العلاج بالخلايا الجذعية لمرض الزهايمر: نظرة عامة على النماذج التجريبية والواقع الجزء الثاني

2.1.3|hUCB-MSCS

تشمل الخصائص المفيدة لـ hUCB-MSCs التجميع غير الغزوي، ونقص المناعة، وانتحاء متفوق، وإمكانات التمايز العالية، ونشاط الباراسرين.37،38 لذلك، ظهرت hUCB-MSCs كمصدر بديل للعلاج بوساطة MSC الخيفي.

يشير انخفاض المناعة إلى مادة تسبب استجابة مناعية قليلة أو معدومة في جسم الإنسان. غالبًا ما تُستخدم المواد ذات المناعة المنخفضة في تصنيع منتجات مثل الأجهزة الطبية والمستحضرات الصيدلانية. في جهاز المناعة البشري، خلايا الذاكرة هي نوع خاص من الخلايا التي يمكنها الحفاظ على استجابة مناعية سريعة وفعالة لمادة خارجية حتى تتمكن من الاستجابة لها بسرعة وفعالية أكبر عند مواجهة المادة مرة أخرى في المستقبل. يعتقد الكثير من الناس أن المواد ذات المناعة المنخفضة قد يكون لها آثار ضارة على خلايا ذاكرة الجسم، لكن في الواقع لا توجد علاقة مباشرة بين انخفاض المناعة والذاكرة.

على الرغم من أن المواد ذات المناعة المنخفضة في حد ذاتها لا تؤثر بشكل مباشر على الذاكرة، إلا أنها يمكن أن تؤثر على الاستجابة المناعية لبعض الأدوية. على سبيل المثال، يمكن للأجهزة الطبية أو الأدوية المصنعة باستخدام مواد منخفضة المناعة أن تقلل من انزعاج المرضى واستجاباتهم المناعية أثناء العلاج، وبالتالي تحسين تجربة العلاج للمريض وفعاليته.

تستخدم المواد ذات المناعة المنخفضة على نطاق واسع في العلوم الطبية. معظم المواد البلاستيكية القابلة للتحلل الحيوي، والأجهزة القابلة للزرع، والعديد من المستحضرات الصيدلانية شائعة الاستخدام مصنوعة من مواد منخفضة المناعة. لا يمكن لهذه المنتجات أن تتكيف بشكل أفضل مع جسم الإنسان وتقلل من تحفيز الجهاز المناعي فحسب، بل يمكنها أيضًا علاج الأمراض بشكل فعال وتحسين نوعية حياة الإنسان. ولذلك فإن المواد ذات المناعة المنخفضة تعتبر من أهم إنجازات الطب الحديث وعلوم الحياة. وهي تستخدم على نطاق واسع في المجالات الطبية والصحية ولها مساهمات كبيرة في صحة الإنسان.

باختصار، لا توجد علاقة مباشرة بين انخفاض المناعة والذاكرة. في مجالات الطب وعلوم الحياة، تم استخدام المواد ذات المناعة المنخفضة على نطاق واسع، والتي يمكنها علاج الأمراض بشكل فعال وتحسين تجربة علاج المرضى وفعاليته. وهي من أهم إنجازات الطب الحديث وعلوم الحياة. وهذا يدل على أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة. يمكن أن تعمل عشبة Cistanche deserticola على تحسين الذاكرة بشكل كبير، لأن نبات Cistanche deserticola له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا أن يعزز نمو الخلايا العصبية وإصلاحها، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

تم التحقق من التأثيرات العلاجية لـ hUCB-MSCs في 5 × فئران FAD وSprague-Dawleyrats غير المعدلة وراثيًا. علاوة على ذلك، تم أيضًا تقييم سلامتها وفعاليتها من خلال التجارب السريرية للمرحلة الأولى / IIa (NCT02054208) في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. .37

يتضمن إفراز hUCB-MSCs جزيئات متعددة الوظائف، مثل التأثير المثبط للجالكتين -3 على فسفرة تاو الشاذة، ودور ICAM -1 في إزالة لويحات A، وتأثير عامل النمو/التمايز 15 (GDF15) على تكوين الخلايا العصبية في نماذج AD.39،41،42 قد تقلل hUCB-MSCs بشكل كبير من أمراض AD المعتمدة على A، كما يتضح من نظام الثقافة المشتركة لـ hUCB-MSCs والخلايا العصبية الحصينية الأولية للماوس.

يمكن لثرومبوسبوندين نظير الصماوي -1 (TSP -1) الموجود في الخلايا الجذعية البشرية HUCB-MSC أن ينقذ الخلايا العصبية من فقدان الكثافة التشابكية الناتج عن الببتيد، وبالتالي تحسين الوظيفة الإدراكية في نموذج الفأر الذي يشبه AD.37

2.1.4|ESCS

يمكن للخلايا السليفة العصبية المشتقة من ESC من الفأرة المزروعة أن تتحول إلى النمط الظاهري للخلية الكولينية، مما يحسن أداء الذاكرة المكانية في الفئران الشبيهة بـ AD الناجمة عن حمض الأيبوتين. 43 عندما يتم زرع الخلايا الجذعية البشرية في شريحة الحصين بالماوس، فإن الجيل المستقر من الخلايا العصبية الكولينية يعزز تكوين المشبك وإعادة بناء الدائرة الوظيفية .44

تشير دراسة أخرى إلى أن الخلايا الجذعية البشرية يمكن أن تتحول إلى أنواع فرعية من الخلايا العصبية GABAergic والكولين، مما يؤدي إلى تحسينات في الذاكرة المكانية وقابلية التعلم في نماذج الفأر.45 إن زرع الجمجمة للخلايا الجذعية البشرية يمكن أن ينقذ الضعف الإدراكي في nuderats athymic المعالجة بالإشعاع.

على الرغم من أن زرع ESC أظهر القدرة على تحسين الوظيفة الإدراكية في نماذج القوارض، إلا أن أهميته السريرية محدودة بسبب نمو الخلايا غير المنضبط متعدد القدرات وتكون الأورام. على الرغم من الكثير من الأبحاث قبل السريرية، هناك قيود أخلاقية ومناعية متأصلة في استخدام العلاجات المبنية على ESC الخيفي. 48

2.1.5|iPSCS

iPSCs هي نتاج مصادر ذاتية تستخدم تكنولوجيا الخلايا الحديثة. تم إنشاء iPSCs البشرية من الخلايا الليفية الأولية التي تم عزلها من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر العائلي أو من الأفراد الأصحاء.

أظهر زرع iPSCs بقاء وفعالية على المدى الطويل في الدراسات قبل السريرية، بما في ذلك نموذج القوارض الناتج عن السكتة الدماغية والفئران المعدلة وراثيا APP.52،53 ويجري تقييم التأثير العلاجي للخلايا الجسدية المشتقة من iPSC على المرضى الذين يعانون من familialAD من خلال التجربة السريرية NCT00874783.

يمكن للسلائف المشتقة من HumaniPSC أن تتمايز إلى خلايا عصبية كولينية ناضجة وتشكل شبكات متشابكة، مما يحسن الوظيفة العصبية ويخفف ضعف الذاكرة.52،54 يمكن لـ iPSC-NSCs تقليل العوامل المؤيدة للالتهابات من خلال تأثير المتفرج المرتبط بالتغذية العصبية بعد زرعها في الحصين المماثل.53

ومع ذلك، فإن فوائد iPSCs الذاتية محدودة بسبب الأمراض العصبية المظهرية للخلايا العصبية المتولدة من مرضى الزهايمر، بما في ذلك مستويات A غير الطبيعية، وزيادة p-tau، وانخفاض الطول العصبي، والقابلية للتحدي الالتهابي.

2.2|طرق توصيل الخلايا الجذعية

2.2.1|عن طريق الوريد

يعد الإعطاء عن طريق الوريد طريقة مريحة نسبيًا لتوصيل الخلايا الجذعية، والتي يمكن تنفيذها عدة مرات من خلال الوريد المحيطي. ومع ذلك، فإن الخلايا الجذعية المنقولة تنتقل عبر الدورة الدموية الجهازية، وقد تتسلل إلى أعضاء مختلفة، مع تراكم كبير بشكل خاص في الرئتين.

تستغرق الخلايا الجذعية التي يتم حقنها عبر الوريد الذيل وقتًا طويلاً لعبور حاجز الدم في الدماغ والدخول إلى الحصين للقيام بالأنشطة الوظيفية. ومن ثم، فإن الكفاءة العلاجية للطريقة الوريدية تحتاج إلى تحسين.

2.2.2|داخل الحصين

تتجنب الولادة داخل الحصين حاجز الدم في الدماغ ولكنها تتطلب 3-جهاز تحديد المواقع ونظام التصوير بالأبعاد. علاوة على ذلك، فإن الحقن المجسم هو عملية مؤلمة تصل إلى المنطقة الوظيفية للحصين.

ولذلك، فمن غير المناسب إجراء حقن متعددة، مما يحد من تطبيقه السريري. بالإضافة إلى ذلك، يمكن زيادة الضغط الموضعي بعد حقن الخلايا الجذعية في الحصين.

قد يؤدي هذا التغير في الضغط إلى إحداث تأثير مادي، لكن تأثيره المحتمل لا يزال يتعين تحديده. في المقابل، لا يعاني توصيل الوريد المحيطي من هذا النوع من المشاكل.

2.2.3|داخل المخ البطيني

تشبه الطريقة داخل المخ البطيني طريقة الإدارة داخل الحصين وتتطلب أيضًا 3-جهاز تحديد المواقع الأبعاد ونظام التصوير. يرتفع الضغط الجسدي في البطين الدماغي بعد حقن الخلايا الجذعية.

وبناء على ذلك، فإن الضغط الجسدي للأنسجة الدماغية يتناسب مع حجم الخلايا الجذعية المزروعة ويعتمد على طريقة التوصيل. في بعض الأحيان، حتى لو تم استخدام نفس نوع الخلية (على سبيل المثال، BM-MSCs)، يجب تعديل حجم الخلايا الجذعية بسبب إجراءات التسليم المختلفة.

2.2.4|داخل الأنف

الطريق عبر الأنف هو وسيلة غير جراحية ومريحة يمكنها توصيل الأدوية والأكسوزومات والخلايا الجذعية إلى الدماغ بسهولة وبشكل متكرر.58،59 تُظهر هذه الطريقة الخالية من الإصابات جدوى سريرية ولها مزايا مهمة مقارنة بالحقن التقليدي أو زرع الأعضاء داخل الجمجمة.60 تم إجراء الخلايا الجذعية في الفئران المعدلة وراثيا APP/PS1، وتم التحقق من التحسن الوظيفي

في الوقت الحالي، تم دمج تكنولوجيا النانو مع إعطاء الخلايا الجذعية عن طريق الأنف، مما أظهر تأثيرًا تآزريًا على علاج الأمراض العصبية. 60،61 لم يتم إثبات الكفاءة العلاجية للإعطاء عن طريق الأنف بعد.

2.3|الآلية الوظيفية للخلايا الجذعية

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن هناك شبكة إشارات معقدة تشارك في تحسين الوظيفة الإدراكية بعد العلاج بالخلايا الجذعية. يتم تلخيص مسارات الإشارة التمثيلية والآليات المحتملة على النحو التالي.

2.3.1|تكوين الخلايا العصبية / تكوين التشابكات العصبية

تساهم الخلايا الجذعية المزروعة في تكوين الخلايا العصبية الحصينية واللدونة التشابكية (الشكل 2). يمكن حقن hUCB-MSCs بشكل مجسم في قرن آمون الفئران المعدلة وراثيا APP / PS1، مما يحفز تكوين الخلايا العصبية واللدونة التشابكية من خلال نظير الصماويGDF -15.39

تعمل AD-MSCs على تحسين تكوين الخلايا العصبية الذاتية في كل من المناطق تحت الحبيبية وتحت البطينية وتقليل التدهور المعرفي في الفئران APP / PS1. يتم نقل BM-MSCs إلى فئران APP / PS1 عبر الوريد الذيل لتعزيز تكوين الخلايا العصبية الحصين.

يمكن للخلايا الجذعية المزروعة تنظيم التعبير عن الجالكتين-3، وتنشيط مسار إشارات Wnt، وتسهيل إفراز السيتوكينات الذاتية الصماوية والباراكرين مثل BDNF وNGF، والتي ترتبط بتحسين القدرة المعرفية.39،64 -66

2.3.2|أمراض الأميلويد والتاو

يرتبط ترسب المجاميع A وتشكيل التشابكات الليفية العصبية بموت الخلايا العصبية وفقدان التشابك العصبي. إدارة hUCB-MSCs تخفف من فرط الفسفرة وتخفف من ضعف الذاكرة لدى الفئران.

علاوة على ذلك، يشارك إفراز الجالكتين الأساسي-3 في إزالة تشابكات الشاذة عن طريق تعديل تفاعلات البروتين البروتين.42 يؤدي زرع الخلايا الجذعية السرطانية hAM-MSCs داخل الحصين إلى تقليل رواسب A بشكل ملحوظ وتحسين وظيفة الذاكرة في الفئران APP/PS1.67

لا تعمل الخلايا BMMSCs على تقليل إنتاج ببتيدات A في القشرة الدماغية والحصين فحسب، بل تعمل أيضًا على تعزيز تحلل بروتينات A ونقلها. علاوة على ذلك، يمكن لـ BM-MSCs أن يخفف من مستوى الفسفرة لبروتين تاو في الفئران APP/PS1.

2.3.3|الالتهاب وتنظيم المناعة

يشمل التأثير العلاجي لـ BM-MSCs على الفئران المعدلة وراثيا APP / PS1 آليات التنظيم المناعي، بما في ذلك تجنيد الخلايا الوحيدة الطرفية، واستقطاب الخلايا الدبقية M1 / ​​M2، والسيتوكينات المؤيدة / المضادة للالتهابات، واللدونة التشابكية بوساطة التغذية العصبية، وما إلى ذلك.

يمكن لـ BM-MSCs تنظيم نشاط المناعة البيئية الدقيقة عن طريق تثبيط التنشيط المفرط للخلايا الدبقية الصغيرة. يتم تنظيم التعبير عن TNF- و IL -1 المؤيد للالتهابات، في حين يتم تنظيم مستوى IL -10 المضاد للالتهابات.

علاوة على ذلك، تعمل الخلايا الجذعية السرطانية BM-MSCs على تقليل عدد الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة بشكل كبير. 69,70 يمكن أن تقلل الخلايا الجذعية السرطانية المشتقة من دم الحيض البشري من مستوى العديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-1 وTNF-، والتي ترتبط بالخلايا الدبقية الصغيرة المتغيرة. النمط الظاهري في الفئران المعدلة وراثيا APP/PS1.71 يعد الالتهاب/التنظيم المناعي محورًا رئيسيًا يرتبط بتحسين الوظيفة التشابكية والأداء المعرفي.

2.3.4|السيتوكينات الباراكرينية والأوتوقراطية

يمكن لـ hUCB-MSCs المحقونة أن تفرز Paracrine GDF -15 في قرن آمون الفئران المعدلة وراثيا APP / PS1، مما يعزز تكوين الخلايا العصبية وتكوين المشبك.39 أيضًا، تنتج hUCB-MSCs جالكتين -3 لتقليل فرط الفسفرة في تاو، وبالتالي تقليل تشابكات تاو الشاذة.42 يمكن لـ BM-MSCs تحفيز تكوين الأوعية الدموية في الحصين من خلال تعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF).70

علاوة على ذلك، تنظم BM-MSCs التعبير عن Nrf2، وتقلل من الإجهاد التأكسدي، وتقلل من موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية.72،73 يؤدي تنظيم عوامل التغذية العصبية مثل BDNF وNGF إلى زيادة عدد الخلايا العصبية الإيجابية لـ NeuN ويعزز إصلاح الخلايا العصبية.63،74،75

2.3.5|تعزيز تشكيل المشبك

إن BM-MSCs المزروعة لها تأثيرات على تكوين المشبك العصبي وتولد الخلايا العصبية الذاتية. تتضمن الآليات المحتملة (1) توليد عوامل التغذية العصبية، حيث تعمل زراعة الخلايا الجذعية على تحسين الأداء المعرفي، مما قد يساهم في استعادة الاتصال التشابكي من خلال إطلاق البروتينات العصبية (أي البروتين المرتبط بالنمو-43 [GAP{{3 }}], BDNF)73,76; و (2) تكاثر الخلايا التائية التنظيمية.

يعتمد التنظيم المناعي للجهاز العصبي المركزي على التفاعل بين الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا التائية. يرتبط تكاثر الخلايا الدبقية الصغيرة لخلايا Th2 التفاعلية A بالتعبير عن السيتوكينات IL-4 وIL-10، والتي قد توازن المستوى السام لأكسيد النيتريك (NO) الناجم عن البروتينA.77،78

يمكن أن تحفز الخلايا الجذعية السرطانية تكاثر الخلايا التائية التنظيمية. تتوسط الخلايا التائية اللدونة التشابكية من خلال تشكيل الحديث المتبادل للخلايا المناعية المتميزة أو الشبكات المناعية المتخصصة.

For more information:1950477648nn@gmail.com