استهداف الميتوكوندريا بواسطة المستقلبات الثانوية النباتية: استراتيجية واعدة في مكافحة مرض باركنسون

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الملخص

الشلل الرعاشمرض(PD) هي واحدة من أكثرها انتشارًا وإضعافًاالتنكس العصبيالظروف وحاليا آخذ في الارتفاع. العديد من المسارات غير المنظمة وراء التسبب في مرض باركنسون ؛ ومع ذلك ، لا تزال الأهداف الحرجة غير واضحة. وفقًا لذلك ، هناك حاجة ملحة للكشف عن المسارات الرئيسية غير المنظمة في PD. أبرزت التقارير السائدة أهمية الميتوكوندريا والوسطاء المتشابهين في الاضطرابات العصبية والتغيرات الجينية والمضاعفات ذات الصلة لمرض شلل الرعاش. تؤدي الآليات الفيزيولوجية المرضية المتعددة لمرض باركنسون ، إلى جانب الفعالية المنخفضة والآثار الجانبية للعلاجات الوقائية العصبية التقليدية ، إلى الحاجة إلى إيجاد عوامل بديلة جديدة. في الآونة الأخيرة ، تم إيلاء الكثير من الاهتمام لاستخدام المستقلبات الثانوية النباتية (على سبيل المثال ، مركبات الفلافونويد / الفينول ، والقلويدات ، والتربينويدات) في تعديل المظاهر المرتبطة بـ PD عن طريق استهداف الميتوكوندريا. في هذا الخط ، أظهرت المستقلبات الثانوية للنبات إمكانات واعدة للتعديل المتزامن لموت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا وأنواع الأكسجين التفاعلية. هدفت هذه المراجعة إلى معالجة الميتوكوندريا والمسارات المتعددة غير المنظمة في PD بواسطة المستقلبات الثانوية المشتقة من النبات.

الكلمات الدالة:التنكس العصبيمرض؛الشلل الرعاشمرض؛ المستقلبات الثانوية؛ المواد الكيميائية النباتية. الميتوكوندريا؛ ممر الإشارات

cistanche bienfaits

1 المقدمة

لطالما تأثر البشر بمضاعفات عصبية مختلفة [1،2].التنكس العصبيتؤثر الأمراض بشكل كبير على الجهاز العصبي المركزي والمحيطي وتؤدي إلى فقدان الوظائف الجسدية والعقلية [3،4]. توجد عدة آليات وراء التنكس العصبي ، بما في ذلك التهاب الخلايا العصبية ، والإجهاد التأكسدي ، والاستماتة ، والالتهام الذاتي الذي يسبب موت الخلايا [1،3،5].

بالنظر إلى تورط مسارات متعددة غير منظمة في التسبب في الأمراض التنكسية العصبية ، يبدو أن الكشف عن مسارات الإشارات الحرجة في مثل هذه الاضطرابات يمهد الطريق لتطوير علاجات بديلة. وفقًا لذلك ، يبدو أن الاضطرابات المرتبطة بالميتوكوندريا ، بالإضافة إلى الإجهاد التأكسدي المترابط ، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) هي وسطاء مشتركون في التنكس العصبي [1،5]. في هذا الخط ، يمكن أن يؤدي استهداف مسارات الإشارات المرتبطة بالميتوكوندريا إلى فتح طرق جديدة في القتالالشلل الرعاشمرض(PD) ، وإصابات الدماغ الدماغية (IBI) ، وإصابة الحبل الشوكي (SCI) ، ومرض الزهايمر (AD) ، ومرض هنتنغتون (HD) ، والتصلب المتعدد (MS) والمرض الجانبي الضموري (ALS) [6-8].

سجاد فخري 1 ، † ، صدف عابديان 2 ، ، سيد نازانين زرنشان 2 ، إسراء كوبلي أكول 3 ، محمد حسين فارزاي 1 ، * ، إدواردو سوبارزو سانشيز 4،5 ، *

1 مركز أبحاث العلوم الصيدلانية ، المعهد الصحي ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6734667149 ، إيران ؛

2 لجنة أبحاث الطلاب ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6734667149 ، إيران ؛ abdian.ph@gmail.com (SA) ،

3 قسم العقاقير ، كلية الصيدلة ، جامعة غازي ، 06330 أنقرة ، تركيا ؛

4 قسم الكيمياء العضوية ، كلية الصيدلة ، جامعة سانتياغو دي كومبوستيلا ، 15782 سانتياغو دي كومبوستيلا ، إسبانيا

5 Instituto de Investigación y Postgrado، Facultad de Ciencias de la Salud، Universidad Central de Chile، Santiago 8330507، Chile

الميتوكوندريا هي مكونات حيوية للخلايا حقيقية النواة وهي مسؤولة عن إنتاج الطاقة الخلوية [7،8] ، خاصة للخلايا الأكثر نشاطًا في الجسم [9]. تزود الميتوكوندريا هذه الطاقة من خلال آليات الفسفرة المؤكسدة بواسطة المجمعات المرتبطة [10]. بالإضافة إلى مهمة إنتاج الطاقة ، تشارك الميتوكوندريا أيضًا في الإجراءات المتعلقة ببقاء الخلية / موتها ، بالإضافة إلى الحفاظ على توازن الأيونات ومعادن الخلية [5]. يتم تنفيذ هذه الوظائف المختلفة في الميتوكوندريا بواسطة العناصر المكونة في الظروف العادية للتوازن الخلوي [8]. في ظل الاختلالات الوظيفية العصبية ، يفقد التوازن الخلوي المذكور أعلاه ، وتضعف وظيفة الميتوكوندريا في الخلايا العصبية [8،11]. في مثل هذه الحالة من تلف الخلايا العصبية ، تواجه الميتوكوندريا خللًا في التنظيم في إنتاج ROS وحساسية للإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى تلف الخلايا [12،13]. تؤدي التغيرات الوظيفية والمورفولوجية في الميتوكوندريا والتشوهات في إنزيماتها إلى تلف الأعصاب والأمراض العصبية التنكسية اللاحقة [8]. وفقًا لذلك ، يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا أحد أسباب أمراض التنكس العصبي [5،8،12].

سيستانشلديهااعصابتأثيرات

في الأمراض التنكسية العصبية ، تلعب الميتوكوندريا أدوارًا مهمة في توفير الطاقة واستقرار الخلايا العصبية لمنع تدمير الخلايا العصبية الدوبامينية في PD. بالإضافة إلى ذلك ، دور سموم الميتوكوندريا لا يمكن إنكاره أيضًا. على سبيل المثال ، 1- methyl -4- phenyl -1، 2،3، 6- tetrahydropyridine (MPTP) منع نشاط المركب I في الميتوكوندريا ، مما أدى إلى ارتفاع ناتج ROS وزيادة إطلاق البروتينات أبوبتوجينيك ، والتي تؤدي في نهاية المطاف إلى موت الخلايا [14 ، 15]. بالإضافة إلى ذلك ، تمتلك الميتوكوندريا ارتباطًا وثيقًا بالعديد من المسارات غير المنظمة في PD.

لذا ، فإن الاستهداف المتزامن للميتوكوندريا والوسطاء المتشابهين القريبين يمكن أن يمهد الطريق لمكافحة PD. لا يوجد علاج محدد للـ PD و NDDs الأخرى ، ولكن تم استخدام استراتيجيات مختلفة للسيطرة على الأعراض المصاحبة من خلال التأثير على الآليات غير المنظمة [16]. نظرًا للمستوى الأعلى من الآثار الجانبية وانخفاض فعالية العلاجات الاصطناعية في مكافحة المضاعفات العصبية ، لفتت المنتجات الطبيعية الانتباه إلى علاجات بديلة جديدة [17-19]. وبالتالي ، فإن المستقلبات الثانوية المشتقة من النبات لها أهمية كبيرة في تعديل اضطرابات الميتوكوندريا والمسارات الالتهابية / المؤكسدة المترابطة في الاضطرابات العصبية [8،19]. تعمل هذه المستقلبات الثانوية في وقت واحد على إضعاف وظيفة الميتوكوندريا عبر عدة آليات ، بما في ذلك تثبيط مجمعات الميتوكوندريا والمسارات المرتبطة بـ ROS ، وقمع مسارات موت الخلايا المبرمج ، ومنع إنتاج مجاميع السينوكلين غير المطوية [20 ، 21].

استعرضت دراسة سابقة دور مركبات الفلافونويد في استهداف الميتوكوندريا نحو حماية الخلايا [22]. تم إبراز تورط 3- كينازات (PI3K) / بروتين كيناز B (Akt) والعامل 2 (Nrf2) للعامل النووي {3}} أيضًا في تعديل نشاط الميتوكوندريا أثناء PD [23،24]. ومع ذلك ، فقد تم إدخال عدد قليل من العلاجات البديلة المحتملة في تعديل أنشطة الميتوكوندريا. هذه هي المراجعة الأولى لاستهداف مسارات الميتوكوندريا بواسطة المستقلبات الثانوية النباتية وتعديل الحالات المرضية في PD.

2. الميتوكوندريا في PD

PD هو أحد أكثر الأمراض العصبية شيوعًا مع أعراض محددة ، بما في ذلك رعاش الراحة ، والصلابة ، وبطء الحركة [8،25]. من خلال زيادة متوسط ​​عمر الأشخاص ، من المتوقع أن يزداد عدد المرضى المصابين [11،26]. يبلغ متوسط ​​عمر المرضى الذين يصابون بمرض شلل الرعاش أكثر من 50 عامًا ، ولكن بالنظر إلى تأثير العوامل البيئية والوراثية المختلفة ، يمكن أن يحدث شلل الرعاش في سن أصغر مع أعراض مختلفة [26]. تشمل الأعراض ضعف بطء الحركة ، والحركة اللاإرادية ، والتصلب ، والقضايا المتعلقة بالاضطرابات العقلية [3،26]. على الرغم من أن العديد من الآليات الجزيئية تعمل في التسبب في التنكس العصبي ، إلا أن التدمير المشبكي للدوبامين والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا هما لاعبان رئيسيان [8]. يتميز علم الأمراض العصبي الأساسي لمرض باركنسون بالنضوب التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء بارس كومباكتا (SNc) ، فضلاً عن وجود أجسام ليوي (LBs) وعصابات ليوي (LNs) [26]. نشأت هذه البروتينات من -Synuclein ، وهو بروتين قبل المشبكي في الخلايا العصبية ، وتدمير الخلايا العصبية الدوبامينية [25] ، التي تشارك في PD العائلي والمتقطع. لأداء وظيفتها ، تحتاج الخلايا العصبية إلى توفير الطاقة التي توفرها الميتوكوندريا [8،27]. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب الميتوكوندريا أيضًا دورًا حيويًا في الحفاظ على استقرار الخلايا العصبية. لذلك ، من خلال تعطيل الآليات المرتبطة بالميتوكوندريا ، تتعرض الخلايا العصبية للضرر ، يليها حدوث الأمراض العصبية التنكسية ، وخاصة PD [8،12].

بالتفصيل ، أثناء PD ، يؤدي خلل تنظيم سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا (ETC) والمجمعات I ، II ، III ، IV ، V إلى تغييرات في طاقة الخلية ، ويزيد من الإجهاد التأكسدي ، ويسبب طفرات في جينوم الميتوكوندريا ، ويسبب تشوهات الحمض النووي ، و يغير الجينات المشاركة في PD [28]. فيما يتعلق بدور مجمعات الميتوكوندريا ، تشارك خمس مجموعات فرعية إنزيمية في إنتاج الطاقة لنظام الفسفرة التأكسدي في الميتوكوندريا من خلال هجرة الإلكترون. تسمى المجمعات المركب I (ubiquinone oxidoreductase أو NADH dehydrogenase) ، المركب II (نازعة هيدروجين السكسينات) ، المركب III (cytochrome c-oxidoreductase أو cytochrome bc1) ، المركب IV (cytochrome c oxidase) ، المركب V (سينسيز ATP) [25 ]. تحتوي الميتوكوندريا على ثلاثة مجمعات إنزيمية تنتج كميات مختلفة من ROS [12]. المركب I ، أو اختزال NADH CoQ ، هو أحد أهم المنتجين الأساسيين لـ ROS في الميتوكوندريا. التغييرات في بنية هذا الوسطاء المعقد والمؤكسد تشارك في تطوير PD [29]. تتسبب حاصرات المركب I للميتوكوندريا ETC في حدوث PD في الأشخاص والحيوانات ، كما تُظهر حالات خروج المغلوب من باركن أو DJ -1 ، المرتبطة بـ PD الوراثي ، ضعف نشاط الميتوكوندريا [30]. المثبطات التي تتداخل مع وظيفة المركب I ، مثل rotenone و MPTP ، تؤدي إلى PD. خفض MPTP الدوبامين ومستقلباته بشكل ملحوظ ، والتي تشمل 3 ، 4- حمض ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتيك (DOPAC) وحمض homovanillic (HVA) في المخطط [15]. يحدث إنشاء MPTP في PD بسبب تشوهات الميتوكوندريا. يتضمن سلسلة من الحوادث مثل إزالة الاستقطاب من غشاء الميتوكوندريا الداخلي (IMM) ، الفسفرة المؤكسدة التالفة ، ارتفاع ناتج ROS ، تورم مصفوفة الميتوكوندريا ، تتكشف كريستاي IMM ، فقدان Ca2 بالإضافة إلى التوازن ، وإطلاق البروتينات الأبوطوجينية عبر الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ( OMM) ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية [14]. المركب III ، على غرار المركب I ، هو مصدر ROS في الميتوكوندريا [12 ، 13]. في هذا الخط ، تتداخل السموم المرتبطة بـ PD ، MPTP ، والروتينون ، والبيريدابين ، وثلاثي كلورو إيثيلين ، وفينبيروكسميت مع الأداء الطبيعي لإنزيمات / مجمعات الميتوكوندريا لإحداث تلف في الخلايا العصبية [25]. أثناء عملية إنتاج طاقة الميتوكوندريا ، يتم أيضًا إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، مما يؤثر على الوظيفة الطبيعية للخلايا العصبية [25].

cistanche كمال الاجسام

بالإضافة إلى ذلك ، فإن الطفرة في جينومات الخلايا العصبية والميتوكوندريا هي آلية أخرى مرتبطة بالاضطراب. وفقًا لذلك ، فإن طفرات 12SrRNA و G11778A في الحمض النووي للميتوكوندريا تليها تغييرات في الجينات المشاركة في PD في الخلايا العصبية مثل PINK1 (كيناز 1 الناجم عن PTEN) ، و PARK2 (باركين) ، و DJ -1 ، و LRRKS (غني بالليوسين) كرر كيناز) يؤدي إلى إنتاج ROS. ترجع هذه العملية إلى عدم التوازن بين الميتوكوندريا و ROS ، وكذلك فقدان حماية الخلية ضد الإجهاد التأكسدي ، الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ، وزيادة معدل السينوكلين [8،25].

من بين الآليات الأخرى ، تلعب الاضطرابات في انشطار وانصهار الميتوكوندريا أدوارًا مهمة في شلل الرعاش. في حين أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا معروف جيدًا في PD ، فإن أدوار الانشطار الميتوكوندري ، و Drp1 ، وعدم توازن الاندماج لا تزال غير معروفة. تفاعلات الميتوكوندريا غير المنتظمة مع بروتين Drp1 (بروتين انشطار متورط في تجزئة الميتوكوندريا) هي المسؤولة عن انشطار الميتوكوندريا ، والبروتينات غير المنظمة المرتبطة بالـ PD [8].

من ناحية أخرى ، فإن الإنتاج المحسن لـ Drp1 يمنع ضعف العضلات. بالإضافة إلى ذلك ، تم ربط طفرات PINK1 بـ PD الموروثة. تم تحفيز انشطار الميتوكوندريا من خلال مسار PINK1 / باركين ، والطفرات المرتبطة بها تعمل على عدم تنظيم الميتوكوندريا واستقرار الأنسجة من خلال تقليل الانشطار الميتوكوندريا. ترتبط الطفرات في البروتينات -سينوكلين ، وباركين ، و PINK1 ، و DJ1 بخلل في وظيفة الخلايا العصبية في الميتوكوندريا في PD [8]. في خلايا SH-SY5Y ، تسببت ضربة قاضية لتوازن PINK1 في حدوث اضطرابات في نشاط الميتوكوندريا والالتهام الذاتي ، والتي تم قلبها جميعًا عندما تم إعادة تقديم بلازميد مقاوم لتداخل RNA (RNAi) لـ PINK1. بالإضافة إلى ذلك ، تحدث التغيرات المورفولوجية في الميتوكوندريا بسبب طفرات PINK1 ومحفزات اندماج الميتوكوندريا ، ميتوفوسين 2 (Opa1) والاندماج 1 (Mfn2) [8]. LRRK2 و EIF4G1 و VPS35 و PARK7 هي عوامل أخرى مرتبطة بالوراثة تلعب أدوارًا حاسمة في PD. تعزز الطفرات الخاطئة A30P و E46K و A53T في السينوكلين ميل بروتين السينوكلين لبناء الصفائح التي تتحد وتشكل LBs. تم العثور على العديد من الأمثلة على هذا الجين الطافر في العديد من الحالات الموروثة من PD [26]. بالإضافة إلى ذلك ، هناك عوامل أخرى تهيئ الشخص للإصابة بشلل الرعاش تشمل السموم ونقص الحديد في وجبات الطعام [26].

Nrf2 هو معدل حاسم لجينات إزالة السموم التي تساعد الجسم على تحمل الإجهاد التأكسدي [15]. من المثير للدهشة أن بحثًا جديدًا يشير إلى أن إنتاج كيناز 2 (PLK2) يشبه البولو يعزز إشارات مضادات الأكسدة عن طريق فسفرة الجليكوجين سينثيز كيناز 3 (GSK -3) ، مما يعزز النقل النووي لـ Nrf2 ، وبالتالي تنشيط عناصر استجابة مضادات الأكسدة (ARE) . قد يلعب PLK2 دورًا أساسيًا في تعديل وظيفة الميتوكوندريا [15].

Levodopa هو أحد الأدوية الأساسية المستخدمة في PD ، والذي يعمل على توفير الدوبامين كسلائف التمثيل الغذائي [31]. بالإضافة إلى الليفودوبا والعلاجات التقليدية الأخرى ، فقد زاد أيضًا التركيز على المنتجات الطبيعية والمستقلبات الثانوية [19،25،31]. تعتمد العلاجات التقليدية في شلل الرعاش على آلية تعطيل وإمداد وتخزين الدوبامين في الخلايا العصبية [31]. في السنوات الأخيرة ، تعد المستقلبات الثانوية النباتية علاجات بديلة مهمة في مكافحة الأمراض التنكسية العصبية ، مع التركيز على شلل الرعاش.

3. المستقلبات الثانوية النباتية والميتوكوندريا

كما ذكرنا سابقًا ، تمتلك المستقلبات الثانوية النباتية خصائص مختلفة فيما يتعلق بالتحكم في الأمراض العصبية المختلفة وعلاجها [19]. يمكن أن يتداخل استخدام المستقلبات الثانوية مع آليات تعديل اختلال الخلايا العصبية [13]. من وجهة النظر الآلية ، أظهرت هذه المستقلبات تأثيرات مختلفة مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للاستماتة مرتبطة بأحداث الميتوكوندريا في السيطرة والوقاية من الأمراض التنكسية العصبية [26]. هناك أيضًا علاقة ذات دلالة إحصائية بين استهلاك هذه المستقلبات وتحسين الأمراض التنكسية العصبية عن طريق استهداف الميتوكوندريا [21].

تتأثر الجهود المبذولة لحماية الميتوكوندريا ومنع خطر موت الخلايا المبرمج والإجهاد التأكسدي بمسارات المواد الكيميائية النباتية المرتبطة بـ ROS [18،32] (الشكل 1). تحتوي المستقلبات الثانوية النباتية أيضًا على تأثيرات مضادة للأكسدة وتأثيرات تعديل على معقد الميتوكوندريا / إنزيمات الخلايا العصبية عن طريق تحفيز التخليق الحيوي للميتوكوندريا عبر sirtuin1 (SIRT1) ، عامل تنشيط جاما لمستقبلات البيروكسيسوم المنشط 1- ألفا (PGC -1) ، عامل النسخ A ، مسارات الميتوكوندريا (TFAM) و Nrf1 التي تمنع الانشطار الميتوكوندريا [33] ، وتحافظ على استقرار الغشاء [32].

4. تعديل PD بواسطة المواد الكيميائية النباتية من خلال استهداف الميتوكوندريا

أظهرت المستقلبات الثانوية تأثيرات واعدة على الأمراض التنكسية العصبية ، وتحديداً على شلل الرعاش ، من خلال استهداف الميتوكوندريا [19،25،34]. PD هو مرض تنكس عصبي معقد يتميز بخلل في الميتوكوندريا ، والإجهاد التأكسدي ، والتهاب الأعصاب. في هذا الخط ، يتم إبراز تأثيرات البوليفينول والتربين / التربينويدات والقلويدات على الميتوكوندريا في PD من خلال آليات مختلفة.

4.1 تأثيرات البوليفينول على الميتوكوندريا في PD

البوليفينول هي المستقلبات الثانوية الرئيسية في تعديل الميتوكوندريا أثناء PD. تحتوي هذه المستقلبات الثانوية على بنية تعتمد على حلقات فينيل ، بما في ذلك أربع فئات رئيسية من مركبات الفلافونويد ، والقشور ، والستيلبين ، والأحماض الفينولية [6 ، 13 ، 25]. تحتوي مركبات الفلافونويد بدورها على سبع وحدات فرعية تشمل الفلافونول والفلافون والفلافانون والفلافانونول والفلافانول والأنثوسيانين والإيسوفلافون [13،35]. يمنع البوليفينول إنتاج السينوكلين المتراكم الخاطئ ، وكذلك يخفف من الإجهاد التأكسدي ، والعمليات الاستماتية والالتهابات التي يسببها خلل في الميتوكوندريا [21].

Baicalein هو عنصر فلافون نشط رائد في جذر Scutellaria baicalensis ويقلل من خلل الميتوكوندريا في التجربة في الجسم الحي وفي المختبر الناجم عن 6- هيدروكسيدوبامين (6- OHDA) [36،37]. في ميتوكوندريا الدماغ المعزولة ، قلل علاج البيكالين من توليد ROS الناجم عن الروتينون ، ونقص ATP ، وتورم الميتوكوندريا. بشكل ملحوظ ، زاد بيكالين من عمل الجهاز التنفسي للميتوكوندريا في الميتوكوندريا المعزولة. تشير هذه النتائج إلى أن البيكالين هو أحد مضادات الأكسدة المناسبة مع استهداف الميتوكوندريا بخصائص وقائية ضد السمية العصبية التي يسببها الروتينون [38].

أظهر بورارين ، وهو إيسوفلافون تم الحصول عليه من بوريريا ثومسوناي ، تأثيرات علاجية على الميتوكوندريا من خلال تقليل سمية 1- الميثيل -4- فينيل بيريدينيوم (MPP plus) - المستحث في النموذج المختبري لـ PD [36]. في خلايا PC12 وعصبونات الدماغ المتوسط ​​الأولية للجرذان ، قلل البويررين السمية العصبية بوساطة أكسيد النيتريك (NO) في PD عن طريق تنظيم إنزيم أرجيناز الميتوكوندريا -2 للتنظيم الانتقائي لخلل الميتوكوندريا [39]. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت على نطاق واسع أن خلل في نظام يوبيكويتين-بروتيازوم في الخلايا العصبية يؤدي إلى تفاقم شلل الرعاش. منع Puerarin أيضًا موت الخلايا المبرمج في خلايا SH-SY5Y الناتجة عن MPP بالإضافة إلى زيادة بقاء الخلية ، وتعزيز التعديلات المورفولوجية ، وتقليل معدل موت الخلايا المبرمج عن طريق تعديل نظام يوبيكويتين البروتياز [40]. في دراسة أخرى ، أشارت مركبات الفلافونويد إلى الإمكانات العلاجية لمركب إنزيم الميتوكوندريا الأول (على سبيل المثال ، لوتولين ، فيسيتين ، روبينيت ، ميريستين ، رامينتين ، وبيكالين) والثالث (على سبيل المثال ، هيسبيدولين ويوبافولين) [13]. بالإضافة إلى ذلك ، دافعت الفلافونويد ضد استنفاد الدوبامين وبدء ROS في PD [25].

أظهرت مواد البوليفينول مثل كيرسيتين وريسفيراترول في النبيذ الأحمر أيضًا إمكانات علاجية على الميتوكوندريا عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج [13 ، 20]. أعاد العلاج بالريسفيراترول أيضًا إمكانات غشاء الميتوكوندريا المستحث بالروتينون ، وديناميكيات الميتوكوندريا المتغيرة ، والميتوكوندريا المجزأة الممدودة في خلايا SH-SY5Y [41]. لعب الكيرسيتين أيضًا دورًا أساسيًا في تعزيز التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا [42]. في خلايا SH-SY5Y المعرضة لـ MPP plus أو عديدات السكاريد الدهنية (LPS) ، قللت المعالجة المسبقة باستخدام الكيرسيتين بشكل كبير من أضرار الميتوكوندريا. تم تنظيم كل من التيروزين هيدروكسيلاز والبروتينات المسيطرة على الميتوكوندريا بواسطة كيرسيتين [43]. كما هو موضح سابقًا ، يحدث PD بسبب خلل في الميتوكوندريا وضعف التخفيف. في 6- خلايا PC12 المعالجة بـ OHDA ، عززت إدارة الكيرسيتين التحكم في جودة الميتوكوندريا ، وقللت من الإجهاد التأكسدي ، ورفعت مستويات علامات الميتوفاجي. علاوة على ذلك ، في الفئران المصابة بـ PD ، خفف الكيرسيتين 6- التقدم الناجم عن OHDA للتشوهات الحركية الشبيهة بالـ PD ، وقلل من موت الخلايا العصبية ، وقلل من الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا [44]. اقترح مزيد من البحث أن تحليل كيرسيتين كان من المفترض أن يصلح تشوهات الميتوكوندريا ETC وتنظيمها. هذا النشاط هو أساس الحماية العصبية الموضحة في الشلل الرعاش الناجم عن السم العصبي للميتوكوندريا [45]. Hyperoside ، كيرسيتين 3- o-galactoside ، هو فلافونول جليكوسيد الذي يقلل من إشارات موت الخلايا المبرمج في خلايا PC12 في تجربة في المختبر [46].

أظهر Silibinin ، flavonolignans المستخرج من Silybum marianum ، أدوارًا تعديلية على إمكانات غشاء الميتوكوندريا (MMPs) في تجربة في الجسم الحي على نموذج PD المستحث بـ MPTP في الفئران [47]. تتضمن آلية الحماية العصبية لـ Silibinin انخفاضًا في تلف الميتوكوندريا وتقوية نظام الدفاع التأكسدي. يتم تحقيق حماية الأعصاب الدوبامينية من خلال تحفيز التفتيت ، الذي يزيل العواقب الضارة للميتوكوندريا التالفة. تشير هذه البيانات إلى أن السيليبينين لديه القدرة على مزيد من الاستكشاف كخيار علاجي لـ PD [48]. في دراسة أخرى ، قلل السيليبينين بشكل كبير من ضعف الحركة وتنكس الخلايا العصبية الدوبامينية الناجم عن MPTP. تشير النتائج إلى أن السيليبينين له مثل هذه الفوائد في النماذج التي يسببها MPTP من PD التي تم تحقيقها من خلال زيادة استقرار إمكانات غشاء الميتوكوندريا [49]. عضو آخر من عائلة الليغنان ، schisandrin ، قلل من مستويات ROS ، وقلل من تأثير Ca2 بالإضافة إلى استعادة قدرات نفاذية غشاء الميتوكوندريا [25].

نارينجين ، وهو فلافانون ، أظهر تأثيرًا تنظيميًا في الخلايا العصبية وخفف من وظيفة الميتوكوندريا. تم ممارسة هذا التأثير من خلال زيادة MMP وتقليل ROS عن طريق التأثير على مسار Nrf2 / ARE في تجربة في المختبر على الخلايا العصبية لأدمغة جرذان Sprague Dawley [50]. بالإضافة إلى ذلك ، يثبط النارينجين الطاقة الحيوية المرتبطة بالميتوكوندريا واختلالات الأكسدة والاختزال الناتجة عن ميثيل جليوكسال في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y عبر مسارات Nrf2 / GSH [51]. نارينجين ، نارينجين غليكوزيلاتي ، ثبت أنه يحمي من مرض PD في نماذج حيوانية. في المخطط والمادة السوداء nigra pars Compacta (SNpc) للجرذان ، قلل النارينجين من سمية الدوبامين التي يسببها الروتينون. قلل النارينجين دون الخلوي من الانخفاض الناجم عن الروتينون في وظيفة الميتوكوندريا ، والاستقرار ، والطاقة الحيوية في SNPC للحيوانات ، عبر مسار Nrf 2- الوسيط [52].

Isoliquiritigenin هو شالكوني فلافونويد مكتسب من Glycyrrhizae uralensis. أدت المعالجة المسبقة بالإيزوليكيريتجينين إلى تثبيط إنتاج ROS وكذلك تبديد MMP ووجود السيتوكروم ج في السيتوبلازم [53]. أظهرت محفزات مسار Nrf2 / ARE ، مثل إنزيم إيزليكويريتجينين من عرق السوس ، إمكانية الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا في الإجهاد التأكسدي ونماذج الأمراض التنكسية العصبية ، كما قدمت إستراتيجية فريدة للوقاية من الاضطرابات التنكسية العصبية المرتبطة بالشيخوخة وعلاجها ، وخاصةً PD [23] .

تؤثر الأحماض الفينولية ، وهي مجموعة فرعية من الفينولات ، بما في ذلك حمض الإيلاجيك وحمض الفيروليك ، في الميتوكوندريا وبالتالي تحميها من المسارات المرتبطة بـ ROS [32]. ألدهيد البروتوكاتيكويك هو حمض فينول آخر يتم الحصول عليه من جذر سالفيا ميلتوريزا ، والذي له تأثير وقائي على الميتوكوندريا عن طريق منع إنتاج ROS والحفاظ على نشاط المركب I في MPP بالإضافة إلى خلايا SH-SY5Y المحتضنة التي تم تقييمها في تجربة في المختبر [15] . في هذا الخط ، أدى حمض الفينول الآخر ، وهو حمض الكافيك ، الذي تم الحصول عليه من الشاي والنبيذ والقهوة ، وما إلى ذلك ، إلى منع إنتاج ROS وتطبيع نشاط الميتوكوندريا في 6- النموذج الخلوي SH-SY5Y المستحث بـ OHDA لـ PD [54]. في النموذج الحيواني MPTP لـ PD ، قلل إستر فينيثيل حمض الكافيين من التنكس العصبي الدوبامين وفقدان الدوبامين. علاوة على ذلك ، فقد قلل من السمية العصبية الناتجة عن MPP plus في المختبر ومنعت بشكل فعال MPP بالإضافة إلى السيتوكروم c الناجم عن الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. نتيجة لذلك ، يمكن أن يكون حمض الكافيين مفيدًا في تأخير أو وقف تطور شلل الرعاش [55].

مضادات الأكسدة الرئيسية الموجودة في زيت الزيتون البكر هي منتجات الفينول ، ومن حيث الكمية ، فإن فئة سيكوريدويد هي الأكثر وفرة في زيت الزيتون [6]. Oleuropein و ligstroside هما نوعان رئيسيان من السكوريدويد الموجودان في زيت الزيتون ويمكن إنتاجهما ضد هيدروكسي إيروسول وتيروسول. انخفض Oleuropein معدل أنيون فوق أكسيد في الميتوكوندريا [56]. في خلايا الدماغ الذائبة من الفئران ، منع هيدروكسي إيروسول الغشاء المحتمل للميتوكوندريا إزالة الاستقطاب وقلل من وظائف مجمعات الميتوكوندريا الأول والثاني والرابع. أظهر Tyrosol وظيفة دفاعية ضد MPP plus في الخلايا العصبية الدوبامينية [6]. تماشياً مع ذلك ، فإن بوليفينول الشاي الأخضر والأسود له تأثيرات قوية بشكل لا يصدق على إزالة الجذور الجذرية المضادة للأكسدة على شظايا غشاء الميتوكوندريا في الدماغ [18]. يمكن أن تحافظ بوليفينول الشاي على الخلايا العصبية للدوبامين عن طريق التثبيط بشكل كبير للضرر المرتبط بـ DA ، وتثبيط أكسدة DA ، والاقتران مع كينونات DA ، وكسح ROS ، وتعديل مسارات التأشير المضادة للأكسدة Nrf 2- Keap1 و PGC -1 [57 ]. تماشيًا مع تعديل Nrf2 ، قدم البينوسيمبرين ، وهو فلافونويد في دنج ، أمان الميتوكوندريا والخلوية عن طريق قمع ERK1 / 2 وتوهين Nrf2 [58].

الكركمين ، بوليفينول مكتسب من كركم لونجا ، يحمي وظيفة الميتوكوندريا في PD عن طريق منع نشاط إنتاج MPP plus و ROS في تجربة في الجسم الحي وفي المختبر [36،42،59] ومنع تلف غشاء الميتوكوندريا في PD [18،19 ، 34]. استهداف الآلية الدقيقة ، الفانيلين ، ألدهيد الفينول ، خفض إنتاج ROS الناجم عن الروتينون وخلل الميتوكوندريا في خلايا SH-SY5Y [54]. كمركب فينولي آخر ، اللوتولين ، الذي تم الحصول عليه من البذور الناضجة من Perilla frutescens ، لعب أيضًا دورًا وقائيًا في إنتاج ROS وحافظ على نشاط الميتوكوندريا عند المستوى الطبيعي [46،60]. مركب فينولي آخر ، epigallocatechin gallate (EGCG) ، وهو نوع من الكاتشين تم الحصول عليه من الشاي الأخضر ، يمنع خلل الميتوكوندريا عن طريق تحفيز مسار البروتين كيناز المنشط AMP (AMPK) [61].

أظهر Hesperidin ، جليكوسيد الفلافونويد الذي لوحظ غالبًا في ثمار الحمضيات ، تأثيرًا وقائيًا على الميتوكوندريا عن طريق تعديل مركب الميتوكوندريا I و IV و V في تجربة في الجسم الحي على الفئران [62]. يتم توفير التركيبات الكيميائية لمركبات الفلافونويد / الفينول في الشكل 2.

لذلك ، أكدت العديد من الدراسات أن مركبات الفلافونويد والمركبات الفينولية قد تكون مفيدة في الوقاية / العلاج من PD عن طريق استهداف الميتوكوندريا والوسائط المؤكسدة / المؤكسدة ذات الصلة ، بما في ذلك MMP و ROS و Nrf2 / ARE و NO و JNK و p38MAPK و Bcl {{2} } / نسبة Bax و PI3K / Akt والعامل النووي Kappa-B (NF-κB) و PGC -1 ونشاط المجمعات I و II و IV.

4.2 القلويات والميتوكوندريا في PD

القلويات هي مواد كيميائية نباتية أولية مع ذرات النيتروجين ، عادة كجزء من نظام دوري أو مجتمعة. تؤثر هذه الفئة من المواد الكيميائية النباتية على الحياة الاجتماعية والوضع الاقتصادي والجوانب الصحية لحياة الإنسان في أمراض مختلفة ، وخاصة PD [63،64]. النيكوتين هو قلويد طبيعي موجود في جذور وأوراق Nicotiana tabacum. كما أنه موجود في الغالب بكميات أقل من أنواع مختلفة من عائلة Solanaceae ، مثل البطاطس والطماطم والباذنجان والفلفل الحار. يمنع النيكوتين ETC من NADH إلى المركب I ، ويمنع عمل NADH-ubiquinone reductase ، مما يؤدي إلى انخفاض قابل للقياس في تناول الأكسجين بواسطة الميتوكوندريا. من خلال قمع المركب I ، أدى النيكوتين إلى استنفاد أقل للإلكترون ، ونتيجة لذلك ، تقليل توليد ROS [65]. في دراسة أخرى ، يتدخل النيكوتين في مسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا ويحمي الخلايا العصبية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن الإجهاد التأكسدي [32]. وفقًا لما قدمه Xie وآخرون ، تم ربط النيكوتين بفرصة أقل لاكتساب PD. النيكوتين يثبط MPP plus وتورم الميتوكوندريا عالي السعة الناجم عن الكالسيوم ، وكذلك إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا السليمة في خلايا SH-SY5Y. تشير نتائجهم إلى أن النيكوتين أظهر تأثيرًا وقائيًا للأعصاب مستقل عن المستقبلات أثناء PD عن طريق تخفيف MPP plus والميتوكوندريا المستحث بالكالسيوم والسيتوكروم ج [66]. أظهر تقرير آخر أن ديناميكيات الميتوكوندريا التي تتوسط فيها النيكوتين وانتماء الميتوكوندريا المتأثر من الأنابيب الدقيقة ، زاد بشكل كبير من تجمعات مستقبلات IP3 والتواصل الشبكي المعدني للميتوكوندريا والاندوبلازمية ، بالإضافة إلى زيادة التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية الحصينية المستزرعة [67]. أظهر النيكوتين أيضًا تأثيرات الميتوكوندريا بجرعات صغيرة في الجسم الحي وفي المختبر ، مما يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا في الجهاز العصبي المركزي للفئران [68]. وفقًا لهذه النتائج ، يثبط النيكوتين H2O 2- الذي يسبب موت الخلايا المبرمج للخلايا النجمية ، من خلال مسار الميتوكوندريا عن طريق تحفيز 7 مستقبلات أسيتيل كولين النيكوتين (7- nAChRs) ، وترتبط الخلايا النجمية التي تم ربطها بالاستجابات المناعية بـ PD. بالإضافة إلى ذلك ، مع الأخذ في الاعتبار قدرة 7- nAChRs المعبر عنها في الخلايا النجمية ، فقد تكون طريقة علاجية محتملة للأمراض التنكسية العصبية [69].

الكافيين (1،3 ، 7- تريميثيل زانثين) هو مادة شبه قلوية موجودة بشكل طبيعي في نباتات القهوة والشاي والكاكاو [70]. يمكن للكافيين أن يمنع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ويعزز نشاط الميتوكوندريا. كما أنه يزيد من تكوين الميتوكوندريا عن طريق تحفيز Nrf 2- keap1 و PGC -1 المتورطين في التكوين الحيوي للميتوكوندريا ، بالإضافة إلى وجود آليات مترابطة مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات. بالإضافة إلى ذلك ، يعيد الكافيين جينات النسخ التي تعمل في أنشطة مختلفة مثل موت الخلية ، والتحكم في دورة الخلية ، والإجهاد التأكسدي ، والتعبير عن الجينات المرتبطة بوظيفة الميتوكوندريا [70].

البربرين هو قلويد isoquinoline موجود في العديد من النباتات الطبية ، وخاصة تلك التي تنتمي إلى جنس البرباريس [71]. في النماذج الحيوانية للـ PD ، ثبت أن البربرين له خصائص اعصاب. تحقيقا لهذه الغاية ، قام الباحثون بالتحقيق في التوطين الخلوي ونفاذية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​للبربرين في نموذج خلوي من PD ونموذج PD الزرد باستخدام مشتق بربارين المسمى الفلوريسنت [72،73]. في دراستهم ، أظهر مشتق بربرين تأثيره المضاد للـ PD عن طريق المرور بسهولة عبر BBB. كما أنه يتراكم بسرعة وبدقة في الميتوكوندريا لخلايا PC12 ، وفقًا لتحليل التوطين تحت الخلوي. علاوة على ذلك ، فهو يحمي من 6- موت الخلايا الناجم عن OHDA ، ويخفف من السلوك الشبيه بالـ PD الناجم عن MPTP ، ويزيد من فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في دماغ الزرد المصاب بالـ PD [72].

Embelin هو منتج نباتي طبيعي تم اكتشافه في ثمار Lysimachia punctata (Primulaceae) و Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. تظهر النتائج أن الخلايا الدوبامينية المحفوظة N27 من MPP بالإضافة إلى الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج. كان للخلايا المعالجة بـ Embelin مستويات أعلى من PAMPK و SIRT1 و PGC1 ، مما يشير إلى تحسن التكاثر الحيوي للميتوكوندريا. بالإضافة إلى ذلك ، تم توفير إمبلين في حماية الجسم الحي ضد الانخفاضات التي يسببها MPTP في الدوبامين القاتل ومسار التكوين الحيوي للميتوكوندريا [75].

Isorhynchophylline هو قلويد أوكسيندول رباعي الحلقات مهم تم تحديده من العلاج العشبي الصيني Uncaria rhynchophylla ، المستخدم لأجيال في شرق آسيا للتخفيف من الاضطرابات العصبية [76]. وجد البحث أن isorhynchophylline قلل بشكل كبير من موت الخلايا المبرمج الناتج عن MPP plus في خلايا PC12 وقلل بشكل كبير استجابات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الناتجة عن MPP ، وكلاهما متورط في موت الخلايا العصبية الدوبامينية في PD [77]. في دراسة أخرى ، تبين أن مادة ليونين قلويد فريدة ، تم الحصول عليها من Herba Leonuri (دواء صيني تقليدي) لها تأثير وقائي على الميتوكوندريا في PD وتمنع الإجهاد التأكسدي [78].

أشارت الدراسات المذكورة أعلاه إلى التطبيق المحتمل للقلويدات في استهداف الميتوكوندريا من أجل منع وعلاج شلل الرعاش. وفقًا لذلك ، تعدل القلويات العديد من الإشارات / الوسطاء ، بما في ذلك ROS و Nrf 2- keap1 و PGC -1 و pAMPK و 7- nAChRs و SIRT1.

4.3 التربين والميتوكوندريا في PD

التربين هي فئة من المستقلبات الثانوية النباتية التي تمتلك تأثيرات اعصاب من خلال تنظيم المسارات المرتبطة بالميتوكوندريا. Terpene / terpenoids مصنوعة من وحدات الأيزوبرين أو الهياكل المعدلة. استنادًا إلى أرقام وحدة الأيزوبرين في تركيبها الجزيئي ، يتم تصنيف التربين / التربينويدات إلى أحاديات التربين ، وسيسكيتيربينيس ، وديتيربينز ، وتريتربين ، ورباعية التربينات [79].

تتواجد الكاروتينات بكثرة في أصباغ التمثيل الضوئي للنباتات ، كما أن تركيبها الجزيئي عبارة عن رباعي اليرقات (8- بوليمر أيزوبرين). الليكوبين ، كاروتينويد طبيعي ، يحسن قدرة الغشاء البنيوي للميتوكوندريا ونسب ATP أثناء تثبيط Bax ، والانخفاض المرتبط في مستويات Bcl -2 يوفر الحماية ضد الالتهاب والإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية [32]. في دراسة أخرى ، قلل العلاج بالليكوبين إزالة استقطاب الميتوكوندريا وإطلاق السيتوكروم ج في الخلايا العصبية ، مما يشير إلى الحفاظ على سلامة غشاء الميتوكوندريا [80]. بالإضافة إلى ذلك ، قلل اللايكوبين MPP بالإضافة إلى توليد Mitochondrial ROS بالإضافة إلى التغيرات المورفولوجية للميتوكوندريا. في دراستهم ، قام اللايكوبين بقمع MPP بالإضافة إلى الفتح الناجم عن انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPT). يمكن أن تكون الفوائد الوقائية للليكوبين تجاه السمية الخلوية الناتجة عن MPP بالإضافة إلى مشاركته في تعزيز نشاط الميتوكوندريا. تشير هذه النتائج إلى أن اللايكوبين قد يكون أسلوبًا علاجيًا مفيدًا للـ PD [81].

كور وآخرون. ذكرت أيضًا أن اللايكوبين يثبط إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا. تدعم النتائج الإمكانات العلاجية لمكملات اللايكوبين في شلل الرعاش الناجم عن الروتينون ، والتي أظهرت آثارًا مفيدة في الأمراض التنكسية العصبية عن طريق تعديل الإجهاد التأكسدي [82]. Astaxanthin ، كاروتينويد هيكل كيتو في الطحالب الدقيقة Haematococcus Pluvialis ، منع خلل في الميتوكوندريا وعدل إنتاج ROS في تجربة في الجسم الحي وفي المختبر [83]. أعاق إستر أستازانتين الدوكوساهيكسانويك المؤكسد بشكل كبير تطور PD في نموذج الفئران الناجم عن MPTP. أظهر دورًا محتملاً في تنظيم موت الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ من خلال المسار الذي تتوسطه الميتوكوندريا ، بالإضافة إلى مسارات JNK و p38MAPK [84].

في خلايا SH-SY5Y ، يدافع ترايتيربينويد خماسي الحلقات يسمى حمض الآسيوي ضد التلف الخلوي وخلل الميتوكوندريا الناجم عن H2O2 أو الروتينون. تم حظر الزيادة التي يسببها الروتينون في قناة الأنيون المعتمدة على الجهد والتشتت المحتمل لغشاء الميتوكوندريا بواسطة حمض الآسيوي. بالإضافة إلى ذلك ، من أجل استقرار غشاء الميتوكوندريا ، قلل حمض الآسيوي من إنتاج Bax وزيادة مستوى Bcl-xL [85]. في نموذج خلوي مستحث بالروتينون ، أنقذ حمض الآسيوي الميتوكوندريا من الضرر التأكسدي وموت الخلايا المبرمج. زاد حمض الآسيوي أيضًا من MMP في نموذج الميتوكوندريا المعزول ، مما يحافظ على سلامة الغشاء وتوليد ATP. تشير النتائج إلى أن الميتوكوندريا ضرورية في شلل الرعاش ، وأن الحمض الآسيوي هو خيار واعد للوقاية من شلل الرعاش وعلاجه [86].

أظهر Andrographolide ، وهو لاكتون ديتيربينويد ، تأثيرًا وقائيًا على الميتوكوندريا عن طريق منع إنتاج ROS وتعديل عطل الميتوكوندريا عن طريق موازنة مستوى ATP في كل من النماذج في الجسم الحي والمختبر. عزز Andrographolide أيضًا حذف الميتوكوندريا المزيلة للاستقطاب عبر مسار يعتمد على باركين [87]. في الفئران المعرضة لـ MPTP ، خفف علاج أندروغرافوليد من الإعاقات السلوكية ويقلل من فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية ، وكذلك موت الخلايا الناجم عن الروتينون في المختبر. أثناء PD ، منع أندروجرافوليد الانشطار المفرط للميتوكوندريا وتلف الخلايا العصبية [88].

يحفز حمض الكارنوسيك ، وهو ديتيربين في إكليل الجبل ، بروتين اندماج الميتوكوندريا ، والميتوفوسين 1 و 2 (MFN1 و MFN2) ، وضمور العصب البصري 1 (OPA1). كما أنه منع بروتين الانشطار البروتيني المرتبط بالدينامين 1 (DRP1). بالإضافة إلى ذلك ، قام باركين بتنشيط مسار IKK / NF-B وزاد إنتاج بروتين OPA1 بواسطة حمض carnosic [89]. في هذا الخط ، قلل حمض الكرنوسيك من التأثير السلبي لنموذج الباراكوات للـ PD على نشاط الميتوكوندريا ، مع تقليل أنواع النيتروجين التفاعلية / أنواع النيتروجين التفاعلي (RNS). وبالتالي ، قام حمض الكارنوسيك بتحفيز Nrf2 في خلايا SH-SY5Y عن طريق تعديل مسار PI3K / Akt ، مما أدى إلى ارتفاع إنزيمات مضادات الأكسدة [90]. كان MMP مضطربًا ، وتم حظر بروتين قناة الأنيون المعتمد على الجهد 1 (VDAC1) ، وزاد السيتوكروم c الخلوي في خلايا SH-SY5Y بعد العلاج بـ 6- OHDA ؛ ومع ذلك ، فإن حامض الكرنوزيك يمنع مثل هذه التأثيرات. من خلال تحفيز ميتوفاجي PINK1 / باركين ، يبدو أن حمض الكرنوسيك يخفف من السمية العصبية لـ 6- OHDA [91]. نتيجة لذلك ، يمكن اعتبار حمض الكرنوسيك دواءً وقائيًا للأعصاب لعلاج شلل الرعاش من خلال المسارات المرتبطة بالميتوكوندريا.

لقد ثبت أن أحماض Boswellic ، وهي مجموعة من triterpenes الخماسي الحلقي ، من جنس Boswellia ، تقلل من خلل الميتوكوندريا الناجم عن الروتينون عن طريق تثبيط إنترلوكين (IL) -6 / محول الإشارة ومنشط النسخ -3 (STAT3 ) / مسارات تشوير NF- B [92]. حمض Torment هو triterpene الموجود في النباتات الطبية ، بما في ذلك Rosa rugosa و Potentilla Chinensis الذي قمع بشكل كبير التجميع داخل الخلايا لـ ROS ونسبة Bax / Bcl -2 التي يسببها MPP plus في خلايا SH-SY5Y. تم ممارسة هذا التأثير بشكل أساسي من خلال تحفيز مسار إشارات PI3K / Akt / GSK -3. تظهر نتائجهم أن حامض العذاب يمكن أن يكون منافسًا محتملاً لمزيد من الأبحاث قبل السريرية فيما يتعلق بالوقاية والعلاج من PD [93].

يعمل Catalpol ، وهو جلوكوزيد إيريدويد مستخلص من جذر Rehmannia glutinosa Libosch ، على تقليل عطل الميتوكوندريا عن طريق تقليل إنتاج ATP وتعزيز مستوى MPP plus. كما أنه يقلل من إدخال الكالسيوم في الخلايا العصبية ، وتراكم ROS ، ومسام MPT [94،95].

من بين التربينويدات الأخرى ، قد يكون للجينسنوسيدات- Rg1 ، ترايتيربينويد مع دور رائد في فعالية الجينسنغ ، تأثير وقائي على الإجهاد التأكسدي ضد خلل الميتوكوندريا في تجربة في الجسم الحي [96،97]. الجينسنغ ، جذر أنواع باناكس (Araliaceae) ، هو دواء عشبي صيني تقليدي وطب طبيعي شائع ومستخدم بشكل كبير في العصر الحديث. الجينسنوسيدات هي المكونات النشطة فارماكولوجيًا الرئيسية في الجينسنغ ، وهي مرتبطة بمعظم إجراءات الجينسنغ [98]. ثبت أن Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) تمتلك فوائد علاجية مع سمية أقل في المختبر وفي الجسم الحي. كما أنه يساعد في العديد من الاضطرابات العصبية ، وخاصة الأمراض التنكسية العصبية التقدمية مثل شلل الرعاش [99]. تتضمن تأثيرات الجينسينوسيدات- Rg1 تعزيز الأدوار المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة ومضادات موت الخلايا المبرمج. وقد أظهر أيضًا القدرة على قمع السمية الإثارة و Ca2 بالإضافة إلى التدفق المفرط إلى الخلايا العصبية ، والحفاظ على تركيزات ATP الخلوية ، وحماية السلامة الهيكلية العصبية. يمكن أن تؤدي زيادة بيروكسيد الهيدروجين وأنواع الأكسجين التفاعلية الأخرى الناتجة عن تركيزات الحديد عالية التفاعل إلى خلل في وظائف الميتوكوندريا وتعزيز استقلاب الدوبامين. قلل Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) من عدد خلايا تلطيخ الحديد في SN للفئران المعالجة بـ MPTP [96]. تم اكتشاف أيضًا أن الجينسنوسيد Rb1 (عند 10 م) أدى إلى تحسن كبير في بقاء الخلية مقارنةً بعناصر التحكم عن طريق استعادة MMP وتقليل التدفق الزائد Ca2 بالإضافة إلى الميتوكوندريا ، مما أدى إلى زيادة الطاقة التي تنتجها الميتوكوندريا في الخلايا العصبية الدوبامينية المستزرعة الأولية. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على جينسينوسيد ري لإصلاح وتعويض نقص معين في مركب الميتوكوندريا الرابع في خطوط الخلايا الدوبامينية الفارغة PINK 1- عن طريق زيادة مستويات التعبير للمرافقين LRPPRC و Hsp90 و Hsp60 من خلال استعادة إشارة NO المثلى. Notoginsenoside R2 (NGR2) ، وهو notoginsenoside معزول من P. notoginseng ، يقلل من موت الميتوكوندريا في خلايا SH-SY5Y عبر مسارات MEK1 / 2 – ERK1 / 2 وقمع 6- الإجهاد التأكسدي الناجم عن OHDA. كما أدى مستخلص الماء من جذر P. ginseng إلى تثبيط موت الخلايا في خلايا SH-SY5Y MPP بالإضافة إلى المعالجة عن طريق تقليل التخليق المفرط لـ ROS وتثبيط مسار موت الخلايا المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا ، كما يتضح من انخفاض نسبة Bax / Bcl -2 ، السيتوكروم الإصدار c ، و caspase -3 النشاط [100]. يتم توفير التركيبات الكيميائية للقلويدات / التربينويدات في الشكل 3.

إجمالاً ، عرض terpene / terpenoids تأثيرات ميمونة مضادة لـ PD من خلال استهداف الميتوكوندريا ، وبالتالي قمع نشاط I – III المركب ، PINK1 / parkin ، ROS ، Bax ، JNK / p38MAPK ، IKK / NF-κB ، VDAC1 ، PI3K / Akt / GSK {{ 6}} و IL -6 / STAT3 / NF-κB. يوضح الجدول 1 الآثار المعدلة للأيضات الثانوية النباتية على الميتوكوندريا والوسطاء المترابطين تجاه الوقاية / العلاج من PD.

5. الاستنتاجات

الميتوكوندريا أهداف واعدة في مكافحة العديد من الأمراض العصبية التنكسية ، وخاصة شلل الرعاش. نظرًا لأن مجمعات / إنزيمات الميتوكوندريا والوسطاء المؤكسدين / الأبوطوزيين المترابطين يلعبون أدوارًا حاسمة في PD ، فإن توفير علاجات متعددة الأهداف ضد هذا المرض يمكن أن يفتح طرقًا جديدة نحو إيجاد علاجات واعدة. المستقلبات الثانوية النباتية هي عوامل متعددة الأهداف في مكافحة التنكس العصبي ، وتوظف تأثيرات مضادة للالتهابات ، ومضادة للاستماتة ، ومضادة للأكسدة. إن إمكانات المواد الكيميائية النباتية في الاستهداف المتزامن للميتوكوندريا والوسطاء المترابطين يمكن أن تمهد الطريق في علاج PD. في هذا الخط ، نشاط المجمعات IV ، MIMP. PINK1 / باركين ، روس. بدون نسبة Bc -2 / Bax ، PGC -1 ، pAMPK ، -nAChRs ، و SIRT1 ، Nrf2 / ARE ، INK / p38MAPK ، IKK / NF-KB ، PI3K / Akt / GSK -3 يتم تعديل و VDACl و STAT3 / NF-kB بواسطة المواد الكيميائية النباتية التي تمر عبر الميتوكوندريا نحو علاج / الوقاية من PD (الشكل 4).

على الرغم من فعاليتها ، فإن المواد الكيميائية النباتية تعاني من ضعف التوافر البيولوجي ، وعدم الاستقرار / الذوبان / الانتقائية ، والتمثيل الغذائي السريع ، والتصفية التي تحد من تركيزها في البلازما والتطبيقات العلاجية في PD. لذا ، فإن التحقيق في أنظمة التوصيل المناسبة (على سبيل المثال ، الجسيمات النانوية ، والمذيلات ، والجسيمات الشحمية ، والجسيمات النانوية الشحمية الصلبة) للمواد الكيميائية النباتية يمكن أن يقاوم القيود في تطبيقاتها في مكافحة PD عن طريق زيادة الامتصاص الخلوي ، والتوافر البيولوجي ، والفعالية ، وخصوصية النبات الواقي من الأعصاب- المستقلبات الثانوية المشتقة [79].

الشكل 4. تستخدم المواد الكيميائية النباتية عدة آليات في علاج شلل الرعاش الذي يمر عبر الميتوكوندريا. على الرغم من فعاليتها ، فإن المواد الكيميائية النباتية تعاني من ضعف التوافر البيولوجي ، وعدم الاستقرار / الذوبان / الانتقائية ، والتمثيل الغذائي السريع ، والتصفية التي تحد من تركيزها في البلازما والتطبيقات العلاجية في PD. لذلك ، فإن التحقيق في أنظمة التوصيل المناسبة (على سبيل المثال ، الجسيمات النانوية ، والمذيلات ، والجسيمات الشحمية ، والجسيمات النانوية الشحمية الصلبة) للمواد الكيميائية النباتية يمكن أن يقاوم القيود في تطبيقاتها في مكافحة PD عن طريق زيادة الامتصاص الخلوي ، والتوافر البيولوجي ، وفعالية وخصوصية المشتقات النباتية الواقية من الأعصاب المستقلبات الثانوية [79]. تسلط الدراسة الحالية الضوء على إمكانات المركبات الفينولية ، والقلويدات ، والتربينويدات ، والمواد الكيميائية النباتية المتنوعة في مكافحة PD التي تمر عبر المسارات المرتبطة بالميتوكوندريا. يجب أن تتضمن التقارير المستقبلية دراسات إضافية قبل السريرية للكشف عن الاستهداف الحاسم للميتوكوندريا في شلل الرعاش متبوعًا بتجارب إكلينيكية جيدة التحكم لتقييم المواد الكيميائية النباتية كعلاجات فعالة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الكشف عن الدور المباشر للميتوكوندريا والآثار المفيدة ذات الصلة للمستقلبات الثانوية النباتية في العلامات قبل السريرية والسريرية للـ PD سيكون ذا أهمية كبيرة. ستسلط هذه التقارير الضوء على إمكانات المواد الكيميائية النباتية في الوقاية من شلل الرعاش وإدارته وعلاجه.