خلاصة

عملية تكوين الميلانين هي عملية لتصنيع الميلانين ، وهو المسؤول الأول عن تصبغ الجلد والعينين والشعر البشري. على الرغم من أن العديد من التفاعلات الإنزيمية المحفزة والكيميائية تشارك في عملية تكوين الميلانين ، فإن الإنزيمات مثل التيروزيناز والبروتين المرتبط بالتيروزيناز -1 (TRP -1) و TRP -2 لعبت دورًا رئيسيًا في الميلانين توليف. على وجه التحديد ، يعتبر التيروزيناز إنزيمًا رئيسيًا ، والذي يحفز خطوة تحد من معدل تخليق الميلانين ، ويعد تقليل تنظيم التيروزيناز هو النهج الأكثر بروزًا لتطوير مثبطات تكوين الميلانين. لذلك ، تم تطوير العديد من المثبطات التي تستهدف التيروزيناز في السنوات الأخيرة. تركز المراجعة على الاكتشاف الأخير لمثبطات التيروزيناز التي تشارك بشكل مباشر في تثبيط النشاط والوظيفة التحفيزية للتيروزيناز من جميع المصادر ، بما في ذلك الطرق الاصطناعية المختبرية ، والمنتجات الطبيعية ، والفحص الافتراضي ، ودراسات الالتحام الجزيئي القائمة على الهيكل.

وفقًا للدراسات ذات الصلة ، فإن cistanche هو عشب شائع يُعرف باسم "العشبة المعجزة التي تطيل العمر". مكونه الرئيسي هو cistanoside ، الذي له تأثيرات مختلفة مثل مضادات الأكسدة ومضادات الالتهابات وتعزيز وظيفة المناعة. تكمن الآلية بين cistanche وتبييض الجلد في التأثير المضاد للأكسدة من cistanche glycosides. ينتج الميلانين في جلد الإنسان عن طريق أكسدة التيروزين المحفز بالتيروزيناز ، ويتطلب تفاعل الأكسدة مشاركة الأكسجين ، لذلك تصبح الجذور الخالية من الأكسجين في الجسم عاملاً مهمًا يؤثر على إنتاج الميلانين. يحتوي Cistanche على السيستانوزيد ، وهو مضاد للأكسدة ويمكن أن يقلل من إنتاج الجذور الحرة في الجسم ، وبالتالي يمنع إنتاج الميلانين.

انقر فوق كيفية استخدام Cistanche

لمزيد من المعلومات:

david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

الكلمات الدالة

التيروزيناز البشري. مثبطات. مرض الشلل الرعاش؛ علاقات الهيكل والنشاط ؛ عوامل تبييض البشرة

مقدمة

يقدر أن حوالي 15 بالمائة من سكان العالم يستثمرون في عوامل تبييض البشرة مع سيطرة آسيا 1. توقع محللو الصناعة العالمية (GIA) أن تصل السوق العالمية لمُفتيح البشرة إلى 23 مليار دولار بحلول عام 2020 ، مدفوعة بأسواق جديدة في آسيا ، ولا سيما الهند واليابان والصين 2. وفقًا لتقرير SIRONA biochem1 ، تم إنفاق ما يقرب من 13 مليار دولار على منتجات العناية بالبشرة ومستحضرات التجميل في منطقة آسيا والمحيط الهادئ. في الهند وحدها ، تم إنفاق 432 مليون دولار في عام 2010 على كريمات تفتيح البشرة وعوامل العناية بالبشرة. أظهر استطلاع حديث أن 80 في المائة من الرجال الهنود يستخدمون كريمات الإنصاف وأن عدد المستهلكين ينمو بنسبة 18 في المائة سنويًا. تتمثل الآلية الجزيئية لعوامل تفتيح البشرة في تقليل الميلانين ، وهو المصدر الرئيسي للون البشرة.

الميلانين مسؤول بشكل أساسي عن تصبغ الجلد والعينين والجلد البشري ، والذي يتم إنتاجه من الخلايا الصباغية للبشرة بنسبة تقريبية تبلغ 1:36 مع الخلايا الكيراتينية القاعدية 3. استجابةً للإشعاع فوق البنفسجي B (UVB) ، تصنع الخلايا الصباغية الميلانين من خلال عملية تسمى تكوين الميلانين. يتم نقل الميلانين المركب في الميلانوزومات إلى الخلايا الكيراتينية المجاورة في البشرة 4. في ظل الظروف الفسيولوجية العادية ، يكون للتصبغ تأثير مفيد على الحماية الضوئية لجلد الإنسان من الإصابة بالأشعة فوق البنفسجية الضارة ويلعب دورًا تطوريًا مهمًا في التمويه وتقليد الحيوانات. ومع ذلك ، فإن الإفراط في إنتاج الميلانين يسبب مشاكل جلدية مثل النمش ، والنمشة الشمسية (البقع العمرية) ، والكلف 6-9 ، وكذلك السرطان 10 والميلانوديرما بعد الالتهاب. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي التشعيع المستمر للأشعة فوق البنفسجية إلى تلف الحمض النووي ، والطفرة الجينية ، وتطور السرطان ، وإضعاف جهاز المناعة أو الشيخوخة الضوئية.

تنظيم تكون الميلانين

تشكل الميلانين مسارًا معقدًا يتضمن مجموعة من التفاعلات المحفزة كيميائيًا والإنزيم. تنتج الخلايا الصباغية نوعين من الميلانين: الإيوميلانين (بني-أسود) والفيوميلانين (أحمر-أصفر) يتكونان من اقتران السيستين أو الجلوتاثيون (الشكل 1) 13-15.

تبدأ عملية تكوين الميلانين بأكسدة L-tyrosine إلى dopaquinone (DQ) بواسطة الإنزيم الرئيسي ، التيروزيناز (TYR). سيعمل الكينون الناتج كركيزة لتخليق الإيوميلانين والفيوميلانين. يعد تكوين DQ خطوة تحد من المعدل في تخليق الميلانين لأن باقي تسلسل التفاعل يمكن أن يستمر تلقائيًا عند قيمة pH فسيولوجية تبلغ 17. بعد تكوين DQ ، يخضع للدوران داخل الجزيء لإنتاج الإندولين والليوكودوباكروم (cyclo-dopa) . يؤدي تبادل الأكسدة والاختزال بين اللوكودوباكروم و DQ إلى ظهور الدوباكروم و L -3 ، 4- ثنائي هيدروكسي فينيل ألانين (L-DOPA) ، وهو أيضًا ركيزة لـ TYR ويتأكسد إلى DQ مرة أخرى بواسطة الإنزيم. يتحلل الدوباكروم تدريجيًا ليعطي ثنائي هيدروكسي إندول (DHI) وثنائي هيدروكسي إندول -2- حمض الكربوكسيل (DHICA). يتم تحفيز العملية الأخيرة بواسطة TRP -2 ، والمعروفة الآن باسم dopachrome tautomerase (DCT). في النهاية ، تتأكسد هذه الإندولات ثنائي هيدروكسي (DHI و DHICA) إلى يوميلانين. يعتقد أن TRP -1 يحفز أكسدة DHICA إلى eumelanin. إلى جانب ذلك ، يتم تحويل DQ إلى 5- S-cysteinyldopa أو glutothionyldopa في وجود السيستين أو الجلوتاثيون. تعطي الأكسدة اللاحقة البنزوثيازين وسيطة وتنتج في النهاية الفيوميلانين. على الرغم من أن ثلاثة إنزيمات ، TYR و TRP -1 و TRP -2 متورطة في مسار تكوين الميلانين ، فإن tyro sinase ضروري حصريًا لتكوين الميلانين.

التيروزيناز ودوره الرئيسي في تخليق الميلانين

Tyrosinase (monophenol أو o-diphenol ، Oxidoreductase ، EC 1.14.18.1 ، syn. polyphenol oxidase) ، وهو نوع متعدد الوظائف مرتبط بالغشاء -3 يحتوي على بروتين سكري موجود في غشاء الميلانوسوم. يتم إنتاج التيروزيناز فقط بواسطة الخلايا الصباغية. بعد إنتاجه والمعالجة اللاحقة في الشبكة الإندوبلازمية و Golgi ، يتم تهريبه إلى الميلانوزومات ، حيث يتم تصنيع صبغة الميلانين. من وجهة النظر الهيكلية ، اثنين من أيونات النحاس محاطة بثلاث بقايا هيستيدين المسؤولة عن النشاط التحفيزي للتيروزيناز (الشكل 2) 19. يحتوي الموقع النشط على ثلاث حالات ؛ أشكال أوكسي ، ميت ، وديوكسي في تكوين التصبغ. وبشكل أكثر تحديدًا ، في الموقع النشط ، يتفاعل أيونان من أيونات النحاس مع الديوكسيجين لتكوين وسيط كيميائي شديد التفاعل يشارك بشكل مباشر في عملية التحلل الهيدروكسيل للفينولات الأحادية إلى ديفينول (نشاط المايكوفينولات) وفي أكسدة o-diphenols إلى o-quinones (نشاط diphenols) ) 20،21. يعمل Tyrosinase أيضًا على تحفيز عملية إنتاج neuromelanin التي ينتج فيها أكسدة الدوبامين dopaquinones. ومع ذلك ، يؤدي الإنتاج المفرط للدوباكينون إلى تلف الخلايا العصبية وموت الخلايا. يشير هذا إلى أن التيروزيناز قد يلعب دورًا مهمًا في تكوين الميلانين العصبي في الدماغ البشري وهو مسؤول عن التنكس العصبي المرتبط بمرض باركنسون وأمراض هنتنغتون. تم ربط التيروزيناز أيضًا بتحمير الخضار والفواكه أثناء عملية ما بعد الحصاد والتداول ، مما يؤدي إلى تدهور سريع. تم تمديد تطبيق التيروزيناز بشكل أكبر في عملية طرح الحشرات. وبالتالي ، فإن تنظيم تخليق الميلانين عن طريق تثبيط إنزيم التيروزينيز هو دافع رئيسي للباحثين في سياق منع فرط التصبغ.

مثبطات التيروزيناز

نظرًا لأن التيروزيناز هو إنزيم حاسم في تصنيع الميلانين من خلال تكوين الميلانين ، فإنه يصبح الهدف الأبرز والأكثر نجاحًا لمثبطات تكون الميلانين التي تثبط نشاط التيروزيناز التحفيزي بشكل مباشر. معظم مستحضرات التجميل أو عوامل تفتيح البشرة المتوفرة تجارياً هي مثبطات التيروزيناز. حقيقة أن المثبطات التي تستهدف التيروزيناز قد تمنع على وجه التحديد تكوين الميلانين في الخلايا دون آثار جانبية ، حيث أن التيروزيناز ينتج حصريًا عن طريق الخلايا الصباغية فقط. تم استخدام العديد من مثبطات التيروزيناز مثل الهيدروكينون (HQ) 31-34 ، أربوتين ، حمض الكوجيك 35-37 ، حمض الأزليك 38 ، 39 ، حمض الأسكوربيك 40-42 ، حمض إيلاجيك 43-45 ، حمض الترانيكساميك 46-48 كعوامل لتبييض البشرة ، مع بعض السلبيات (الشكل 3).

يحتمل أن يكون HQ مطفرًا لخلايا الثدييات ويرتبط بالعديد من التفاعلات الضائرة بما في ذلك التهاب الجلد التماسي ، والتهيج ، والحمامي العابرة ، والحرق ، والإحساس بالوخز ، واكتئاب الجلد ، وبقع الكستناء على الأظافر ، ونقص الصباغ والتوازن. Arbutin ، وهو دواء أولي للهيدروكينون ، هو منتج طبيعي يقلل أو يثبط تخليق الميلانين عن طريق تثبيط إنزيم التيروزيناز. ومع ذلك ، فإن الأشكال الطبيعية من أربوتين غير مستقرة كيميائيًا ويمكن أن تطلق الهيدروكينون الذي يتم تقويضه إلى مستقلبات البنزين مع السمية المحتملة لنخاع العظام. كان استخدام حمض كوجيك في مستحضرات التجميل محدودًا ، بسبب قدرته على الإصابة بالسرطان وعدم ثباته أثناء التخزين. حمض L-Ascorbic حساس للحرارة ويتحلل بسهولة 55. حمض Ellagic غير قابل للذوبان ومن ثم يتوافر بيولوجيًا سيئًا 56 ، وبالنسبة لحمض الترانيكساميك ، يظل مسار الميلانوجين غير محدد. مثل الخصائص.

مثبطات الفطر التيروزينيز

الكلكون ومثبطات الفلافانون

في دراسة أخرى ، تم تقييم الكالكونز 2 أ - 2 د المعزول من Morus australis لنشاطه التثبيطي على فطر التيروزيناز باستخدام L-tyrosine كركيزة 58. وأظهرت النتائج أن جميع مشتقات الكالكون الأربعة كانت مثبطات قوية للغاية للتيروزيناز مقارنة بالمركب القياسي أربوتين (الشكل 5 (أ) ، 2 أ -2 د). على وجه الخصوص ، كان المركب 2 أ 700- مثبطًا قويًا بالمقارنة مع أربوتين. أظهر تحليل العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) أن بناء الريسورسينول في كل من الحلقة A والحلقة B يمكن أن يكون سببًا لتثبيط إنزيم التيروزيناز القوي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الاستبدال في 30 موضعًا من الحلقة A يلعب دورًا مهمًا في تعزيز الفاعلية المثبطة. على سبيل المثال ، البديل الضخم الفاصل في الحلقة A على 2c قلل من الفاعلية مقارنة مع 2a غير المستبدلة ، ويرجع ذلك إلى القدرة المخلبية تجاه أيونات النحاس. ومن المثير للاهتمام أن المركب 2 د أظهر نشاطًا مثبطًا أقوى من 2 أ و 2 ج ، مما يشير إلى أن مجموعة البنتين 4- هيدروكسي -1- عند موضع 30 - 2 د مسؤولة عن التحسين. علاوة على ذلك ، تم اختبار تأثيرات الكالكون على تخليق الميلانين في خلايا الورم الميلانيني B16 الفئران المنتجة للميلانين ، وتم تثبيط المركبات 2 أ و 2 ب و 2 د بشدة مع القليل من السمية الخلوية أو معدومة.

في الآونة الأخيرة ، أبلغ Radhakrishnan et al. ، عن مكتبة من chalcones aza وتم التحقيق في التأثيرات المثبطة على فطر التيروزيناز باستخدام L-DOPA كركيزة. من بين المركبات التي تم فحصها في الدراسة ، تم العثور على مركبين 3 أ و 3 ب ، متجانسات (اختزال كربونيل) لأزاكالكون البيريديل أكثر فعالية من مثبطات إنزيم الكوجيك (IC50¼27.30 lM) (الشكل 5 (أ) ، 3 أ -3 ب ). علاوة على ذلك ، حدد التحليل الحركي أن كلاً من 3 أ و 3 ب كانا مثبطين تنافسيين بقيم Ki 2.62 و 8.10 lM ، على التوالي. أظهر تحليل البنية - الوظيفة أن ذرة النيتروجين في الهيكل العظمي للبيريدين للمثبطات يمكن أن تكون معقدة مع وجود أيونات النحاس في الموقع النشط للتيروزيناز. أبلغت نفس المجموعة البحثية عن سلسلة أخرى من الكالكون بوظيفة الأوكسيم كمثبط لتكوين التيروزيناز والميلانين في خلايا الورم الميلانيني B16. أظهر اثنان من المركبات (4 أ: IC50¼4.77 لومن و 4 ب: IC5057.89 lM) مثبطًا قويًا لتيروزيناز. الأنشطة (الشكل 5 (أ) ، 4 أ -4 ب) من حمض كوجيك (IC50522.25 لومن). كشفت الدراسات الحركية عن مثبطات تنافسية بقيم Ki تبلغ 5.25 و 8.33 لتر. في خلايا الورم الميلانيني B16 التي يسببها هرمون تحفيز الخلايا الصباغية (a-MSH) ، أدى هذان المركبان 4 أ و 4 ب إلى تثبيط تكوين الميلانين والتيروزيناز دون السمية الخلوية. فيما يتعلق بتحليل معدل الامتصاص النوعي ، تم تحديد أن وجود الأورثو ميثوكسي مع بدائل بارا نيترو (الحلقة ب) كان مسؤولاً عن تثبيط إنزيم التيروزيناز الفعال (4 أ). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت حلقة أمينية متبرعة بالإلكترون (الحلقة ب) ثاني أقوى تثبيط (4 ب).

في دراسة أخرى ، تم الإبلاغ عن سلسلة جديدة من 2 ، 3- dihydro -1 H-inden -1- مشتقات شبيهة بالكالكون. 61 تم تحديد اثنين منهم ، 5 أ و 5 ب ، على أنهما فعالان مثبطات نشاط diphenolase للتيروزيناز بقيم IC لـ 12.3 و 8.2 lM (الشكل 5 (أ)). مزيد من الاستكشاف للآلية ، وجد أن كلا من المثبطين 5 أ و 5 ب يمكن عكسهما وتنافسيهما.

وانغ وآخرون. ثنائي هيدروكلونات معزولة (الشكل 5 (أ) ، 6 أ - 6 ج) والفلافانون (الشكل 5 (ب) ، 7 أ - 7 ج) من Flemingia philippinensis والتحقيق في أنشطتها المثبطة على التيروزيناز. أظهرت النتائج أنها تثبط عمل الميكوفينولات (IC50¼1.01 إلى 18.4 lM) و diphenols (IC50¼5.22 to 84.1 lM) من التيروزيناز. على وجه الخصوص ، قام ثنائي هيدرو كالكون (6 ج) ​​بشكل فعال بتثبيط كل من أنشطة الميكوفينولات والديفينول في التيروزيناز بقيم IC50 تبلغ 1.28 و 5.22 لومن ، على التوالي. يعتبر تحليل معدل الامتصاص النوعي مثيرًا للاهتمام لأن حامل العقاقير غير مرتبط بتثبيط التيروزيناز ويفتقر إلى عزر الكيتون غير المشبع ب الموجود في معظم المثبطات. في حالة مركبات الفلافانون ، كانت المركبات التي تحتوي على مجموعة الريسورسينول (7 أ) قادرة على المنافسة وتمنع بشكل كبير الميكوفينولات (IC50¼1.79 lM) والديفينول (IC50¼7.48 lM) من التيروزيناز.

في البحث عن مثبطات التيروزيناز الجديدة ، وجد أن مستخلصات Camylotropis hirtella تظهر تثبيط التيروزيناز. بعد تنقية وعزل أربعة عشر مركبًا بنجاح ، أظهرت أربعة مركبات (الشكل 5 (ب) ، 8 أ -8 د) نشاطًا مثبطًا قويًا ضد التيروزيناز. تم العثور على المركب الأكثر فاعلية ليكون نيوروفلافان 8 ج يظهر قيم IC 50 من 30 و 500 نانومتر ضد نشاط مونوفينولاز وديفينولاز من التيروزيناز. علاوة على ذلك ، مقارنة بحمض الكوجيك (13.2 لتر) ، كان 8c 400- أكثر فعالية ضد نشاط mycophenolate للتيروزيناز. كان ثاني أكثر المركب فاعلية هو إيسوفلافون 8 أ الذي يثبط الميكوفينولات والديفينول بقيم IC50 2.9 و 128.2 لتر على التوالي ، وتم تحديده على أنه مثبط تنافسي وقابل للعكس. بالإضافة إلى ذلك ، قللت المركبات 8 أ و 8 ج بشكل فعال محتوى الميلانين في خلايا سرطان الجلد B16 المستحثة بـ MHS ، دون التأثير على حيوية الخلية. من وجهة النظر الهيكلية ، فإن تقليل السلسلة الجانبية للجيرانيل يحسن النشاط المثبط للتيروزيناز.

نظائر ريسفيراترول

أظهر ريسفيراترول (3،5 ، 40 - ثلاثي هيدروكسي-ترانس-ستيلبين ، 9) مادة ستيلبينويد موزعة على نطاق واسع في الطبيعة مثل العنب ، نشاطًا مثبطًا ضد تيروزيناز الفطر من خلال آلية تثبيط نوع Kcat (ركيزة انتحارية). في التحليل المختبري في خلايا سرطان الجلد الفأري B16 المحفزة بـ MSH ، أعاق ريسفيراترول إنتاج الميلانين الخلوي عن طريق قمع البروتينات المرتبطة بتكوين الميلانين مثل التيروزيناز ، و TRP -1 ، و TRP -2 ، والنسخ المرتبط بالميكروفيلم تعبير العامل (MITF) 65 بدون أي سمية خلوية تصل إلى 200 لتر. 64 تم تأكيد التأثيرات المثبطة للريسفيراترول في نموذج في الجسم الحي باستخدام خنازير غينيا البنية المشعة بالأشعة فوق البنفسجية. في هذه الدراسة ، أدى علاج ريسفيراترول بالجلد الظهري المشع بالأشعة فوق البنفسجية لخنازير غينيا إلى تقليل فرط التصبغ البصري.

في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن سلسلة من azo-resveratrol (13a-13e و 13 g) و azo-أوكسيريسفيراترول (13f) (الشكل 6). 50 لتر ، على التوالي 69. تم العثور على جزء 4- هيدروكسيفينيل ليكون ضروريًا لتثبيط أعلى و 3 ، 5- ثنائي هيدروكسي فينيل أو 3 ، 5- مشتقات ثنائي ميثوكسي فينيل أظهرت تثبيطًا أفضل للتيروزيناز من 2 ، 5- مشتقات ثنائي ميثوكسي فينيل. على وجه الخصوص ، أدى إدخال مجموعة الهيدروكسيل أو الميثوكسي في جزء الهيدروكسيفينيل 4- إلى تقليل أو تقليل تثبيط تيروزيناز الفطر بشكل ملحوظ. من بين مركبات azo المُصنَّعة ، كان azo-resveratrol (13b) أقوى تثبيط لتيروزيناز الفطر بقيمة IC50 بقيمة 36.28 lM. تشير النتائج إلى أن azo-resveratrol مع قيمة p لوغاريتمية عالية قد يكون أفضل من ريسفيراترول لتطوير عوامل التبييض والأدوية الصيدلانية في علاج فرط التصبغ.

مشتقات الكومارين

الكومارين هي عائلة كبيرة من مركبات البنزوبيرون المتوفرة من أصول طبيعية وصناعية ذات أنشطة دوائية مختلفة 7 0. في الدراسات الحديثة ، ثبت أن القليل من الكومارين يثبط التيروزيناز في الفطر ، والذي يتضمن esculetin و umbelliferone مع نشاط مثبط أقوى لتيروزيناز. في جهد مستمر ، أظهر ماتوس وآخرون سلسلة من مركبات الكومارين-ريسفيراترول الهجينة ، 3- فينيل كومارين مع هيدروكسيل أو ألكوكسي وبديل برومو في مواضع مختلفة في السقالة 73 (الشكل 7). من بين السلاسل ، تم تحديد مركب به ذرة برومو ومجموعتا هيدروكسيل في 3- جزء فينيل كومارين (14) ، على أنه أفضل مثبط بقيمة IC50 تبلغ 215 lM. هذا المركب هو مثبط غير تنافسي للتيروزيناز بقيمة Ki تبلغ 0.189 ملي مولار.

في دراسة أخرى ، تم الإبلاغ عن سلسلة من نظائر umbelliferone لتأثيراتها المثبطة على الفطر tyrosinase. على وجه التحديد ، أظهرت المركبات 15 أ و 15 ب التي تحتوي على 3 ، 4- ثنائي هيدروكسي و 3،4 ، 5- سقالة ثنائي هيدروكسي فينيل أنشطة مثبطة أقوى ضد نشاط تيروزيناز الفطر (الشكل 7). Asthana et al. أظهر سلسلة من هيدروكسي الكومارين (16 أ - 16 د) 75 (الشكل 7). اقترحت دراسات معدل الامتصاص النوعي أن موضع بديل الهيدروكسيل على الكومارين يلعب دورًا في تثبيط الإنزيم. المركبات ذات الهيدروكسيل العطري 6- هيدروكسي كومارين (16 ج) و 7- هيدروكسي كومارين (16 د) ، وجدت أنها ركائز ضعيفة من الإنزيم. بشكل خاص ، 7- هيدروكسي كومارين يثبط بشدة تركيز الدوباكروم في نطاق 0. 3 - 0. 9 ملي مولار. عند تركيز أقصى 7- هيدروكسي كومارين ، وصل التثبيط إلى 88 بالمائة. وجد المؤلفون أن هذه الظاهرة كانت بسبب تثبيط محدد لتحويل L-tyrosine. من ناحية أخرى ، فإن المركبات التي تحتوي على pyrone hydroxylated و 3- hydroxycoumarin (16a) و 4- hydroxycoumarin (16b) لم تكن ركائز التيروزينيز. تم العثور على 3- hydroxycoumarin (16a) لتثبيط التيروزيناز ولكن ليس المركب الذي يحتوي على 4- hydroxycoumarin (16b) ، مما يشير إلى أن حلقة pyrone لا يمكن هيدروكسيلها بواسطة tyrosinase.

في الآونة الأخيرة ، تم فحص سلسلة من دياميدات حمض الفوسفونيك من أجل نشاط تثبيط التيروزيناز. أظهرت النتائج أن البديل المرتبط بـ C -5 والكيمياء الفراغية للمركزين المجسمين (C -5 وذرة الفوسفور) كانت مهمة لتثبيط التيروزيناز (17a - 17d). لم يُظهر Diastereomers مع فينيل غير مستبدل أي نشاط مثبط ضد التيروزيناز (17 أ و 17 أ 0). في المقابل ، أظهرت المركبات التي تحتوي على فينيل مستبدَل تأثيرات مختلفة على نشاط التيروزيناز ، على سبيل المثال ، المركب 17 ب مع p-chlorophenyl (8 0. 65٪ من التيروزيناز تثبيط) بشكل معتدل مثبط التيروزيناز ولكن diastereomer 17b 0 16 .5 في المائة من تثبيط التيروزيناز) غير نشط. في حالة أخرى ، أظهر 17 ج (58.54 بالمائة تثبيط إنزيم التيروزيناز) و 17 ج 0 المحتوي على p-methyl phenyl (61.80 بالمائة من تثبيط إنزيم التيروزيناز) تثبيطًا جيدًا لإنزيم التيروزيناز. تم العثور على المركب 17 د المكون من جزء 2- بيريدينيل (97.40 بالمائة من تثبيط التيروزيناز) ليكون أكثر مثبطات التيروزينيز فاعلية في الدراسة السابقة.

مثبطات ذات وظائف كربونيل غير مشبعة ب- فينيل أ

تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن مشتقات benzylidene hydantoin 18a و benzylidene pyrrolidine dione 18b و benzylidene thiazolidine -2 و 4- dione 18c (الشكل 8 (أ)) كمثبطات محتملة للتيروزينيز وتستخدم في الدراسات المجراة على المركبات أثبتت فعاليتها في تبييض البشرة 77-80. أظهروا أنشطة مثبطة قوية من حمض الكوجيك والأربوتين. تم تصميم المركب 18 أ عن طريق محاكاة التركيب الكيميائي لركائز L-tyrosine و L-DOPA ، التيروزيناز. كشفت دراسات معدل الامتصاص النوعي أن أميد NH في موضع 1- هيدروجين 18 أ يمكن أن يشكل روابط هيدروجينية مع الأحماض الأمينية في الموقع النشط للتيروزيناز. علاوة على ذلك ، تحاكي مجموعة imido المكونة من 18 أ مجموعة حمض الكربوكسيل للركائز. بناءً على هذه الخلفية ، Kim et al. قام مؤخرًا بتركيب وتقييم سلسلة من 5- (هيدروكسيل- أو ألكوكسي بديل بنزيلدين) نظائر ثيوهيدانتوين التي تمتلك سقالات كربونيل ب-فينيل-أ ، ب- غير مشبعة .81 من بينها ، أظهرت ثلاثة مركبات ، 19 أ -19 ج ، أنشطة تثبيط عالية من حمض كوجيك أو ريسفيراترول (الشكل 8 (أ)). على وجه الخصوص ، تم العثور على 2 ، 4- dihydroxybenzylidene -2- thiohydantoin 19c (IC50¼1.07 lM) ليكون أفضل مثبط لهذه الدراسة. بالإضافة إلى ذلك ، أعاق 19 ج نشاط التيروزيناز الخلوي في خلايا B16 دون أي سمية خلوية كبيرة.

استمرارًا ، تم تصنيع (E) -2- benzoyl -3- (فينيل مستبدل) أكريلونيتريل (نظائر BPA) مع سقالة كربونيل خطية b-phenyl-a ، سقالة كربونيل غير مشبعة وتقييمها كمثبطات محتملة للتيروزينيز. من بينها ، ثبطت ثلاثة مركبات 20a-20c بشكل فعال نشاط التيروزيناز في الفطر (الشكل 8 (أ)). على وجه الخصوص ، قام المركب 20 ج بقمع تخليق الميلانين بشكل كبير وتثبيط نشاط التيروزيناز داخل الخلايا في خلايا B16 دون التأثير على حيوية الخلية. كشف تحليل معدل الامتصاص النوعي أن جميع المركبات النشطة لها 4- مجموعة هيدروكسي على حلقة فينيل ، واستبدال Br عند 3- الموضع أو 3 و 5- وُجد أنه مرتبط بتيروزيناز قوي نشاط مثبط.

في الآونة الأخيرة ، واصلت نفس المجموعة البحثية استكشاف معدل الامتصاص النوعي لـ 3- (فينيل بديل) أكريلونيتريل. وفقًا لذلك ، أظهرت سلسلة من مشتقات الأكريلاميد (E) -2- cyano -3- (استبدال فينيل) الأكريلاميد التي تحتوي على سقالة كربونيل خطية ب-فينيل-أ ، ب-غير مشبعة نشاطًا مثبطًا ضد تيروزيناز الفطر. من بين المركبات ، مارس 21 أ و 21 ب نشاطًا مثبطًا ضد فطر التيروزيناز (الشكل 8 (أ)). على وجه الخصوص ، أظهر المركب 21 أ نشاطًا مثبطًا ممتازًا. في خلايا B16 ، قام 21 أ بقمع نشاط التيروزيناز بشكل كبير بطريقة تعتمد على الجرعة دون أي تأثير للتأثير السام للخلايا. من وجهة النظر الهيكلية ، تلعب سقالة الكربونيل "الخطية" ب- فينيل-أ ، ب- دورًا أساسيًا في إظهار التأثير المضاد لتولد الميلانين من خلال التثبيط المباشر لإنزيم التيروزيناز.

0

لقد كان معروفًا منذ فترة طويلة أن سينامالديهيد كان قادرًا على تثبيط أكسدة L-DOPA بواسطة تيروزيناز الفطر 84. في الآونة الأخيرة ، Cui et al. أبلغت عن سلسلة من مشتقات مستبدلة a من مشتقات سينامالديهايد. أظهرت دراسات معدل الامتصاص النوعي أن مركبات أ-بروموسينامالديهيد 22 أ ، أ-كلوروسينامالديهيد 22 ب ، ومركبات أ-ميثيل سينامالديهيد 22 ج قللت من نشاط ميكوفينولات وديفينولاز على التيروزيناز (الشكل 8 (أ)). كانت قيم IC5 0 لـ 22a-22c 0. 0 75 ، {{2 0}. 14 0 ، و 0.440 ملي مولار على mycophenolate و 0.049 ، 0.110 ، و 0.450 ملي مولار على الديفينول ، على التوالي. علاوة على ذلك ، تم اقتراح أن مشتق سينامالديهايد البديل أ كان أكثر فاعلية مقارنة مع سينامالديهيد.

في الآونة الأخيرة ، لفتت ثيو / الباربيتورات الانتباه في مجال مثبطات التيروزيناز 86 ، نظرًا لوحدتها الهيكلية الجذابة المكونة من سقالة كربونيل ب-فينيل-أ ، ب- غير المشبعة المسؤولة عن وظيفة تثبيط التيروزيناز. في الأدبيات ، كان عدد قليل من 5- benzylidene (thio) barbiturates مع بديل الهيدروكسيل عند 4- موضع حلقة فينيل أنشطة مثبطة ممتازة ، على سبيل المثال ، مثبط 23 أ و 23 ب بقيم IC50 البالغة 13.98 و 14.49 لومن ، على التوالي 87 (الشكل 8 (ب)). مستوحاة من هذا العمل ، استكشف تشين وآخرون مؤخرًا معدل الامتصاص النوعي للثيو / الباربيتورات مؤكدين على موضع وعدد بدائل الهيدروكسيل لتأثير النشاط المثبط للتيروزيناز. وفقًا لذلك ، تم الإبلاغ عن سلسلة من هيدروكسي- أو ميثوكسي بديل 5- بنزيليدين (ثيو) باربيتورات لتأثيراتها المثبطة على نشاط الديفينول لتيروزيناز الفطر. أظهرت النتائج أن المركبات (23c-23 g) لها أنشطة مثبطة لإنزيم التيروزيناز مقارنة بحمض الكوجيك (IC 50=18. 25 lM). على وجه الخصوص ، تم تحديد مركب به 3 ، 4- بدائل ثنائي هيدروكسي 23 هـ كأفضل مثبط بقيمة IC50 تبلغ 1.52 lM. كشفت دراسات معدل الامتصاص النوعي أن الباربيتورات كانت أكثر فعالية من الثيوباربيتورات ، وأن 3 مجموعات 4- ثنائي هيدروكسيل على حلقة فينيل حسنت الفاعلية. علاوة على ذلك ، تم العثور على هذه المثبطات من النوع القابل للعكس.

لمزيد من المعلومات: david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501