سيمفونية المواد النانوية والعلاج المناعي على أساس دورة المناعة ضد السرطان

خلاصة

ويشارك الجهاز المناعي في بدء وتطور السرطان. ساهمت الأبحاث حول السرطان والمناعة في تطوير العديد من العلاجات المناعية الناجحة سريريًا. غالبًا ما تعمل هذه العلاجات المناعية على خطوة واحدة من دورة المناعة ضد السرطان. وفي السنوات الأخيرة، أدى اكتشاف مواد نانوية جديدة إلى توسيع نطاق الوظائف والتطبيقات المحتملة للمواد النانوية بشكل كبير. بالإضافة إلى عملها كمنصات لتوصيل الأدوية، يمكن لبعض المواد النانوية أن تحفز موت الخلايا المناعية (ICD) للخلايا السرطانية أو تنظم شكل وقوة الاستجابة المناعية كمعدلات مناعية. واستنادًا إلى تنوعها، قد تكون المواد النانوية بمثابة منصة متكاملة لأدوية متعددة أو استراتيجيات علاجية، تستهدف في الوقت نفسه عدة خطوات من دورة المناعة ضد السرطان لتعزيز نتائج الاستجابة المناعية المضادة للسرطان. لتوضيح الأدوار الحاسمة للمواد النانوية في العلاجات المناعية للسرطان استنادًا إلى دورة المناعة ضد السرطان، ستصف هذه المراجعة بشكل شامل الحديث المتبادل بين الجهاز المناعي والسرطان، والتطبيقات الحالية للمواد النانوية، بما في ذلك حاملات الأدوية، ومحفزات التصنيف الدولي للأمراض، ومعدلات المناعة. علاوة على ذلك، ستقدم هذه المراجعة مناقشة تفصيلية للمعرفة المتعلقة بتطوير العلاجات المناعية المركبة للسرطان استنادًا إلى دورة المناعة ضد السرطان، على أمل تعظيم كفاءة هذه العلاجات بمساعدة المواد النانوية.

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

1 المقدمة

السرطان، أحد أخطر الأمراض القاتلة، يهدد حياة حوالي 20 مليون شخص في جميع أنحاء العالم حاليًا. تقليديا، كانت الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي هي العلاج الرئيسي لمرضى السرطان. ومع ذلك، السمية الجهازية، وتكرار السرطان، والانبثاث تؤثر على تشخيص المرضى. مع تزايد فهمنا للتفاعل بين علم الأورام والمناعة، أصبح من الممكن الاستفادة من أجهزة المناعة لدى المرضى للدفاع ضد السرطان. أثبتت العلاجات المناعية للسرطان التي يمكن أن تحفز الذاكرة المناعية وجود تأثير مثبط دائم على نمو السرطان، وتكراره، وانتشاره. أدت العلاجات المناعية للسرطان، مثل حصار نقطة التفتيش المناعية (ICB) 4e7 والعلاج بالخلايا بمستقبل المستضد الخيميري T (CAR-T) 8e10، إلى تحسين البقاء بشكل عام في مجموعة فرعية من المرضى، وخاصة في أولئك الذين يعانون من سرطانات الدم. ومع ذلك، فإن هذه العلاجات تحفز استجابات محدودة في الأورام الصلبة وترتبط بالتهاب جهازي. بعد النجاح السريري لعلاج ICB وCAR-T، تم تطوير العديد من عوامل العلاج المناعي والاستراتيجيات التوافقية. يعيد العلاج المناعي تعريف علاجات السرطان ولا يقتصر على علاج السرطان الموضعي أو السرطان الموجود. ومع ذلك، فإن المعرفة المناعية غير المكتملة وكذلك القيود التقنية لا تزال تحد من تطوير علاجات مناعية أكثر فعالية للسرطان. من المرجح أن تؤدي الأهداف المناعية الجديدة وطرق توصيل الأدوية والعلاجات التآزرية إلى تحقيق اختراقات في العلاج المناعي للسرطان.

في الآونة الأخيرة، أدت الاكتشافات في علم مناعة السرطان إلى توسيع أفق العلاج المناعي للسرطان. المستضدات الجديدة، المستمدة من الطفرات الناشئة أثناء الانتشار السريع للخلايا السرطانية، تزيد بشكل كبير من مناعة مستضدات الورم. ثبت أن لقاحات المستضدات الجديدة تنشط خلايا T (CD8þ T) السامة للخلايا. بالإضافة إلى ذلك، يعد عبء الطفرة السرطانية المرتفع مؤشرًا إنذاريًا مهمًا للعلاج المناعي للسرطان. أثناء العلاج بـ ICB، ترتبط كمية خلايا CD8þ T المتسللة للورم ارتباطًا مباشرًا بالتأثير العلاجي. "الأورام الساخنة"، مع وجود أعداد أكبر من خلايا CD8þ T المتسللة ضد مستضدات الورم، تقدم استجابة أكبر للعلاج ICB. بالإضافة إلى تنشيط الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية، يعد تنظيم البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة للورم ضروريًا أيضًا. تشارك السيتوكينات والخلايا المناعية المختلفة في تطوير وصيانة البيئات الدقيقة المثبطة للمناعة للورم. وتشمل هذه العناصر الإنترلوكين (IL)-10، وعامل النمو المحول (TGF)-b، ونقاط التفتيش المناعية التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط على سطح الخلايا السرطانية، وخلايا T (Treg) التنظيمية، والبلاعم المرتبطة بالورم من النوع M2- (تام)19. في الآونة الأخيرة، ظهرت دورة المناعة ضد السرطان التي تصف تفاعل أنسجة السرطان وجهاز المناعة، ويتم تحديث وتحسين هذا المفهوم باستمرار. تصف الدورة المناعية للسرطان عملية كيفية التقاط مستضدات الورم التي يتم إطلاقها من الخلايا السرطانية التالفة بواسطة خلايا APC وإعدادها لخلايا CD8þ T، وكيف تتسلل خلايا CD8þ T إلى الأنسجة السرطانية وتقتل الخلايا السرطانية. بالنسبة للعلاج المناعي للسرطان، ينبغي النظر جيدًا في كل خطوة من دورة المناعة ضد السرطان. علاوة على ذلك، فإن تحسين التنشيط الزماني والمكاني للاستجابة المناعية هو الأساس لتحقيق تأثير آمن وطويل الأمد مضاد للسرطان.

يتم تطبيق العلاج المناعي للسرطان بشكل عام بشكل منهجي لضمان وصوله إلى جميع الأورام المحتملة. ومع ذلك، يمكن أن يكون هذا مصحوبًا بأحداث سلبية شديدة متعلقة بالمناعة، مثل التهاب القولون والإسهال واعتلال الغدد الصماء. ولذلك، فإن استهداف الخلايا المناعية المرتبطة بالسرطان وتنشيطها على وجه التحديد أمر بالغ الأهمية.

بفضل الجهود المتضافرة التي يبذلها الأطباء وعلماء الأحياء والكيميائيون وعلماء المواد، تلعب المواد النانوية الآن أدوارًا مهمة ومتنوعة في العلاج المناعي للسرطان. يمكن إثراء المواد النانوية في الأنسجة السرطانية مقارنة بالأدوية الجزيئية الصغيرة المجانية، وهو ما يسمى تأثير النفاذية والاحتفاظ المعزز (EPR). كان يُعتقد في الأصل أن تأثير EPR ناتج عن فرط نفاذية الأوعية الدموية للورم وضعف التصريف اللمفاوي. أشارت التقارير الأخيرة إلى أن معظم المواد النانوية تدخل أنسجة الورم عبر مسارات نشطة عبر البطانية . إن دراسة أكثر تفصيلاً لآلية EPR ستمكن من تحسين المواد النانوية لتخصيب أكثر كفاءة داخل الأنسجة السرطانية. كمنصة مثالية، يمكن للمواد النانوية دمج أدوية متعددة لاستراتيجيات العلاج المركبة أو التآزرية، وفي الوقت نفسه، يمتلك جزء منها وظائفه، بما في ذلك القدرات الحرارية الضوئية والديناميكية الضوئية والاستجابة المغناطيسية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لبعض المواد النانوية تحفيز الجهاز المناعي، جزئيًا عن طريق حث امتصاص المستضد وعرضه بواسطة APCs38. تتيح خصائص المواد النانوية هذه تنشيط عدة خطوات في وقت واحد في دورة المناعة ضد السرطان بدقة مكانية وزمانية، مما يساعد في التحكم في الأحداث الضارة المرتبطة بالمناعة ويزيد بشكل فعال الاستجابة المناعية المضادة للسرطان عن طريق تنشيط مراحل مختلفة من عملية المناعة بشكل تآزري. تشمل التطبيقات الحالية للمواد النانوية في العلاج المناعي للسرطان استخدامها كحاملات للأدوية (توصيل محفز موت الخلايا المبرمج، والمنشطات المناعية، والجزيئات الحرارية الضوئية أو الديناميكية الضوئية، والأجسام المضادة ICB)، والمواد الوظيفية (تحريض العمليات الحرارية الضوئية أو الديناميكية الضوئية)، ومعدلات المناعة. لخصت هذه المراجعة آليات المناعة والمعرفة حول دورة المناعة ضد السرطان، وفي الوقت نفسه ناقشت بالتفصيل تطبيق المواد النانوية لتعزيز العلاجات المناعية للسرطان بناءً على دورة المناعة ضد السرطان. وأخيرًا، نأمل في تحقيق تقدم كبير لمواصلة تعزيز دمج المواد النانوية وتطبيقها في العلاج المناعي للسرطان.

2. لعبة بين السرطان والمناعة

العلاج المناعي للسرطان هو مجال معقد متعدد التخصصات، يتضمن التفاعل والتداخل بين الأورام والجهاز المناعي في مراحل مختلفة من تطور السرطان. كان يُعتقد في البداية أنه لا يوجد ارتباط واضح بين العمليات المناعية وتطور السرطان. في العقود القليلة الماضية، تم نشر كمية متزايدة من الأدلة لدعم تورط العمليات المناعية في السرطان. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن السرطان يؤثر على العمليات المناعية ويؤدي إلى الهروب المناعي أو كبت المناعة. وبناءً على هذه الاكتشافات، ركزت العديد من الدراسات على تنشيط أجهزة المناعة لدى المرضى أو اعتماد خلايا مناعية قوية لمراقبة نمو السرطان ومنعه وعكس اتجاهه. ومع ذلك، فإن آثار العلاج المناعي للسرطان ضد عنصر واحد من العملية المناعية يمكن أن تتعرض للخطر عن طريق منع أجزاء أخرى من العملية المناعية الناجمة عن السرطان. ولذلك، هناك حاجة ملحة لتوضيح فهم مفصل للاستجابات المناعية المرتبطة بتطور وعلاج السرطان.

2.1. السرطان – دورة المناعة

تم تلخيص دورة المناعة ضد السرطان لأول مرة بواسطة تشين وآخرين في عام 2013. وهو يصف عملية المناعة الخلوية ضد الأنسجة السرطانية. ويتضمن عدة خطوات. الخطوة 1، يتم إطلاق مستضدات الورم من الخلايا السرطانية التالفة والتقاطها بواسطة الخلايا الجذعية (DC) للمعالجة؛ الخطوة 2، تقدم البلدان النامية مستضدات الورم لجزيئات MHCI وMHCII على الخلايا التائية؛ الخطوة 3، تحضير وتفعيل استجابة الخلايا التائية المستجيبة؛ الخطوة 4، الخلايا التائية المستجيبة تنتشر نحو الأورام؛ الخطوة 5، تتسلل الخلايا التائية المستجيبة إلى أنسجة الورم؛ الخطوة 6، تتعرف الخلايا التائية المستجيبة على الخلايا السرطانية بواسطة مركب TCR وMHC I؛ الخطوة 7، الخلايا التائية المستجيبة تقتل الخلايا السرطانية. تساهم الخطوة الأخيرة، وهي قتل الخلايا السرطانية، في إطلاق مستضدات الورم لبدء جولة جديدة من دورة المناعة ضد السرطان. لذلك، يمكن لدورة المناعة ضد السرطان أن تستمر ذاتيًا عند بدايتها. تؤكد دورة المناعة ضد السرطان الأصلية على الوظيفة الحاسمة للمناعة الخلوية في علاج السرطان. ومع ذلك، تثبت الكثير من الأدلة أن المناعة الخلطية والمناعة الفطرية تلعب أدوارًا مهمة في تثبيط تطور السرطان. كما هو موضح في الشكل 1، يتم التقاط مستضدات الورم من الخلايا السرطانية بواسطة APCs. باعتبارها مستضدات خارجية، يتم تطعيم مستضدات الورم في النهاية الداخلية فقط، لذا فإن بعض الأنظمة عادةً ما تربط جزيئات MHC II الغنية بالجسيم الداخلي، مما يحفز أيضًا تحضير وتنشيط خلايا CD4þ T. هذا المسار هو المناعة الخلطية الكلاسيكية، التي تقتل الخلايا السرطانية عن طريق الترسيب المشترك لمستضد الجسم المضاد أو السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد (ADCC) بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية. ومع ذلك، فإن وحدات تحكم المجال DC المحددة، مثل CD8aþ DCs44، أو الظروف الخاصة، مثل تسرب الإندوسوم لمستضدات الورم، تحفز العرض العرضي لمستضدات الورم. في حالة العرض العرضي، يتم نقل مستضدات الورم الموجودة في السيتوبلازم بواسطة ناقل الببتيدات المستضدية (TAP) إلى الشبكة الإندوبلازمية (ER)، وترتبط بجزيئات MHC I المجمعة حديثًا. يؤدي عرض مجمع MHC I/المستضد في النهاية إلى تنشيط خلايا CD8þ T. لذلك، قمنا بإعادة تنظيم وتضخيم محتوى دورة المناعة ضد السرطان في هذه المراجعة (الشكل 2). وصفنا دورة المناعة ضد السرطان بالخطوات التالية. (1) إطلاق مستضدات الورم من الخلايا السرطانية التالفة أو المحتضرة؛ (2) امتصاص وعرض مستضدات الورم بواسطة APCs؛ (3) تحضير وتفعيل خلايا CD4þ وCD8þ T لتحفيز المناعة الخلطية والخلوية المضادة للسرطان؛ (4) الاتجار بالخلايا القاتلة الطبيعية والأجسام المضادة الخاصة بمستضد الورم وخلايا CD8þ T؛ (5) تسلل وإثراء الخلايا القاتلة الطبيعية والأجسام المضادة الخاصة بمستضد الورم وخلايا CD8þ T إلى الأنسجة السرطانية؛ (6) التعرف على الخلايا السرطانية واستئصالها عن طريق السمية الخلوية لخلايا CD8þ T وتأثير ADCC بوساطة خلايا NK.

الشكل 1: المناعة التكيفية في علاج السرطان. المناعة الخلطية: تلتقط الـ APCs المستضدات وتقدمها بواسطة جزيئات MHC II لتنشيط خلايا CD 4þ T؛ تقدم خلايا CD4þ T مستضدات للخلايا البائية، مما يؤدي إلى إفراز أجسام مضادة خاصة بمستضد؛ ترتبط الأجسام المضادة بالمستضدات وتترسب بشكل مشترك لعملية الهضم عن طريق البلاعم أو تحفز تأثير ADCC بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية. المناعة الخلوية: تبتلع الخلايا السرطانية بواسطة الـ APCs؛ تعبر مستضدات APCs إلى خلايا CD8þ T الساذجة بواسطة جزيئات MHC I، والتي تكون مصحوبة بتعبير CTLA-4 على خلايا CD8þ T المجهزة؛ تتعرف خلايا CD8þ T المجهزة على الخلايا السرطانية عبر مركب MHC I/مستضد وتقتل الخلايا عبر مسار البيفورين والجرانزيم وFas/FasL؛ ومع ذلك، فإن ارتباط CTLA-4 أو PD-1 بروابطها يمكن أن يؤدي إلى خلل في خلايا CD8þ T المجهزة.

2.2. الهروب المناعي وتثبيط المناعة في الأنسجة السرطانية

العلاقة بين السرطان والمناعة معقدة للغاية. أشارت الأبحاث الحديثة إلى أن الالتهاب المزمن يساهم في بدء ونمو السرطان. تحدث الطفرات الجينية أو الاختلافات الأيضية في الخلايا السرطانية أثناء تكوين الأورام. تتعرف خلايا CD8þ T على الخلايا السرطانية وتدمرها من خلال مراقبة المستضدات غير الطبيعية التي تقدمها جزيئات MHC I على الخلايا السرطانية، مما يضمن تكرارًا منخفضًا للسرطانات مع الأخذ في الاعتبار أن الطفرات تحدث في حوالي 107 e109 خلية بشرية كل يوم. بشكل عام، يمكن أن تؤدي عملية قتل خلايا CD8þ T على الخلايا السرطانية إلى بدء دورة المناعة السرطانية وتمنع حدوث السرطان بكفاءة. ومع ذلك، فإن خلايا CD8þ T تكون في بعض الأحيان عمياء عن مجموعة فرعية من الخلايا المتحولة، وهو ما يسمى الهروب المناعي للخلايا السرطانية. علاوة على ذلك، فإن البيئة الكلية المثبطة للمناعة للورم تعيق أيضًا عمل دورة المناعة ضد السرطان. يتم تلخيص الأسباب الرئيسية للهروب المناعي وكبت المناعة على النحو التالي (الشكل 3).

(1) يسمح الانتقاء المناعي للأورام ذات المناعة الضعيفة نسبيًا بالهروب من المراقبة المناعية والتكاثر بشكل انتقائي . تعتبر السرطانات الناجمة عن الفيروسات المسرطنة والمواد المسرطنة الكيميائية شديدة المناعة ويمكن القضاء عليها بسهولة عن طريق الجهاز المناعي، في حين أن السرطانات العفوية للحيوانات تحمل مناعة ضعيفة وتميل إلى الاحتفاظ بها . (2) يؤثر حصار المستضد أو دفنه على سطح الخلايا السرطانية على التعرف على الخلايا المناعية ومهاجمتها. تقوم بعض الخلايا السرطانية بإفراط في التعبير عن عديدات السكاريد المخاطية50، مثل حمض السياليك51 أو البروتينات السكرية52، مما يمنع خلايا CD8þ T من التعرف على المستضدات التي يقدمها MHC I. وقد وجد أن إزالة حمض السياليك يعزز الاستجابة المناعية المضادة للسرطان. (3) يمكن أن يؤدي انخفاض التعبير عن جزيئات MHC I على سطح الخلايا السرطانية إلى الحد من التعرف على خلايا CD8þ T المجهزة. ومع ذلك، فإن جزيئات MHC I تمنع أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية عن طريق ربط المستقبلات المثبطة للخلايا القاتلة (KIR) على الخلايا القاتلة الطبيعية. يؤدي نقص جزيئات MHC I إلى تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية للتوسط في تحلل الخلايا السرطانية أو موتها. لذلك، تعبر الخلايا السرطانية عن جزيئات MHC I غير التقليدية (HLA-E وHLA-G) لترتبط بـ KIR وتمنع نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. (4) يحد تعبير Fas المضطرب على سطح الخلايا السرطانية من قدرة خلايا CD8þ T على تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية عبر مسار Fas / FasL. علاوة على ذلك، فإن بعض أنواع السرطان تفرط في التعبير عن FasL وتفرزه لربط جزيئات Fas على الخلايا التائية والحث على موت الخلايا التائية60. (5) تفرز الخلايا السرطانية عوامل مثبطة، مثل IL-10 وTGF-b لقمع الاستجابة المناعية للمضيف61,62. تتراكم هذه الجزيئات المثبطة في الأنسجة السرطانية، لتشكل بيئة دقيقة مثبطة للمناعة، تعمل على تعطيل وقتل الخلايا المناعية المتسللة. بالإضافة إلى ذلك، في الأنسجة السرطانية، تفرز الخلايا اللحمية الإندولامين -2، 3- ديوكسيجيناز (IDO) لمنع تكاثر الخلايا التائية64. IDO هو الإنزيم الذي يحد من معدل استقلاب التربتوفان ويستنزف التربتوفان في البيئة الدقيقة لمنع تكاثر الخلايا التائية الفعالة . يتم سرد السيتوكينات الشائعة المرتبطة بالسرطان في الجدول 1 66e77. (6) توجد الخلايا المناعية المثبطة في أنسجة الورم، بما في ذلك الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs)، وخلايا T (Treg) التنظيمية، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs)، والخلايا البلعمية المرتبطة بالورم من النوع M2- (TAMs). ). يمكن للسرطان، الذي يمكن اعتباره جرحًا غير قابل للشفاء، أن يؤدي إلى استجابة تشبه الإصابة، بما في ذلك التنشيط المستمر للخلايا الليفية. أثناء تطور السرطان، تفرز الخلايا السرطانية عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) وتقوم بتجنيد الخلايا الليفية الخماسية والخلايا البطانية والخلايا الالتهابية.

الشكل 2: دورة المناعة ضد السرطان. (1) إطلاق مستضدات الورم من الخلايا السرطانية التالفة أو المحتضرة؛ (2) امتصاص وعرض مستضدات الورم بواسطة APCs؛ (3) تحضير وتفعيل خلايا CD4þ وCD8þ T لتحفيز المناعة الخلطية والخلوية المضادة للسرطان؛ (4) الاتجار بالخلايا القاتلة الطبيعية والأجسام المضادة الخاصة بمستضد الورم وخلايا CD8þ T؛ (5) تسلل وإثراء الخلايا القاتلة الطبيعية والأجسام المضادة الخاصة بمستضد الورم وخلايا CD8þ T إلى الأنسجة السرطانية؛ (6) التعرف على الخلايا السرطانية واستئصالها عن طريق السمية الخلوية لخلايا CD8þ T والسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC) بوساطة خلايا NK. تصميم الشكل 2 مستوحى من الشكل 1 من المرجع. 20 مع حقوق التأليف والنشر. حقوق الطبع والنشر ª 2013 Elsevier Inc. تعتبر الخلايا الليفية والخلايا الالتهابية هي الموارد الرئيسية لـ VEGF المشتق من المضيف، والذي يشكل دائرة استبدادية في الأنسجة السرطانية 78. ومع ذلك، فإن انخفاض نشاط الخلايا الليفية والخلايا الالتهابية الذي لوحظ بعد التئام الجروح لا يحدث في السرطان. (7) نقاط التفتيش المناعية

يتطلب تنشيط الخلايا التائية ربط جزيئات MHC I المرتبطة بالمستضد بـ TCRs ويتم تنظيمه بواسطة إشارات تقديرية أو مثبطة، أو نقطة تفتيش مناعية (الجدول 2). تعد أزواج نقاط التفتيش المناعية من الاستراتيجيات المهمة لتحقيق التسامح الذاتي ومنع الجهاز المناعي من إتلاف الأنسجة الطبيعية المحيطة أثناء المناعة ضد مسببات الأمراض. تنقل نقاط التفتيش المناعية إشارات "الذات" و"لا تأكلني" إلى الخلايا التائية. تفلت الخلايا السرطانية من المراقبة المناعية عن طريق تنظيم إشارات نقاط التفتيش المناعية. توفر استراتيجيات ICB علاجات قوية لتسهيل المناعة المضادة للسرطان. يتم التعبير عن CTLA-4 بشكل رئيسي في خلايا CD8þ T المجهزة ويشارك يجند B7 مع CD28. يؤدي ارتباط B7 مع CD28، مصحوبًا بعرض المستضد، إلى تنشيط الخلايا التائية الساذجة. وعلى العكس من ذلك، فإن ارتباط B7 بـ CTLA يمنع تنشيط الخلايا التائية. يمنع التنظيم الأعلى لـ CTLA-4 على خلايا CD8þ T المجهزة فرط نشاط المناعة الخلوية. على الرغم من أن CTLA-4 يتم التعبير عنه بشكل أساسي في خلايا CD8þ T المجهزة، فقد تم العثور عليه أيضًا في خلايا Th وTreg80. يؤدي تفاعل CTLA -4 على خلايا Th إلى تقليل نشاط Th، في حين أن تعبير CTLA -4 على خلايا Treg يعزز تأثيرها المثبط للمناعة. تتمثل الوظيفة الرئيسية لـ PD -1 في الحد من نشاط الخلايا التائية في الأنسجة المحيطية في الاستجابة الالتهابية المضادة لمسببات الأمراض. ومع ذلك، فإنه يتمتع بوظيفة مثبطة للمناعة أثناء تطور السرطان. يتم التعبير عن PD -1 في العديد من الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TILs)، بما في ذلك خلايا CD8þ T وTreg وB وNK. الروابط الشائعة لـ PD-1 هي PD-L1 وPD-L2، والتي عادة ما يتم الضغط عليها بشكل مفرط في الخلايا السرطانية83. يمكن أن يؤدي الارتباط بين PD -1 وروابطه إلى خلل في خلايا CD8þ T و NK. ومع ذلك، PD-1 يعزز تكاثر خلايا Treg في وجود بروابط 84. في السرطانات الصلبة، PD-L1 هو الربيطة الرئيسية لـ PD-1. ومع ذلك، فإن مستوى تعبير PD-L1 غير متجانس في أنواع السرطان المختلفة، وهو ما قد يكون مهمًا عند النظر في جدوى الاستراتيجيات العلاجية ضد PD-1 وPD-L1. تنشأ التأثيرات المضادة للسرطان لحصار CTLA -4 أو PD -1 من التأثير التآزري لتنشيط خلايا CD8þ T و NK وتثبيط خلايا Treg.

الشكل 3: كبت المناعة في الأنسجة السرطانية.

الجدول بالحجم الكامل

2.3. العلاج المناعي للسرطان: استعادة دورة مناعة السرطان

لقد حظي دور الجهاز المناعي أثناء بدء السرطان وتطوره وانتشاره باهتمام متزايد. إن تحديد دورة المناعة السرطانية المرتبطة بالسرطان قد دعم استخدام العلاجات المناعية لدى المرضى. نظرًا لأن العلاجات المناعية أصبحت أكثر استهدافًا، فإن النتائج السريرية للمرضى الذين يتلقون علاجات مناعية مضادة للسرطان تتحسن تدريجيًا، وفي الوقت نفسه، يتحسن ملف السلامة. بشكل عام، تُظهر العلاجات المناعية للسرطان، التي تعيد مباشرة دورة المناعة ضد السرطان أو تخفف التأثير المثبط للمناعة على دورة المناعة ضد السرطان، إمكانات كبيرة للقضاء على السرطان. نظرًا لأن دورة المناعة ضد السرطان يمكن أن تكون مستدامة ذاتيًا، فإن أي علاجات مناعية تعزز أي خطوات من دورات المناعة ضد السرطان قد تحقق تأثيرات مضادة للسرطان مضخمة ذاتيًا. تشمل العلاجات المناعية للسرطان المستخدمة حاليًا لاستعادة دورة مناعة السرطان العلاج المناعي غير النوعي، والعلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة، والعلاج بالخلايا بالتبني (ACT)، والعلاج باللقاحات المضادة للورم.

2.3.1. العلاج المناعي غير النوعي (السيتوكينات والمنشطات المناعية)

العلاج المناعي غير النوعي، والذي يشمل بشكل رئيسي السيتوكينات والمنشطات المناعية، عادة ما ينشط بشكل منهجي الاستجابات المناعية ضد الخلايا السرطانية. عادة ما يكون للعلاج المناعي غير النوعي آليات متنوعة لتعزيز دورة مناعة السرطان، بما في ذلك تحفيز امتصاص مستضد الورم للخلايا APCs، وتعزيز تنشيط خلايا CD8þ T، وتخفيف البيئة المثبطة للمناعة للورم عن طريق تحفيز السيتوكينات. قام Coley85 بإعطاء المستخلصات البكتيرية (سموم كولي) لأول مرة كمواد مساعدة في مرضى السرطان في نهاية القرن التاسع عشر. غيرت سموم كولي مستويات السيتوكين وأدت إلى إزالة الورم لدى بعض المرضى. بعد ذلك، ثبت أن العديد من السيتوكينات تمتلك تأثيرات مضادة للسرطان، بما في ذلك IL-2 وIFN-g وGM-CSF86. أظهر IL-2 وIFN-g إمكانات واعدة مضادة للسرطان. ومع ذلك، يتم إعاقة التطبيق السريري لـ IL-2 وIFN-g بسبب السمية الشديدة بعد تناوله جهازيًا 87. وقد تبين أن دمج السيتوكينات مع البروتينات المستهدفة يزيد من التراكم في الأورام ويحسن النتائج اللاحقة مع تقليل السمية المنهجية 88. ومع ذلك، فإن استراتيجيات الاندماج لها تأثيرات واضحة على السيتوكينات المختلفة. يوفر الجمع بين تكنولوجيا الجينات والسيتوكينات استراتيجية علاجية جديدة. تم تقييم الخلايا السرطانية المعدلة بجينات السيتوكين بناءً على التأثير الوقائي ضد التحديات اللاحقة مع الخلايا السرطانية من النوع البري 89،90. باستثناء السيتوكينات التحفيزية، تُستخدم على نطاق واسع طفرات المناعية، مثل منبهات TLRs أو بروتين STING، لتنشيط وظيفة APCs91e93.

فوائد ملحق سيستانش

2.3.2. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs)

في العلاج المناعي للسرطان، تشكل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) نسبة كبيرة من الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ترتبط الأجسام المضادة mAbs بأهداف ذات درجة تقارب عالية، مما يضمن دقة وكفاءة هذه العوامل. علاوة على ذلك، يمكن لـ mAbs التوسط في ADCC للخلايا NK، مما يدعم أيضًا التأثيرات المضادة للسرطان لـ mAbs. تنقسم الأجسام المضادة mAbs التي تستهدف دورات المناعة ضد السرطان بشكل أساسي إلى فئتين: مثبطات نقطة التفتيش المناعية لتخفيف كبت المناعة في دورة المناعة ضد السرطان، وتقارنات الأدوية والأجسام المضادة (ADCs) للحث على الموت وإطلاق المستضد للخلايا السرطانية. إن وجود نقاط التفتيش المناعية على الخلايا السرطانية يحد بشكل كبير من فعالية العلاج المناعي للسرطان. لاستعادة وظيفة خلايا CD8þ T المجهزة، تمت دراسة الأجسام المضادة التي تمنع ارتباط CTLA-4 أو PD-1 مع الروابط المعنية على نطاق واسع. تعمل البيانات السريرية على تعزيز التنشئة الاجتماعية القادمة لـ mAbs ضد CTLA -4 (ipilimumab)، PD- (nivolumab، pembrolizumab)، و PD-L1 (ate zolizumab)94. بالمقارنة مع CTLA-4 وPD-1 mAbs، أظهر PD-L1 mAbs سمية أقل. في الآونة الأخيرة، جذبت هذه المركبات الانتباه، وتم تسويق ثلاثة أنواع من هذه المركبات منذ عام 2019. ولا تتمتع الأدوية الكيميائية التقليدية بالانتقائية وتتطلب جرعة عالية نسبيًا لتحقيق تأثيرات علاجية. يمكن ربط الأجسام المضادة عالية الألفة بدقة بأهدافها. ADCs، التي تتكون من "رأس حربي" للجسم المضاد، ورابط قابل للانقسام، ودواء سام للخلايا، تجمع بين مزايا الأجسام المضادة والأدوية الكيميائية. تستهدف ADCs المعتمدة حاليًا المؤشرات الحيوية التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط على الخلايا السرطانية، مثل HER-2، وCD30، وCD33، وCD2295. أدى تطوير تقنيات ADC إلى توسيع نطاق مؤشرات هذه العلاجات من سرطان الدم إلى الأورام الخبيثة الصلبة. تم استخدام Enhertu، وهو ADC الأحدث، في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الإيجابي (HER-2) وسرطان المعدة وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، مع معدل استجابة موضوعي (ORR) يبلغ حوالي 60%96. يتم تلخيص ADCs المعتمدة من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) في الجدول 3.

2.3.3. يمثل

يتضمن ACT تنشيط وتوسيع الخلايا المناعية الذاتية في المختبر، والتي يتم بعد ذلك إعادة إدخالها إلى المريض لتعزيز قدرة الجهاز المناعي المضادة للسرطان. يقوم ACT مباشرة بتحديد الخلايا السرطانية وقتلها وإعادة بدء دورة المناعة ضد السرطان عن طريق توفير عدد كبير من مستضدات الورم. الخلايا المستجيبة لـ ACT هي بشكل أساسي الخلايا القاتلة المنشطة بالليمفوكين (LAK) والخلايا القاتلة المستحثة بالسيتوكينات (CIK)98 والخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TIL) وDC وNK وTCR-T وCAR-T99. في علاج ACT غير المحدد، لا تتعرف الخلايا المناعية المستجيبة، بما في ذلك LAK وCIK وDC وNK، على مستضدات محددة للورم وليس لها أي قيود على MHC I. على الرغم من أن العلاج ACT غير المحدد قد أظهر نشاطًا ممتازًا مضادًا للسرطان ضد الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى جزيئات MHC I، إلا أنه لا يمكن تجاهل السمية المحتملة للأنسجة الطبيعية. يمكن للخلايا المناعية المستجيبة في علاج ACT المحدد، بما في ذلك TIL وTCR-T، التعرف على مستضدات الورم. يعتمد التعرف على الخلايا السرطانية وتأثيرها المميت اللاحق على جزيئات MHC I. نظرًا لقيود MHC I، فإن علاجات ACT المحددة المستندة إلى TIL وTCR-T غير فعالة ضد الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى MHC I. ومع ذلك، يستخدم CAR-T نموذج التعرف على الجسم المضاد والمستضد ليحل محل ارتباط TCR-CD3 مع MHC I. /مجمع المستضد، الذي يتجنب تقييد MHC I. ومع ذلك، يمكن لـ CAR-T استهداف الخلايا السرطانية ذات المستضدات السطحية فقط، وليس تلك التي تحتوي على مستضدات داخلية. تستهدف علاجات CAR-T المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، مثل Kymriah وYescarta، الأورام اللمفاوية بشكل أساسي. يظل تطبيق CAR-T على الأورام الصلبة أمرًا صعبًا. يعد تحديد المؤشرات الحيوية الأفضل للسرطان والتصميم العقلاني لـ CAR-T من العوامل الرئيسية المحددة لنجاح علاج CAR-T. علاوة على ذلك، تم استخدام تقنيات مماثلة في خلايا CAR-NK، والتي تم استخدامها في العديد من الدراسات قبل السريرية. غالبًا ما يعاني المرضى المصابون بالسرطان من ضعف الجهاز المناعي، مع محدودية في عدد ونشاط الخلايا الليمفاوية الذاتية. ولذلك، فإن تطوير الخلايا الليمفاوية من مصادر أخرى يعتبر طفرة. في الآونة الأخيرة، أدت تكنولوجيا الخلايا الجذعية المحفزة (iPSC) إلى توسيع مصادر وجرعات الخلايا الليمفاوية الأولية. ربما بسبب الذاكرة اللاجينية، مقارنة بالخلايا الجسدية، فإن iPSCs من دم الحبل السري أو الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية تزيد من كفاءة إنتاج الخلايا الليمفاوية CD4+CD8+101. أظهرت علاجات CAR-T أو CAR-NK المعتمدة على iPSCs تأثيرات علاجية كبيرة في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة في الخلايا البائية وسرطان المبيض. علاوة على ذلك، يتغلب CAR-T العالمي على القيود المرتبطة بمصدر الخلية، مما يوفر ACT قابلاً للتطبيق على نطاق واسع دون مطابقة HLA. وبالتالي، يتم التخلص من جزيئات MHC I وMHC II وTCR لتجنب رفض الزرع أو تفاعلات الكسب غير المشروع مقابل المضيف من خلال تحرير الجينات الناضجة. علاوة على ذلك، تم تقديم HLA-E أو HLA-G لتجنب الهجمات المناعية من قبل الخلايا القاتلة الطبيعية للمرضى. التجارب السريرية التي تبحث في ACT المشتقة من iPSC أو علاجات CAR العالمية جارية حاليًا.

2.3.4. اللقاحات المضادة للسرطان

عادةً ما يكون ظهور الورم وتطوره مصحوبًا بطفرات جينية، والتي تولد مستضدات فريدة تختلف عن تلك الموجودة في الخلايا الذاتية الطبيعية. من المفترض أن يؤدي إطلاق مستضدات الورم إلى بدء دورة المناعة ضد السرطان. ومع ذلك، فإن عدم قدرة APCs في البيئة المكروية للورم أو انخفاض المناعة لمستضدات الورم يعيق التقاط وعرض مستضدات الورم. تهدف لقاحات السرطان، التي تتكون من مستضدات الورم والمواد المساعدة، إلى التغلب على البيئة المثبطة للمناعة للورم، وتعزيز مناعة مستضدات الورم، وتنشيط المناعة الخلوية والخلطية الذاتية، وبالتالي السيطرة على السرطان أو القضاء عليه. تقليديا، شملت لقاحات السرطان الخلايا الكاملة (لقاحات الخلايا السرطانية ولقاحات DC)، والببتيد، ولقاحات الحمض النووي. مع التطورات الأخيرة في تسلسل الجينات والمعلوماتية الحيوية، يمكن التعرف بسرعة على المستضدات الجديدة للورم. بالنسبة للمستضدات المرتبطة بالورم، فإن المستضدات المستحدثة مشتقة من طفرات الخلايا السرطانية، وبالتالي فهي مستضدات جديدة تمامًا. عادة ما تكون هذه المستضدات الورمية الجديدة عبارة عن شظايا متعددة الببتيد تمتلك قدرة ربط معينة مع HLA؛ ومع ذلك، فإن مناعتهم غير مؤكدة وينبغي تحديدها في تجارب الجسم الحي. يمكن للقاحات الببتيد ولقاحات mRNA المعتمدة على المستضدات المستحدثة أن تحفز المناعة الخلطية والخلوية المضادة للسرطان. وجدت دراسة متعمقة لموت الخلايا السرطانية أن بعض الخلايا السرطانية يمكن أن تسبب استجابة مناعية بعد الموت، وهو ما يسمى موت الخلايا المناعية (ICD). عندما تموت الخلايا السرطانية بشكل طبيعي، تتحلل مستضداتها ومكوناتها المحفزة للمناعة عبر مسار موت الخلايا المبرمج. أثناء التصنيف الدولي للأمراض، تكشف الخلايا السرطانية مستضداتها وتطلق أنماطًا جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs)، بما في ذلك ATP، وبروتين المجموعة عالي الحركة 1 (HMGB1)، والكالريتيكولين 107. تحفز هذه الـ DMAPs امتصاص وعرض مستضدات الورم بواسطة خلايا APC، وبالتالي تنتج تأثيرات مضادة للسرطان. كشفت لقاحات السرطان الموضعية المستندة إلى عملية التصنيف الدولي للأمراض عن آليات جديدة مضادة للسرطان لأدوية العلاج الكيميائي التقليدية، مثل دوكسوروبيسين (DOX) 109. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن العديد من علاجات السرطان الخارجية، مثل العلاج الحراري الضوئي، والعلاج الديناميكي الضوئي، والعلاج الإشعاعي، تحفز أجهزة إزالة الرجفان القلبية في الخلايا السرطانية. ومع ذلك، فإن تأثير استراتيجية اللقاح الموضعي غير مضمون، ويعتمد بشكل مباشر على مناعة مستضدات الورم. تمثل السرطانات ذات عبء الطفرة الأكبر استجابة أكبر للقاحات الموضعية. علاوة على ذلك، فإن لقاحات السرطان التي تنشط المناعة الخلوية بكفاءة لها نتائج جيدة ضد السرطان. يعد العرض التقديمي للـ APCs لمستضدات الورم الخارجية أمرًا بالغ الأهمية لتنشيط المناعة الخلوية. لقاحات السرطان التي يمكن أن تستهدف CD8aþ DC في العقد الليمفاوية أو تطلق مستضدات الورم من النهاية الداخلية فقط بحيث يكون بعض النظام إلى السيتوبلازم، تثير عرضًا متقاطعًا للـ APCs ومناعة خلوية أفضل ضد السرطان.

الجدول 3: ADCs المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج السرطان.

3. المواد النانوية المسببة للسرطان – دورة المناعة

تتمتع المواد النانوية بمزايا متعددة الاستخدامات، مثل الحجم الذي يمكن التحكم فيه، والتوافق الحيوي العالي، وقدرة التحميل الممتازة. ومع توضيح الآليات الكامنة وراء علم مناعة السرطان تدريجيًا، من المتوقع أن تتمتع المواد النانوية بالقدرة على تحسين العديد من جوانب العلاج المناعي للسرطان استنادًا إلى دورة المناعة ضد السرطان. يمكن للقدرة المستهدفة للمواد النانوية أن تضمن تنشيط الخطوات المختلفة لدورة المناعة ضد السرطان بدقة زمنية ومكانية، مما يقلل من الآثار الجانبية مع ضمان الاستجابة المناعية المضادة للأورام. إن تحديد تأثيرات EPR يجعل المواد النانوية (20e200 نانومتر) شريكًا مناسبًا لتوصيل الأدوية التي تستهدف السرطان . قد يؤدي تطبيق المواد النانوية كحاملات إلى إثراء المركبات التنظيمية المناعية في الأنسجة السرطانية لتعزيز الاستجابة المناعية وتقليل السمية الجهازية. بالإضافة إلى ذلك، من المرجح أن تستهدف المواد النانوية التي يبلغ حجمها حوالي 25 نانومتر العقد الليمفاوية، مما يؤدي إلى التنشيط المناعي القوي الناجم عن لقاحات السرطان. بالإضافة إلى المشاركة في العلاج المناعي للسرطان كحاملات للأدوية، يُشار إلى عدد متزايد من المواد النانوية للتوسط في العلاجات الخارجية المضادة للسرطان، بما في ذلك العلاجات الحرارية الضوئية والديناميكية الضوئية، التي تحفز التصنيف الدولي للأمراض في الخلايا السرطانية لتشكيل لقاح مضاد للسرطان في الموقع وإعادة بدء دورة المناعة ضد السرطان. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت المواد النانوية الجزئية تأثيرات مساعدة فريدة، يمكنها تحفيز الجسم لإنتاج استجابة مناعية أقوى وتخفيف قمع دورة المناعة ضد السرطان. سيعرض ما يلي بالتفصيل كيف تعمل المواد النانوية، باعتبارها حاملات للأدوية، ومحفزات للتصنيف الدولي للأمراض، ومواد مساعدة مناعية، على تعزيز العلاج المناعي للسرطان استنادًا إلى مناعة السرطان. تزيد الوظائف المتعددة للمواد النانوية من إمكانية تطوير علاج مناعي اندماجي للسرطان لاستهداف عدة خطوات في دورة المناعة السرطانية في وقت واحد لتحقيق نتائج أكثر فعالية ضد السرطان (الشكل 4).

فوائد ملحق cistanche-كيفية تقوية جهاز المناعة

3.1. منصة توصيل الأدوية

في العلاج المناعي للسرطان، تُستخدم المواد النانوية على نطاق واسع لاستهداف وإثراء المركبات المحفزة للمناعة أو لقاحات السرطان في الأنسجة السرطانية أو الأنسجة المناعية (مثل العقد الليمفاوية). تعمل الأدوية المخصبة على تعزيز تنشيط الجهاز المناعي بسبب زيادة التركيز وتحد أيضًا من تلف الأنسجة الطبيعية الناجم عن الاستجابة المناعية الجهازية. ويمكن تقسيم المواد النانوية التي تستهدف الأنسجة السرطانية والغدد الليمفاوية إلى عوامل استهداف سلبية ونشطة، حسب الآلية المستخدمة. ويعتمد الاستهداف السلبي على امتصاص الأنسجة السرطانية أو العقد الليمفاوية لمواد نانوية محددة الحجم، بينما يعتمد الاستهداف النشط في الغالب على الإفراط في التعبير عن جزيئات المستقبلات. على سبيل المثال، يتم التعبير بشكل مفرط عن مستقبلات av-integrins أو حمض الفوليك في بعض الأنسجة السرطانية، ويمكن تعديل رابطة av-integrin (iRGD) أو حمض الفوليك على سطح المواد النانوية لتحقيق الاستهداف النشط. يتم التعبير بشكل مفرط عن مستقبلات المانوز على سطح الـ APCs في العقد الليمفاوية. ولذلك، يمكن تعديل المانوز على المواد النانوية لاستهداف ناقلات الجنود المدرعة بشكل فعال. عادةً ما يتم تحميل المواد النانوية المستهدفة بالسرطان بمنشطات مناعية يمكنها التغلب على البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة، بما في ذلك السيتوكينات والمنشطات المناعية والأجسام المضادة لـ ICB. عادةً ما يتم تحميل المواد النانوية التي تستهدف العقد الليمفاوية بمستضدات الورم لتعزيز المعالجة والعرض المتبادل للمستضدات بواسطة الخلايا الجذعية، ولتنشيط خلايا CD8þ T الخاصة بالسرطان في العقد الليمفاوية. أدى تحديد وتطوير محفزات التصنيف الدولي للأمراض إلى استخدام المواد النانوية لنقل هذه العوامل إلى الأنسجة السرطانية. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الجمع العقلاني بين المعدلات المناعية المختلفة في المواد النانوية سيزيد من تحسين كفاءة العلاج المناعي للسرطان.

3.1.1. السيتوكينات والمنشطات المناعية

الإدارة الجهازية للسيتوكينات الحرة والمنشطات المناعية تؤدي إلى عاصفة مناعية لا يمكن السيطرة عليها. يمكن للمواد النانوية التي تستهدف السرطان أن تحد من التنشيط المناعي الذي يحدث داخل الأنسجة السرطانية. بعد تجميع بولي إيثيلين أمين منخفض الوزن الجزيئي (600 Da)، والارتباط مع b-cyclodextrin وجين IL-2، والارتباط مع حمض الفوليك، والجسيمات النانوية البوليمرية التي يبلغ قطرها حوالي 100 نانومتر، تبين أنها تحفز تنشيط خلايا CD4þ T وخلايا CD 8þ T وخلايا NK، مما أدى إلى تراجع ترقيع سرطان الجلد B16eF1113. أدى الجمع بين جين IL-2 وجين IL-12 والدهون القابلة للانقسام داخليًا وببتيد RGD القابل للانقسام داخليًا إلى إنتاج جسيمات نانوية يبلغ حجمها حوالي 100 نانومتر، مما أدى إلى زيادة تسلل كريات الدم البيضاء والمناطق السرطانية النخرية. بالإضافة إلى ذلك، فإن تحميل بروتينات IL-2- المندمجة Fc والجسم المضاد CD137 الناهض على الجسيمات الشحمية يمكن أن يحتفظ بالتأثيرات القوية المضادة للسرطان لـ IL-2 والجسم المضاد CD137 الناهض، بينما يقلل بشكل كبير من السمية الجهازية الناجمة عن كريات الدم البيضاء المنتشرة 115 (الشكل .5). باستثناء السيتوكينات، تضمن المواد النانوية المدمجة مع المنشطات المناعية التنشيط الموضعي لخلايا الدم البيضاء التي تتسلل إلى الورم. تبين أن الإعطاء عن طريق الوريد للدهون الكاتيونية المحملة بـ GMP الحلقي يؤدي بكفاءة إلى إنتاج الإنترفيرون (IFN) وتنشيط خلايا NK، مما يمنع ورم خبيث في الرئة في نموذج الفأر طعم أجنبي B16-F10. بالإضافة إلى ذلك، فإن المواد النانوية المحملة بالمعدلات المناعية لديها القدرة على استهداف كريات الدم البيضاء المرتبطة بالسرطان. على سبيل المثال، استهدفت الجسيمات النانوية المحملة بمنشط TLR7/8 على وجه التحديد الخلايا الجذعية السرطانية في الأنسجة السرطانية والغدد الليمفاوية المستنزفة من خلال الاستهداف السلبي بسبب تأثيرات الحجم. تبين أن المواد النانوية البوليمرية PLGA-PEG المرتبطة بالجسم المضاد لـ PD-1 (aPD1) أو الجسم المضاد CD8 ترتبط بشكل خاص بخلايا PD-1 الإيجابية CD8þ T. تبين أن هذه المواد النانوية البوليمرية PLGA-PEG توفر مثبطات TGF-b، مما يعكس التأثير القمعي لـ TGFb على خلايا CD 8þ T. تم استخدام جسيمات نانوية مماثلة مزينة بـ aPD1 لتوصيل مثبط NF-kB إلى PD-1 TILs الإيجابي لتقليل إنتاج IL-10 وTGF-b، وبالتالي تخفيف الظروف المثبطة للمناعة.

3.1.2. مابس

يعمل ICB، وهو العلاج الأكثر نجاحًا لـ mAb المستخدم في العلاج المناعي للسرطان، على كل من TIL وخلايا الدم البيضاء في الدورة الدموية، مما يؤدي إلى تأثيرات مضادة للسرطان جنبًا إلى جنب مع التهاب المناعة الذاتية. يمكن للمواد النانوية نقل الأجسام المضادة لـ ICB إلى الأنسجة السرطانية وتخفيف السمية. تبين أن الإبر الدقيقة القابلة للتحلل الذاتي والتي تحتوي على aPD1 تطلق aPD1 إلى أنسجة سرطان الجلد وتمنع بشكل كبير تطور السرطان. بالإضافة إلى الإطلاق المتحكم فيه، تمنح المواد النانوية أيضًا الأجسام المضادة ICB تأثيرات متعددة التكافؤ، مما يعزز التفاعل بين الأجسام المضادة وأهدافها. بناء جسم مضاد متعدد التكافؤ لـ PD-L1 (aPD-L1) عن طريق اقتران aPD-L1 مع ديندريمرات بولي (أميدوامين) مفرطة الامتياز، عزز رغبة الارتباط مع PD-L1 ستة أضعاف مقارنة بـ aPD-L1121 المجاني. علاوة على ذلك، أدى اندماج scFv المؤتلف لـ aPD1 مع عديد الببتيد الشبيه بالإيلاستين (iTEP) المتحمل للمناعة إلى التجميع الذاتي للجسيمات النانوية aPD1، مما أدى إلى حظر نقطة التفتيش المناعية PD-1 في المختبر وفي الجسم الحي 122. علاوة على ذلك، أظهرت الجسيمات النانوية المحملة مع mAbs مختلفة، مثل aPD1 والأجسام المضادة لـ OX40 (aOX40) نتائج تآزرية ومحسنة مضادة للسرطان مقارنة بالجسمين المضادين الحرين (الشكل 6).

الشكل 4: تستهدف المواد النانوية مراحل مختلفة من دورة المناعة ضد السرطان بشكل فردي أو في وقت واحد. تحفز المواد النانوية المستخدمة حاليًا بشكل أساسي التصنيف الدولي للأمراض للخلايا السرطانية، وتعزز امتصاص المستضد ونضج الخلايا الجذعية المدرعة، وتعزز العرض التقديمي للخلايا المضادة للأكسدة، وتنظم البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة للأنسجة السرطانية.

3.1.3. لقاحات السرطان

مستضدات الورم والمواد المساعدة مطلوبة للقاحات السرطان. يمكن للمكونات المساعدة، مثل المنشطات المناعية، أن تزيد من تحسين مناعة لقاحات السرطان. المواد النانوية هي منصات متعددة الوظائف توفر مزايا متعددة لبناء لقاحات السرطان، على النحو التالي: (1) القدرة على توصيل مكونات اللقاح المختلفة في وقت واحد إلى نفس الخلايا المدرعة لتعزيز استجابة مناعية محددة؛ (2) إثراء لقاحات السرطان لـ APCs في العقد الليمفاوية أو الأنسجة السرطانية عن طريق الاستهداف السلبي أو النشط؛ (3) الحجم المتوسط ​​والتأثيرات المتعددة للقاحات السرطان لتحفيز استجابة مناعية قوية؛ (4) الإطلاق المنظم والمستدام لمستضدات الورم، مما يضمن تنشيط الجهاز المناعي على المدى الطويل؛ (5) تسليم مستضدات الورم عصاري خلوي لتعزيز العرض التقديمي للخلايا APCs لتحضير خلايا CD8þ T الساذجة بكفاءة. تم استخدام المستضدات المرتبطة بالورم (TAAs) والمستضدات النموذجية على نطاق واسع في التحديد الأولي وتطوير لقاحات السرطان نظرًا لأن تحديد المستضدات الخاصة بالورم أمر صعب نسبيًا. استنادًا إلى TAAs والمستضدات النموذجية (مثل الألبومين البيضوي، وOVA)، تم استخدام العديد من الجسيمات النانوية لتطوير لقاحات نانوية للسرطان. على سبيل المثال، نجحت الجسيمات النانوية PLGA126 و(LCP) القابلة للتحلل الحيوي 127 والجسيمات النانوية العضوية السيليكا المستنفدة للجلوتاثيون 128 والجسيمات النانوية البروتينية 129 في تحميل TAAs والمستضدات النموذجية بنجاح، وقد ثبت أنها تتوسط في المناعة الخاصة بمستضد الورم. بعد اكتشاف أن البلدان النامية تلعب أدوارًا مهمة في امتصاص لقاحات السرطان والتعامل معها، تم تصميم عدد متزايد من لقاحات السرطان النانوية لاستهداف البلدان النامية. على سبيل المثال، تم استخدام الجسيمات النانوية الذهبية التي يبلغ حجمها حوالي 14 نانومتر لتحميل بروتين الفلورسنت الأحمر (RFP) كمستضد نموذجي وCPG-ODN كمواد مساعدة. أدت التركيبة إلى إثراء الجسيمات النانوية في تصريف العقد الليمفاوية، وارتفاع عيار الأجسام المضادة لـ RFP، وتراجع أورام B16-F10 التي تعبر عن RFP. بالإضافة إلى ذلك، يتم تعديل الجزيئات التي تستهدف العاصمة، مثل الأجسام المضادة للمانوز أو CD40، بشكل شائع على الجسيمات النانوية لتوصيل لقاحات السرطان النانوية إلى البلدان النامية. على سبيل المثال، ارتبطت جسيمات PLGA النانوية التي تحتوي على Pam3CSK4 وPoly (I: C) وOVA، بالأجسام المضادة لـ CD40، مما أدى إلى توصيل اللقاح بكفاءة إلى البلدان النامية والتنشيط الفعال لخلايا CD8þ T. في ظل الظروف العادية، تقدم البلدان النامية مستضدات لخلايا CD4þ T للحث على المناعة الخلطية بعد ابتلاع المستضدات الخارجية. ومع ذلك، فإن المناعة الخلوية التي يسهلها العرض التقديمي للبلدان النامية بمساعدة جزيئات MHC I تمثل استجابة مناعية مضادة للسرطان أكثر كفاءة. تعمل المواد النانوية التي لديها القدرة على توصيل مستضدات الورم إلى السيتوبلازم على تحسين احتمالية وكفاءة العرض التقديمي بشكل كبير. ثبت أن المواد النانوية المشحونة بشكل إيجابي، مثل البولي إيثيلين أمين (PEI) وصفائح الشيتوزان/فوسفات الكالسيوم النانوية، تؤدي إلى هروب الاندوسومال من الشحنات عبر تأثير إسفنجة البروتون. يمكن للمواد النانوية المحملة بعوامل تعطيل الاندوسومال، مثل الببتيدات المكونة للمسام، أن تتوسط في هروب البضائع التي يتم تسليمها بشكل مشترك. على سبيل المثال، قام كونغ وليو وآخرون134 ببناء لقاحات نانوية عن طريق تحميل PLGA بـ OVA وهيدروكسي كلوروكوين (HCQ). تسبب HCQ في نفاذية الغشاء للإندوسوم وسهل إطلاق OVA. بالمقارنة مع جسيمات PLGA/OVA النانوية، عززت لقاحات النانو التعبير عن MHC-I وجزيء التكلفة CD86 من BMDCs، وزادت من تواتر خلايا IFN-gþ CD8þ T، وخلايا IFN-gþ CD4þ T، والذاكرة المركزية. الخلايا التائية، وعززت الانحدار الكبير للأورام. في عام 2019، قام Xu et al.135 ببناء لقاح نانو آخر لتسهيل العرض التقديمي عن طريق تحميل OVA وCpG-ODN على بولي أميد الدوبامين Dendrimer المعدل بحمض guanidino benzoic (DGBA). أدى هذا اللقاح النانوي إلى إحداث مناعة خلوية قوية خاصة بمستضد محدد ومنع إعادة تحدي الورم الميلانيني B16-OVA. علاوة على ذلك، أظهر لقاح النانو هذا فعالية قوية مضادة للسرطان ضد الأورام الميلانينية B16-OVA عند دمجها مع استراتيجية ICB الخاصة بـ aPD-1. بعد نضوج تكنولوجيا تحديد المستضدات الجديدة، يتم الآن استخدام المستضدات الجديدة للسرطان لصياغة لقاحات السرطان النانوية. تم إثبات أن الأقراص النانوية المطلية بالمستضدات الحديثة وCPG-ODN غنية بالأعضاء اللمفاوية وتحفز ما يصل إلى 47- أضعاف عدد CTLs الخاص بالمستضد الجديد مقارنة باللقاحات القابلة للذوبان. بالإضافة إلى ذلك، فإن استخدام العاثيات البكتيرية T7 كحاملات نانوية للتعبير عن المستضدات الحديثة يمكن أن يحصل على لقاحات نانوية تحتوي على مستضدات حديثة متنوعة. أثارت هذه اللقاحات النانوية عيارات عالية من الأجسام المضادة للمستضد الجديد واستجابات الخلايا البائية.

الشكل 5: أدى دمج الجسيمات الشحمية IL-2-Fc والجسم المضاد CD137 إلى مناعة مضادة للسرطان دون سمية جهازية. (أ) صورة Cryo-TEM لـ IL-2-Fc-liposome (كانت الجسيمات الشحمية المضادة لـ CD137 متشابهة). (ب) تم تحديد تعداد خلايا CD8þ T بعد علاج الخلايا التائية متعددة النسيلة من فئران C57Bl/6 مع IL -2- Fc القابل للذوبان أو الشحمي (10 نانوغرام/مل من البروتين). (C) تم تحليل IFN-g المفرز ثم تم تحضين الخلايا التائية المنشطة بمضادات CD137 القابلة للذوبان أو Lipo-aCD137 (تركيز aCD137 النهائي: 10 مجم / مل). (د) الأجزاء المجمدة من الورم بعد حقن Alexa-568-المسمى aCD137 وIL-2-Fc وLipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) أحجام الورم في الفئران C57Bl/6 بعد العلاج باستخدام aCD137 þ IL-2-Fc، أو Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc، أو Lipo-IgG. (F) صور تلألؤ بيولوجي لفئران C57BL/6 تحمل أورام B16F10 المعبرة عن لوسيفيراز، بعد العلاج باستخدام Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc أو Lipo-IgG. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 115. حقوق الطبع والنشر ª 2019 مجموعة النشر الطبيعية.

الشكل 6: تعمل الجسيمات النانوية للعلاج المناعي المزدوج التي تستهدف PD -1 و OX40 على تحسين المناعة المضادة للسرطان. (أ) رسم تخطيطي لتعزيز DINP الميسر للعلاج المناعي المركب. (ب) صور الجسيمات النانوية قبل وبعد اقتران الأجسام المضادة (شريط المقياس: 100 نانومتر). (C) حجم الورم ومنحنيات البقاء على قيد الحياة للفئران C57BL/6 المصابة بأورام B16F10 بعد العلاج بأدوية مختلفة. (د) صور الفلورسنت المناعي للأورام بعد العلاج بأدوية مختلفة. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 123. حقوق الطبع والنشر ª 2018 مجموعة WILEY-VCH للنشر.

3.2. المواد الوظيفية كمحفز للتصنيف الدولي للأمراض

تتنوع أنواع ووظائف المواد النانوية. يمكن استخدامها كحاملات للأدوية (مثل الجسيمات الشحمية، والسيليكون المسامي، والبوليمرات)، ولها أيضًا وظائف أخرى مختلفة، مثل التأثيرات الحرارية الضوئية، والتأثيرات الديناميكية الضوئية، والتأثيرات الحركية الكيميائية، والتأثيرات الحرارية المغناطيسية، وتأثيرات تعزيز الإشعاع. وقد تبين أن جزءًا من المواد النانوية التي لها هذه الوظائف تحفز مزيل الرجفان القابل للزرع (ICD) في الخلايا السرطانية، وبالتالي تطلق مستضدات الورم وDMAPs151. إن الجمع بين هذه المواد النانوية والعلاج المناعي التقليدي، مثل المنشطات المناعية والعلاج بنقاط التفتيش المناعية، لديه القدرة على تعزيز عدة خطوات من دورة المناعة ضد السرطان بكفاءة وتحقيق تأثير أفضل مضاد للسرطان في النهاية. سيقدم الجزء التالي من هذه المراجعة المواد الحرارية الضوئية، والديناميكية الضوئية، والعلاج الإشعاعي، والديناميكية الدموية، وغيرها من المواد النانوية الوظيفية، ويناقش تطبيقاتها في العلاج المناعي للسرطان استنادًا إلى دورة المناعة ضد السرطان.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

3.2.1. المواد النانوية الحرارية الضوئية

تعمل العوامل الحرارية الضوئية (PTAs) على تحويل الطاقة الضوئية إلى طاقة حرارية. عادةً ما يتم تقسيم المواد النانوية لـ PTA إلى عوامل غير عضوية ذات أساس معدني، وعوامل غير عضوية ذات أساس كربوني، وعوامل قائمة على الفوسفورين، وعوامل بوليمرية، وغيرها من مواد PTAs152e154 الجديدة. تتضمن اتفاقيات التجارة التفضيلية غير العضوية القائمة على المعادن المواد المعدنية النبيلة التقليدية (بما في ذلك Au وAg وPd وPt) ومواد أشباه الموصلات (التي تحتوي على CuS وMoS2 وWS2). يتم تصنيع PTAs غير العضوية ذات الأساس المعدني بسهولة بأحجام وأشكال قابلة للتعديل ولكن لها عيوب مثل معدل الأيض البطيء وملامح السمية غير الواضحة على المدى الطويل. تتكون PTAs غير العضوية القائمة على الكربون بشكل أساسي من الجرافين وأنابيب الكربون النانوية والفوليرين. في حين أن مركبات التجارة التفضيلية غير العضوية القائمة على الكربون تتمتع بكفاءة عالية في التحويل الحراري الضوئي واستقرارها، إلا أنها لديها القدرة على إحداث الالتهاب الرئوي ويصعب إنتاجها على نطاق واسع. تحتوي PTAs القائمة على الفوسفورين، وهي مواد نانوية مطورة حديثًا، على فوسفورين أسود ثنائي الأبعاد ونقاط كمومية فوسفورية سوداء. تتمتع PTAs القائمة على الفوسفورين بكفاءة عالية في التحويل الحراري الضوئي وخصائص تحلل حيوي ممتازة. ومع ذلك، لا تزال القضايا المتعلقة بالاستقرار والإنتاج على نطاق واسع وقدرة التخزين بحاجة إلى حل. علاوة على ذلك، فإن السمية الحادة والتأثيرات المناعية المرتبطة بـ PTAs القائمة على الفوسفورين لا تزال غير واضحة. يتم تصنيع PTAs البوليمرية، بما في ذلك بولي بيرول (PPy) والبولي دوبامين (PDA)، بسهولة باستخدام أوزان جزيئية قابلة للتعديل. فيما يتعلق بـ PTAs الجديدة الأخرى، تم إنشاء العديد من المواد ثنائية الأبعاد ذات كفاءة تحويل حرارية ضوئية عالية، مثل C3N4 وMXenes ذات الصيغة العامة Mnþ1Xn. في Mnþ1Xn، يشير M إلى معدن انتقالي (Ti وV وTa وNb وMo وZr) ويمثل X C أو N. يجب أن تستوفي PTAs المناسبة لـ PTT في العلاج المناعي للسرطان المتطلبات التالية: (1) تحويل ضوئي حراري مرتفع نسبيًا الكفاءة لتجنب تلف الليزر للأنسجة الطبيعية. (2) التوافق الحيوي والتحلل البيولوجي الممتاز لتجنب السمية الجهازية؛ و (3) امتصاص الضوء في منطقة NIR، وهو الأمثل في نافذة NIR (NIR-II) الثانية (1 0 00e1350 نانومتر). حتى الآن، تعمل العلاجات الحرارية الضوئية كنموذجين: PTT بدرجة حرارة عالية وPTT بدرجة حرارة منخفضة. بالنسبة لارتفاع درجة الحرارة PTT، يتم استئصال الأنسجة السرطانية عند درجات حرارة تتجاوز 50 درجة مئوية. ارتفاع درجة الحرارة ونقل الحرارة قد يؤدي إلى تلف الأنسجة الطبيعية المجاورة . عادة، تستجيب خلايا الثدييات للصدمة الحرارية عن طريق الإفراط في التعبير عن بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs)، مثل HSP70 وHSP90. لذلك، ركزت الأبحاث على توعية الخلايا السرطانية بـ PTT ذات درجات الحرارة المنخفضة عن طريق تثبيط تعبير ونشاط HSPs157. أكدت الدراسات الحديثة أن PTT يمكن أن يحفز التصنيف الدولي للأمراض في الخلايا السرطانية . أدى ارتفاع درجة الحرارة الناجمة عن التشعيع إلى موت الخلايا بشكل أكثر كفاءة. ومع ذلك، فإن المؤشرات الحيوية للتصنيف الدولي للأمراض لم تزداد مع ارتفاع درجة الحرارة. ظهرت علامات التصنيف الدولي للأمراض، مثل إطلاق ATP، وإطلاق HMGB1، وتعبير الكالريتيكولين، بشكل متكرر عند 63.3e66.4 درجة مئوية مقارنة بدرجات الحرارة الأعلى (83.0e83.5 درجة مئوية) والأقل (50.7e52.7 درجة مئوية). علاوة على ذلك، تم تأكيد التطعيم اللاحق بأورام الخلايا البدائية العصبية المختلفة المعالجة بـ PTT في النتائج المختبرية. أدى تحدي الفئران المحصنة باستخدام خلايا ورم الأرومة العصبية ضمن نافذة درجة الحرارة المثلى إلى تحسين البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل مقارنة بمجموعات درجات الحرارة الأعلى أو الأقل. ومع ذلك، فمن الصعب إثارة استجابة مناعية قوية مضادة للسرطان فقط اعتمادًا على مناعة المستضد الناتجة عن التصنيف الدولي للأمراض الناجم عن PTT. ولذلك، يتم في كثير من الأحيان دمج مواد PTA النانوية مع استراتيجيات المناعة التقليدية الأخرى لتحسين نتائج العلاج المناعي للسرطان. إن استخدام الأنابيب النانوية الكربونية كـ PTAs، جنبًا إلى جنب مع الإدارة النظامية للجسم المضاد لـ CTLA -4 يمنع بشكل فعال السرطان البعيد والورم الخبيث للسرطان تحت الإشعاع. تم العثور على الجسيمات النانوية المجوفة CuS المطلية بالكيتوزان وCpG-ODN لتنشيط خلايا NK وDC في الأنسجة السرطانية واستنزاف الغدد الليمفاوية، مما يؤدي إلى تثبيط السرطان الموضعي والبعيد. في الآونة الأخيرة، تم استخدام خلايا الثدييات لتوليد منطقة التجارة التفضيلية في الموقع، والجسيمات النانوية (AuNPs). أدى علاج الخلايا B16F10 باستخدام HAuCl4 إلى توليد AuNPs داخل الخلايا. بعد خروج الخلايا، تم تغليف AuNPs في أغشية B16F10 التي تحتوي على مستضدات الورم المتنوعة. بعد ذلك، تم تحضين الخلايا AuNP@B16F10 بخلايا DC2.4 لزيادة تزيين غشاء DC وتشكيل AuNP@DCB16F10. أدت إدارة الفئران الحاملة لـ AuNP@DCB16F10 إلى B16F 10- إلى منع تطور السرطان بشكل كبير وتنشيط الخلايا DC وخلايا CD8þ T بعد التشعيع 161 (الشكل 8). على الرغم من استخدام PTT بوساطة المواد النانوية على نطاق واسع في الأبحاث الأساسية لخصائصها غير الغازية، إلا أنه لا توجد حتى الآن تطبيقات سريرية ناجحة. يمكن تلخيص عوائق PTT بوساطة المواد النانوية في التحول السريري إلى ست فئات. (1) تشمل القيود المستمدة من الخصائص المادية لمعظم المواد النانوية ضعف استقرار الدم وتشتته، ومحدودية قدرة الدورة الدموية الطويلة، وإثراء الكبد والالتهاب، وعملية الحركية الدوائية غير الواضحة. (2) تشمل القيود المفروضة على اتفاقيات التجارة التفضيلية القائمة على المواد النانوية انخفاض الكفاءة الحرارية الضوئية وضعف ثبات الصورة، خاصة بالنسبة لاتفاقيات التجارة التفضيلية القائمة على الذهب. (3) العوائق الناتجة عن عملية التشعيع الضوئي بما في ذلك سمية الضوء واختراق الأنسجة السطحية. (4) ما هي درجة الحرارة المفيدة لعملية التصنيف الدولي للأمراض؟ هل هناك مبدأ عام لجميع اتفاقيات التجارة التفضيلية القائمة على المواد النانوية (5) محدودية المعرفة حول عملية التصنيف الدولي للأمراض المستحثة بواسطة PTT بمساعدة المواد النانوية، على سبيل المثال، ما إذا كانت جميع عمليات PTT المدعومة بالمواد النانوية تسبب التصنيف الدولي للأمراض للخلايا السرطانية وكيفية تقييمها والتنبؤ بها قدرة اتفاقيات التجارة التفضيلية القائمة على المواد النانوية للحث على عملية التصنيف الدولي للأمراض. (6) إن كثافة عملية التصنيف الدولي للأمراض الناجمة عن PTT بمساعدة المواد النانوية ليست كافية لإعادة بدء دورة المناعة ضد السرطان بشكل فعال، كما أن الجمع بين PTT بمساعدة المواد النانوية مع العلاج المناعي الآخر للسرطان ضروري، مما يزيد من تعقيد نظام العلاج.

الشكل 7: العلاج الحراري الضوئي باستخدام الجسيمات النانوية المساعدة المناعية يسبب مناعة مضادة للسرطان. (أ) رسم تخطيطي للجسيمات النانوية المساعدة المناعية التي أنشأتها PLGA محملة بـ ICG وR837 وتأثيرها على الجهاز المناعي. (ب) حجم الورم من الأورام البعيدة 4T1 وCT26 بعد العلاج المشار إليه للورم الرئيسي. (C) تعداد خلايا CD4þ وCD8þ T للأورام البعيدة بعد العلاج المشار إليه للورم الرئيسي. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 145. حقوق الطبع والنشر ª 2016 مجموعة النشر الطبيعية.

3.2.2. المواد النانوية الديناميكية الضوئية

في PDT، يمكن للمحسسات الضوئية (PSs) امتصاص الفوتونات وتحويلها من الحالة الأرضية إلى الحالة المثارة. في ظل حالة الإثارة، عادة ما يكون PS غير مستقر وينقل بسهولة الإلكترونيات عالية الطاقة إلى ركائز أخرى. في تفاعلات النوع الأول، يتفاعل PS في الحالة المثارة مع غشاء الخلية أو الجزيئات الحيوية الأخرى لتكوين جذور، والتي تتفاعل أيضًا مع O2 لتوليد منتجات مؤكسجة. في تفاعلات النوع الثاني، يتفاعل PS في الحالة المثارة مباشرة مع O2 لتكوين الأكسجين المفرد، وهو ROS162 نشط للغاية (الشكل 9). ولذلك، يرتبط إخراج PDT ارتباطًا وثيقًا بتركيز O2. في ظل بيئة الورم ناقصة التأكسج، من الصعب إثبات الكفاءة العالية باستخدام PDT. على الرغم من ظهور PDT في سبعينيات القرن العشرين وتم استخدامه بنجاح لعلاج السرطانات السطحية، فقد تم تأكيد التنشيط المناعي بواسطة PDT في أواخر القرن الثاني، ولا تزال العلاجات قيد التطوير163e165. في الدراسات الحديثة، ثبت أن PDT وسيلة فعالة لتحفيز التصنيف الدولي للأمراض في الخلايا السرطانية. والجدير بالذكر أنه يبدو أن ROS مطلوبة من أجل التصنيف الدولي للأمراض لأن المناعة في العملية يتم تثبيطها إلى حد كبير في وجود مضادات الأكسدة. يتضمن PS الخاص بـ PDT الأصباغ العضوية والمواد النانوية. الأصباغ العضوية لها عدة عيوب جوهرية، بما في ذلك الكارهة للماء، وانخفاض عمق الاختراق، وانخفاض خصوصية الخلايا السرطانية. إن استخدام المواد النانوية كحاملات لمحطات الPS العضوية يمكن أن يتغلب على العديد من أوجه القصور فيها، وقد تم تقديم المحتوى ذي الصلة في القسم 3.1.3. هنا، سوف نقدم مواد نانوية لها قدرة جوهرية على تحفيز العمليات الديناميكية الضوئية وتطبيقها في العلاج المناعي للسرطان. تشمل المواد النانوية PDT الشائعة المواد النانوية المعدنية النبيلة، والمواد النانوية القائمة على الكربون، والفوسفورين الأسود، والأطر المعدنية العضوية النانوية (MOFs) . باختصار، يتم تمثيل المواد المعدنية النانوية النبيلة بجزيئات الذهب والفضة النانوية. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن الأعواد النانوية الذهبية تنتج الأكسجين المفرد تحت ضوء NIR عند 915 نانومتر، مما أدى إلى تدمير أورام سرطان الجلد B16F0 في نموذج الفأر. بالإضافة إلى ذلك، تسببت هذه الأنابيب النانوية الذهبية في زيادة درجة الحرارة حول الأنسجة السرطانية بعد التشعيع باستخدام ضوء NIR عند 780 نانومتر. يمكن أن يؤدي التبديل في ضوء الإثارة إلى تحويل النموذج العلاجي بين PTT وPDT. تحتوي المواد النانوية PS القائمة على الكربون على أنابيب الكربون النانوية والفوليرين ونقاط الجرافين الكمومية. ينتج PS الأصلي المعتمد على الكربون أكسجينًا محدودًا تحت إشعاع NIR. ومع ذلك، فإن المنشطات وتعديل السطح يمكن أن يمنح PS المعتمد على الكربون كفاءة تحويل كم ممتازة تحت إشعاع NIR170e172. تم تطبيق الفوسفورين الأسود مع فجوة شريطية قابلة للضبط وتوافق حيوي ممتاز وتحلل حيوي لأول مرة على أنه PS في عام 2015. أظهر الفوسفورين الأسود إنتاجًا كميًا تقريبًا 0.91 من أكسجين القميص عند تشعيع 660 نانومتر وتسبب في موت الخلايا بشكل كبير وقمع الورم. تبين أن الأطر المعدنية العضوية المُجمَّعة مع PSs عضوية مثل الروابط والأيونات المعدنية (أيونات Hf وFe وZn وZr) كمراكز معدنية، تعمل كمواد PS متناهية الصغر. على سبيل المثال، تم تفاعل مشتق البورفيرين الجديد، 5,15- di (p-benzoato) البورفيرين (H2DBP) مع HfCl4 من خلال تفاعل مذيب حراري لإنشاء بنية DBP-UiO MOF. أظهر DBP-UiO-O MOF فعالية PDT معززة وتخلص من السرطان في ما يقرب من نصف الفئران بعد تناول واحد، وبمجرد التعرض لإشعاع 640 نانومتر. طورت الأبحاث اللاحقة إطارًا عضويًا عضويًا قائمًا على الكلور عن طريق استبدال H2DBP بـ 5,15-di (p-benzoate)-كلورين (H2DBC) للحصول على DBCUiO، الذي كان له إثارة انزياح أحمر ومعامل انقراض أكبر بمقدار 11- أضعاف مقارنةً بـ DBP-UiO177. بالمقارنة مع اتفاقيات التجارة التفضيلية، فإن أنواع وإمكانات تطبيق المواد النانوية PS الحالية محدودة. يتم إثارة معظم المواد النانوية PS تحت الضوء المرئي أو منطقة NIR-I، مما يحد من عمق اختراق الأنسجة. توفر المواد النانوية PDT ذات الإثارة ثنائية الفوتون حلاً لتشعيع NIR-II . يمتص الإثارة التقليدية ذات الفوتون الواحد لمحطات PS فوتونًا واحدًا لتحفيز محطات PS. ومع ذلك، فإن محطات PS ذات الإثارة ثنائية الفوتون قادرة على امتصاص فوتونين منخفضي الطاقة في وقت واحد لتحقيق طاقة فجوة النطاق لمحطات PS من خلال مجموع طاقتي الفوتون. يسمح الإثارة ثنائية الفوتون باختراق الأنسجة بشكل أعمق وتقليل التبييض الضوئي لـ PSs. على سبيل المثال، تم استخدام CdSe QDs كمواد نانوية ذات إثارة ثنائية الفوتون يمكن تحفيزها تحت ليزر 1100 نانومتر وتنبعث منها فوتونات بطول موجة يبلغ 635 نانومتر. كان فثالوسيانين السيليكون 4 (Pc 4) المترافق مع CdSe QDs قادرًا على امتصاص فوتونات 635 نانومتر ويعمل بمثابة PS عبر عملية نقل طاقة الرنين الفلوري (FRET) بين QD وPc 4179. على الرغم من أن المواد النانوية PS الحالية يمكن أن تمنع السرطانات الموضعية بشكل فعال تعتمد الوقاية من السرطانات البعيدة والمنتشرة على الجمع مع العلاجات المناعية الأخرى للسرطان. على سبيل المثال، تم إنشاء Fe-TBP MOF من [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc و5,10,15,20-رباعي (p-benzoate) بورفيرين (TBP) يجند. يمكن أن يتفاعل Fe3þ مع H2O2، الموجود بكثرة في أنسجة السرطان، لتوليد O2 وتخفيف نقص الأكسجة في أنسجة السرطان، مما يؤدي إلى تحسين كفاءة PDT. يمنع Fe-TBP مع aPD - 1 كلاً من السرطانات الأولية الموضعية والسرطانات البعيدة عبر التأثيرات abscopal . في الآونة الأخيرة، تم تصنيع جسيمات بولي (حمض الجلوتاميك) @جلوكوز أوكسيديز @الكربون النقطي النانوية ودمجها مع aPD-1. أنتجت هذه المادة النانوية الأكسجين من H2O2 تحت تحفيز Mn2þ وPDT القائم على نقطة الكربون، مما أدى إلى مزيد من الاستجابة المناعية المضادة للسرطان ضد الأورام البعيدة المعالجة وغير المعالجة. بالمقارنة مع أجهزة PS العضوية التقليدية، فإن PDT الوظيفية بوساطة المواد النانوية نادرة نسبيًا. إن تطوير المواد النانوية PDT المستخرجة من NIR-II مع التوافق الحيوي الممتاز والتحلل الحيوي قد يوفر فرصًا جديدة لـ PDT. وباستثناء القيود العامة للمواد النانوية، فإن تقنية PDT المدعومة بالمواد النانوية تواجه عوائق فريدة من نوعها. أولاً، يتميز بالسمية الضوئية وضعف عمق اختراق الأنسجة، وهي مشاكل شائعة في العلاج بالإشعاع الضوئي. ثانيًا، من الضروري تحسين امتصاص المواد النانوية PDT داخل الخلايا، لأن ROS المنتج في PDT نشط وفعال فقط في نطاق النانومتر. ثالثاً، يجب أن يحقق التوازن بين عملية PTT و PDT المستحثة بواسطة المواد النانوية، حيث أن العديد من المواد النانوية لديها القدرة على تحويل الفوتونات إلى حرارة وجذور حرة عالية الطاقة في نفس الوقت. رابعا، O2 ضروري لـ PDT ونقص الأكسجة في الأنسجة السرطانية يعيق كفاءة PDT. ومع ذلك، فإن توصيل الأكسجين مع الـPS القائم على المواد النانوية يؤدي إلى تعقيد نظام الدواء وهو غير مستدام.

3.2.3. العلاج الإشعاعي بالمواد النانوية

العلاج الإشعاعي هو علاج ناضج للسرطان. ويعتقد أن بعض المواد النانوية تعزز تأثير العلاج الإشعاعي. إلى جانب قدرته على استهداف السرطان، يمكن للعلاج الإشعاعي القائم على المواد النانوية أن يقلل من الأضرار التي تلحق بالأنسجة الطبيعية المحيطة. تتكون المواد النانوية المعززة بالعلاج الإشعاعي عادةً من عناصر عالية Z. أكثر المحسسات الإشعاعية شيوعًا هي الجسيمات النانوية المعتمدة على الذهب. تشتمل المحسسات الإشعاعية الأخرى التي تمت دراستها على NPs المستندة إلى اللانثانيد والجسيمات النانوية Bi Se3 والمواد النانوية MOF المستندة إلى Hf 188،189. لقد ثبت أن هذه الجسيمات النانوية الحساسة للإشعاع تعمل على تحسين كفاءة العلاج الإشعاعي من خلال تعزيز التأثيرات الكهروضوئية وتأثيرات كومبتون، مما يزيد من انبعاث الإلكترونات الثانوية وإنتاج ROS. أثناء العلاج الإشعاعي، تحتاج جذور الحمض النووي إلى التفاعل مع O2 للحث على كسر الحمض النووي المزدوج. ولذلك، فإن بيئة نقص الأكسجين في الأنسجة السرطانية تضعف التأثيرات المضادة للسرطان للعلاج الإشعاعي. للتحايل على البيئة الدقيقة التي تعاني من نقص الأكسجين، عادةً ما تكون المحسسات الإشعاعية مصحوبة بجزيئات توصيل الأكسجين، مثل الجسيمات النانوية MnO2 أو مركبات الكربون الفلورية. على سبيل المثال، تم إنشاء الغلاف الأساسي Au@MnO2-PEG لدمج ذرات Z عالية المحسس الإشعاعي ومولدات O2. يمكن لـ Au core، وهو محسس إشعاعي معروف، أن يعزز إنتاج جذور الحمض النووي. يتمتع MnO2 بالقدرة على تحليل H2O2 إلى O2 للتغلب على المقاومة بوساطة نقص الأكسجة للعلاج الإشعاعي. بالإضافة إلى ذلك، تبين أن الجسيمات النانوية المجوفة Bi2Se3 المغلفة بالفلوروكربون تعزز فعالية العلاج الإشعاعي عبر ثلاث آليات: البيرفلوروكربون، باعتباره حاملًا للأكسجين، يقلل من حالة نقص الأكسجين في الأورام الصلبة؛ تعمل الجسيمات النانوية Bi Se ، كمحسسات إشعاعية ذات ذرة Z عالية Bi ، على تعزيز التأثير الكهروضوئي لـ RT بكفاءة ؛ امتص Bi2Se3 ضوء NIR وأنتج تأثيرًا حراريًا ضوئيًا لزيادة زميل الدم بين الأورام، وبالتالي تعزيز تركيز O2 في أنسجة الورم. يشير التأثير الأسقفي، الذي تم اقتراحه لأول مرة في عام 1953، إلى تطور الجهاز المناعي في ظل العلاج الإشعاعي. وجدت الدراسات اللاحقة أن العلاج الإشعاعي يمكن أن ينظم التعبير عن جزيئات MHC I وTAAs، وبالتالي تحفيز عرض المستضد للـ DC وتنشيط خلايا CD8þ T والاتجار بها. وأظهرت دراسات أخرى أن العلاج الإشعاعي يعزز الاستجابة المناعية عبر ICD194. إن الجمع بين العلاج الإشعاعي واستراتيجيات العلاج المناعي الأخرى يقوي الاستجابة المناعية ويحفز الكفاءة التآزرية المضادة للسرطان. على سبيل المثال، تسببت الهياكل العضوية المعدنية القائمة على التردد العالي مع تأثيرات التحسس الإشعاعي في التعرض القوي لـ CRT وتنشيط خلايا المستجيب المناعي (بما في ذلك الخلايا DC وCD4þT وCD8þT وNK)، مما أدى إلى زيادة تثبيط نمو الأورام الأولية والبعيدة. علاوة على ذلك، فإن الجمع بين nMOFs القائم على Hf وaPD-L1 أدى بشكل واضح إلى تحسين الاستجابة المناعية والقضاء تقريبًا على الأورام الأولية والأفقية. يحقق العلاج الإشعاعي اختراقًا أعمق للأنسجة مقارنة بالتشعيع الضوئي. تم توثيق الاستثارة المناعية بوساطة العلاج الإشعاعي بشكل جيد نسبيًا مقارنة بالتشعيع الضوئي. ومع ذلك، فإن البيئة الدقيقة التي تعاني من نقص التأكسج في الورم تمثل عائقًا أمام العلاج الإشعاعي لإنتاج ما يكفي من أنواع الأكسجين التفاعلية. علاوة على ذلك، فإن آليات مقاومة العلاج الإشعاعي في الخلايا السرطانية، مثل إنزيمات إصلاح الحمض النووي، تقلل من نتائج العلاج الإشعاعي المضادة للسرطان. علاوة على ذلك، من الضروري إجراء تقييم دقيق للتأثير المضاد للسرطان الناتج عن الاستجابة المناعية المعززة وتكلفة المواد النانوية. علاوة على ذلك، لا يمكن تجاهل القيود العامة للمواد النانوية في العلاج الإشعاعي.

الشكل 8: الجسيمات النانوية الذهبية في الموقع المتولدة في B16F10 وDC للجمع بين PPT والعلاج المناعي. (أ) رسم تخطيطي للبناء والوظائف المناعية لـ AUNP@DCB16F10. (ب) صور TEM لـAUNP@DCB16F10. ( C ) تغير درجة الحرارة (DT) لـ AuNP وAuNP@DCL929 وAuNP@DCB16F10. (د) صور تعرض الخلايا الحية/الميتة بعد العلاج باستخدام AuNP@DCB16F10 أو/والليزر. (E) حجم الورم الرئيسي بعد العلاج المشار إليه. (F) وزن الورم البعيد بعد العلاج المشار إليه. (ز) نضوج العاصمة بعد العلاج المشار إليه. (ح) عدد خلايا CD4þ T بعد العلاج المشار إليه. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 161. حقوق الطبع والنشر ª 2019 مجموعة النشر ACS.

الشكل 9: جيل ROS في العلاجات الديناميكية الضوئية.

3.2.4. المواد النانوية الوظيفية الأخرى

بالإضافة إلى تحسين كفاءة PTT، PDT، والعلاج الإشعاعي، تقدم المواد النانوية أيضًا وظائف أخرى، بما في ذلك التأثير الديناميكي الكيميائي، وتحفيز الإصابة بالحديد وتأثيرات ارتفاع الحرارة المغناطيسي (MHT). يشتق التأثير الكيميائي بشكل أساسي من تفاعل الفنتون، والذي يصف في المقام الأول تفاعل Fe2þ مع H2O2 لإنتاج Fe3þ وجذور الهيدروكسيل ($OH) ذات قدرة أكسدة عالية. التركيزات العالية من $OH قاتلة للخلايا السرطانية. باستثناء أيونات الحديدوز، فإن الكاتيونات الأخرى، مثل Cu2þ وMn2þ وV2þ وCr4þ، قادرة على تحفيز تفاعلات شبيهة بالفنتون. بالمقارنة مع الجسيمات النانوية Fe3O4 المستقرة التي تستخدم فقط Fe2þ السطحي لتحفيز تفاعل الفنتون، فإن جسيمات الحديد النانوية غير المتبلورة (AFeNPs)، والتي ستكون أكثر كفاءة في التأين تحت بيئة ميكروية للورم الحمضية وتطلق Fe2þ النشط، عززت تثبيط تطور السرطان. على الرغم من وجود H2O2 بمستويات أعلى بكثير في الخلايا السرطانية مقارنة بالخلايا الطبيعية، إلا أن H2O2 الداخلي لا يبدو كافيًا للتوسط في التأثير الكيميائي الديناميكي المميت على الخلايا السرطانية في المختبر. بالنسبة للعديد من علاجات CDT، يعد توفير H2O2 الإضافي ضروريًا للحث على موت الخلايا السرطانية وتراجع الورم. ولذلك، عادة ما يتم دمج CDT مع علاجات السرطان الأخرى. على سبيل المثال، قامت مجموعتنا بتطوير مخطط Z متغاير مع نواة FeS2 وقذيفة Fe2O3. تمكنت صفائح البايرايت النانوية المؤكسدة حرارياً ثنائية الأبعاد (TOPY NSs) من قتل الخلايا السرطانية من خلال استهلاك الجلوتاثيون، وتفاعل فنتون، وPDT بوساطة الترابط المتغاير، وPTT. علاوة على ذلك، قضت TOPY NSs تقريبًا على أورام طعم أجنبي HepG2 تحت الإشعاع عند 650 و808 نانومتر. نظرًا لأن CDT يولد ROS كما يفعل PDT، فإنه قد يحفز ICD في الخلايا السرطانية أيضًا. ومع ذلك، فإن التفاعل بين CDT والجهاز المناعي يتطلب المزيد من الدراسة. Ferroptosis هو نوع جديد من موت الخلايا المبرمج. تحت تأثير الحديد ثنائي التكافؤ أو أوكسيجيناز الإستر، فإنه يحفز التعبير العالي للأحماض الدهنية غير المشبعة على غشاء الخلية لتسبب بيروكسيد الدهون، وبالتالي يؤدي إلى موت الخلايا. إن إنتاج ROS في مرض الخلايا الحديدية والطبيعة غير المبرمج للخلايا الحديدية يعني قدرته على تعديل الجهاز المناعي. ثبت أن Ferroptocide، وهو منتج طبيعي تم تحديده حديثًا، يحفز الإصابة بالحديد عن طريق الاقتران التساهمي مع الثيوريدوكسين، وهو مكون حاسم في نظام مضادات الأكسدة. أدى التصلب الحديدي إلى تخلف الورم بنسبة 40% في الفئران العارية 4T1- الحاملة لـ BALB/c، لكن كان هناك تثبيط نادر في الفئران العارية 4T1- الحاملة، مما يشير إلى مشاركة الخلايا التائية والبائية في التصلب الحديدي المتأمل في تثبيط الورم في الجسم الحي. . يمكن للمواد النانوية التي تحدث تأثيرات ديناميكية كيميائية أن تبدأ عملية التصلب الحديدي لأن تفاعل فنتون يمكن أن يبدأ بيروكسيد الجسيمات الشحمية. ومع ذلك، فإن العديد من المواد النانوية التي لا تحتوي على الحديد ثنائي التكافؤ تظهر القدرة على تحفيز الإصابة بالحديد. تم إثبات أن جسيمات السيليكا النانوية متناهية الصغر (حوالي 6 نانومتر) تحفز الإصابة بالتصلب الحديدي في الخلايا السرطانية المحرومة من المغذيات. تم تثبيط موت الخلايا الناجم عن جسيمات السيليكا النانوية عن طريق علاج زبالي الدهون ROS (ليبروكسستاتين -1) أو ملء الجلوتاثيون عن طريق إضافة الجلوتاثيون أو N- أسيتيل سيستئين (NAC). علاوة على ذلك، أدى الحقن في الوريد لجزيئات السيليكا (12 نانومول لكل جرعة) إلى تثبيط نمو أورام طعم أجنبي 786-O وHT-1080 في الفئران العارية. والجرعات داخل الصفاق من الليبروكستاتين-1 قللت بشكل كبير من تثبيط الورم الناجم عن الجسيمات200. في الآونة الأخيرة، ثبت أن الفقاعات النانوية سيليكات المنغنيز الغنية بالأرجينين (AMSNs) تحفز الإصابة بالحديد عن طريق استنفاد عالي الكفاءة للجلوتاثيون (GSH)، مما يؤدي إلى تعطيل نشاط البيروكسيديز المعتمد على الجلوتاثيون 4 (GPX4). توسط المنغنيز الموجود في AMSNs في استنفاد GSH، كما يوفر تعديل الأرجينين القدرة على استهداف الورم. تسببت AMSNs في تثبيط الورم عن طريق آلية الإصابة بالحديد في المختبر وفي الجسم الحي . في الآونة الأخيرة، تم إنشاء حويصلات هجينة ذات قشرة أساسية (HCSVs) باستخدام حمض الأسكوربيك (AA) كنواة وPLGA كقشرة مزينة بأنابيب أكسيد الحديد النانوية (IONCs). تسببت HCSVs في تعرض الكالريتيكولين عبر تفاعل الفنتون وموت الخلايا الشبيه بالتليف بعد العلاج بالمجال المغناطيسي. علاوة على ذلك، عزز الحقن داخل الفم لـ HCSVs تكاثرًا كبيرًا للخلايا الطحالية، وتنشيط التيار المستمر في LNs الأربية، وتنشيط الخلايا التائية في الأورام وLN202. يعتمد MHT بشكل أساسي على المواد المغناطيسية الفائقة، والتي يمكنها تحقيق الاستهداف المغناطيسي وتحويل الطاقة الكهرومغناطيسية إلى طاقة حرارية تحت مجال مغناطيسي متناوب. بالمقارنة مع PDT وPTT، يتمتع MHT بقدرة اختراق أعمق ويرتبط بسمية أقل للأنسجة المحيطة. تعد الجسيمات النانوية Fe3O4 من أكثر المواد النانوية ذات المغناطيسية الفائقة تطبيقًا على نطاق واسع، والتي يمكنها تسخين الأورام إلى درجة حرارة أعلى من 43 درجة مئوية وتحفيز تنشيط وانتشار خلايا CD4þ وCD8þ T. يشير تثبيط الأورام البعيدة والثانوية بواسطة الجسيمات النانوية Fe3O4 إلى تورط الجهاز المناعي. تم العثور على استخدام الجسيمات النانوية Fe (FeNPs) كعوامل MHT، والإدارة المحلية لـ PLGA-R837 والإدارة المنهجية لحصار نقطة تفتيش aCTLA-4 لمنع ورم خبيث السرطان بشكل فعال. في الختام، فإن المواد النانوية الوظيفية التي تحفز تأثيرات الحرارة الضوئية، والديناميكية الضوئية، والحساسية الإشعاعية، والديناميكية الكيميائية، والحديدية، والمغناطيسية، تظهر إمكانات كبيرة لتحفيز عملية ICD للخلايا السرطانية التي يمكن للخلايا السرطانية المحتضرة أن تطلق مستضدات الورم وتقدم إشارات منبهة مناعية لتنشيط الخلايا السرطانية المدرعة. . يتم تلخيص محفزات النانو المحتملة لـ ICD في الجدول 4. بالنسبة للعديد من المواد النانوية الوظيفية، ما إذا كانت تحفز ICD للخلايا السرطانية وما إذا كانت قوة ICD كافية لإعادة تشغيل دورة المناعة ضد السرطان لا يزال يتعين دراستها. بالإضافة إلى ذلك، من الصعب تفسير عدد قليل من التقارير حول المواد النانوية الوظيفية المحفزة للتصنيف الدولي للأمراض، وجميع المواد النانوية الوظيفية من نفس النوع يمكن أن تحفز التصنيف الدولي للأمراض. ومع ذلك، فإن الافتقار إلى التوصيف الموحد والبحث في عملية التصنيف الدولي للأمراض بوساطة المواد النانوية يعيق التحسين الرشيد لمحفزات التصنيف الدولي للأمراض النانوية.

الجدول بالحجم الكامل

3.3. المواد المساعدة المناعية

تعتبر المواد المساعدة مكونات أساسية للقاحات الحديثة، والتي تعمل على تقوية و/أو تشكيل الاستجابة المناعية ضد مسببات الأمراض أو الأورام الخبيثة. في مجال لقاحات السرطان، من المهم تحفيز مناعة خلوية قوية ضد مستضدات الورم. قد تعمل المواد النانوية ذات الأحجام والأشكال والتعديلات السطحية المختلفة كمواد مساعدة من خلال الآليات التالية: توصيل المستضدات وإطلاقها بشكل متسق، واستهداف الخلايا المضادة للفيروسات بطريقة سلبية أو نشطة، وتوصيل المستضدات الخلوية لتعزيز العرض التقديمي للخلايا المضادة للأكسدة، و تعديل الاستجابة المناعية. تم وصف استخدام المواد النانوية كمنصات توصيل لنقل مستضدات الورم إلى الأعضاء المناعية وسيتوبلازم البلدان النامية في القسم 3.1.3. سنناقش هنا التأثيرات المناعية للمواد النانوية وتطبيقاتها في العلاج المناعي للسرطان. تشمل التأثيرات المناعية للمواد النانوية بشكل أساسي تنشيط الالتهاب، وتنشيط النظام التكميلي، وتجنيد الخلايا المناعية. لقد ثبت أن المواد المساعدة للشبة، والتي تستخدم على نطاق واسع سريريًا، تحفز تنشيط الجسيم الالتهابي NLPR3. عند التعرض للخطر، مثل مسببات الأمراض، فإن DAMPs أو PAMPs وNLPR3 والبروتينات الأخرى ذات الصلة سوف تتفاعل ذاتيًا لتكوين مجمعات ذات وزن جزيئي مرتفع والتي تحفز الانقسام التلقائي للكاسبيز -1. وهذا ينظم أيضًا إفراز IL-b و IL-18208. بالإضافة إلى الشبة، ثبت أن العديد من المواد النانوية تحفز تنشيط الجسيمات الالتهابية NLRP3، بما في ذلك الجسيمات النانوية لأسود الكربون209، وSiO2 210،211، والجسيمات النانوية TiO2212. يتم تنشيط الجسيمات الالتهابية استجابةً لإشارة الخطر التي توفرها الجسيمات النانوية، مثل زعزعة الاستقرار الليزوزومي وإنتاج ROS. توجد البروتينات المكملة في مصل الدم وسائل الأنسجة لدى البشر والفقاريات. يمكن تنشيط المكملات بواسطة مجمعات الأجسام المضادة للمستضد أو الكائنات الحية الدقيقة، مما يؤدي إلى تحلل أو بلعمة الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض. أظهرت الدراسات الحديثة أن الأوبسونين، وهو نوع من المكملات، يمكن أن يمتص على الجسيمات النانوية للتوسط في التعرف على الجزيئات واستئصالها بواسطة الخلايا البلعمية. بعد ابتلاع الخلايا البالعة، قد تحفز المواد النانوية الخلايا البالعة على تصنيع وإفراز السيتوكينات والكيماويات المسببة للالتهابات لتجنيد الخلايا المناعية، مثل الخلايا البلعمية، والخلايا الجذعية السرطانية، والخلايا التائية. على سبيل المثال، في عام 2010، أبلغ يانغ وآخرون.213 عن وجود [Gd@C82(OH)22]n جسيمات نانوية، والتي حفزت إنتاج السيتوكينات (بما في ذلك IL-12p70)، وتعبير جزيء التحفيز المشترك، وتعبير جزيء MHC. في البلدان النامية. علاوة على ذلك، قدمت الفئران المحصنة بـ OVA و[Gd@C82(OH)22]n استجابة مناعية قوية لـTh1. في عام 2017، قام لو وزملاؤه ببناء جسيمات نانوية بوليمرية جديدة من نوع PC7A، والتي كانت حساسة للغاية لدرجة الحموضة ويبلغ قطرها 20e50 نانومتر لاستهداف العقد الليمفاوية. إن استخدام PC7A كحامل دون عوامل تحفيز مناعية أخرى لتوصيل مستضدات الورم إلى العقد الليمفاوية قد أدى إلى تثبيط نمو سرطان الجلد وسرطان القولون. تبين أن هذه الجسيمات النانوية PC7A تنظم الاستجابة المناعية، بما في ذلك تعزيز نضوج التيار المستمر من خلال مسار STING. عادةً ما يتم تجاهل وظيفة التنظيم المناعي للمواد النانوية عند تطبيق المواد النانوية لتوصيل الأدوية. في الآونة الأخيرة، تم التوصل إلى إجماع على أن الكثير من المواد النانوية تؤثر على جهاز المناعة. التأثير على الاستجابة المناعية للمواد النانوية متنوع. على الرغم من أننا قدمنا ​​بشكل أساسي التأثير التحفيزي المناعي للمواد النانوية، فقد تم الإبلاغ عن مواد نانوية أخرى تسببت في الالتهاب أو كبت المناعة. ينبغي تجميع كمية كبيرة من التقييم المناعي للمواد النانوية. لا يزال يتعين الكشف عن العلاقة بين بنية المواد النانوية ووظيفة التنظيم المناعي.

الشكل 10: أدى NIR إلى العلاج التوافقي PDT مع حصار نقطة التفتيش المناعية. (أ) رسم تخطيطي يوضح الوظيفة المضادة للسرطان لـ UCNP-Ce6-R837. (ب) حجم الورم من أورام CT26 الأولية والبعيدة بعد العلاج المشار إليه؛ مستوى خلايا CD8þ CTL (C)، وخلايا Treg (D)، ونسبة CD8þ CTL / Treg (E) في الأورام البعيدة، ومستويات السيتوكينات IFN-g في الأمصال (F) من الفئران بعد العلاج المشار إليه. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 215. حقوق الطبع والنشر ª 2017 مجموعة النشر ACS.

3.4. العلاج المناعي للسرطان التوافقي ممكن بواسطة المواد النانوية

إن العلاجات المناعية المركبة التي تعمل في وقت واحد على المكونات المختلفة المفصلة أعلاه، أو على خطوات مختلفة من دورة المناعة ضد السرطان، لديها إمكانية متزايدة لتحفيز مناعة خلوية قوية خاصة بمستضد معين. تتمتع المواد النانوية، التي تعمل كحاملات ومحفزات للتصنيف الدولي للأمراض وعوامل معدلة للمناعة، بالقدرة على دمج وظائف مختلفة مضادة للسرطان في منصة واحدة وتحقيق نتائج فعالة مضادة للسرطان نسبيًا. في البداية، تم استخدام المواد النانوية للمشاركة في توصيل مستضدات الورم وعوامل التحفيز المناعي لتطوير لقاحات قوية مضادة للسرطان بالاشتراك مع العلاجات المناعية. على سبيل المثال، قام Xu et al.127 في عام 2013 ببناء جسيمات نانوية من الدهون والكالسيوم والفوسفات (LCP) معدلة باستخدام المانوز لاستهداف الخلايا النامية، والتي تم تحميلها بشكل مشترك مع ببتيد البروتين 2 (Trp 2) المرتبط بالتيروزيناز كمستضدات للورم الميلانيني وCPG ODN كمضادات للورم الميلانيني. مساعد. في الآونة الأخيرة، تم استخدام المواد النانوية المجهزة بمحفزات التصنيف الدولي للأمراض وعوامل التحفيز المناعي بالاشتراك مع علاجات ICB. على سبيل المثال، في عام 2017، أعد تشين وزملاؤه نظامًا نانويًا يتكون من PLGA محملاً بـ ICG وR837. ولّد ICG تأثيرًا حراريًا ضوئيًا قويًا، والذي توسط في إطلاق مستضدات الورم. R837، وهو ناهض قوي لـ TLR -7، وDCs نشط بشكل فعال. تبين أن استخدام PLGA للمشاركة في توصيل ICG وR837 يؤدي إلى أقوى تأثير على نضوج التيار المستمر وإنتاج TNF-a تحت تشعيع 808 نانومتر. بعد العلاج المركب باستخدام aCTLA-4، كاد PLGA-ICG-R837 مع تشعيع الليزر أن يستأصل أورام الطعوم الأجنبية البعيدة 4T1 وCT26، ويمنع بشكل فعال انتشار الأورام وتكرارها. تم تعزيز تثبيط نمو السرطان والورم الخبيث وتكراره من خلال تنشيط وانتشار خلايا CD4þ وCD8þ T وتقليل خلايا Treg. بعد ذلك، قام Xu et al.215 ببناء نظام نانوي متعدد الوظائف يجمع بين الجسيمات النانوية التحويلية (UCNPs)، وCe6، وR837، وaCTLA-4. تم تعديل UCNPs باستخدام البوليمرات البرمائية لتحميل Ce6 وR837. كانت UCNPs قادرة على امتصاص الضوء عند 980 نانومتر وتنبعث منه الضوء عند 550 نانومتر لتنشيط Ce6 وإنتاج ROS. تبين أن UCNP-Ce6-R837 يحفز بشكل فعال نضوج التيار المستمر وإفراز السيتوكينات المؤيد للالتهابات تحت إشعاع 908 نانومتر. علاوة على ذلك، فإن UCNP-Ce6-R837 جنبًا إلى جنب مع الإدارة الجهازية لـ aCTLA-4 يمنع بقوة نمو الأورام الأولية والبعيدة والمنتشرة (الشكل 10).

الشكل 11: اللقاح في الموقع الذي تم الحصول عليه عن طريق الجمع بين RT þ BNP. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 217. حقوق الطبع والنشر ª 2019 لمجموعة جون وايلي وأولاده.

الشكل 12: مخطط العلاج التوافقي للسرطان بوساطة OSPS. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 218. حقوق الطبع والنشر ª 2019 لمجموعة جون وايلي وأولاده.

الشكل 13: الاستجابة المناعية المضادة للسرطان الناجمة عن OSPS. (أ) تثبيط الورم بوساطة OSPS ورم خبيث في الرئة. (ب) منحنيات نمو الأورام الأولية في الفئران الحاملة للورم 4T1. (ج) منحنيات نمو الأورام البعيدة في الفئران الحاملة للورم 4T1. (د) تلطيخ H&E لورم خبيث في الرئة في الفئران الحاملة للورم 4T1. ( E ) عدد العقيدات النقيلية في الفئران الحاملة للورم 4T1 ( F ) نسبة Kyn / Trp في الأورام الأولية في الفئران الحاملة للورم 4T1. (G) عدد خلايا CD3þCD8þ T في الأورام البعيدة. (ح) الخلايا التائية المنتجة لـ IFN-g في الأورام البعيدة. (I) خلايا Treg في الأورام البعيدة. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, n Z 5. CSPN، الجسيمات النانوية بدون NLG919. أعيد طبعها بإذن من المرجع. 218. حقوق الطبع والنشر ª 2019 لمجموعة جون وايلي وأولاده.

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4 - نتائج

تفاعل السرطان مع الجهاز المناعي معقد. يتطلب تكوين الورم عادةً فحصًا مناعيًا طويل الأمد وبيئة دقيقة تتحمل المناعة. ولذلك، فإن الجهاز المناعي للفرد قد لا يكون كافيا في حد ذاته للقضاء على الخلايا السرطانية. إن استخدام العوامل الخارجية التي تعيد بدء دورة المناعة ضد السرطان في خطوة واحدة أو خطوات متعددة هو أساس العلاج المناعي للسرطان. تتضمن استعادة دورة المناعة ضد السرطان الخطوات الرئيسية التالية: إتاحة مستضدات الورم للخلايا APCs، وتحفيز نضوج الخلايا APCs، وتعزيز العرض التقديمي للخلايا APCs، وتحسين البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة. يعد استهداف نقاط رئيسية متعددة في وقت واحد وسيلة فعالة للتغلب على آليات التعويض وتعزيز المناعة القوية المضادة للسرطان. تُستخدم المواد النانوية على نطاق واسع في مجالات التشخيص وتوصيل الأدوية نظرًا لحجمها وشكلها وخصائص سطحها التي يمكن التحكم فيها. يُظهر التطوير والأبحاث المتعمقة حول المواد النانوية أن المواد النانوية لا يمكن استخدامها لتوصيل الأدوية فحسب، بل لها أيضًا خصائص متعددة الاستخدامات، مثل تأثيرها الحراري الضوئي، وتأثيرها الديناميكي الضوئي، والقدرة على تعزيز العلاج الإشعاعي، وتأثير ارتفاع الحرارة المغناطيسي، وتأثير تعديل المناعة. تسمح هذه الخصائص باستخدام المواد النانوية كمنصة شاملة لدمج الأدوية أو الاستراتيجيات المتنوعة التي تركز على خطوات مختلفة من دورة المناعة ضد السرطان، مما يعزز النتائج الإضافية أو حتى التآزرية المضادة للسرطان. باعتبارها منصة ممتازة لتوصيل الأدوية، تتمتع المواد النانوية بالقدرة على تحميل العديد من مُعدِّلات المناعة وإطلاقها بشكل مستدام في وقت واحد إلى الأنسجة السرطانية أو العقد الليمفاوية لتنشيط العمليات المختلفة لدورة المناعة ضد السرطان، مثل إمداد مستضدات الورم، وتفعيل الخلايا المضادة للسرطان، والتثبيط. نقطة التفتيش المناعية أو الخلية المناعية التنظيمية المثبطة للمناعة. وباعتبارها مواد نانوية وظيفية، فإن المواد النانوية قادرة على تحفيز عملية التصنيف الدولي للأمراض للخلايا السرطانية، وبالتالي تحفيز امتصاص مستضدات الورم المناعية بواسطة الخلايا المضادة للسرطان وتفعيل الخلايا المضادة للسرطان. أما بالنسبة لمعدلات المناعة، فيمكن أن تعمل المواد النانوية كمواد مساعدة وتحفز بشكل مباشر تنشيط الجسيمات الالتهابية وإنتاج السيتوكينات المحفزة لتنشيط الجهاز المناعي وسهولة كبت المناعة. إن الوجوه الثلاثة للمواد النانوية تجعلها مرشحًا ممتازًا لتنظيم دورة المناعة ضد السرطان يدويًا. علاوة على ذلك، يمكن للمواد النانوية أن تمتلك أدوارًا متعددة في نفس الوقت، على سبيل المثال، المواد النانوية الوظيفية قادرة على توفير مُعدِّلات مناعية جزيئية صغيرة.