للسرطان الأكثر فعالية على أساس فيروسي.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل جمعية ميموريال سلون كيترينج (MSK) منحة بحثية (LD)، صندوق تطوير التكنولوجيا MSK (LD)، معهد باركر لجائزة التطوير الوظيفي للعلاج المناعي للسرطان (LD)، جائزة بحثية برعاية من IMVAQ Therapeutics. تم دعم هذا العمل جزئيًا من قبل السباحة عبر أمريكا (JDW، TM)، ومعهد لودفيغ لأبحاث السرطان (JDW، TM)، ومنح المعهد الوطني للسرطان R01 CA56821 (JDW). تم تمويل هذا البحث أيضًا جزئيًا من خلال منحة دعم مركز السرطان NIH/NCI P30 CA008748.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة