العلاج بالخلايا الجذعية لمرض الزهايمر: نظرة عامة على النماذج التجريبية والواقع الجزء 3

2.3.6|نظرية التوازن الجديدة

يرتبط العلاج بالخلايا الجذعية لمرض الزهايمر بالتأثير التكاملي لآليات مختلفة، مثل الالتهاب، وتنظيم المناعة، والإجهاد التأكسدي، وموت الخلايا المبرمج، والبلعمة الذاتية، وتولد الأوعية (الشكل 3).11

العلاقة بين تنظيم المناعة والذاكرة موضوع ذو أهمية كبيرة. تظهر الأبحاث أن هناك علاقة وثيقة بين جهاز المناعة ونظام الذاكرة.

الجهاز المناعي هو قوة دفاعية في الجسم تقاوم الغزو والهجوم من قبل مسببات الأمراض. ومع ذلك، عندما ينهار جهاز المناعة، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تطور العديد من الأمراض. لقد كانت هناك العديد من الدراسات التي تثبت وجود علاقة مهمة بين جهاز المناعة ونظام الذاكرة.

يمكن لجهاز المناعة الحفاظ على صحة الجسم من خلال لعب دور في تنظيم المناعة. يساعدنا تنظيم المناعة على مكافحة الأمراض مع تعزيز صحة الدماغ أيضًا. الدماغ حساس جدًا لتنظيم المناعة، وعندما ينهار الجهاز المناعي تتأثر صحة الدماغ أيضًا. ومع ذلك، عندما نقوم بتنظيم نظام المناعة لدينا للحفاظ على صحة الجسم، يكون لدينا أيضًا تأثير إيجابي على ذاكرة الدماغ.

العلاقة بين تنظيم المناعة والذاكرة يعزز بعضها البعض. من خلال التنظيم الفعال لجهاز المناعة، يمكننا تقليل حدوث المرض مع تحسين الذاكرة أيضًا. من ناحية أخرى، عندما نقوم بتحسين ذاكرتنا من خلال أشياء مثل ممارسة الرياضة والحفاظ على نظام غذائي صحي، يكون لدينا أيضًا تأثير إيجابي على جهاز المناعة لدينا. ولذلك، يمكننا القول أن العلاقة بين تنظيم المناعة والذاكرة مترابطة.

باختصار، يعد الحفاظ على نمط حياة صحي والتنظيم الفعال لجهاز المناعة في الحياة أمرًا مهمًا للغاية لتعزيز تحسين الذاكرة. يجب أن نهتم دائمًا بصحتنا وحالة جهاز المناعة لدينا، ونحافظ على صحتنا من خلال ممارسة الرياضة والحفاظ على نظام غذائي صحي. وبهذه الطريقة، لا يمكننا الحفاظ على صحة أجسامنا فحسب، بل يمكننا أيضًا تعزيز صحة دماغنا وتحسين ذاكرتنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

تغير هذه الآليات التوازن الإقليمي في الحصين وتتوسط إعادة البناء الوظيفي من خلال إنشاء توازن جديد.34 تتضمن نظرية التوازن الجديدة العديد من المواضيع المتقدمة، مثل عدم تجانس الخلايا الجذعية والتأثير العلاجي، ودور الحويصلات أو الإكسوسومات خارج الخلية المشتقة من الخلايا الجذعية، واللدونة التشابكية. بوساطة الحديث المتبادل بين الخلايا التائية والخلايا الدبقية الصغيرة.

3|الكفاءة العلاجية للخلايا الجذعية والعوامل المؤثرة عليها

3.1|تقييم التأثير العلاجي

تم فحص الخلايا الجذعية مثل NSCs، وBM-MSCs، وhUCB-MSCs، وESCs، وiPSCs في نماذج حيوانية مختلفة تشبه AD. علاوة على ذلك، يتم اختبار hUCB-MSCs، وhPD-MSCs، وhBM-MSCs، وhADSVF في تجارب سريرية مختلفة. المحاكمات.

يتضمن تقييم الفعالية العلاجية (1) اختبارات الأداء السلوكي في النماذج الحيوانية، و(2) المؤشرات البيوكيميائية والمرضية. تشمل أمثلة اختبارات الأداء السلوكي متاهة موريس المائية، ومتاهة بارنز، ومتاهة Y، ومتاهة T، ومتاهة صفرية، {{3 }}متاهة الذراع، ومهمة تجنب التمييز التمييزي للمتاهة، واختبار صندوق المكوك، واختبار التنحي، واختبار المجال المفتوح، وتجنب الظلام.59،81 في التجارب السريرية، يتم تقييم شدة المرض لجميع الأشخاص بناءً على الأعراض، والوظيفة الإدراكية، والذاكرة، ونوعية الحياة.

تعد التغيرات البيوكيميائية والمرضية في النموذج المعدل وراثيًا الثلاثي A PP/PS/tau مفيدة في تقييم أمراض الأميلويد والتاو المتطورة معًا، والتي ترتبط بالآلية المرضية لمرض الزهايمر.82

تحدث التغيرات الفيزيولوجية المرضية لـ A وtau في الدماغ البشري قبل ظهور أعراض مرض الزهايمر. توجد مستويات عالية من A42 وt-tau وp-tau في الإكسوسومات العصبية الطرفية والسائل النخاعي، وهو دليل قوي على تشخيص AD.83,84.

3.2|اختيار النماذج الحيوانية

تحاكي العديد من النماذج الحيوانية المصابة بمرض الزهايمر الخصائص المرضية للداء النشواني، مثل حقن بروتينات A (على سبيل المثال، A 1-42، A 1-40، A 25-35) والنماذج المعدلة وراثيا. 88

وتشمل مزايا طريقة الحقن نسبة نجاح عالية، واستقرار جيد، وسرعة، والقدرة على استخدام الأنواع الحيوانية المختلفة. ومع ذلك، تسبب هذه الطريقة حتمًا ضررًا ميكانيكيًا للأنسجة الدماغية أثناء عملية الحقن، مما يؤدي إلى إصابة لا يمكن التنبؤ بها. من خلال استخدام التعديل الوراثي لـ APP وPS1 وPS2 وAPOE4، يتم ترسيب بروتينات A المفرطة الإنتاج في الدماغ للحث على الخلل المعرفي.

تجدر الإشارة إلى أن أمراض الأميلويد والتاو في المرحلة النهائية في فئران AD المعدلة وراثيًا 3 × تشبه تلك الموجودة في مرض الزهايمر المتقطع، لكن التحقيق الشامل لـ A PP وamyloid- وtau يكشف عن اختلافات رئيسية في التوصيف الكيميائي الحيوي والمرضي.82 يتم التعبير عن تاو المفرط الفسفور مع A PP/A منذ سن مبكرة، في حين يتم ملاحظة وفرة لويحات الأميلويد خارج الخلية والخيوط الحلزونية المزدوجة في مرحلة متأخرة.

تعتبر النماذج المعدلة وراثيا مفيدة في تقييم الاعتلال البروتيني، ولكنها ليست نماذج لمرض الزهايمر المتقطع لأنها تعكس بشكل سيئ التسبب في المرض البشري. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا إنشاء نماذج حيوانية تشبه AD بطرق أخرى، مثل الحقن داخل الصفاق لـ d-galactose، والحقن المباشر للسكوبولامين لإضعاف الخلايا العصبية الكولينية، وتلف الحصين بوساطة سكين غاما، وما إلى ذلك.

ومن المثير للاهتمام أن A المنتج في الكبد يمكن أن يحفز التنكس العصبي أيضًا، وهو سبب محتمل آخر لمرض الزهايمر.93 لذلك، فإن فهم مزايا وقيود النماذج المشابهة لمرض الزهايمر سيساعد في اختيار نموذج مناسب يقترب بشكل أفضل من مرض الزهايمر المتقطع.82 منذ نتائج ناجحة جدا في

قد تعكس النماذج الحيوانية جوانب محدودة فقط من أمراض مرض الزهايمر البشرية، فإن سجل النجاح في التجارب السريرية لمرض الزهايمر ضعيف للغاية.88،94.

3.3|لتحسين أنواع الخلايا الجذعية

العلاج بالخلايا الجذعية يمكن أن يحسن العجز المعرفي كما يتضح من النماذج الحيوانية المختلفة المشابهة للمرض. 11،42 حتى الآن، لا توجد استنتاجات بشأن مقارنة الفعالية العلاجية باستخدام الخلايا الجذعية المختلفة. كل نوع من الخلايا له نقاط ضعف أو قيود. على سبيل المثال، لدى المجالس الاقتصادية والاجتماعية وhUCB-MSCs قضايا أخلاقية ومناعية. قد تواجه NSCs الذاتية من خزعة الدماغ مواقف غير مقبولة وتحديات تقنية.

نسبيًا، يبدو أن BM-MSCs تتمتع بمزايا معينة، لكنها لا تزال معقدة بسبب مشاكل مختلفة، مثل عدم التجانس، وانخفاض القدرة على البقاء، وضعف منطقة الالتواء الموجهة. وفقا للبيانات المتاحة، يتم تغيير الكفاءة العلاجية للخلايا الجذعية بسبب (1) القدرة على البقاء وعدم التجانس، (2) الشروط المسبقة، و (3) التلاعب بالجينات. إن عدد مرور الخلايا الجذعية الصلبة المستزرعة له تأثير كبير على تعدد القدرات. 

يمكن لـ Mouse BM-MSCs الحفاظ على التشكل الوظيفي والحالة المتعددة القدرات في الجيل الرابع. 95،96 يزداد التعبير عن CD29 وCD44 وCD90 على غشاء الفئران BM-MSCs تدريجيًا مع أرقام المرور، ليصل إلى الذروة بعد {{8} } الأجيال .97,98 من المعتقد بشكل عام أن مقاطع BM-MSCs قبل 7 تتمتع بقدرة عالية على البقاء ومناسبة للعلاج بالخلايا الجذعية.

يمكن تعزيز جدوى الخلايا الجذعية السرطانية من خلال التكييف المسبق والتعديل الوراثي ونظام الثقافة. يمكن للخلايا الجذعية المشروطة مسبقًا بثنائي ميثيلوكساليل جليسين أن تعزز الكفاءة العلاجية للنماذج الحيوانية المستحثة بـ A.73 يمكن لطرق التهيئة المسبقة الأخرى، مثل نقص الأكسجة، وعديد السكاريد الدهني (LPS)، والسيتوكينات الالتهابية، وفيتامين هـ، والتحفيز الكهرومغناطيسي، والليزر منخفض المستوى، أيضًا تحسين قابلية البقاء والتأثير المناعي للخلايا الجذعية. الخلايا الجذعية.79،99 يمكن تعديل الخلايا الجذعية الوسيطة من خلال التلاعب بالجينات لتعزيز الكفاءة العلاجية.

عندما يتم زرع BM-MSCsoverexpressing VEGF في فئران APP/PS1، يتم تقليل تراكم رواسب الأميلويد، مما يمكن أن يحسن بشكل كبير الضعف الإدراكي لمرض الزهايمر في المراحل المتوسطة والمتأخرة من مرض الزهايمر في الفئران. ترسب البروتينات A، يحفز إفراز BDNF، ويحسن العجز السلوكي كما يتضح من اختبار التعرف الاجتماعي ومهمة التجنب التمييزي الزائد في المتاهة في الفئران APP/PS1.74

3.4|لتحسين طرق التسليم

كما ذكرنا سابقًا، تشمل الطرق الشائعة لتوصيل الخلايا الجذعية عن طريق الوريد، وداخل الحصين، وداخل المخيخ البطيني، وداخل الأنف. ولكل طريقة مزايا ونقاط ضعف مختلفة. في بعض الأحيان، تكون طريقة التوصيل عاملاً رئيسيًا في تحديد الفعالية العلاجية للخلايا الجذعية المزروعة. على سبيل المثال، من الضروري زرع الخلايا الجذعية بشكل متكرر لتحقيق نتيجة مرضية.

لقد ثبت أن عمليات الزرع المتكررة أكثر فعالية من نظام علاج واحد في نموذج الفئران. 81,100 في التجربة السريرية NCT03117738، سيتم نقل الخلايا الجذعية السرطانية المشتقة من الأنسجة الدهنية (AdMSCs) عن طريق الوريد 9 مرات على فترات أسبوعية. في التطبيق السريري، من غير العملي أن يتلقى المرضى حقنًا متعددة من خلال الطريقة داخل الحصين أو داخل المخيخ البطيني.

4|المستقبل والتحدي

4.1|السلامة الحيوية للخلايا الجذعية

يمكن للخلايا الجذعية المزروعة أن تغير نمطها الظاهري ووظيفتها بعد زرعها في أنسجة مختلفة. اكتشفت الدراسات المبكرة أن زرع الخلايا الجذعية السرطانية يمكن أن يحفز تكوين ورم مسخي في الجسم الحي.

علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن تكون الأورام من ذاتي كفعالية مهمة. ومن المثير للاهتمام أن الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية (SC-Exos) تعمل كوسائط خالية من الخلايا لتبادل المعلومات بين الخلايا. 29،76،101 يمكن للحقن داخل البطينات لـ SC-Exos أن يقلل من لويحات A وتشابكات تاو لتحسين الوظيفة الإدراكية في فئران APP/PS1 المعدلة وراثيًا. 101 سيتم تحديد المزايا العلاجية للخلايا الجذعية وSC-Exos من خلال دراسات مقارنة موازية في المستقبل.

4.2|توحيد ثقافة الخلايا الجذعية

ومهما كان الأصل النسيجي للخلايا الجذعية، فإن تحديد أرقام المرور يمثل معلمة مهمة قبل التمكن من الاستفادة من الخلايا الجذعية بأمان أكبر. حتى الآن، لا يوجد بروتوكول موحد لثقافة الخلايا الجذعية. على سبيل المثال، قامت بعض الدراسات بزرع BM-MSCs في الممرات 1-2، لكن دراسات أخرى استخدمت BM-MSCs في الممرات 4-6 أو الممرات 7-10.63,102 قد يفسر هذا سبب عدم تناسق التأثيرات العلاجية. بالإضافة إلى نوع الخلايا الجذعية، تتأثر الكفاءة العلاجية أيضًا بعوامل أخرى، مثل تركيز الخلايا، والأنواع المتلقية، وطرق التوصيل. وبالتالي، لا بد من توحيد بروتوكول العلاج بالخلايا الجذعية.

4.3|مزيد من التقييم لتسليم الخلايا الجذعية

تشمل طرق التوصيل الشائعة في الدراسات قبل السريرية الحقن المجسم في الدماغ والحقن في الوريد في الوريد المحيطي. يعد الحقن المجسم في الدماغ إجراءً مؤلمًا، وعادةً ما يكون علاجًا واحدًا. وبالتالي فإن تطبيقه السريري وتأثيره العلاجي محدودان. يمكن للحقن المتعددة من خلال الأوردة الطرفية أيضًا تحسين القدرة الإدراكية للنماذج المشابهة للإعلان إلى حد معين، ولكن تحسين هذه الطريقة يحتاج إلى مزيد من التقييم. في الآونة الأخيرة، تم استخدام الإدارة الأنفية لتوصيل الخلايا الجذعية، والتي يمكن أن تخفف من الضعف الإدراكي لدى الفئران الشبيهة بمرض الزهايمر.58 ومع ذلك، فهذه طريقة بديلة جديدة يجب تحديد فعاليتها واستقرارها من خلال الدراسات المستقبلية.

4.4|آفاق العلاج بالخلايا الجذعية

الخلايا الجذعية الذاتية هي نوع الخلايا الأكثر استخدامًا بسبب سهولة عزلها وزراعتها عن طريق الوريد، دون مشاكل مناعية أو أخلاقية. 103 ومع ذلك، هناك بعض المشكلات التي تحتاج إلى حل، مثل السلامة على المدى الطويل، ومصدر الخلية الأمثل، وإجراءات التسليم، واستجابة المتبرع الخلايا الجذعية إلى البيئة الدقيقة المسببة للأمراض، وآليات العمل (الشكل 3). ومع ذلك، تم استخدام الخلايا الجذعية في علاج النماذج الحيوانية المشابهة لمرض الزهايمر لعقود من الزمن، وقد أرسى تراكم كمية كبيرة من بيانات البحث الأساس لـ تجربة سريرية لـ م. وكما هو متوقع، سيصبح العلاج بالخلايا الجذعية مرشحًا جيدًا لعلاج مرض الزهايمر والأمراض العصبية الأخرى.

5|ملخص

يحمل العلاج بالخلايا الجذعية لمرض الزهايمر وعدًا هائلاً، لكنه لا يزال قيد التطوير. الآن، تثبت الدراسات قبل السريرية إثباتًا للمفهوم وتكشف عن الآليات العلاجية الأساسية. تم اختبار العلاج بالخلايا الجذعية في التجارب السريرية. لقد وضع تراكم البيانات البحثية الأساس للعلاج السريري المستقبلي لمرضى مرض الزهايمر. ربما يمكن استخدام التضافر بين الأساليب المختلفة في استراتيجية علاجية تتضمن تعديل الخلايا، والتلاعب بالجينات، والتدخل الدوائي. فيما يتعلق بفعالية العلاج بالخلايا الجذعية لدى مرضى الزهايمر، ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الوقت للانتهاء.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من خلال منحة المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (81941012)، ومبادرة CAMS للطب المبتكر في الصين (2021-I2 M-1-034)، والمشروع الوطني للبحث والتطوير الرئيسي (2017YFA0105200).

تضارب المصالح

مؤلفو هذه المراجعة هم أعضاء في هيئة تحرير AMEM ولكن تم استبعادهم من عملية مراجعة النظراء وجميع القرارات التحريرية المتعلقة بنشر هذه المقالة.

مراجع

1. جيا إل، دو واي، تشو إل، وآخرون. انتشار وعوامل الخطر وإدارة الخرف والضعف الإدراكي المعتدل لدى البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا أو أكبر في الصين: دراسة مقطعية. لانسيت للصحة العامة.2020;5(12):ه661-e671. دوى:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. ماسترز سي إل، بيتمان آر، بلينو كيه، رو سي سي، سبيرلنغ آر إيه، كامينغز جيه إل. مرض الزهايمر. نات القس ديس بريم. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. لين CA، هاردي J، شوت JM. مرض الزهايمر. يورو جي نيورول.2018;25(1):59-70. دوى:10.1111/ene.13439

4. لارسون إي بي، شادلين إم إف، وانغ إل، وآخرون. البقاء على قيد الحياة بعد التشخيص الأولي لمرض الزهايمر. آن المتدرب ميد. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. بوش د، نيكول جار. المراجعة المدعوة – فهم السبب والنتيجة في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر: الآثار المترتبة على التجارب السريرية. تطبيق نيوروباثول نيوروبيول. 2020;46(7):623-640. دوى:10.1111/nan.12642

6. شيبارد أو، كولمان م. مرض الزهايمر: المسببات، علم الأمراض العصبية والتسبب في المرض. في: هوانغ العاشر، أد. مرض الزهايمر: اكتشاف الأدوية [الإنترنت]. منشورات إكسون؛ 2020:1-21.doi:10.36255/منشورات إكسون. مرض الزهايمر.2020.ch1

7. غاي آر، ناجاراجان كيه، أرورا إم، جروفر بي، علي إن، كابور جي. الاستراتيجيات الحالية والأساليب الدوائية الجديدة لمرض الزهايمر. أهداف المخدرات اضطراب نيورول الجهاز العصبي المركزي. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. ألكسندر جي سي، إيمرسون إس، كيسيلهايم إيه إس. تقييم أدوكانوماب لمرض الزهايمر: الأدلة العلمية والمراجعة التنظيمية التي تنطوي على الفعالية والسلامة وعدم الجدوى. JAMA.2021;325(17):1717-1718. دوى:10.1001/jama.2021.3854

9. لونج جي إم، هولتزمان دي إم. مرض الزهايمر: تحديث في علم الأحياء المرضي واستراتيجيات العلاج. خلية. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com