معالجة رفض زرع الكلى المزمن: التحديات والوعود

Xingqiang لاي^1,2,3شين تشنغ⁴، جيمس م. ماثيو ^1,2، لورنزو جالون^1,5، جوزيف ر. ليفينثال^1,2و Zheng Jenny Zhang^1,2*

على الرغم من التقدم في إدارة ما بعد الزرع ، لم يتحسن معدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لطعوم الكلى والمرضى حيث أن ما يقرب من أربعين بالمائة من عمليات الزرع تفشل في غضون عشر سنوات بعد الزرع. تساهم كل من العوامل المناعية وغير المناعية في فقدان الطعم الخيفي المتأخر. مزمنزرع الكلىغالبًا ما يكون الرفض (CKTR) عملية مناعية خيفية صامتة سريريًا ولكنها تقدمية تؤدي إلى إصابة تراكمية للكسب غير المشروع ، وتدهور وظيفة الكسب غير المشروع. يتم تصنيف الرفض المزمن بوساطة الخلايا التائية النشطة (TCMR) والرفض المزمن بوساطة الجسم المضاد النشط (ABMR) على أنهما نوعان فرعيان رئيسيان من CKTR. في حين تم إجراء تحسينات كبيرة نحو فهم أفضل للآليات الخلوية والجزيئية والتصنيفات التشخيصية لـ CKTR ، فإن الافتقار إلى الاكتشاف المبكر والتشخيص التفريقي والعلاجات الفعالة لا تزال تشكل تحديات كبيرة للإدارة طويلة الأجل. سمح التطور الأخير للتقنيات الحيوية الخلوية والجزيئية عالية الإنتاجية بالتطور السريع للواسمات الحيوية الجديدة المرتبطة بإصابة الكلى المزمنة ، والتي لا توفر نظرة ثاقبة حول التسبب في الرفض المزمن فحسب ، بل تسمح أيضًا بالكشف المبكر. بالتوازي مع ذلك ، ظهرت العديد من الاستراتيجيات العلاجية الجديدة التي قد تبشر بتحسين الكسب غير المشروع على المدى الطويل وبقاء المريض على قيد الحياة. مع نظرة عامة موجزة عن الفهم الحالي للإمراض والتشخيص القياسي والتحديات في سياق CKTR ، تهدف هذه المراجعة المصغرة إلى توفير تحديثات ورؤى حول أحدث تطورات المؤشرات الحيوية الجديدة الواعدة للتشخيص والتدخلات العلاجية الجديدة للوقاية والعلاج CKTR.

الكلمات الدالة:الرفض المزمن للطعم الخيفي ،زرع الكلى، المؤشرات الحيوية ، IFTA ، الخلايا التائية بوساطة الرفض

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com

زرع الكلى وcistanche يمكن للمكملات أن تخفف من رفض الطعم الخيفي المزمن

المقدمة

زراعة الكلى المزمنةيتميز الرفض (CKTR) بانخفاض تدريجي في وظيفة الكسب غير المشروع الكلوي الذي يبدأ في الظهور بعد عام واحد من الزرع وعادة ما يكون مصحوبًا بارتفاع ضغط الدم والبيلة البروتينية (1). يحدث CKTR عادة في المرضى الذين يعانون من كبت المناعة غير الكافي أو عدم الالتزام بالأدوية (2). في حين أن الاستجابة المناعية الخيفية المستمرة لا تزال سببًا رئيسيًا (3 ، 4) ، يمكن أن تساهم عوامل الخطر المتعددة ، مثل إصابة نقص التروية وإعادة التروية المبكرة ، ونوبات الرفض الحادة ، والأمراض المعدية المزروعة ، في تطوير وتطور CKTR. من الناحية النسيجية ، هناك نوعان رئيسيان متميزان من CKTR ، وهما الرفض المزمن بوساطة الجسم المضاد النشط (ABMR) والرفض المزمن بوساطة الخلايا التائية النشطة (TCMR) وفقًا لمعايير بانف المنقحة (5 ، 6). ليس من غير المألوف أن يتعايش كل من TCMR / ABMR النشط المزمن ويؤدي إلى فقدان سريع لوظيفة الكسب غير المشروع (7-9).

يعتمد العلاج والتشخيص الفعال لـ CKTR إلى حد كبير على شدة وعكس الرفض في وقت التشخيص. ومع ذلك ، لا يزال تحديد التغييرات المبكرة يمثل تحديًا كبيرًا قبل حدوث ضرر لا يمكن إصلاحه في الكسب غير المشروع. حاليًا ، لا توجد علاجات مناعية مثبتة إكلينيكيًا فعاليتها في الوقاية من CKTR وعلاجه ، وخاصة ABMR. سمحت التطورات الحديثة في التقنيات الحيوية الخلوية والجزيئية عالية الإنتاجية بإجراء تحليلات متعمقة للعمليات الخلوية والجزيئية وتفكيك الآليات الكامنة وراء CKTR وأدت إلى تحديد العلامات الحيوية الجزيئية والخلوية الجديدة والتحقق من صحتها من خلال غير الغازية أو الحد الأدنى من التدخل الجراحي. اقتراب. إن اكتشاف هذه المؤشرات الحيوية يحمل وعودًا هائلة للاكتشاف المبكر وتطوير علاجات جديدة واعدة لتحسينزرع الكلىالنتائج. ستقدم هذه المراجعة أولاً ملخصًا موجزًا ​​عن الفهم الحالي للإمراضية والتحديات المعيارية للعثة لتشخيص CKTR ، ثم التركيز على مناقشات أكثر تعمقًا في مجال اكتشاف العلامات الحيوية والتدخلات العلاجية الجديدة لتحسين الزراعة على المدى الطويل النتائج.

مسببات المرض من ABMR النشط المزمن و TCMR المزمن

يمثل ABMR النشط المزمن معظم حالات CKTR (2) ، والتي تتميز باعتلال كبيبات الزرع جنبًا إلى جنب مع غشاء قاعدي شعري شديد متعدد الطبقات وتليف شرياني جديد. في المقابل ، يتم تحديد TCMR النشط المزمن بناءً على التداخل في مناطق القشرة المصابة بالتليف الخلالي والضمور الأنبوبي (i-IFTA) ، وهي سمة مميزة لـ CKTR بالإضافة إلى التهاب الأنبوب. تدرك معايير بانف المعدلة حديثًا الخاصة بـ TCMR النشط المزمن الأهمية المسببة للأمراض لـ TCMR في تطوير التكاثر الخلالي المزمن الذي يؤدي إلى i-IFTA ، ومع ذلك ، فإنه لا يميز إصابة الأنسجة بوساطة المناعة الخيفية من الإصابات غير المحددة ، وخاصة مثبط الكالسينيورين ( CNI) السمية الكلوية بوساطة (10 ، 11).

في حين أن الآليات الدقيقة الكامنة وراء ABMR لا تزال بعيدة المنال ، يُعتقد أن تفاعل الأجسام المضادة المحددة من المانحين (DSAs) ضد مستضدات HLA المانحة ، وخاصة مستضدات HLA من الدرجة الثانية التي تعبر عنها الخلايا البطانية للدورة الدموية الدقيقة ، تبدأ ABMR (12). يؤدي ارتباط DSAs بالخلايا البطانية إلى سلسلة من الأحداث الجزيئية ، بما في ذلك التنشيط التكميلي الذي قد يساهم في حدوث خلل وظيفي في البطانة ، وتضخم الأوعية الدموية الدقيقة ، وإعادة التشكيل ، ويؤدي في النهاية إلى إصابة الأنسجة التي لا رجعة فيها (13). أدى نقص الخلايا البائية إلى انخفاض اعتلال كبيبات الزرع ، وانخفاض في الأوعية الدموية الدقيقة ، وتقليل الضامة في الترشيح ، ونسخ IFNg في الطعم الخيفي (14) ، مما يؤكد أهمية الخلايا البائية في التسبب في ABMR. بالإضافة إلى الاستجابة المناعية الخيفية غير المنضبطة بسبب التثبيط المناعي غير الكافي أو عدم الالتزام ، يُقترح أن تكون الأحداث الالتهابية المبكرة مثل TCMR الحاد والعدوى الفيروسية عوامل خطر لإنتاج DSA (dnDSA) (15-17). وجد أن TCMR السابق مرتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور ABMR dnDSA النشط المزمن (7). علاوة على ذلك ، فقد ثبت في حالات ABMR النشطة المزمنة التي أثبتت جدارتها الخزعة أن الخلايا التائية (خاصة الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية) والضامة هي السائدة في أنواع الخلايا المتضخمة في الكبيبة ، في حين أن الخلايا البائية كثيرًا ما يتم ملاحظتها في الحيز البيني الخلالي ، مما يشير إلى أن كليهما تلعب الخلايا التائية والضامة دورًا محوريًا في ABMR الكلوي المزمن (18). اكتسب تورط الخلايا القاتلة الطبيعية في ABMR الاهتمام مؤخرًا. كشفت الدراسات الحديثة أن الخلايا القاتلة الطبيعية متورطة في ABMR عبر مستقبلات CD16a Fc (19 ، 20). يخفف استنزاف الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل كبير من اعتلال الأوعية الدموية المزمن الناجم عن DSA (CAV) (21). تزيد الخلايا القاتلة الطبيعية من إنتاج IFNg بعد التعرض للمضادات الحيوية من خلال آليات شبيهة بالسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة ، والتي ترتبط بزيادة خطر الإصابة بـ ABMR (22) ويتنبأ تأثير الخلايا القاتلة الطبيعية بالنتائج السيئة بعدزرع الكلى (23).

يمكن أن تؤدي إصابات الخلايا التائية المستمرة إلى TCMR النشط المزمن (24). الخلايا التائية (Tem) لذاكرة المستجيب Alloreactive ، ولا سيما مجموعات CD8 بالإضافة إلى Tem (زيادة CD44hi و CD45RO plus و OX40 و KLRG -1 و BLIMP -1) ، متورطة في تطوير TCMR (25) . على عكس الخلايا التائية الساذجة ، تُعرف الخلايا المؤقتة بعتبة التنشيط المنخفضة ، ووظائف المستجيب القوية ، ومقاومة تثبيط المناعة التقليدي وحصار التكلفة (26). تنشأ خلايا الذاكرة التائية من المستضدات البيئية أو تتولد من نوبات الرفض السابقة وبمجرد تنشيطها ، تدخل في النسيج الخلالي الكلوي وتفرز العديد من السيتوكينات مثل IFNg و TGFb ، ثم تؤدي بعد ذلك إلى سلسلة من الذبذبات المؤدية إلى التهاب الأنبوب (27). ينتج عن TCMR المزمن أيضًا إصابات الأوعية الدموية الكلوية ، مثل التهاب الشرايين والتليف الداخلي (6). في دراسة حديثة ، أثبتت كلوديا وزملاؤها (25) أن خلايا الذاكرة التائية CD8 بالإضافة إلى المستجيب الذي يتوسطه مسار الجين OX40 تلعب دورًا مهمًا في التسبب في TCMR المزمن.

التشخيص والتحديات الحالية

Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>يعتبر 500 ملغ / يوم أيضًا علامة على الخلل الوظيفي الكلوي المزمن (29). ومع ذلك ، نظرًا لأن الرفض المزمن عملية بطيئة مع تقدم بطيء في التغيرات المرضية (30) ، فإن هذه الاختبارات المذكورة أعلاه غير محددة ، وغالبًا ما تفشل في الكشف عن التلف الكلوي في المراحل المبكرة ويمكن أن تتأثر بسهولة بالإصابات الأخرى غير المناعية يمكن أن تؤثر أيضًا على النتائج . يرتبط ظهور DSAs المتداول de novo بزيادة خطر فشل الكسب غير المشروع نتيجة ABMR النشط المزمن (31 ، 32). قد يكون الرصد المستقبلي ل DSAs مؤشراً على العلاج المبكر قبل إصابة الكسب غير المشروع التي لا رجعة فيها (33 ، 34) ، ومع ذلك ، لا يُحكم على جميع DSAs أن تكون مسببة للأمراض (35) وقد لا ترتبط مستويات DSA بإصابة الأنسجة (15). تقنيات التصوير مثل الموجات فوق الصوتية دوبلر (الولايات المتحدة) ، الموجات فوق الصوتية المحسنة للتباين (CEUS) ، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) هي منهجيات تكميلية غير جراحية تُستخدم للمساعدة في التشخيص المبكر لكل من رفض الكسب غير المشروع الحاد والمزمن من خلال تقييم مقاومة الأوعية الدموية الكلوية (الولايات المتحدة) (36 ، 37) ، نضح الدم الكسب غير المشروع (CEUS) (38) ، والتغيرات التشريحية (التصوير بالرنين المغناطيسي) مثل التليف (39). ومع ذلك ، فإن النتائج من هذه الاختبارات هي في الغالب غير محددة وذات قيمة محدودة في توجيه العلاج السريري.

في الوقت الحالي ، لا تزال خزعات الكسب غير المشروع هي المعيار الذهبي لتشخيص رفض الكسب غير المشروع. يوفر علم الأنسجة الكسب غير المشروع دليلًا مرئيًا على علم الأمراض الكامن والتسبب في اختلال وظائف الكسب غير المشروع. في الآونة الأخيرة ، تم استخدام التحليل الجيني لنسيج الخزعة للمساعدة في التشخيص التفريقي لرفض الطعم الخيفي بالتزامن مع علم الأنسجة والكيمياء الهيستولوجية المناعية. أسس تصنيف بانف ، الذي تأسس في عام 1991 ، معايير محددة لتشخيص رفض الطعم الخيفي في الكلى. تم تحديثه عدة مرات في العقدين الماضيين (5). تم اعتبار ترسب جزء مكمل C4d في الشعيرات الدموية حول الأنبوب كعلامة لـ ABMR (40) ولكن تمت إزالته كمعيار تشخيصي في أحدث معايير تصنيف Banff (2019) لـ ABMR النشط المزمن بسبب ظهور ABMR السلبي C4d (41). على الرغم من أن الفحص النسيجي من خلال خزعة الكلى يظل المعيار الذهبي للتشخيص ، إلا أنه لا يمكن إجراؤه كثيرًا بسبب غزوه. يمكن أن تتسبب خزعة إبرة الكسب غير المشروع في مضاعفات مختلفة متعلقة بالجراحة ، مثل ورم دموي حول الكلية ، والناسور الشرياني الوريدي ، والنزيف ، والعدوى. بالإضافة إلى ذلك ، هناك قيود أخرى مرتبطة بالفحص النسيجي ، مثل الافتقار إلى التوحيد القياسي والكمي ، وأخطاء أخذ العينات ، والتشخيص الدقيق الذي يعتمد إلى حد كبير على مهارات علماء الأمراض (42). لذلك ، فإن المؤشرات الحيوية التنبؤية وغير الغازية والتنبؤية مرغوبة للغاية للتشخيص المبكر والاختراعات المصممة لتأخير أو منع CKTR وتحسين طول عمر الكسب غير المشروع.

العلامات الحيوية المحتملة للتشخيص المبكر والتخطيط

أدى التطور الأخير للتكنولوجيات الحيوية الخلوية والجزيئية عالية الإنتاجية إلى تطورات هائلة في اكتشافات العلامات الحيوية في مجال الزرع ، مع وعد كبير لفهم وإدارة CKTR بشكل أفضل. مساهمات دراسات العلامات الحيوية متعددة الجوانب ، بما في ذلك 1) توليد رؤية جديدة في الآليات الجزيئية لـ CKTR ، 2) السماح بالتشخيص المبكر والتفاضلي ، 3) توفير تقييم للتدخل العلاجي ، و 4) التنبؤ بالتنبؤ. تمت مراجعة الخصائص الرئيسية للواصمات بشكل شامل في مكان آخر (42-44). على الرغم من أن معظم الدراسات قد ركزت على استكشاف المؤشرات الحيوية غير الغازية لإصابة نقص التروية / إعادة التروية ورفض الطعم الخيفي الحاد في الدم والبول (42) ، يتم إنشاء مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية من الدراسات في خزعات بروتوكول الكلى وعينات الدم والبول توحي للتشخيص و مُنبئ لـ CKTR. استنادًا إلى خصائص المؤشرات الحيوية والتقنيات المستخدمة ، يمكن تقسيم المؤشرات الحيوية المتعلقة بـ CKTR إلى خمس فئات رئيسية: المؤشرات الحيوية النسخية ، والعلامات الحيوية اللاجينية ، والعلامات الحيوية البروتينية ، والعلامات الحيوية الأيضية ، والعلامات الحيوية الخلوية ، والتي تم تلخيصها في الجدول 1 ، وأيضًا نوقشت في الأقسام التالية.

المؤشرات الحيوية النسخية

يتم إنشاء هذه المؤشرات الحيوية عن طريق التنميط الجيني عالي الإنتاجية أو التنميط النسخي ، والذي يُطلق عليه أيضًا علم النسخ ، باستخدام المصفوفات الدقيقة وتقنيات تسلسل الجينات من الجيل التالي. تم إجراء هذه الدراسات بشكل أكثر شيوعًا على عينات خزعة الكلى لأنها توفر مادة كافية لاستخراج الحمض النووي الريبي. كما هو مذكور في الجدول 1 ، يمكن تحديد التوقيعات الجينية المرتبطة بالتليف ، و i-IFTA ، والرفض المزمن (ABMR و TCMR) ، وفشل الكسب غير المشروع عن طريق تحديد إنتاج التعبير الجيني (45-53). الأهم من ذلك ، أن مجموعة الجينات لديها قدرة تنبؤية أعلى من تلك الخاصة بالمتغيرات السريرية الأساسية والمتغيرات السريرية والمرضية. فكرة واحدة من هذه الدراسات هي أن التوقيعات الجينية المماثلة للرفض الحاد تدل أيضًا على CKTR. على سبيل المثال ، دراسة قام بها Khatri et al. كشف (85) عن 11 جينًا مرتبطًا بالرفض الحاد عبر أنسجة مطعمة مختلفة ، من بينها 7 جينات (CD6 ، INPP5D ، ISG20 ، NKG7 ، PSMB9 ، RUNX3 ، و TAP1) تم تحديدها كمنبئات لتطوير i-IFTA التدريجي في 24 شهرًا بعد الزرع (45). الأكثر إثارة للاهتمام ، تم تحديد مجموعة من أربعة علامات جينية (vimentin و NKCC2 و E-cadherin و 18S rRNA) في عينات البول على أنها علامات حيوية غير غازية موثوقة لـ i-IFTA (46).

المؤشرات الحيوية فوق الجينية

تتحكم التعديلات والتنظيمات الوراثية في التعبير الجيني ذي الصلة ووظيفته استجابةً للعمليات البيولوجية المتغيرة ، وبالتالي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية للمرض (86). تشمل التعديلات الوراثية اللاجينية مثيلة السيتوزين للحمض النووي في ثنائي النوكليوتيدات السيتوزين والفوسفات وجوانين ، وتفاعلات الرنا الميكروي ، وتعديلات الهيستون ، ومجمعات إعادة تشكيل الكروماتين (87) ، والتي تحدث للجينوم دون تغيير تسلسل الحمض النووي. علم التخلق هو مجال بحثي ناشئ فيزرع الكلى. تم إجراء معظم الدراسات في سياق الإصابة بنقص التروية وإصابة إعادة التروية والرفض الحاد ، مما يدل على الآثار المترتبة على مثيلة الحمض النووي الشاذة (88). أظهرت الدراسات الحديثة التي أجريت على كل من البشر والحيوانات (54 ، 89) أن التعديلات الجينية المتغيرة ، وخاصة مثيلة الحمض النووي ، تؤثر على تنشيط وتكاثر وتمايز وهجرة مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا ، على سبيل المثال الخلايا التائية المساعدة (90 ، 91) أو الخلايا التائية التنظيمية (54) و broblast (92) ، والتي تتورط في البقاء على قيد الحياة والكلى. على سبيل المثال ، يرتبط نزع ميثيل Foxp3 في منطقة إزالة الميثيل الخاصة بـ T (reg) ارتباطًا إيجابيًا مع عدد foxp intragraft 3- الذي يعبر عن الخلايا التائية في المرضى الذين يعانون من الرفض تحت السريري باستخدام i-IFTA عبر خزعات البروتوكول ؛ وبالتالي ، أظهر المرضى الذين لديهم المزيد من خلايا Foxp3 بالإضافة إلى T (reg) داخل الكسب غير المشروع في ltrates تطورًا أفضل بشكل ملحوظ 5- عامًا لوظيفة التطعيم من المرضى الذين لا يعانون من تسلل خلايا Foxp3 plus T (reg) (54). بوير وآخرون. (55) درس مثيلة الحمض النووي (DNAm) للسيتوكين السيتوكيني المؤيد للداخل (IFNg) والموت المبرمج للمستقبل المثبط 1 (PD1) في السذاجة والذاكرة CD8 بالإضافة إلى مجموعات فرعية من الخلايا التائية فيزرع الكلىالمتلقين. لوحظ زيادة الحمض النووي لـ IFN-g و PD1 في ذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية فيزرع الكلىالمستلمون بعد 3 أشهر من الزرع ، بغض النظر عن نوبة الرفض أم لا ، مما يشير إلى أنه كان تغييرًا غير محدد مرتبطًا بجراحة الزرع أو استخدام الأدوية المثبطة للمناعة. ومع ذلك ، فإن مثيلة PD1 في ذاكرة CD27 CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية زادت بشكل بارز في المستلمين الذين يعانون من نوبات الرفض أكثر من أولئك الذين ليس لديهم. في دراسة أحدث تتعلق بدور DNAm في تطور IFTA في الخزعات الكلوية ، أظهرت خزعات الطعم الخيفي الطبيعية في 2- سنوات بعد الزرع أنماطًا مماثلة للحمض النووي مقارنة بخزعات ما قبل الزرع ، في حين ارتبط المثيلة التفاضلية المستمرة بتطور الطعم الخيفي للخلل الوظيفي الكلوي المزمن (93). يمكن أن تعزز الآليات اللاجينية مثل hypomethylation بشكل مباشر وتعديل تعبيرها بشكل غير مباشر عن طريق التحكم في miRNAs (93). كشفت الدراسات الحديثة أن تعبير mi- R21 و miR200b في البول مرتبطان بـ IFTA و CAD (56) أثناء تداول miR -150 و miR192 و miR -200 b و miR -423-3 p in ترتبط البلازما بـ IFTA (57). في غضون ذلك ، تم تعديل التعبير عن miR21 و miR -155 و miR -142-3 p في بلازما المرضى الذين يعانون من IFTA (58) ، بينما miR - 145-5 p و miR {{24 }} أ كانت خاضعة للتنظيم المنخفض (59 ، 60). أظهرت دراسة أخرى أن التعبير عن miR -142-3 p كان منظمًا بشكل أعلى ، في حين أن miR -204 و miR -211 كانا خاضعين للتنظيم في كل من التطعيم الكلوي والبول للمستفيدين من CAD-IFTA (61 ). بالإضافة إلى ذلك ، قد يعمل التنظيم الأعلى لـ miR 142-5 p ، والتنظيم السفلي لـ miR -486-5 p كمؤشرات حيوية للكشف المبكر عن ABMR المزمن (62). وبالتالي ، يمكن اعتبار هذه العلامات علامات محتملة لـ CAD.

المؤشرات الحيوية البروتينية

يتم إنشاء عشرات من المؤشرات الحيوية البروتينية غير الغازية لـ CKTR باستخدام تقنيات بروتينية عالية الإنتاجية ، مثل قياس الطيف الكتلي السائل (LC-MS) ، وعلامة متساوية الضغط من أجل القياس الكمي النسبي والمطلق (iTRAQ) ، والمصفوفة الدقيقة للبروتين ، والمقايسة المناعية القائمة على حبة . اكتشفت الدراسات التي تبحث في المؤشرات الحيوية البروتينية غير الغازية في البول والدم (94) ، مجموعات بروتينية فريدة ذات قيمة للتشخيص التفريقي. على سبيل المثال ، دراسة واحدة على مجموعة من 245 عينة بول من مجموعة متلقية للطعم الخيفي للكلى لدى الأطفال والشباب ، حددت 35 بروتينًا يمكنها التمييز بين ثلاثة أنواع من إصابات الكسب غير المشروع ، و 11 ببتيدًا للرفض الحاد ، و 12 ببتيدًا في المسالك البولية لاعتلال الكلية الخيفي المزمن ، و 12 ببتيدات لالتهاب الكلية الفيروسي BK (63). ميتزجر وآخرون (95) تحقق من صحة فئة الببتيد البولي متعدد العلامات التي تم إنشاؤها من أطياف الببتيد الكتلي الكهربائي (CE-MS) للبول من مجموعة تدريب مكونة من 39 مريضًا من الطعم الخيفي لتمييز TCMR عن الطعم الخيفي الصحي. سريفاستافا وآخرون. حدد (64 ، 65) أن التعبير التصاعدي للبول ANXA11 و Integrin a3 و Integrin b3 و TNF-a ، والتنظيم المنخفض لمصل PARP1 يمكن استخدامه كمؤشرات بيولوجية بروتينية مرشحة لرفض الطعم الخيفي الكلوي. علاوة على ذلك ، تم تحديد العديد من البروتينات ، وبعض الكيميائيات ، والسيتوكينات في الدم والبول كمؤشرات حيوية لتشخيص CKTR والتنبؤ بنتائج الكسب غير المشروع (66-71). أسست العديد من الجهود الحديثة كيموكين CXC البولي 9 (CXCL9) و CXCL10 كمؤشرات حيوية موثوقة لرفض الطعم الخيفي تحت الإكلينيكي ولتوجيه إدارة ما بعد الزرع (66 ، 67). أظهرت دراسة حديثة أن الصفائح الدموية تحتوي على مجموعة واسعة من الوسطاء التي يمكن أن تعزز ABMR الحاد والمزمن (96 ، 97). في الواقع ، فإن عامل الصفائح الدموية 4 (PF4 ، المعروف أيضًا باسم CXCL4) ، الوسيط الأكثر وفرة المتعلق بالصفائح الدموية الذي تم اكتشافه في الطعم الخيفي بكميات كبيرة ، له عواقب متعددة على الطعم الخيفي ، أحدها هو تعزيز بقاء الخلايا الوحيدة وتمايز البلاعم (98) ، والتنبؤ بنتائج الكسب غير المشروع الأكثر فقرا (99).

المؤشرات الحيوية الأيضية

علم الأيض هو مجال بحثي ناشئ بسرعة ويتضمن تحليلًا شاملاً لجميع المستقلبات في عينة بيولوجية واحدة (100) وقد اكتسب مؤخرًا اهتمامًا كبيرًا بدراسة العلامات الحيوية في زراعة الأعضاء. بالمقارنة مع الواسمات البروتينية أو النسخية ، قد تكون المؤشرات الحيوية الأيضية أكثر دقة في إعادة النظر في الوظائف الخلوية (101). يمكن استخدام الأيض بطريقتين: التحليل المكثف وتحديد المستقلبات الفردية ؛ أو استخدام التعرف على الأنماط لتسجيل الأنماط والشدة الطيفية بدلاً من تسجيل الجزيئات الفردية (100 ، 102). يوصي الباحثون بأن الواسمات الأيضية تحسن مراقبة الرفض وإصابات الأعضاء الأخرى (103). في الأطفال ، حسنت عمليات التمثيل الغذائي البولي من اكتشاف TCMR الحدودي وأظهرت نتائج واعدة في ABMR (104). يعد قياس توليد ثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP) عن طريق الخلايا الليمفاوية CD4 المحفزة بالميتوجين (مقايسة ImmuKnow) علامة حيوية معتمدة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) يحتمل أن تكون فعالة في متلقي الزرع (72). في دراسة عشوائية مستقبلية ، بناءً على قيم الوظيفة المناعية التي تحددها مقايسة ImmuKnow ، تم تحسين بقاء المريض لمدة عام واحد بشكل ملحوظ وتم تقليل معدلات الإصابة في المجموعة التي تتلقى تنظيمًا مثبطًا للمناعة موجهًا للعلامات الحيوية لـ ATP (105). في دراسة حديثة ، تم تحديد لوحة من تسعة مستقلبات تفاضلية في البول على أنها مؤشرات حيوية مستقلب محتملة جديدة لـ TCMR (73). يتم سرد المؤشرات الحيوية الأيضية التي تعتبر علامات محتملة لنوبات الرفض في الجدول 1 (72-78).

المؤشرات الحيوية الخلوية

كانت هناك اهتمامات كبيرة تم رسمها لتحديد الخلايا التائية CD8 التائية كمؤشرات حيوية خلوية محتملة للرفض (25 ، 79 ، 106) ، أو التسامح (107). أشوكومار وآخرون. وجد (80) أن خلايا الذاكرة التائية السامة للخلايا التائية CD154 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة كانت مرتبطة بمخاطر الرفض لدى متلقي زراعة الكبد. أظهرت بيانات محدودة أن الزيادة في CD154 زائد مجموعة فرعية متورطة في الحادةزرع الكلىالرفض (81). أظهرت الدراسات الحديثة أن مراقبة الخلايا التائية المنتجة لـ IFN-g يمكن أن تقيِّم TCMR تحت الإكلينيكي وتتنبأ بـ de novo DSA (82) ، في حين أن نسبة الخلايا التائية المساعدة والخلايا المنظمة للجريب التائية (Tfc / Tfr) كانت عامل خطر مستقل لـ CAD (83). ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد التحقق من صحة المراكز المتعددة لأداة العلامات الحيوية التشخيصية / التشخيصية في CKTR (108). كل من البلاعم والخلايا القاتلة الطبيعية متورطة في الرفض المزمن (21 ، 109-111). ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان يمكن تقديم مجموعة فرعية معينة من الضامة أو الخلايا القاتلة الطبيعية كواسمات خلوية لـ CKTR. في الآونة الأخيرة ، تم تطوير تقنيات التسلسل أحادية الخلية بسرعة وتطورت كأداة قوية للتقييمات غير المنحازة للإنتاج الجينومي ، والجيني ، والنسخ على مستوى الخلية المفردة. مقارنة بتقنية التسلسل التقليدية ، تتمتع التقنيات أحادية الخلية بمزايا اكتشاف عدم التجانس بين الخلايا الفردية ، وتمييز عدد صغير من الخلايا ، وتحديد خرائط الخلايا (112 ، 113). باستخدام تقنية scRNA-seq ، قام Liu et al. كشفت مجموعات فرعية متعددة جديدة من الخلايا المناعية ، بما في ذلك خمس فئات فرعية من خلايا NKT ، ونوعين فرعيين في خلايا الذاكرة B ، ومجموعة CD14 plus الكلاسيكية ، ومجموعة CD16 plus غير الكلاسيكية في الخلايا الأحادية ، في المرضى الذين يعانون من CKTR. لقد حددوا أيضًا مجموعة سكانية فرعية جديدة [myo ers broblasts (myof)] في brablasts ، والتي تعبر عن مكونات المصفوفة الكولاجين والخارجية في مجموعة CKTR (84). بينما لا يزال في مراحله المبكرة ، يعتبر scRNA-seq أداة تشخيصية لتحديد المؤشرات الحيوية الخلوية والجزيئية المحددة لـ CKTR. مع تحسين فهم الآليات الخلوية الكامنة وراء CKTR والتقدم في تحليلات قياس التدفق الخلوي متعدد الألوان جنبًا إلى جنب مع التطوير الأحدث لدراسات الجينوم أحادية الخلية ، فمن المتصور أنه سيتم تحديد العلامات الحيوية الخلوية الأكثر دقة لـ CKTR.

يجب معالجة العديد من الاعتبارات بشكل مناسب قبل استخدام هذه المؤشرات الحيوية بانتظام في الممارسة السريريةعمليات زرع الكلى(114-116). أولاً ، يجب مراعاة الحساسية والنوعية والقيم التنبؤية الإيجابية والسلبية ، ويجب تقييم منحنيات خاصية تشغيل المستقبِل (ROC) بدقة لفائدتها السريرية. ثانيًا ، يعد تكامل المؤشرات الحيوية المختلفة ضروريًا للتشخيص الدقيق. ثالثًا ، يلزم إجراء دراسات تحقق قوية وتوحيد القياسات لتحديد المؤشرات الحيوية الجديدة. أخيرًا ، يجب أن يكون التوقيت المطلوب لتوليد النتائج وتكلفة التقييم معقولًا.

يمكن أن يمنع القضمالكلىعدوى

علاجات جديدة لعلاج CKTR

ABMR النشط المزمن هو السبب الأكثر شيوعًا لفشل الطعم الخيفي (117) ، بينما يوجد TCMR عادةً في النمط الظاهري للرفض المختلط (118). بالنظر إلى الفهم الحالي بأن TCMR النشط المزمن يرتبط غالبًا بتثبيط المناعة غير الكافي ، فقد تم توجيه علاج TCMR لزيادة الجرعات وأنواع العوامل المثبطة للمناعة للخلايا التائية مثل مجموعات العلاجات مع basiliximab ، everolimus بالإضافة إلى tacrolimus (119). تم استخدام العديد من العلاجات في البيئة السريرية ، مع التركيز في الغالب على ABMR النشط المزمن. تشمل الاستراتيجيات فصادة البلازما ، والغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) ، والجسم المضاد CD20 (ريتوكسيماب) ، ومثبط البروتوزوم (بورتيزوميب) (120-122) ، والأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للمكملات (إيكوليزوماب) ، والعلاجات الفردية أو المركبة (123 ، 124). تم تقييم فعاليتها العلاجية في علاج ABMR النشط المزمن في تجارب معشاة ذات شواهد حديثة وتمت مراجعة النتائج على نطاق واسع (125) ، مما يشير إلى تحقيق نجاح محدود باستخدام هذه العوامل وحدها أو مجتمعة على الرغم من فعاليتها في علاج ABMR الحاد. من خلال اكتشاف العلامات الحيوية ، تم تحسين فهم CKTR بشكل كبير خلال السنوات الخمس الماضية. أدى التعرف على أوجه التشابه البيولوجي التي تشترك فيها CKTR وعلم المناعة السرطاني وأمراض المناعة الذاتية إلى إجراء تحقيقات رائدة في إعادة توظيف العديد من استراتيجيات العلاج من علاج السرطان أو أمراض المناعة الذاتية إلى ABMR. IL -6 / IL -6 R blockade (Tocilizumab) ، ومثبط C1 esterase (C1 INH) ، ومثبط B- lymphocyte inhibitor (BLyS) (Belimumab) من بين تلك التي تم اختبار إمكاناتها العلاجية في التخفيف من ABMR وأظهرت نتائج واعدة كما هو موضح أدناه وملخص في الجدول 2.

IL {0}} / IL -6 R Blockade

IL {0}} هو سيتوكين متعدد الاتجاهات يرتبط بالعديد من جوانب المناعة الفطرية والتكيفية ، والذي يلعب دورًا مهمًا في تكوين DSA و ABMR المزمن ، بما في ذلك تأثيره على مناعة الخلايا البائية وخلايا البلازما المنتجة للأجسام المضادة ، بالإضافة إلى التوازن بين المستجيب والخلايا التائية التنظيمية (130). تم ترسيخ حصار محور IL -6 / IL -6 R مع Tocilizumab ، وهو مضاد للمستقبلات أحادية النسيلة -6 لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي (131) ، وقد تم مؤخرًا يعتبر علاجًا جديدًا لمنع تقدم ABMR (126). لقد ثبت أن عقار tocilizumab يقلل بشكل ملحوظ من DSAs واستقر وظيفة الكلى بعد عامين من الزرع ، مما يشير إلى التأثير العلاجي للتوسيليزوماب في ABMR. تم أيضًا تقييم Tocilizumab بالاشتراك مع IVIG وريتوكسيماب للمرضى الذين فشلوا في إزالة الحساسية القياسية ، وبدا أنه جيد التحمل وآمن (132). ومع ذلك ، لا يزال هناك نقص في التجارب المعشاة ذات الشواهد لتقييم فعالية وسلامة التوسيليزوماب بشكل منهجي حتى الآن. مثبط جديد آخر لمحور IL -6 / IL -6 R هو canakinumab ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة معدَّل وراثيًا وموجه ضد IL -6. تجري تجربتان تجريبيتان (NCT03444103 ، NCT03380377) (132-134) وتجربة كبيرة متعددة المراكز لتقييم كاناكينوماب في أواخر / مزمن ABMR (NCT03744910) (135).

مثبط استراز C1 (C1 INH)

نظرًا لأن فعالية حصار C5 في أواخر ABMR محدودة (123 ، 124) ، فقد جذب حصار المسار التكميلي المبكر على مستوى المكون الرئيسي C1 قدرًا كبيرًا من الاهتمام. إحدى الإستراتيجيات المحتملة التي يتم دراستها هي استخدام C1 INH ، والذي تم استخدامه لمنع و / أو علاج هجمات الوذمة الوعائية الوراثية لسنوات وله سجل أمان ثابت (136). C 1- INH هو أحد مثبطات إنزيم البروتياز في الدم الذي يرتبط تساهميًا ويعطل C1r و C1s والبروتياز المرتبط بالبروتين المرتبط بالمانان (136 ، 137). في RCT مزدوجة التعمية ، تم اختبار C 1- INH كعلاج لـ ABMR المثبت بالخزعة. أظهرت كل من مجموعات C 1- INH والعلاج الوهمي تحسنًا في خزعات المتابعة المبكرة. ومع ذلك ، في مجموعة فرعية من المرضى الذين خضعوا لخزعات المتابعة المتأخرة (6 أشهر) ، لوحظ انخفاض معدل الإصابة باعتلال كبيبات الزرع في المجموعة المعالجة بـ C 1- INH ، مصحوبًا بتحسن وظيفة الكسب غير المشروع ، مما يشير إلى C 1- قد تكون المعاهد الوطنية للصحة فعالة في منع تطور الإصابة المزمنة (127). في تجربة سريرية تجريبية محتملة بذراع واحد ، تمت إضافة C 1- INH إلى IVIG لعلاج ABMR الحاد المقاوم. بالمقارنة مع الضوابط السابقة ، أظهر المرضى الذين عولجوا بـ C 1- INH انخفاض ترسب C4d وتحسن وظائف الكلى ، في حين أن تلف الأوعية الدقيقة لا يزال مستمراً (التهاب كبيبات ، التهاب الشعيرات الدموية المحيط بالنبيبات ، واعتلال كبيبات الطعم الخيفي) (128). تجري حاليًا تجارب سريرية كبيرة متعددة المراكز تقيم C 1- INH المضافة إلى العلاج القياسي لـ ABMR (NCT02547220) (138) ، بينما تجري تجربة سريرية أخرى لتقييم C 1- المعاهد الوطنية للصحة لعلاج مقاومة مقاومة مضادات الميكروبات (NCT03221842) في متلقي زرع الكلى (139) مستمر أيضا.

تثبيط محفز الخلايا اللمفاوية البائية

محفز الخلايا الليمفاوية البائية (BLyS) هو سيتوكين هام يعزز بقاء الخلية البائية وخلايا البلازما (140). أدى استهداف BLyS مؤخرًا إلى زيادة الاهتمام بالزراعة عن طريق تعديل المناعة الخيفية للخلايا البائية. تم تطبيق Belimumab ، وهو جسم مضاد متوافق مع البشر لـ BLyS ، والذي أظهر فعالية علاجية في مرض الذئبة الحمامية الجهازية (141) ، في زراعة الأعضاء. في تجربة المرحلة الثانية مزدوجة التعمية العشوائية التي تسيطر عليها الغفل ، تم تقييم belimumab في 28زرع الكلىالمتلقين(129). أظهرت النتائج أن علاج بيليموماب لم يظهر أي تأثير على تقليل عدد الخلايا البائية الساذجة من خط الأساس إلى 24 أسبوعًا بعد الزرع. ومع ذلك ، تم تخفيض خلايا الذاكرة B المنشطة والبلازما بشكل كبير ، وتم تخفيض الأجسام المضادة الخاصة بنسيج معين في مصل الدم. بالإضافة إلى ذلك ، عدل العلاج باستخدام belimumab ملف تعريف الخلية البائية نحو بروفايل تنظيمي عن طريق تغيير نسبة IL -10 / IL -6. في موازاة ذلك ، تم تقليل ترميز الجينات لـ IgG وعلامات تكاثر الخلايا التائية (129). حتى الآن ، لا يزال هناك نقص في التجارب السريرية التي تستخدم بيليموماب لعلاج الرفض المزمن. في الفئران ABMR المزمنةزرع الكلىنموذج ، الحصار المفروض على APRIL / BLyS بواسطة TAC-Ig أدى إلى انخفاض الأجسام المضادة للنواة (ANA) وتعطيل بنية المركز الجرثومي الطحالي ، ولكن ليس هناك فرق كبير في تسلل الخلايا الليمفاوية وأمراض الكسب غير المشروع مقارنة مع الطعوم الضابطة ، والتي قد تكون بسبب غياب كبت المناعة للخلايا التائية (142).

لمنع إصابة الكلى والأمراض ، يرجى الاختيارcistancheملحق ، انقر هنا لمعرفة المزيد

استنتاج

لن يسمح اكتشاف المؤشرات الحيوية التشخيصية السابقة بتصميم علاج فردي للتدخل العلاجي في الوقت المناسب فحسب ، بل سيسمح أيضًا بفهم التسبب في الإصابة بمرض CKTR. على الرغم من أن العديد من المؤشرات الحيوية المدرجة في الجدول 1 لا تزال تتطلب التحقق من الصحة والتوحيد القياسي في العديد من الأفواج المستقلة ، فقد تم إحراز تقدم كبير في السنوات الأخيرة (115 ، 116 ، 143). تظل إدارة CKTR مهمة شاقة بسبب الإمراض المعقد لـ CKTR وعدم رجوعه في وقت التشخيص. ومع ذلك ، فإن العديد من العلاجات الواعدة كانت في تجارب تدخل قوية بنتائج واعدة. مع ظهور تقنيات جديدة ، مثل علم الجينوم أحادي الخلية ، والبيولوجيا الحاسوبية إلى جانب المساعدة القائمة على الذكاء الاصطناعي ، فمن المتصور أنه سيتم تحديد المزيد من المؤشرات الحيوية والأهداف العلاجية المحددة لـ CKTR وترجمتها إلى الممارسة السريرية في المستقبل القريب جدًا.

الكاتب الاشتراكات

XL و XZ: شارك في إعداد المخطوطة وكتابتها. JM و LG و JL: تم تقديم الاقتراحات والتعديلات. قامت ZZ بوضع تصور للمخطوطة وكتابتها ومراجعتها. ساهم جميع المؤلفين في المقالة ووافقوا على النسخة المقدمة.

1 مركز زرع شامل ، كلية الطب بجامعة نورث وسترن ، فينبرغ ، شيكاغو ، إلينوي ، الولايات المتحدة ،

2 قسم الجراحة ، كلية الطب بجامعة نورث وسترن ، فينبرغ ، شيكاغو ، إلينوي ، الولايات المتحدة ،

3 مركز زراعة الأعضاء ، المستشفى الأفريقي الثاني لجامعة قوانغتشو الطبية ، قوانغتشو ، الصين ،

4 قسم جراحة المسالك البولية ، مستشفى بكين يوان ، جامعة العاصمة الطبية ، بكين ، الصين ،

5 قسم الطب وأمراض الكلى ، كلية الطب بجامعة نورث وسترن ، فينبرغ ، شيكاغو ، إلينوي ، الولايات المتحدة

المراجع

1. Kasiske BL ، Andany MA ، Danielson B. انخفاض مزمن بنسبة ثلاثين بالمائة في مصل الكرياتينين المعكوس هو مؤشر ممتاز للتنبؤ بالفشل الكلوي المتأخر. Am J Kidney Dis (2002) 39: 762 - 8

2. الآفاق الباثولوجية الحالية على الرفض المزمن في الطعوم الكلوية. Clin Exp Nephrol (2017) 21: 943-51. دوى: 10.1007 / ثانية 10157-016-1361- x

3. Stegall MD ، Park WD ، Larson TS ، Gloor JM ، Cornell LD ، Sethi S ، et al. أنسجة الطعوم الكلوية الفردية بعد 1 و 5 سنوات من الزرع. Am J Transplant (2011) 11: 698-707

4. شيو كي ، سترينجر دي ، ماكلولين إل ، شو أو ، بروكس بي ، بيرتون إتش ، إت آل. تأثير كبت المناعة المحسن (بما في ذلك ريتوكسيماب) على الاستجابات المضادة للجهات المانحة في المرضى الذين يعانون من الرفض المزمن للطعم الكلوي الخيفي.

5. Loupy A و Haas M و Roufosse C و Naesens M و Adam B و Afrouzian M et al. تقرير اجتماع بانف 2019 حول الكلى (1): تحديثات وتوضيح معايير الرفض بوساطة الخلايا التائية والأجسام المضادة. أنا زرع الأعضاء

(2020) 20: 2318–31. دوى: 10.1111 / ajt.15898

6. Haas M ، Loupy A ، Lefaucheur C ، Roufosse C ، Glotz D ، Seron D ، et al. تقرير بانف 2017 اجتماع الكلى: معايير التشخيص المنقحة للرفض المزمن بوساطة الخلايا التائية النشطة ، والرفض بوساطة الجسم المضاد ، وآفاق نقاط النهاية التكاملية للتجارب السريرية من الجيل التالي. Am J Transplant (2018)

7. Tsuji T ، Iwasaki S ، Makita K ، Imamoto T ، Ishidate N ، Mitsuke A ، et al. يرتبط الرفض السابق للخلايا التائية بتطور الرفض المزمن بوساطة الجسم المضاد من قبل الجسم المضاد المحدد من دي نوفو. نفرون (2020) 144: 13-7. دوى: 10.1159 / 000512659

8. Everly MJ و Everly JJ و Arend LJ و Brailey P و Susskind B و Govil A et al. يقلل تقليل مستويات الجسم المضاد المحددة من De Novo أثناء الرفض الحاد من فقدان الطعم الخيفي الكلوي. Am J Transplant (2009) 9: 1063–71.

9. Halloran PF و Chang J و Famulski K و Hidalgo LG و Salazar ID و Merino LM وآخرون. اختفاء الرفض بوساطة الخلايا التائية على الرغم من استمرار الرفض بوساطة الجسم المضاد في وقت متأخرمتلقي زرع الكلى. J Am Soc Nephrol (2015) 26: 1711–20. دوى: 10.1681 / ASN.2014060588

10. Nankivell BJ ، Shingde M ، Keung KL ، Fung CL ، Borrows RJ ، O'Connell PJ ، وآخرون. أسباب وأهمية وعواقب التليف الداخلي فيزرع الكلى: آفة بانف i-IFTA.

11. Roos-van GM ، Scholten EM ، Lelieveld PM ، Rowshani AT ، Baelde HJ ، Bajema IM ، et al. المقارنة الجزيئية للاستجابات الليفية التي يسببها مثبط الكالسينيورين في خزعات زرع الكلى بالبروتوكول. J Am Soc Nephrol (2006) 17: 881-8. دوى: 10.1681 / ASN.2005080891

12. Lefaucheur C ، Loupy A. الرفض بوساطة الجسم المضاد للطعوم العضوية الصلبة. إن إنجل جي ميد (2018) 379: 2580-2. دوى: 10.1056 / NEJMc1813976

13. Thomas KA، Valenzuela NM، Reed EF. العاصفة المثالية: الأجسام المضادة لـ HLA والمكملات و FcgammaRs والبطانة في رفض الزرع. اتجاهات مول ميد (2015) 21: 319-29. دوى: 10.1016 / j.molmed.2015.02.004

14. Reese SR ، Wilson NA ، Huang Y ، Ptak L ، Degner KR ، Xiang D ، et al. يضعف ضعف الخلايا البائية من اعتلال كبيبات الزرع في نموذج الفئران للرفض المزمن بوساطة الجسم المضاد النشط. زرع (2020).

15. Zhang R. Donor-Speci c Antibodies inمتلقي زرع الكلى. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13: 182-92. دوى: 10.2215 / CJN.00700117

16. ديبلينجر جي ، إيفرلي إم جي ، بريلي كي بي ، هايش سي ، بولين بي ، مالدونادو إيه كيو ، وآخرون. بداية وتطور الأجسام المضادة لمستضد كريات الدم البيضاء البشرية من نوع De Novo المتبرع النوعي بعد فيروس BK Polyomavirus والحد من التثبيط المناعي الوقائي. Transpl Infect Dis (2015) 17: 848-58. دوى: 10.1111 / tid.12467.004

17. De Keyzer K ، Van Laecke S ، Peeters P ، Vanholder R. Human Cytomegalovirus andزرع الكلى: تحديث طبي. Am J Kidney Dis (2011) 58: 118-26. دوى: 10.1053 / j.ajkd.2011.04.010

18. Sablik KA ، Jordanova ES ، Pocorni N ، Clahsen-Van GM ، Betjes M. Cell في الرفض المزمن بوساطة الأجسام المضادة. الجبهة المناعية (2019) 10: 3106. doi: 10.3389/ -mmu.2019.03106

19. فينر جي إم ، هيدالجو إل جي ، فامولسكي كانساس ، تشانغ جي ، هالوران بي إف. المشهد الجزيئي للأجسام المضادة بوساطةزرع الكلىالرفض: دليل على تورط NK من خلال مستقبلات CD16a Fc. Am J Transplant (2015) 15: 1336–48. دوى: 10.1111 / ajt.13115

20. Parkes MD ، Halloran PF ، Hidalgo LG. دليل لتحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية CD16a بوساطة في الأجسام المضادة بوساطةرفض زرع الكلى. الزرع (2017) 101: e102–11. doi: 10.1097 / TP.0000000000001586