مكافحة الشيخوخة التآزرية من خلال إعادة برمجة الخلايا الشائخة

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:في هذه المراجعة ، نسعى لاستراتيجية جديدة لإنشاء بيئة مكروية متجددة من خلال إعادة برمجة محددة للخلايا الشائخة. نقترح أن إعادة البرمجة الجزئية يمكن أن تنتج نمطًا ظاهريًا إفرازيًا يسهل تجديد الخلايا. هذه الإستراتيجية مرغوبة لإعادة البرمجة الجزئية المحددة تحت السيطرة لتجنب خطر الورم وفشل الأعضاء بسبب فقدان الهوية الخلوية. كما أنه يخفف من الحالة الالتهابية المزمنة المرتبطة بالشيخوخة والشيخوخة الثانوية في الخلايا المجاورة عن طريق تحسين النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة. تأمل هذه المخطوطة أيضًا في استكشاف ما إذا كان التدخل في الشيخوخة الخلوية يمكن أن يحسن الشيخوخة ويعزز إصلاح الضرر ، بشكل عام ، لزيادة عمر الأشخاص الصحي وتقليل الضعف. تعتبر بروتوكولات الترجمة السريرية الآمنة والممكنة أمرًا بالغ الأهمية في التجديد من خلال التقدم في إعادة البرمجة الخاضعة للرقابة. تناقش هذه المراجعة القيود والخلافات المتعلقة بتطبيق هذه التطورات (أثناء تنظيم المخطوطة وفقًا لمخططات الترجمة السريرية المحتملة) لاستكشاف الاتجاهات والفرضيات التي لها قيمة انتقالية للبحث اللاحق.

الكلمات الدالة:شيخوخة؛ الشيخوخة. senolytics / senostatics ؛ p16 / nk4a ؛ p19Arf ؛ p21Wafl / Cip1 ؛ SASP

1 المقدمة

يمكن تعريف الشيخوخة على أنها تدهور يعتمد على الوقت في وظائف الجسم. على المستوى الخلوي ، يمكن اعتبار جوهره على أنه فقدان تدريجي لوظيفة الخلية الطبيعية مصحوبًا بسلسلة من الأنماط الظاهرية الشيخوخة [1 ، 2]. تعمل عوامل الإجهاد مثل ضعف التيلومير ، وتلف الحمض النووي ، وتفعيل الجينات الورمية ، والخلل العضوي على تسريع تقدم الشيخوخة على المستوى الخلوي ، والانتشار عبر البيئة المكروية الخلوية وتسريع اختلال وظائف الأعضاء في جميع أنحاء الأنسجة ، مما يؤدي إلى فقدان جميع وظائف الجسم الحيوية (فشل الجهاز).

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

ومن المثير للاهتمام ، أن هناك توازنًا ذاتيًا للإصلاح بعد الإصابة والتجديد بعد الشيخوخة في الكائن الحي نفسه.cistanche حجم القضيبتتضمن آليات التوازن هذه تحويل الخلايا الجذعية المسترخية إلى خلايا سلفية في أنسجة مختلفة داخل التوازن الديناميكي. تعمل الآليات البديلة أو المضادة للاختلال الوظيفي على مستوى الخلل العضوي (على سبيل المثال ، المسارات الأيضية البديلة للجلوتامين والمحلول السكري في الميتوكوندريا ، وتفعيل الإصلاح النووي من خلال الضرر النووي) [3-5]. على مستوى الأنسجة ، فإن النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) لديه بعض القدرة على مكافحة الشيخوخة بالإضافة إلى كونه عاملًا محفزًا للشيخوخة (على سبيل المثال ، إنترلوكين -6 (IL -6) يمكن أن يعزز إصلاح الأنسجة من خلال تعزيز إعادة البرمجة [6،7] ؛ يمكن للإنترلوكين -1 (IL -1) تعزيز إزالة الخلايا المتشيخة عن طريق الخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة مناعيًا [8-10]). من المهم أن نلاحظ أنه لا يوجد دليل على أنه يمكن تحقيق مكافحة الشيخوخة من خلال استغلال الجوانب المفيدة للشيخوخة نفسها. تهدف هذه المراجعة إلى إظهار أن تدخلات إعادة البرمجة على الخلايا الشائخة لديها القدرة على الاحتفاظ بهذه المكونات القيمة مقارنة بإزالة الخلايا الشائخة. هناك أيضًا احتمال أن إعادة البرمجة يمكن تعديلها ذاتيًا بالنتيجة المذكورة أعلاه ، حيث يشجع الشيخوخة على إعادة البرمجة: قد يكون نفس مستوى التعبير عن عوامل إعادة البرمجة أكثر فاعلية في بيئة الشيخوخة. في المقابل ، تنخفض كفاءة إعادة البرمجة عندما يتم تخفيف أو عكس البيئة الشائخة ، وبالتالي تجنب الضرر الناجم عن الإفراط في الحث.

لاستكشاف إمكانات مكافحة الشيخوخة لهذا التوازن ، ستناقش هذه المراجعة إمكانية وجدوى تخفيف الشيخوخة من خلال التفاعلات بين الخلايا على النحو التالي:

لاقتراح مكافحة الشيخوخة التآزرية من أجل توضيح فكرة الجمع بين مضادات a.]

الشيخوخة مع عوامل تجديد متعددة وخدمة البحث التالي حول مسارات رئيسية جديدة يمكن تطبيقها بالاقتران مع مسارات معروفة لمكافحة الشيخوخة. ب.

تم اقتراح فرضية النمط الظاهري الإفرازي الشبابي لتعميم العوامل المضادة للشيخوخة (خاصة ، NAD plus ، en amp ، GSTM2 ، إلخ. تشارك في مكافحة الشيخوخة لكامل الجسم عن طريق تنظيم NAD plus / NADHbalance المنتشر) الموجودة في إفراز الدم والخلايا الفتية ولخدمة الترجمة السريرية المستقبلية والتطبيق المشترك.

لاقتراح الفرضية التي تحكم إعادة البرمجة (المعرفة على أنها الحث C.

من تعبير عوامل Yamanaka لعكس النمط الظاهري للشيخوخة للخلايا ولكن بدون تكوين الخلايا الجذعية المحفزة بـ iPSCs) قد يتآزر مع تقدم العمر من خلال النمط الظاهري الإفرازي الشاب.

2. خصائص الشيخوخة وإمكاناتها في الترجمة

2.1. "التأثير غير المتزامن" في الشيخوخة

مع تقدمنا ​​في العمر ، لا تتم مزامنة شيخوخة الأعضاء والأنسجة المختلفة ، وتكون الخلايا المتنيّة التي تؤدي الوظائف البيولوجية للأعضاء / الأنسجة في مراحل مختلفة من الشيخوخة [1].

لقد ثبت في الفئران أن خلايا البلازما والأجسام المضادة التي تفرزها تتسلل إلى أعضاء مختلفة ، وتظهر في الكلى والقلب والكبد والعضلات والدهون والرئة والغدة الصعترية [2]. هذا يعني أن الشيخوخة في عضو واحد قد تؤدي أو تسرع الالتهاب المزمن المرتبط بالشيخوخة والخلل الوظيفي في جميع أنحاء الجسم عن طريق الدورة الدموية الجهازية. علاوة على ذلك ، عندما تصل الفئران إلى منتصف العمر ، يتم تنشيط الخلايا المناعية (الخلايا التائية والخلايا البائية [2] ، الضامة M1 [11،12) على نطاق واسع في الأنسجة الدهنية [2]. تشير هذه الدراسات إلى أن الشيخوخة والمناعة مرتبطان ارتباطًا وثيقًا ، وأن الشيخوخة عملية "غير متزامنة". من ناحية أخرى ، فإن الأنسجة الدهنية هي واحدة من أولى مناطق الجسم التي تظهر أنواعًا ظاهرية مرتبطة بالشيخوخة (تسلل الخلايا الالتهابية وظهور الأنماط الظاهرية الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة) [1 ، 2].

في الواقع ، يمكن أن تقلل إزالة الخلايا الشائخة من الآثار الضارة للكسور السابقة للشيخوخة (على سبيل المثال ، استئصال الخلايا الشائخة - مضادات الشيخوخة) [13]. نظرًا لأن الشيخوخة الخلوية غير متزامنة ، فإن البيئات الدقيقة للشيخوخة الناشئة من الخلايا السابقة للشيخوخة يمكن أن تسبب حلقة مفرغة (شيخوخة عضو واحد تعزز التدهور في جميع أنحاء الجسم) على مستوى الأنسجة [1،2]. قد يتم تخفيف "العوامل القديمة" التي تعزز الشيخوخة أو قمعها بواسطة "عامل تجديد" آخر (موجود في الدم الصغير وكذلك يتم إفرازه بواسطة مجموعة فرعية غير متجانسة من الخلايا المسنة) "، وبالتالي يعمل كعامل تجديد [14 ، 15].مسحوق cistancheمن خلال زرع الخلايا الشحمية السابقة للشيخوخة ، وجد أن شيخوخة عدد صغير من الخلايا الدهنية السليفة كانت كافية للحث على شيخوخة الأعضاء في الفئران الأحداث. أدت إزالة الخلايا الشائخة المزروعة من الفئران الصغيرة والخلايا المتشيخة طبيعياً من الفئران المتشيخة طبيعياً عن طريق التحليلات الفموية المتقطعة إلى تحسين الشيخوخة (تحسين وظيفة الأعضاء ، وزيادة البقاء على قيد الحياة بنسبة 36 في المائة ، وتقليل خطر الموت بنسبة 65 في المائة) [13].

ينعكس عدم تجانس الشيخوخة من ناحية في حقيقة أن الالتهاب المزمن يختلف باختلاف الأنسجة ، وتحديداً في حقيقة أن SASP لها مستويات مختلفة في الأنسجة المختلفة [2]. من ناحية أخرى ، ينعكس ذلك في التسلسلات المختلفة لظهور الخلايا الشائخة ومعدلات التراكم المختلفة [1].

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

على سبيل المثال ، في الكلى ، حيث تزداد الخلايا الشائخة بشكل ملحوظ مع تقدم العمر ، ينتج عن الفئران المطلقة من أكسيد النحاس / الزنك الفائق (Sod1) مستويات عالية من الشيخوخة الخلوية المؤكسدة [16]. يتم أيضًا زيادة الأنماط الظاهرية الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة (خاصة IL -6 و IL -1) بشكل كبير [16]. تشير المستويات الأعلى من السيتوكينات المنتشرة إلى أن النمط الظاهري للشيخوخة المتسارعة قد يكون ناتجًا عن زيادة الالتهاب الناجم عن التراكم المتسارع للخلايا المتشيخة [17]. أدى تراكم الخلايا الشائخة إلى زيادة الالتهاب المزمن [16].

من اللافت للنظر أن عدم التزامن في الشيخوخة يستمر حتى في نفس الخلايا الشيخوخة (الأرومات الليفية في الفئران المسنة) [14]. تؤثر المجموعات السكانية الفرعية المختلفة ذات الأنماط الظاهرية الإفرازية المختلفة على معدل التئام الجروح في الجسم الحي من خلال التأثير على كفاءة إعادة البرمجة [14].

مجتمعة ، من الممكن التدخل في الأنسجة السابقة للشيخوخة لتحقيق فائدة عامة من خلال الاستفادة من عدم التزامن في الشيخوخة [18]. ومن المعروف أيضًا أن البيئة المكروية لها تأثير رئيسي على حالة شيخوخة الخلايا (الخلايا المعرضة لإفراز الخلايا الشائخة تتقدم في العمر بشكل أسرع)|13]. بدلاً من ذلك ، فإن تحسين البيئة الدقيقة الخلوية (زيادة النمط الظاهري الإفرازي للخلايا الشابة) لمكافحة الشيخوخة هو اتجاه واعد [19]. على وجه الخصوص ، تعتبر الأنسجة الدهنية من أوائل الأنسجة التي تتأثر بالشيخوخة (لها أيضًا تأثير رئيسي على الحالة الالتهابية المرتبطة بالشيخوخة) [1،2].

2.2. "التأثير التآزري" في مكافحة الشيخوخة

من الواضح أن علاج الدم يتضمن عدة عوامل مختلفة لمكافحة الشيخوخة (GDF11 [20] ، GPLD1 [21] ، Clusterin [22] ، Klotho [23] ، وما إلى ذلك) من ناحية ، فإنه يؤدي إلى الجدل [19 ، ولكن من ناحية أخرى ، فإنه يشير أيضًا إلى أنه يمكن تحقيق فوائد أكبر من خلال مزامنة عوامل متعددة لمكافحة الشيخوخة. مكافحة الشيخوخة التآزرية هي ظاهرة ينتج فيها التعديل المشترك للعديد من العوامل المضادة للشيخوخة تأثيرًا أعلى من مجموع تأثيرات تعديل أي منها على حدة. لذلك ، فإن دراسات أنماط الشيخوخة مفيدة عند اكتشاف المسارات الحرجة لمكافحة الشيخوخة ذات الإمكانات التآزرية (على سبيل المثال ، في حقيقيات النوى البسيطة).

تظهر بعض خلايا الخميرة تغيرات كبيرة في الاستقرار النووي أثناء شيخوخة الخلية وتظهر شيخوخة الريبوسوم ، بينما يصاب البعض الآخر بخلل في الميتوكوندريا. في الخميرة ذات نمط شيخوخة الريبوسوم ، فإن الإفراط في التعبير عن Sir2 (وهو ليسين ديسيتيلاز يساهم في إسكات الحمض النووي الريبوزومي) من شأنه أن يطيل متوسط ​​عمر الخميرة [24،25].استخراج الصلصا cistancheيؤدي الإفراط في التعبير عن Sir2 و Hap4 إلى إطالة العمر من خلال إنتاج تأثيرات تآزرية بدلاً من تأثيرات مضافة [26]. لوحظ تأثير تآزري مماثل عندما يعزز متحولة طول العمر fob1A استقرار الحمض النووي الريبي (rDNA) جنبًا إلى جنب مع Hap4 overexpression [25]. يشرح هذا النموذج أيضًا التآزر المضاد للشيخوخة بين تقييد السعرات الحرارية ، وتعزيز بروتين منشط الهيم (HAP) ، و Sir2 [26]. يمكن فهم هذين العاملين المستقلين على ما يبدو على أنهما عقدتان رئيسيتان لمكافحة الشيخوخة وأهداف ذات تأثيرات تآزرية لمكافحة الشيخوخة. يمكن اعتبار كلاهما عقدًا مهمة لمكافحة الشيخوخة تحتاج إلى التنظيم في وقت واحد.

في دراسة أخرى باستخدام Caenorhabditis elegans (C.elegans) كنموذج ، تم تحديد جين منظم أساسي يسمى CYC -2. 1 (مقوم السيتوكروم سي النيماتودا) ، السيتوكروم المرتبط بشدة بشيخوخة الميتوكوندريا. تقليل CYC -2. تنشيط التعبير الأول "استجابة البروتين غير المطوية" في الميتوكوندريا ، وتعزيز انقسامها وبالتالي إطالة عمر النيماتودا بشكل ملحوظ [27]. أدت طفرة المخاطر -1 (C.elegans ribosomal S6Kortholog) إلى زيادة متوسط ​​العمر بنسبة 20 في المائة ، وزادت طفرة داف -2 (عامل تقويم مستقبل عامل نمو الأنسولين 1 في الديدان الخيطية) متوسط ​​العمر بنسبة 169 بالمائة ، و daf -2 والمخاطر -1 أدت الطفرة المزدوجة إلى زيادة متوسط ​​العمر بنسبة 454٪ مقارنة بالنوع البري ؛ وبالتالي ، فإن زيادة طول العمر للطفرات المزدوجة داف -2 والمخاطر -1 ليست مجرد مادة مضافة ولكن لها تأثير تآزري على طول العمر [28]. من ناحية أخرى ، ينظم TOR (هدف الرابامايسين) مستويات ترجمة الرنا المرسال عبر كيناز الريبوسوم S6 (S6K) [29] ؛ لذلك ، فإنه يوضح تأثيرًا تآزريًا مهمًا مضادًا لشيخوخة الميتوكوندريا لـ IIS (إشارات تشبه الأنسولين / الأنسولين) و TOR [27]. تشير هذه الدراسة أيضًا إلى أن التنظيم التآزري لجينات البروتين الريبوسومي ووظيفة الميتوكوندريا يمكن أن يزيد من التأثيرات التآزرية لعوامل مكافحة الشيخوخة الرئيسية إلى حد أكبر. كما يعني أيضًا أن تنظيم وظيفة الميتوكوندريا يمكن تحقيقه من خلال إعادة البرمجة الأيضية الناتجة عن التنظيم بين الخلايا عن بُعد ويمكن أن تثير استجابة أوسع من مختلف الخلايا والأعضاء المناعية الأيضية عبر النمط الظاهري الإفرازي المضاد للشيخوخة.

تعمل الاستجابة لتلف الحمض النووي الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) (DDR) على تنشيط mTORC1 من خلال الفسفرة المباشرة لبروتين كيناز B (PKB / Akt) بواسطة ATM وتنشيط Akt مباشرة فسفرة مركب TSC1 / TSC2 ، وبهذه الطريقة يتم تنشيط mTORC1.

يؤدي تنشيط mTORCl إلى تعزيز DDR المعتمد على ROS ، ومن خلال التكوّن الحيوي للميتوكوندريا ، ومن خلال التكوّن الحيوي للميتوكوندريا ، المنشط المشترك بيروكسيسوم المنشط المنشط لمستقبلات غاما المنشط -1 بيتا (PGC -1) ، ويعزز الأنماط الظاهرية للشيخوخة (على سبيل المثال ، ASAP) ، مما أدى في النهاية إلى تنشيط DDR بوساطة ROS (تنظيم بروتين DR yH2A.X) وتوقف دورة الخلية (مع انخفاض التعبير عن p21Maf1 / Cipl و p16INK4a) [4]. هذه الحلقة المفرغة الظاهرة ، إذا لم يتم كسرها ، تؤدي إلى زيادة الشيخوخة. وبالتالي ، فإن التحسينات في وظيفة الميتوكوندريا وحالة الأكسدة والاختزال المتغيرة هي عوامل رئيسية في كسر هذا المأزق.

يؤدي الشيخوخة المرتبطة بخلل الميتوكوندريا (MiDAS) إلى انخفاض في نسبة NAD * / NADH ، مما يؤدي إلى تنشيط AMPK و p53 ، مما يؤدي إلى توقف نمو الخلايا الشائخة (الناجم عن تنشيط p53 ، مع منع البيروفات من توقف نمو MiDAS ولكن استعادة نشاط NF-kB) وتنشيط p53 بوساطة AMPK مما يقلل إفراز IL -1 [3]. هذا يعني أن هناك أنماطًا متعددة ومعقدة من ASAP مثل أن استراتيجيات إعادة البرمجة التي تعتمد على IL -6 والتي تعزز الكفاءة يمكن أن تكسر الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا (MiD) - دورة DR التي تعتمد على ROS عن طريق تعديل NAD plus / NADH نسبة (ربما بالتوازي مع استجابة البيروفات) أثناء الاستجابة لتعزيز البيئة المكروية للشيخوخة. إنه يعني أن ظهور واستمرار البيئات الدقيقة للتجديد في الدم [30] (على سبيل المثال ، البيئة الدقيقة لتجديد الغدد الصماء) ، وكذلك البيئات الدقيقة لتجديد المناعة ، أمر بالغ الأهمية بسبب طبيعتها النظامية (التي تؤثر على جميع الخلايا تقريبًا) واتساع آثارها (المشاركة في جميع المسارات المتعلقة بالتجديد تقريبًا).

يؤدي التعرض قصير المدى لـ Oct4 و Sox2 و Klf4 و c-Myc (OSKM) (وتسمى أيضًا "عوامل Yamanaka") إلى عكس النمط الظاهري للشيخوخة للخلايا [31] ، مما يدل على أن الشيخوخة قابلة للعكس [32]. هذا يعني أن تجديد الخلايا الشائخة هو استراتيجية جديدة لتعطيل الحلقة المفرغة للشيخوخة عن طريق خلق توازن ديناميكي لتجديد الشباب في مسارات متعددة معًا. ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن الإنهاء المبكر لإعادة البرمجة يمكن أن يؤدي إلى فشل تجديد خلايا MSCs [3]. وبالتالي ، فإن إعادة البرمجة الجزئية (التي تُعرَّف على أنها تحفيز التعبير عن عوامل Yamanaka لعكس النمط الظاهري للشيخوخة للخلايا ولكن بدون تشكيل الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها iPSCs) هي تدخل محتمل لمكافحة الشيخوخة [31] (الشكل 1).

3. استراتيجيات لعكس الشيخوخة والآليات الكامنة المحتملة

3.1 العلاجات القائمة على إعادة البرمجة لعكس الشيخوخة

تؤدي إعادة البرمجة الجزئية في نفس الوقت إلى إطالة التيلوميرات ، وتثبيط p53 ، واستعادة وظيفة الميتوكوندريا [31]. ومن المثير للاهتمام ، أن التعبير المفرط للنسخة العكسية للإنزيم تيلوميراز في الفئران المعدلة وراثيًا (الفئران Sp53 / Sp16 / SArf / Tg Tert) أظهر مقاومة محسنة للأورام ووجد أنه يمنع التنكس المرتبط بالشيخوخة (الضمور بشكل أساسي) والعمليات الالتهابية ، ومستويات الدم المرتفعة من IGF1 ، و a الحد من بؤر y-H2AX. تؤدي زيادة تحمل الجلوكوز والتنسيق العصبي العضلي إلى إطالة متوسط ​​العمر الافتراضي [40].الجذع cistancheمسار telomere-p 53- PGC وشبكة جيناته النهائية التي تنظم الحالة الوظيفية لأعضاء متعددة والشيخوخة: تؤدي المستويات المتزايدة من p53 (Trp53) إلى تثبيط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بتكاثر غاما coactivator-l alpha (PGC) -1 o) يؤدي حذف السلالة الجرثومية لـ p53 إلى استعادة تعبير شبكة PGC بالكامل ؛ PGC -1 تعبير يعيد تنفس الميتوكوندريا ووظيفة القلب وجلوكوز خيفي [41]. علاوة على ذلك ، فإن تقليل عامل تنشيط مستقبلات جاما المُنشّطة من قبل البيروكسيسوم -1 بيتا (PGC -1 ب) يخفف من الأنماط الظاهرية المرتبطة بالشيخوخة الخلوية [4]. هذا يعني أن التعبير الدوري قصير المدى لـ OSKM يمكن أن يجدد إيجينوم الخلايا الشائخة في الجسم الحي ، ويقلل من p16lnk4a و SASP ، ويؤثر على مختلف المسارات التنظيمية المتعلقة بالشيخوخة (مثل خلل الميتوكوندريا ، وتلف الحمض النووي ، وضعف طي البروتين ، وتقصير التيلومير ، والالتهاب [31]) ، وبالتالي ممارسة تأثير تآزري مضاد للشيخوخة.

الشكل 1. تطورات مهمة في التجديد من خلال إعادة البرمجة الجزئية. مانوكيان وزملاؤه: تسعة أيام من تعبير OSKML أعادت مستوى البروتين الهيتروكروماتين 1 (HP1) في الخلايا الليفية البشرية الشائخة [32]. أوكامبو وآخرون: خفف تعبير OSKM قصير المدى من الأنماط الظاهرية للشيخوخة وزيادة العمر الافتراضي لفئران الشيخوخة (الفئران LAKI4F) [31] أوليفا وآخرون: إعادة البرمجة الجزئية (OSKM) التي تسبب التجديد المستقر للخلايا الليفية البشرية البالغة قبل تشكل iPSCs [ 34]. هورفاث وآخرون: طور ستيف هورفاث "ساعة جينية" تعتمد على مثيلة الحمض النووي لتقدير مدى العمر (ساعة هورفاث) [35]. ساركار وآخرون: أعاد تعبير OSKMNL قصير المدى العمر اللاجيني (ساعة هورفاث) للخلايا الليفية البشرية والخلايا البطانية عن طريق تعداء الرنا المرسال [36]. Lu Y وآخرون: علاج OSK يعيد ضبط العمر اللاجيني (ساعة هورفاث) ويعيد رؤية الفئران من خلال ناقل الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) [37]. جيل وآخرون: أعادت البرمجة العابرة (OSKM) تجديد الخلايا البشرية الناضجة [38]. Alle et al: أدى علاج OSKM إلى زيادة العمر وتحسين الأنماط الظاهرية المبكرة في فئران الشيخوخة [39].

بسبب الطابع "غير المتزامن" للشيخوخة ، تؤثر إعادة برمجة الخلايا المتشيخة بشكل تفضيلي على الأنسجة التي تتأثر أولاً بالشيخوخة (على سبيل المثال ، الأنسجة الدهنية والجهاز المناعي والأرومات الليفية [1،2]). لذلك ، نبدأ مناقشتنا بالأنسجة الدهنية (الشكل 2). غالبًا ما يصاحب الشيخوخة انخفاض في الخلايا الدهنية تحت الجلد يتميز باستنفاد الخلايا الدهنية السليفة [42] ، والذي يؤدي بدوره إلى تغيير في توزيع الأنسجة الدهنية - أي زيادة الدهون البيضاء الحشوية وتقليل الدهون البنية [43،44] أيضًا مثل رواسب الدهون خارج الرحم [45].فوائد cistanche tubulosa والآثار الجانبيةيؤدي هذا التحول إلى حلقة مفرغة من إنتاج بيئة مكروية الشيخوخة من خلال اختلال التوازن في الحالة الالتهابية والحالة الأيضية الخلوية المرتبطة بالشيخوخة ، وبالتالي اضطراب التوازن الخلوي (التوازن البروتيني) [46].

يؤدي شيخوخة الخلايا الدهنية (الناجم عن تقليل سيرتوين 1) إلى تراكم الخلايا الشحمية الشائخة [43] ، والتي تفرز العوامل المؤيدة للالتهابات التي تشكل الجزء الأول من البيئة المكروية الهلامية وتسبب تسللًا التهابيًا مزمنًا للأنسجة الدهنية [47]. نظرًا لأن الشيخوخة تعيد توزيع الدهون (زيادة الدهون الحشوية) ، فإن الأنسجة الدهنية الشائخة تحمل الحالة الالتهابية المزمنة المرتبطة بالشيخوخة (Mcp -1 و l -6) في جميع أنحاء الجسم وتتراكم تدريجيًا.

تؤدي زيادة الأنسجة الدهنية البيضاء إلى انخفاض مستويات الجلوتامين في الأنسجة الدهنية ، مما يؤدي إلى زيادة تحلل البلاعم الجلدي في الأنسجة الدهنية ، وزيادة النسخ المؤيد للالتهابات ، وإفراز كميات كبيرة من SASP في الدورة الدموية الطرفية ، مما يؤدي إلى توليد جزء ثانٍ من البيئة الدقيقة المتخلفة [ 48].

تستهلك الخلايا الضامة M1 في الأنسجة الدهنية البيضاء الشائخة كميات كبيرة من NAD زائد [11،12] ، وتفرز الخلايا الدهنية كمية أقل من الأمبير بسبب الشيخوخة [49،50] ، مما يؤدي إلى خلل في نسبة NAD plus / NADH النظامية (أقل) ، والتي تسرع شيخوخة مرتبطة بخلل الميتوكوندريا في الخلايا في جميع أنحاء الجسم [3] ، مما يؤدي إلى عدم توازن في حالة التمثيل الغذائي للطاقة (زيادة تحلل السكر) وخلق الجزء الثالث من البيئة المكروية الشائخة.

تسبب اضطرابات التمثيل الغذائي للميتوكوندريا مسارات تحلل السكر المحسنة واضطرابات الأكسدة الخلوية ، مما يؤدي إلى اضطرابات الأكسدة والاختزال النظامية [3،4]. الأرومات الليفية الجهازية تحت تأثير الأجزاء الثلاثة الأولى من الشيخوخة والشيخوخة الخاصة بها ، تقلل من إفراز GST ، وتؤدي إلى تفاقم بيروكسيد النظام ، وخلق الجزء الرابع من البيئة المكروية للشيخوخة [51].

يؤثر اضطراب الأكسدة والاختزال بشدة على الاستقرار الجيني [5] ، مما ينتج عنه العديد من البروتينات المشوهة بشكل خاطئ ، والتي تشكل تجمعات يتم طردها من الخلايا والخلايا الشحمية ، والتي تقوم أيضًا بإفراز الميتوكوندريا القديمة ، مما يشكل الجزء الخامس من البيئة الدقيقة المتقدّمة [52-54].

المسارات عن طريق الإفراط في التعبير عن Sirt1 [43،55]) عن طريق الإفراط في التعبير عن OSKM الناجم عن الدوكسيسيكلين. يمكن أن يؤدي عكس الشيخوخة عن طريق إعادة البرمجة إلى تحسين مؤشرات الشيخوخة بشكل شامل (انخفاض في p16 و p21 و galactosidase المرتبط بالشيخوخة وما إلى ذلك) ويمكن ، في نفس الوقت ، تحسين الأنماط الظاهرية المرتبطة بالشيخوخة (انخفاض Mcp -1 و Il -6 ، MMP13) وحتى تحسين حالة مثيلة الهيستون (انخفاض في H3K9me3 ، H4K20me3) [31]. مع تجديد شباب الأنسجة الدهنية (إطالة التيلومير ، تجديد النمط الظاهري ، وتعزيز إصلاح تلف الجينات) ، يتم عكس تنظيم الجلوتاميناز 1 [56] في الخلايا الدهنية وبالتالي يتم إنقاذ الأنسجة من حالة نضوب الجلوتامين الناتجة عن الشيخوخة. ستعمل المستويات المتزايدة من الجلوتامين على تحسين الحالة الالتهابية المزمنة المرتبطة بالشيخوخة على نطاق جهازي عن طريق تقليل نسخ الجينات المؤيدة للالتهابات في البلاعم في الأنسجة الدهنية [48]. هذا يعني أن إنتاج الأنماط الظاهرية الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة تقل ، وبالتالي يفضل الحفاظ على حالة الشباب في الخلايا الليفية المحيطة والخلايا الشحمية وأنفسهم. تعمل إعادة البرمجة أيضًا على تعزيز إنتاج الإفرازات في الحويصلات خارج الخلية. من خلال تغيير محتوى NAD plus للخلايا لتنظيم حالة التمثيل الغذائي للميتوكوندريا واستتباب الأكسدة والاختزال ، يعزز en amp تجديد الخلايا المختلفة في جميع أنحاء الجسم (يحسن الأنماط الظاهرية لإفراز البنكرياس والوطاء ، وبالتالي تضخيم التأثيرات المضادة للشيخوخة عبر الهرمونات) [49،57) ]. لا يؤدي تجديد شباب البلاعم إلى تحسين تجديد النمط الظاهري الإفرازي الجهازي فحسب ، بل يخفف أيضًا من تدهور NADf من خلال تقليل تعبير CD38 [11]. قد يكون لهذا تأثير تآزري مضاد للشيخوخة مع en amp. NAD plus والنمط الظاهري الإفرازي المتجدد (ربما من خلال إعادة البرمجة الأيضية أو تجديد الخلايا عبر تنظيم ERK-AMPK لـ P16 و P53) يحسنان قدرة إفراز GST للخلايا الليفية. أدى توصيل GSTI إلى الأعضاء في جميع أنحاء الجسم عبر الحويصلات خارج الخلية إلى تحسين توازن الأكسدة والاختزال الخلوي ، مما أدى إلى تأثير واعد لمكافحة الشيخوخة (يحسن حالة الأكسدة والاختزال في الكبد وشيخوخة الكلى) [51]. مجتمعة ، تؤدي إعادة البرمجة الموضعية من خلال الاتصال الخلوي النظامي (en amp و YSAP و GST وما إلى ذلك) إلى تأثيرات تآزرية لمكافحة الشيخوخة (تحسين الأكسدة والاختلالات الأيضية الناتجة عن شيخوخة الميتوكوندريا وعدم استقرار البروتين الناجم عن شيخوخة الريبوسوم). ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت إعادة البرمجة يمكن أن تنتج تغييرات كافية في النمط الظاهري الإفرازي وما إذا كان الاتصال بين الخلايا يمكن أن يغير النمط الظاهري الإفرازي للخلايا المجاورة. (سهم أسود: تحفيزي مباشر ، سهم مستدير: دورة ، سهم منقط: تحفيزي مؤقت ، سهم باهت لأسفل: انخفاض ، سهم باهت لأعلى: زيادة ؛ توضح الخطوط المنقطة الرمادية تحسينات على مستوى الماكرو على اليسار وتحسينات على المستوى الجزئي على اليمين ، كلاهما مفصول بخطوط منقطة خضراء).

يصل عدم تطابق البروتين إلى الحد الأعلى من التفريغ الخلوي ويستمر في التراكم ، مما يؤدي إلى إتلاف آلية الإصلاح الجيني للخلية ، والتي بدورها تعطل جميع الوظائف الخلوية إلى حالة موت لا رجعة فيه ، وتطلق النفايات بعد موتها ، وبالتالي تخلق الجزء السادس من البيئة المكروية الهشة. . (لذلك ، فإن الإزالة البسيطة للخلايا الشائخة قد لا تتجنب عملية إطلاق إشارة الشيخوخة أثناء موت الخلايا الشائخة).

3.2 الآليات الرئيسية المحتملة المتعلقة بالعلاجات القائمة على إعادة البرمجة

3.2.1. مثبطات كيناز المعتمدة على Cyclin (p16INK4A)

تشير خطوط الأدلة المتعددة إلى مشاركة p16INK4A الواسعة في عملية الشيخوخة ، والتي يمكن أن تكون بمثابة مركز تنظيمي بديل في استراتيجيات مكافحة الشيخوخة. الفئران ذات المستويات المنخفضة من تعبير كيناز BubR1 لدورة الخلية تعاني من تسارع في الشيخوخة وكذلك مستويات عالية من p16NK4A في الأنسجة ذات التشريح المرضي المرتبط بالعمر [58]. تسببت الطفرة المستهدفة لـ p16INK4A في تأخير الشيخوخة في الفئران BubR1. استمر هذا التأخير مع انخفاض مستويات الخلايا الشائخة. يكشف هذا عن وجود صلة بين الشيخوخة البيولوجية والشيخوخة الخلوية [59]. في الفئران INK-ATTAC ، حيث يتم قتل الخلايا الشائخة التي تعبر عن p16NKA على وجه التحديد ، يؤدي فقدان الخلايا الشائخة إلى زيادة العمر والمدة الصحية [60]. لقد لوحظ أن p16NK4Ablocks وظيفة E2F وبالتالي يثبط نشاط محفز a-klotho لتسريع الشيخوخة [61]. يمنع p16INK4l تعطيل الفسفرة الورم الأرومي الشبكي (Rb) عن طريق تثبيط الكينازات المعتمدة على cyclin D. ثم يقوم Rb بقمع التعبير عن عوامل نسخ E2F عن طريق تجنيد هيستون ديسيتيلاسز لمروجها. يعزز مسار الورم الأرومي الشبكي المنشط (Rb) في نفس الوقت تكوين بؤر متغايرة اللون مرتبطة بالشيخوخة (SAHF) ، وبالمثل صقل آلية تعزيز الشيخوخة لـ p16INK4a [62].

من المثير للجدل ما إذا كانت هناك آثار جانبية لاجتثاث الخلايا الإيجابية لـ p16INK4a. يمكن أن تؤدي إزالة الخلايا الإيجابية لـ p16NK4a إلى الآثار الجانبية للتليف في الكبد والأنسجة المحيطة بالأوعية الدموية ، والتي بدورها تقلل من متوسط ​​العمر المتوقع [63]. لذلك فإن إعادة البرمجة الجزئية للخلايا الشائخة هي أحد الحلول الممكنة لهذه المشكلة.

تم استخراج هذه المقالة من الخلايا 2022 ، 11 ، 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells