مثبطات الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم-2: تسليط الضوء على التأثيرات الإيجابية على النتائج السريرية بخلاف مرض السكري

الخلاصة: تم العثور على جزيئات ناقلة الجلوكوز الصوديوم من النوع 2 (SGLT2) فيالأنابيب القريبة من الكلىوربما في الدماغ أو الأمعاء، ولكن نادراً في أي نسيج آخر. ومع ذلك، فإن مثبطاتهم تهدف إلى تحسينتعويض مرض السكري، لها العديد من التأثيرات المفيدة. أنها تحسن نتائج الكلى والقلب والأوعية الدموية وانخفاض معدل الوفيات. ولا تقتصر هذه الفوائد علىمرضى السكريولكن تم العثور عليها أيضًا فيالأفراد غير المصابين بالسكري. الالمسارات الفيزيولوجية المرضيةتم التحقيق في نجاح العلاج في كل من الدراسات السريرية والتجريبية. كانت هناكالعديد من التقييمات الممتازةولكنها اقتصرت في الغالب على جوانب محدودة من المعرفة. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص الأدلة التجريبية والسريرية المعروفة لتأثيرات مثبطات SGLT2 علىالأجهزة الفردية(الكلى والقلب والكبد وغيرها)، بالإضافة إلى التغيرات الجهازية التي تؤدي إلى تحسن في النتائج السريرية.

الكلمات الدالة:SGLT2؛ مثبطات SGLT2؛ السكري؛فشل كلوي مزمن; سكتة قلبية

ما هي المدة التي يستغرقها عمل CISTANCHE لمرضى أمراض الكلى؟

1 المقدمة

تم استخدام الأطباء الذين تدربوا في نهاية القرن الماضي لتقييم تعويض مرض السكري من خلال وجود أو عدم وجود الجلوكوز في الدم. قد يعتبرون تحسين التعويض عن طريق زيادة إفراز الجلوكوز في البول أمرًا مثيرًا للجدل للغاية. لكن،ناقل الصوديوم والجلوكوز من النوع 2لا تسبب مثبطات (SGLT2) بيلة الجلوكوز وتحسن تعويض مرض السكري فحسب، بل تقلل أيضًا من خطر تطور مرض الكلى المزمن (CKD) [1-3]، وتقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [3-7]، بل وتقلل من جميع الأسباب. الوفيات في المرضى المعالجين [2،4،6،8]. المعلومات الأكثر إثارة للحيرة هي أن لها هذه التأثيرات على الأفراد غير المصابين بالسكري أيضًا [4،9]، حتى لو لم ينخفض ​​معدل الوفيات، كما هو موضح في التحليل التلوي الأخير [10]. وبعد سنوات من الدراسات السلبية على أنواع أخرى من الأدوية، كانت هذه نتيجة مرضية للغاية.

ويشبه هذا إلى حد ما تأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEI). ومع ذلك، فمن المعروف أن نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) أو أجزائه موجود في جميع أنحاء الجسم [11]. ليس من الصعب أن نفهم أن ACEI سيكون له تأثيرات مختلفة عن مجرد خفض ضغط الدم. من ناحية أخرى، يتم التعبير عن SGLT2 بشكل رئيسي في الأجزاء S1 وS2 من النبيبات الكلوية القريبة. لم يكن هناك أي مواقع أخرى تم العثور فيها على كميات كبيرة من مستقبلات SGLT2 [12]، باستثناء الدماغ [13]، وربما أيضًا الغشاء المخاطي المعوي [14]. SGLT2 مسؤول عن إعادة الامتصاص الكلوي لـ 90% من الجلوكوز المُرشح. يتم نقل الباقي إلى أسفل بواسطة ناقل جلوكوز الصوديوم من النوع 1 (SGLT1) [15]. ومع ذلك، فإن حصار SGLT2 أو تعطيله يقلل فقط من إعادة امتصاص الجلوكوز بنسبة 30-50%، وليس بنسبة 90%، كما هو متوقع. ربما يكون سبب هذا هو تنظيم SGLT1. تفرز الفئران ذات الضربة القاضية المزدوجة لـ SGLT1 وSGLT2 ثلاثة أضعاف الجلوكوز مقارنة بالضربة القاضية لـ SGLT 2 وحدها [16]. تم العثور أيضًا على مثبطات SGLT1 وSGLT2 المزدوجة، كاناجليفلوزين وسوتاجليفلوزين، تمنع SGLT1 المعوي [17،18]، لكن هذا ليس تأثيرًا طبقيًا.

كيف يمكن لتثبيط ناقل واحد في جزء صغير من النيفرون في عضو صغير من الكلى أن يكون له هذا التأثير الكبير على مصير الجسم كله؟ لقد كانت هناك العديد من المراجعات الحديثة حول هذا الموضوع، والتي لا يمكن ذكرها هنا بالكامل؛ ومع ذلك، فإنها في الغالب تتعامل مع جزء فقط من التأثيرات.

وبالتالي، تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص التأثيرات لشرح التحسن في العديد من نتائج الكلى والقلب والأوعية الدموية والوفيات. ومع ذلك، من المهم أن نأخذ في الاعتبار أنه ليس كل شيء معروفًا في الوقت الحاضر، وأن معظم التأثيرات تخضع لردود فعل تنظيمية إيجابية وسلبية مترابطة. تحفز مثبطات SGLT2 تغييرات جهازية قد تؤثر على الأعضاء الفردية، مثل الكلى والقلب، بشكل ثانوي، وتغييرات محددة في عضو واحد تساهم في التحسن العام. تشمل التغييرات الجهازية تعويض مرض السكري، وانخفاض وزن الجسم، وخفض ضغط الدم، وانخفاض النغمة الودية، بالإضافة إلى قمع الالتهاب وتصلب الشرايين. تشمل التحسينات الأيضية الهامة الأخرى انخفاض تركيز حمض البوليك، وانخفاض معدل الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم، وتطبيع تركيزات المغنيسيوم، وما إلى ذلك. ويلخص الجدول 1 تغيرات معلمات الدم بعد مثبطات SGLT2. وقد تم العثور على تحسينات في تكوين ووظيفة الأعضاء الفردية في الكلى والقلب والكبد والشبكية [19].

الجدول 1. التأثيرات الأيضية للجليفلوزينات، بصرف النظر عن انخفاض نسبة السكر في الدم والهيموجلوبين الغليكوزيلاتي. الكولسترول LDL: كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة؛ الكولسترول HDL: كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة.

2. تعويض مرض السكري

مثبطات SGLT2 هي في المقام الأول أدوية مضادة لمرض السكر. وقد تم اختبارها بشكل صحيح للتأكد من فعاليتها وسلامتها قبل الموافقة عليها من قبل السلطات التنظيمية المعنية. وبالتالي، لن يتم ذكر الدراسات التي تؤكد تأثير خفض الجلوكوز وتعويض مرض السكري في هذه الفقرة؛ سيتم الاستشهاد بها عند توثيق التأثيرات الإضافية.

لا شك أن التعويض الأفضل لمرض السكري يحسن النتائج بالنسبة لمرضى السكر [31]. تعمل الجليفلوزينات على خفض الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي (GHbA1c) بحوالي نقطة مئوية واحدة عند استخدامها كعلاج وحيد أو كإضافة لأدوية أخرى. وهذا مشابه لمثبطات ديبيبتيديل-بيبتيداز 4، ولكنه أقل من منبهات السلفونيل يوريا أو الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1). لا يمكن لهذا الانخفاض أن يفسر بشكل كامل التحسن المبكر في نتائج القلب والكلى والبقاء على قيد الحياة (خلال 1-2 سنة من المتابعة)، والتي لا تتناسب مع درجة التعويض [32]. لا تقلل مثبطات SGLT2 من كمية الجلوكوز في النظام فحسب، بل تعمل أيضًا على تحسين حساسية الأنسولين [33]. يعمل الجليفلوزين على تحسين بقاء خلايا بيتا وتجديدها [34]؛ ومع ذلك، فقد تم وصف هذا التأثير أيضًا بعد أدوية أخرى [35]. ومرة أخرى، هذا لا يفسر التأثير على المدى القصير. ومع ذلك، على المدى الطويل، فإنه يخفف من عبء مضاعفات مرض السكري.

قد يتم تخفيف التأثير المفيد جزئيًا عن طريق زيادة إنتاج الجلوكوز الداخلي [36،37]. يقوم الجليفلوزين أيضًا بتحويل استخدام الركائز من الكربوهيدرات إلى الدهون [37]، مما قد يحسن تغذية الخلايا. في الختام، تعمل مثبطات SGLT2 على تحسين تعويض مرض السكري عن طريق تقليل توافر الجلوكوز وتحسين حساسية الأنسولين واستخدام الطاقة.

3. إنقاص وزن الجسم

عادةً ما أبلغت الدراسات الأولى التي اختبرت الجليفلوزينات من حيث الفعالية والسلامة عن فقدان وزن الجسم [38-41]، حتى لو لم يكن جميعها [42]. يحفز الجليفلوزينات تحلل الدهون وأكسدة الدهون وتوليد الكيتونات، مما يساعد على تقليل الدهون في الجسم [43]. قد يكون الانخفاض في وزن الجسم مدفوعًا جزئيًا بالتغير في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. وقد ثبت ذلك في الفئران [44]، ولكن ليس في البشر [45].

يؤدي فقدان الجلوكوز إلى تقليل السعرات الحرارية المتاحة للجسم. قد يؤدي هذا إلى فرط البلع للتعويض، كما ورد في المرجع [18]. ومع ذلك، ليست كل التجارب متوافقة مع هذا. سوادا وآخرون. لم يتم الإبلاغ عن أي فرط البلع مقارنة بالفئران غير المعالجة عندما تم تغذية الفئران على نظام غذائي غني بالدهون. في تجربتهم، كان تفسير الزيادة البطيئة في وزن الجسم هو المحور العصبي الكبدي والدماغي والدهني. انخفض Tofogliflozin كتلة الدهون في الفئران سليمة، ولكن تم تخفيف هذا التأثير عن طريق قطع المبهم الكبدي [46]. عزز تثبيط SGLT2 بواسطة كاناجليفلوزين التوليد الحراري الدهني، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا، وتحلل الدهون عبر مسار الأدينوزين الحلقي -مستقبل الكظر 30 5 0 -أحادي الفوسفات-بروتين كيناز A [47]. علاوة على ذلك، فإن مثبطات SGLT 2 تحفز تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء. هذا التأثير غير مرغوب فيه للغاية لأنه قد يؤدي إلى الحماض الكيتوني السكري [48]، لكنه يمكن أن يمنع تراكم الدهون الناتج عن الأنسولين.

بما أن الإرشادات الأمريكية والأوروبية توصي بعلاج السمنة لدى الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 (T2D) [49]، فقد يكون خفض وزن الجسم طريقًا آخر لتحقيق نتائج أفضل لدى المرضى المعالجين.