التأثيرات التآزرية المضادة للالتهابات لمستخلص Laminaria Japonica Fucoidan و Cistanche Tubulosa
Mar 03, 2022
جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com
الملخص
المضاد التهابآثار الفوكويدان وCistanche tubulosa تم فحص مستخلص (CT) في نظام استنبات البلاعم المختبري ونموذج التهاب كيس الهواء الناجم عن الكاراجينان في الجسم الحي.سيستانش توبولوسايمنع المستخلص إنتاج أكسيد النيتريك من خلايا البلاعم RAW 264.7 المنشطة ، بينما كان الفوكويدان غير نشط. تم قمع نموذج التهاب كيس الهواء في الجسم الحي ، والنضح الوعائي الناجم عن الكاراجينان ، وزيادة تركيزات أكسيد النيتريك والبروستاغلاندين E2 في الإفرازات بشكل تآزري عن طريق الإدارة المشتركة للفوكويدان أوCistanche Ttubulosaمقتطف. علاوة على ذلك ، تم تخفيف التهاب الأنسجة بشكل كبير عن طريق العلاج التوافقي. ومع ذلك ، لم يكن هناك تأثير تآزري ضدالتهاباتتسلل الخلايا ، على الرغم من الفوكويدان و CT(Cistanche tubulosa)استخراج كل خفض ملحوظ في أرقام الخلايا. لذلك ، يقترح أن كتل الفوكويدان التسللالتهاباتالخلايا ، بينما CT (Cistanche tubulosa) مستخلص يمنع تنشيط الخلايا ، ويمكن أن يكون العلاج التوافقي مرشحًا واعدًا للتخفيف من أنواع الالتهاب المختلفة.
الكلمات المفتاحية: الكاراجينان ، الالتهاب ، الفوكويدان ، مستخلص سيستانش توبولوسا.
كاستجابة مناعية ضد المستضدات الأجنبية ، تطلق البلاعم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل عامل نخر الورم (TNF-) وإنترلوكين -1 (IL -1) و IL -6 وغيرها [1،2]. تحفز هذه السيتوكينات على التدفق الكيميائي للخلايا الحبيبية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا الليمفاوية ، والخلايا البدينة إلى الأنسجة التالفة التي تعزز إزالة المستضد واستعادة الأنسجة [3،4]. ومع ذلك ، فإن التسلل المفرط وتنشيط الخلايا يؤدي إلى تفاقم إصابات الأنسجة ، مما يؤدي إلى الوذمة (نضح الأوعية الدموية) والألم وهما ظاهرتان معروفتان للالتهاب.
عامل نخر الورم- هو عامل مهم للحث على التعبير الجيني لمركب أكسيد النيتريك (iNOS) في العديد من خطوط الخلايا. يؤدي تنشيط iNOS إلى إنتاج أكسيد النيتريك (NO) [5-7] الذي لا يعدل فقط العديد من الوظائف الفسيولوجية مثل مبيد الجراثيم وتوسع الأوعية ولكنه يسبب أيضًا التهابًا [8،9]. بعد إصابة الأنسجة ، يؤدي التحلل بفوسفوليبيدات غشاء الخلية إلى إنتاج حمض الأراكيدونيك. يتحلل حمض الأراكيدونيك أيضًا بواسطة انزيمات الأكسدة الحلقية (COX) إلى البروستاجلاندين (PGs) [10]. كمية زائدة من PGE2 التي شكلها COX-II تحفز العديد من السيتوكينات للالتهاب. نظرًا لأن كلا من NO و PGE2 يعملان كعاملين رئيسيين للالتهاب وتحريض الألم ، فإن مسارات TNF- و COX-II-PGE2 هي التيارات الرئيسية للعملية الالتهابية ، والتي تثبطها الكورتيكوستيرويدات وغير الستيرويديةمضاد التهابالأدوية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ، على التوالي [10،11].
على الرغم من وجود العديد من الستيرويدات ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لعلاج الأمراض الالتهابية ، إلا أن هذه الأدوية قد تؤدي إلى آثار ضارة على جهاز المناعة والجهاز الهضمي والكلى والكبد والجهاز العصبي المركزي وضغط الدم والجهاز القلبي الوعائي [12-14 ]. لذلك ، من الضروري تقليل الآثار الضارة للعلاجات الكيميائية عن طريق استبدالها أو استخدامها مع المنتجات الطبيعية.
الفوكويدان ، مركب عديد السكاريد الكبريتات من الأعشاب البحرية مثل Laminaria japonica و Cladosiphonokamuranus الموزعة على نطاق واسع في العديد من البلدان ، وقد استخدم كعلاج في الطب الشرقي لفترة طويلة. في الدراسات السابقة ، ثبت أن الفوكويدان له مضادات الأكسدة ، ومضادات التخثر ، ومضادة للسرطان ، ومضاد التهابالأنشطة [15،16]. وفقًا لذلك ، فإن التأثيرات المفيدة للفوكويدان على الأمراض الالتهابية ونقص التروية والضعف المناعي والأورام تجذب انتباه الباحثين [17 ، 18]. من ناحية أخرى،Cistanche tubulosaكما تم استخدام (CT) على نطاق واسع للأدوية التقليدية في الصين. تم الإبلاغ عن أن مستخلص التصوير المقطعي المحوسب يقلل من إنتاج TNF-á و IL -4 وهما عاملان رئيسيان لعدم إنتاج أي في مسار الالتهاب [19].
قادتنا هذه النتائج السابقة إلى التحقيق في الفعالية التوافقية للفوكويدان و CT(Cistanche tubulosa)مستخلص على مسارين رئيسيين للالتهاب. لتوضيح آلية العمل ، قمنا بتحليل NO و PGE2 في الإفرازات من التهاب كيس الهواء الناجم عن الكاراجينان [20].
المواد والأساليب
المواد
الفوكويدان شبه المنقى ومستخلص الماء من التصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)تم الحصول عليها من شركة Misuba RTech المحدودة (Asan ، كوريا). تم حفظ مستخلص الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب عند 4 درجات مئوية ، وخلطهما (1: 3) وتم إذابتهما في ماء نقي قبل الاستخدام ، وتم تناولهما عن طريق الفم بحجم 5 مل / كجم.
ثقافة الخلية وعدم القياس الكمي
تم شراء خط الخلايا بلعم الفئران RAW 264.7 من American Type Culture Collection (ماناساس ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، وتم تربيته في وسط النسر المعدل Dulbecco (Sigma ، سانت لويس ، الولايات المتحدة الأمريكية) الذي يحتوي على 10 بالمائة من مصل الأبقار الجنيني والمضادات الحيوية [100 U / mL البنسلين (100 وحدة / مل) سيجما) و 100 ميكروغرام / مل من الستربتومايسين (سيجما)]. تم تحضين الخلايا في جو مرطب بنسبة 5 في المائة من ثاني أكسيد الكربون عند 37 درجة مئوية.
لتقييم آثار الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)تم تحضين خلاصة إفراز NO ، RAW 264.7 خلايا (1 × 1 0 6 خلايا / مل) باستخدام مستخلص الفوكويدان أو مستخلص التصوير المقطعي المحوسب (1-320 ميكروغرام / مل) لمدة 5 دقائق ، متبوعًا بالإنترفيرون- (IFN- ، 10 U / مل) وعديد السكاريد الدهني (LPS ، 10 ميكروغرام / مل) لمدة 24 ساعة. في دراساتنا الأولية ، تم التأكيد على أن العلاج باستخدام IFN- plus LPS لتفعيل خلايا RAW 264.7 لم يؤثر على قابلية الخلايا للحياة لمدة تصل إلى 24 ساعة وأن مستخلص الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب لم يكونا سامين للخلايا حتى 1 مجم / مل. تم قياس تركيز النتريت (NO2–) ، المنتج المؤكسد لـ NO ، كمؤشر على NO. تم خلط وسط المزرعة بكمية متساوية من كاشف Griess (1 بالمائة سلفانيلاميد ، 0.1 بالمائة نفتيل إيثيلين داياميد في 2.5 بالمائة حمض فوسفوريك) [21] ، وحضنت في درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تحليل تركيز النتريت عند 540 نانومتر ، حيث تم استخدام NaNO لتوليد منحنى قياسي.
الحيوانات والعلاج
تم شراء ذكور فئران ICR (عمرها 7 أسابيع) من Daehan Biolink (Eumseong ، كوريا) ، وتم وضعها في غرفة ذات ظروف بيئية ثابتة (22 ± 2 درجة مئوية ؛ 40-70 نسبة الرطوبة النسبية ؛ 12- ساعة ضوء -دورة مظلمة ؛ 150-300 سطوع لوكس). كانت أعلاف الحبيبات والمياه النقية متوفرة بشكل إعلاني. تمت الموافقة على جميع التجارب على الحيوانات من قبل لجنة رعاية الحيوان المؤسسية واستخدامها (IACUC) بجامعة تشونغبوك الوطنية (CBNU) ، كوريا ، وتم إجراؤها وفقًا لإجراءات التشغيل القياسية (SOP) لمركز أبحاث الحيوانات المختبرية ، CBNU.
تم علاج الفئران (ن =8 / مجموعة) عن طريق الفم باستخدام الفوكويدان (18 أو 54 مجم / كجم) ، CT(Cistanche tubulosa)مستخلص (54 أو 162 مجم / كجم) ، أو خليطهم (18 زائد 54 ، 54 زائد 162 أو 90 زائد 270 مجم / كجم) مرة واحدة يوميًا لمدة 7 أيام. تم الحصول على جرعات منخفضة من الفوكويدان (18 مجم / كجم) ومستخلص التصوير المقطعي المحوسب (54 مجم / كجم) من الجرعات البشرية المقدرة 100 مجم / جسم (70 كجم) و 300 مجم / جسم بعد ترجمة مساحة السطح لوزن الجسم (كم {{14) }} للإنسان / Km =3 للماوس) ، على التوالي. تم ضبط الجرعات العالية من مستخلص الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب عند 3 طيات ، بمفردها أو في الخليط ، وتم تثبيت خليط الجرعة الأعلى عند 5 أضعاف لتقييم التأثيرات التآزرية القصوى.
في اليوم الأول من تناول الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)استخراج العلاج ، تم حقن الفئران تحت الجلد مع 10 مل من الهواء المعقم في المؤخرة لتشكيل كيس [22،23]. بعد 2 و 5 أيام ، تمت إعادة حقن الكيس بـ 5 مل من الهواء. بعد ساعة واحدة من العلاج النهائي ، تم حقن 1 مل من الكاراجينان (1 في المائة في محلول ملحي ؛ سيجما) أو مركبته (محلول ملحي) في الحقيبة.
تحليلات الإفرازات
تم غسل كيس الهواء بـ 1 مل من محلول ملحي بارد بعد 6 ساعات من حقن الكاراجينان ، وتم تسجيل الحجم الصافي لسائل الغسل. تم تحديد العدد الإجمالي للخلايا الالتهابية ، العدلات ، الخلايا الوحيدة ، والخلايا الليمفاوية ، باستخدام عداد كولتير. تم تحديد تركيزات NO و PGE2 بواسطة كاشف Griess (Sigma) والمقايسة المناعية الإنزيمية (EIA) باستخدام مجموعة EIA المترابطة (Assay Designs ، Ann Arbor ، AnnArboUSA) ، على التوالي.
فحص الأنسجة
تمت إزالة الأنسجة المبطنة للكيس وتثبيتها في محلول فورمالين محايد. تم تلوين شرائح الأنسجة المضمنة بالبارافين بهيماتوكسيلين إيوزين وفحصها تحت المجهر الضوئي للآفات الالتهابية.
تحليل احصائي
يتم عرض النتائج على أنها تعني ± SE. تم إجراء مقارنات المجموعة التجريبية من خلال تحليل التباين أحادي الاتجاه متبوعًا بتصحيح اختبار Tukey. قيمة ف<0.05 was="" considered="" statistically="">
نتائج
في المختبر RAW 264.7 خلية ثقافة ، IFN- ، و LPStreatment زيادة كبيرة في إنتاج NO (الشكل 1). لم تؤثر المعالجة المسبقة بالفوكويدان (1-320 ميكروغرام / مل) على إطلاق NO من خط خلية البلاعم (الشكل 1A). في المقارنة ، CT(Cistanche tubulosa)المستخلص (32-320 ميكروغرام / مل) قلل بشكل كبير من إنتاج NO ، مما يدل علىمضاد التهابنشاط (الشكل 1 ب).
أدى حقن الكاراجينان في الحقيبة الهوائية للماوس إلى زيادة حجم الإفرازات داخل الحقيبة بشكل ملحوظ (الشكل 2). تم تخفيف هذا النضح المتزايد عن طريق العلاج باستخدام الفوكويدان (18 مجم / كجم) والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)خلاصة (54 و 162 ملجم / كجم). والجدير بالذكر أن العلاج التوافقي للفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)قلل المستخلص حجم الإفرازات بشكل أكبر ، مقارنة بالتأثيرات الفردية ، على الرغم من أن تركيبات الجرعات الأعلى (54 زائد 162 مجم / كجم و 90 زائد 270 مجم / كجم) لم تظهر فعالية إضافية لأقل مجموعة جرعة (18 زائد 54 مجم / كجم) (الشكل 2 أ). كما أن عدم وجود محتوى في الحقيبة زاد بشكل كبير بعد حقن الكاراجينان (الشكل 2 ب). بالمقارنة مع التأثير الخفيف للفوكويدان ، التصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)خفضت خلاصة بشكل ملحوظ تركيز NO. أدى العلاج التوليفي للفوكويدان ومستخلص CT إلى خفض مستوى أكسيد النيتروجين بطريقة تعتمد على الجرعة. وبالمثل ، تم قمع محتوى PGE2 المتزايد بشكل تآزري عن طريق العلاج التوافقي للفوكويدان و CT(Cistanche tubulosa)المستخلص (الشكل 2C) بالتوازي مع الوسطاء الالتهابيين في الحقيبة ، زادت أعداد الخلايا الالتهابية بشكل كبير عن طريق حقن الكاراجينان: 37.8 و 4.8 و 24.1 ضعفًا لمستويات التحكم في العدلات والخلايا الوحيدة والخلايا الليمفاوية ، على التوالي (الجدول 1) . ومع ذلك ، الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)قلل المستخلص بشكل كبير من تسلل الخلايا الالتهابية ، حيث كان الفوكويدان متفوقًا إلى حد ما على مستخلص التصوير المقطعي المحوسب. بشكل غير متوقع ، لم يتم تحقيق أي تأثير تآزري في تسلل الخلايا الالتهابية عن طريق الإدارة المشتركة للفوكويدان و CT(Cistanche tubulosa)مقتطف.
كما يستدل من تسلل الخلية الالتهابية في الإفرازات ، أظهرت الأنسجة تحت الجلد المحيطة بأكياس الهواء آفات التهابية شديدة (الشكل 3). ولوحظ عدد هائل من الخلايا في الأنسجة تحت الجلد السميكة المعرضة للكاراجينان (الشكل 3 ب) ، مقارنة بالسمات شبه الطبيعية في حيوانات التحكم (الشكل 3 أ). تم تخفيف هذه الآفات الالتهابية بشكل ملحوظ عن طريق العلاج باستخدام الفوكويدان (الشكلان 3C و 3 D) أو التصوير المقطعي المحوسب.(Cistanche tubulosa)استخراج (الأشكال 3E و 3 F). والجدير بالذكر أنه تم الحصول على تأثيرات أعلى مضادة للالتهابات عن طريق العلاج التوافقي مع الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)استخراج (الأشكال 3G -3 I)
مناقشة
باستخدام نموذج التهاب كيس الهواء الناجم عن الكاراجينان في الجسم الحي ، يؤدي حقن الهواء إلى ظهور القوارض إلى تكاثر الخلايا التي تتراكم على سطح التجويف لتشكيل بنية مشابهة للغشاء الزليلي. في هذا النموذج ، أدى حقن تسلل الخلايا الالتهابية التي يسببها الكاراجينان إلى زيادة الإفرازات ، مما يدل على تسرب الأوعية الدموية. تعمل الحقيبة الهوائية كخزان للخلايا والوسائط الالتهابية التي يمكن قياسها بسهولة في السائل الذي يتراكم محليًا.
من بين الوسائط الالتهابية المتنوعة التي يمكن أن تحفز نفاذية الأوعية الدموية ، من المعروف جيدًا أن NO و PGE2 من العوامل الرئيسية المشاركة في التسبب في العديد من الأمراض الالتهابية [24،25]. تُعرف أيضًا باسم وسطاء تحريض الألم والإدراك [10،11]. iNOS ، الذي يتم التعبير عنه وتنشيطه في أنواع مختلفة من الخلايا عن طريق التحفيز باستخدام TNF- و / أو LPS أثناء الالتهاب ، ينتج تركيزات عالية ومستمرة من NO [3، 5-7]. NO هو جزيء تنظيمي مهم في وظائف فسيولوجية متنوعة ، مثل توسع الأوعية الذي يؤدي إلى تسرب الأوعية الدموية. يرتبط الإفراط في إنتاج PGE2 استجابةً للعديد من التحفيز الالتهابي بالتنظيم الأعلى لمستوى COX-II وتطور الالتهاب [28]. لذلك ، تم اعتبار مسارات TNF - - NO و COX-II-PGE2 مسارين رئيسيين من العمليات الالتهابية ، والتي يتم حظرها بواسطة مثبطات iNOS (الكورتيكوستيرويدات) و COX (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) ، على التوالي [22،29].
في الدراسة الحالية ، الإدارة المشتركة للفوكويدان والأشعة المقطعية(Cistanche tubulosa)قلل المستخلص من حجم الإفرازات في الحقيبة ، مما يشير إلى أنهم يمتلكون نشاطًا قمعيًا ضد تسرب الأوعية الدموية (الشكل 2 أ). بالمقارنة مع التأثيرات الفردية لكل من الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)المستخلص ، زاد العلاج التوافقي بشكل أكبر ، مما يعني أن عمل المركبين متآزرين. تم دعم هذه التأثيرات التآزرية بين الفوكويدان ومستخلص التصوير المقطعي المحوسب من خلال أنشطتها على مستويات NO و PGE2 في الإفرازات (الشكلان 3 ب و 2 ج).
ومن المثير للاهتمام ، مع ذلك ، أنه تم التأكيد على أن الفوكويدان لا يثبط بشكل مباشر تنشيط مقايسة الخلايا الضامة (الشكل 1 أ). وبالمثل ، فإن القدرة المثبطة للفوكويدان على تراكم NO و PGE2 في المقايسة الحيوية كانت أقل نسبيًا من تلك الموجودة في التصوير المقطعي المحوسب.(Cistanche tubulosa)استخراج (الأشكال 2 ب و 2 ج). تختلف آلية عمل الفوكويدان عن التعطيل المباشر للخلايا عن طريق استخراج التصوير المقطعي المحوسب (الشكل 1 ب). بالمقارنة ، مارس الفوكويدان فعالية عالية في تثبيط تسلل الخلايا الالتهابية في الأكياس (الجدول 1). كان الفوكويدان متفوقًا على مستخلص التصوير المقطعي المحوسب في منع هجرة العدلات والخلايا الوحيدة والخلايا الليمفاوية إلى مواقع إصابة الأنسجة التي يسببها الكاراجينان. ومن المثير للاهتمام ، أنه لم يكن هناك تأثير تآزري مضاد للهجرة ، مما يدل على آليات عمل مختلفة بين مستخلص الفوكويدان و CT: على سبيل المثال ، يمنع الفوكويدان تسلل الخلايا الالتهابية ، في حين أن التصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)خلاصة تمنع تنشيط الخلايا.
الخلايا متعددة الأشكال ، وخاصة العدلات ، هي المكونات الخلوية الرئيسية التي يتم تجنيدها في المواقع الالتهابية الحادة التي يسببها الكاراجينان. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب الخلايا الالتهابية اللاحقة مثل البلاعم والخلايا الليمفاوية أيضًا أدوارًا مركزية في العملية الالتهابية عن طريق إفراز السيتوكينات [22،30،31]. عند المعالجة المسبقة باستخدام الفوكويدان أو التصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)المستخلص ، تم قمع عدد خلايا الدم البيضاء التي هاجرت إلى أكياس الهواء المحقونة بالكاراجينان بشكل ملحوظ. كانت هذه النتيجة متوافقة مع التأثير الذي يمكن الحصول عليه عن طريق الكورتيكوستيرويدات مثل ديكساميثازون ، ولكن ليس بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بما في ذلك الإندوميتاسين [23،30]. لذلك ، من المفترض أن الفوكويدان و CT(Cistanche tubulosa)المستخلص له في جزء منه خاصية المنشطات.
بالإضافة إلى تأثير الحجب على الانجذاب الكيميائي للخلايا الالتهابية ، التصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)يبدو أن المستخلص يثبط تنشيط الضامة. تم تأكيد ذلك من خلال إجراءاته المثبطة على أكسيد النيتروجين في المختبر وفي الجسم الحي ، وهو الوسيط الالتهابي الرئيسي الذي تنتجه البلاعم. وبالتالي ، فإن تأثير التصوير المقطعي(Cistanche tubulosa)قد يكون المستخلص على الضامة ناتجًا عن قمع تعبير mRNA و / أو تثبيط مباشر لنشاط iNOS في هذه الخلايا.
PGE2 هو أحد الوسطاء الالتهابيين الرئيسيين أيضًا. يزداد بالتوازي مع وذمة الأنسجة ، التي يتم قمعها بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، مثبطات COX [21،22]. يمكن أن يزيد الكاراجينان من إنتاج PGE2 عن طريق تحفيز بروتين COX-II mRNA و COX-II في إفرازات الكيس [32]. في هذا النموذج ، زاد الكاراجينان بشكل كبير من كمية PGE2 وتم قمعه بشكل كبير بواسطة التصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa)مقتطف. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن هذه النتيجة كانت متوافقة مع التأثير الذي يمكن الحصول عليه بواسطة NSAID indomethacin [23]. لذلك ، يُستدل من النتائج أن مستخلص التصوير المقطعي المحوسب له خاصية إضافية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. مجتمعة ، يعتقد أن CT(Cistanche tubulosa)يمارس المستخلص كلا من الكورتيكوستيرويد وتأثيرات شبيهة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في نموذج الالتهاب الناجم عن الكاراجينان ، وأن الفوكويدان عززمضاد التهابآثار مستخلص التصوير المقطعي المحوسب عن طريق منع تسلل الخلايا الالتهابية.
على الرغم من أن تحديد الآلية الدقيقة للعمل يتطلب مزيدًا من الدراسة ، إلا أن مزيجًا من الفوكويدان والتصوير المقطعي المحوسب(Cistanche tubulosa) استخراج العلامات الالتهابية الموهنة بشكل ملحوظ عن طريق منع مسارات TNF- –NO و COX-II-PGE2 في التهاب كيس الهواء الناجم عن الكاراجينان. توفر هذه النتائج دليلاً على أن العلاج التوافقي للفوكويدان و CT(Cistanche tubulosa)قد يكون المستخلص مرشحًا واعدًا للتخفيف من أنواع الالتهابات المختلفة التي تستجيب للكورتيكوستيرويدات أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
مراجع
1. اليوم R. التفاعلات العكسية لمثبطات TNF في التهاب المفاصل الروماتويدي. لانسيت 2002 ؛ 359 (9306): 540-541.
2. فيلدمان إم ، برينان إف إم ، مايني آر إن. دور السيتوكينات في التهاب المفاصل الروماتويدي. Annu Rev Immunol 1996 ؛ 14: 397-400.
3. إيجلر أ ، سينها ب ، هارتمان جي ، إندريس إس. ترويض عامل نخر الورم: استراتيجيات لكبح هذا السيتوكين المنفصل للالتهابات. إمونول توداي 1997 ؛ 18 (10): 487-492.
4. Ershler WB، Keller ET. زيادة التعبير الجيني للإنترلوكين المرتبط بالعمر -6 وأمراض أواخر العمر والضعف. Annu Rev Med2000 ؛ 51: 245-270.
5. Adams V و Nehrhoff B و Späte U و Linke A و Schulze PC و Baur A و Gielen S و Hambrecht R و Schuler G. تحريض تعبير iNOS في العضلات الهيكلية عن طريق IL -1 وتنشيط NFκB: في المختبر وفي المختبر دراسة فيفو. كارديوفاسك ريس 2002 ؛ 54 (1): 95-104.
6. Xie QW ، Whisnant R ، Nathan C. المروج لجين الفأر الذي يشفر سينثيز أكسيد النيتريك المستقل عن الكالسيوم يمنح الحافز عن طريق الإنترفيرون وعديد السكاريد الشحمي البكتيري. J ExpMed 1993 ؛ 177 (6): 1779-1784.
7. Yui Y ، Hattori R ، Kosuga K ، Aizawa H ، Hiki K ، Kawai C. تنقية سينسيز أكسيد النيتريك من البلاعم الفئران. J BiolChem 1991 ؛ 266 (19): 12544-12547.
8. Marletta MA، Yoon PS، Iyengar R، Leaf CD، Wishnok JS.Macrophage أكسدة L- أرجينين إلى نتريت ونترات: أكسيد النيتريك هو وسيط. الكيمياء الحيوية 1998 ؛ 27 (24): 8706-8711.
9. Moncada S، Palmer RM، Higgs EA. أكسيد النيتريك: علم وظائف الأعضاء ، والفيزيولوجيا المرضية ، وعلم الأدوية. فارماكول ريف 1991 ؛ 43 (2): 109-142.
10. بانغ لام ، هولت جونيور. السمية الخلوية للبلاعم من التيتراندرين ، قلويد مضاد للسحار السيليسي ، مصحوبًا بإفراط في إنتاج البروستاجلاندين. بيوكيم فارماكول 1997 ؛ 53 (6): 773-782.
11. Hunskaar S، Hole K. اختبار الفورمالين في الفئران: التفكك بين الألم الالتهابي وغير الالتهابي. ألم 1987 ؛ 30: 103-114.
12. ليستر آر إس ، نولز إس آر ، شير إن إتش. مخاطر استخدام الكورتيكوستيرويد الجهازي. ديرماتول كلين 1998 ؛ 16 (2): 277-288.
13. ليختنشتاين DR ، سينغال إس ، وولف مم. غير الستيرويدمضاد التهابالأدوية والجهاز الهضمي. السيف ذو الحدين. التهاب المفاصل 1995 ؛ 38 (1): 5-18.
14. Mukherjee D ، Nissen SE ، Topol EJ. خطر الإصابة بأحداث القلب والأوعية الدموية المرتبطة بمثبطات COX -2 الانتقائية. جاما 2001 ؛ 286 (8): 954-959.
15. Feldman SC ، Reynaldi S ، Stortz CA ، Cerezo AS ، Damont EB. الخصائص المضادة للفيروسات من كسور الفوكويدان من Leathesiadifformis. طب النبات 1999 ؛ 6 (5): 335-340.
16. Wang J ، Zhang Q ، Zhang Z ، Song H ، Li P. قدرة مضادات الأكسدة المحتملة ومضادات التخثر للكسور fucoidan ذات الوزن الجزيئي المنخفض المستخرجة من Laminaria japonica. إنت J بيول ماكرومول 2010 ؛ 46 (1): 6-12.
17. Bojakowski K ، Abramczyk P ، Bojakowska M ، Zwoliñska A ، Przybylski J ، Gaciong Z. يحسن Fucoidan تدفق الدم الكلوي في المرحلة المبكرة من نقص التروية الكلوية / إصابة ضخه في الفئران. JPhysiol Pharmacol 2001 ؛ 52 (1): 137-143.
18. Li N، Zhang Q، Song J. التقييم السمي للفوكويدان المستخرج من Laminaria japonica في فئران Wistar. الغذاء ChemToxicol 2005 ؛ 43 (3): 421-426.
19. Yamada P ، Iijima R ، Han J ، Shigemori H ، Yokota S ، Isoda H. التأثير المثبط للأكتيوسيد المعزول من Cistanche tubulosa على إطلاق الوسيط الكيميائي وإنتاج السيتوكين الالتهابي بواسطة خلايا RBL -2 H3 و KU812. بلانتا ميد 2010 ؛ 76 (14): 1512-1518.
20. شين إس ، جيون جيه إتش ، بارك د ، جانغ جي واي ، جو إس إس ، هوانج بي ، تشوي سي ، كيم واي بي.مضاد التهابآثار مستخلص الإيثانول من أنجليكا جيغاس في نموذج التهاب كيس الهواء الكاراجينان. Exp Anim 2009 ؛ 58 (4): 431-436.
21. هيفيل جم ، مارليتا ماجستير. فحوصات سينثاز أكسيد النيتريك. الطرق Enzymol 1994 ؛ 233: 250-258.
22. Romano M، Faggioni R، Sironi M، Sacco S، Echtenacher B، DiSanto E، Salmona M، Ghezzi P. Carrageenan تسبب في التهاب حاد في نموذج كيس الهواء الزليلي للفأر. دور عامل نخر الورم. وسطاء إينالام 1997 ؛ 6 (1): 32-38.
23. والاس جيه إل ، تشابمان ك ، ماكنايت دبليو ليمتدمضاد التهابفعالية تثبيط سيكلو أوكسيجيناز -2 في التهاب كيس الكاراجينان الهوائي. بر J فارماكول 1999 ؛ 126 (5): 1200-1204.
24. Guslandi M. أكسيد النيتريك وأمراض الأمعاء الالتهابية. Eur J Clin Invest 1998 ؛ 28 (11): 904-907.
25. Ritchlin CT و Haas-Smith SA و Li P و Hicks DG و Schwarz EM آليات TNF - - وتكوين الخلايا العظمية بوساطة RANKL وارتشاف العظام في التهاب المفاصل الصدفي. J Clin Invest 2003 ؛ 111 (6): 821-831.
26. Minghetti L. انزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX -2) في أمراض الدماغ الالتهابية والتنكسية. J نيوروباتول إكسب نيورول 200 ؛ 63 (9): 901-910.
27. St-Onge M، Flamand N، Biarc J، Picard S، Bouchard L، DussaultAA، Laflamme C، James MJ، Caughey GE، Cleland LG، BorgeatP، Pouliot M. توصيف جيل البروستاغلاندين E2 من خلال انزيمات الأكسدة الحلقية (COX) { مسار {3}} في العدلات البشرية. Biochim Biophys Acta 2007 ؛ 1771 (9): 1235-1245.
28. Choi YH، Park HY.مضاد التهابآثار spermidine في الخلايا الدبقية الصغيرة BV2 المحفزة عديدات السكاريد الدهنية. J بيوميد Sci2012 ؛ 19:31.
29. والاس جيه إل ، تشابمان ك ، ماكنايت دبليو ليمتدمضاد التهابفعالية تثبيط سيكلو أوكسيجيناز -2 في التهاب كيس الكاراجينان الهوائي. بر J فارماكول 1999 ؛ 126 (5): 1200-1204.
30. Oliveira de Melo J، da Conceição Torrado Truiti M، Muscará MN، Bolonheis SM، Dantas JA، Caparroz-Assef SM، Cuman RK، Bersani-Amado CA.مضاد التهابنشاط المستخلص الخام وأجزاء أوراق نكتاندرا فالسيفوليا. بيول فارم بول 2006 ؛ 29 (11): 2241-2245.
31. Zanardo RC، Brancaleone V، Distrutti E، Fiorucci S، Cirino G، Wallace JL. كبريتيد الهيدروجين هو معدل داخلي للالتهاب بوساطة الكريات البيض. FASEB J 2006 ؛ 20 (12): 2118-2120.
32. Masferrer JL، Zweifel BS، Manning PT، Hauser SD، Leahy KM، Smith WG، Isakson PC، Seibert K. التثبيط الانتقائي لانزيم الأكسدة الحلقية المحرض 2 في الجسم الحي هومضاد التهابو nonulc erogenic. بروك ناتل أكاد سسي الولايات المتحدة الأمريكية 1994 ؛ 91 (8): 3228-3232.
