استهداف نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون لمنع ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

شين نينغ هسو^1,2وأنت لين تاين^3,4,*

الملخص:

نظام الرينين أنجيوتنسين والألدوستيرون (RAAS) متورط في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى. يمكن برمجة الكلى النامية من خلال الإهانات المبكرة المختلفة من خلال ما يسمى بالبرمجة الكلوية ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى في مرحلة البلوغ. تُعرف هذه النظرية بالأصول التطورية للصحة والمرض (DOHaD). على العكس من ذلك ، يمكن للتدخلات المبكرة القائمة على RAAS أن تعكس عمليات البرنامج لمنع حدوث مرض عن طريق ما يسمى بإعادة البرمجة. في المراجعة الحالية ، نلخص بشكل أساسي (1) المعرفة الحالية حول RAAS المتورطة في البرمجة الكلوية ؛ (2) الأدلة الحالية التي تدعم الروابط بين RAAS الشاذة والآليات الأخرى وراء البرامج الكلوية ، مثل الإجهاد التأكسدي ، ونقص أكسيد النيتريك ، والتنظيم اللاجيني ، و dysbiosis مجهريات البقعة المعوية ؛ و (3) نظرة عامة على كيفية تدخلات إعادة البرمجة المعتمدة على RAAS في الوقاية من ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية. لتسريع انتقال التدخلات القائمة على RAAS للوقاية من ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ، هناك حاجة إلى فهم موسع لـ RAAS المتورط في البرمجة الكلوية ، بالإضافة إلى التركيز بشكل أكبر على المزيد من الترجمة السريرية.

الكلمات الدالة:فشل كلوي مزمن؛ ارتفاع ضغط الدم. نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. أكسيد النيتريك؛ الأصول التطورية للصحة والمرض (DOHaD) ؛ الاكسدة؛ الأنجيوتنسين المحول للإنزيم؛ نفرون

Cistanche deserticola يمنع أمراض الكلى

1 المقدمة

ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى المزمنة (CKD) من الأمراض المنتشرة على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. تشير منظمة الصحة العالمية إلى أن واحدًا من كل أربعة رجال وواحدة من بين كل خمس نساء يعانون من ارتفاع ضغط الدم [1]. يؤثر مرض الكلى المزمن على ما يصل إلى عشرة بالمائة من سكان العالم [2]. يرتبط ارتفاع ضغط الدم و CKD ارتباطًا وثيقًا [3] ، مثل أن مرض الكلى المزمن هو أحد الأسباب الأكثر شيوعًا لارتفاع ضغط الدم الثانوي ، كما أن ارتفاع ضغط الدم هو عامل مهم مرتبط بتطور مرض الكلى المزمن. أشهر مثال على ذلك هو تضيق الشريان الكلوي ، والذي يتميز بارتفاع ضغط الدم والفقدان التدريجي لوظيفة الكلى [4]. تم التعرف عليه كنموذج أولي لارتفاع ضغط الدم المعتمد على الأنجيوتنسين ، مما يساهم في اكتشاف نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) [5].

تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن كلا من ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى قد تعود أصولهما إلى الحياة المبكرة [6-8]. أثناء نمو الكلى ، يؤدي التعرض لبيئة داخل الرحم دون المستوى الأمثل إلى تأثيرات سلبية مدى الحياة على بنية ووظيفة الكلى وعلى الآليات التعويضية الكلوية من خلال ما يسمى بالبرمجة الكلوية [9،10]. يمكن برمجة الكلى النامية من خلال مجموعة متنوعة من الإهانات في وقت مبكر من الحياة ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى في مرحلة البلوغ. يُطلق على المفهوم القائل بأن الظروف المعاكسة أثناء تكوين الأعضاء تزيد من قابلية الإصابة بأمراض البالغين تسمى فرضية أصول الجنين [11] ، والتي أُطلق عليها مؤخرًا اسم "الأصول التطورية للصحة والمرض" (DOHaD) [12]. من ناحية أخرى ، يؤدي هذا المفهوم إلى تحول نظري في النهج العلاجي من حياة البالغين إلى مرحلة مبكرة ، أي إعادة البرمجة ، لعكس عمليات المرض المحتملة قبل أن يصبح المرض الإكلينيكي واضحًا [13 ، 14].

يتم التحكم في ضغط الدم بإحكام عن طريق شبكات معقدة للغاية ، بما في ذلك RAAS ، والوظيفة البطانية ، والجهاز العصبي الودي ، والببتيدات الناتريوتريك ، والالتهابات ، والجهاز المناعي [15-17]. يؤدي RAAS دورًا تنظيميًا مضادًا في التسبب في ارتفاع ضغط الدم وتطوره [17]. تمت معالجة العديد من الآليات الجزيئية المحتملة المشاركة في البرمجة التنموية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ، بما في ذلك RAAS الشاذ ، والإجهاد التأكسدي ، وكفاءة أكسيد النيتريك (NO) ، و dysbiosis الأمعاء الدقيقة ، وإشارات استشعار المغذيات غير المنظمة ، والتنظيم اللاجيني ، وانخفاض عدد النيفرون [ 6–9،13،14،18–20]. من بينها ، لا تلعب RAAS دورًا حيويًا في تنظيم BP فحسب ، بل تتفاعل أيضًا عن كثب مع الآليات الأخرى. RAAS عبارة عن سلسلة هرمونية رئيسية تتكون من ببتيدات أنجيوتنسين مختلفة مع مجموعة متنوعة من الوظائف البيولوجية التي تتوسطها مستقبلات متميزة [21]. هناك مساران رئيسيان في RAAS: المسارات الكلاسيكية وغير الكلاسيكية. يتكون RAAS الكلاسيكي بشكل أساسي من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) والأنجيوتنسين (ANG) II ومستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول (AT1R). في ظل الظروف الفيزيولوجية المرضية ، يمكن تنشيط RAAS التقليدي لإحداث تضيق الأوعية والتضخم ، وبالتالي تعزيز ارتفاع ضغط الدم وتلف الكلى [22]. على العكس من ذلك ، فإن RAAS غير الكلاسيكي المكون من ACE 2- ANG - (1-7) - محور مستقبل MAS يوازن التأثيرات الضارة لإشارات ANG II.

وتجدر الإشارة إلى أن كلا محوري RAAS قد تم ربطهما ببرمجة الجنين [23 ، 24]. على الرغم من أن الحصار المفروض على RAAS الكلاسيكي يوفر الأساس المنطقي للعلاجات الحالية الخافضة للضغط والوقاية من الكلى [25] ، إلا أن هناك بيانات محدودة حول ما إذا كان الاستهداف المبكر لـ RAAS يمكن أن يمنع ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية.

لذلك ، في المراجعة ، نقدم تحديثًا معاصرًا لـ RAAS ، موضحًا دوره في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى من الأصول التنموية والتأكيد على ارتباطاته بالآليات الأخرى. نسلط الضوء أيضًا على تدخلات إعادة البرمجة المحتملة التي تستهدف RAAS للوقاية من البرمجة التنموية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى. استرجعنا الأدبيات ذات الصلة من جميع المقالات المفهرسة في PubMed / MEDLINE. استخدمنا الكلمات الرئيسية التالية ومجموعاتها: "الرينين" ، "أنجيوتنسين" ، "مرض الكلى المزمن" ، "البرمجة التنموية" ، "DOHaD" ، "النسل" ، "الأم" ، "التولد الكلوي" ، "النيفرون" ، "البرورينين مستقبلات "،" الألدوستيرون "،" مستقبلات القشرانيات المعدنية "،" الحمل "،" النسل "،" إعادة البرمجة "،" مولد الأنجيوتنسين "،" الإنزيم المحول للأنجيوتنسين "، و" ارتفاع ضغط الدم ". ثم تم اختيار دراسات إضافية وتقييمها بناءً على المراجع المناسبة في الأوراق البحثية المؤهلة. وأجري البحث الأخير في 30 كانون الثاني (يناير) 2021.

فائدة استخراج القسطرة tubolosa:علاج أمراض الكلى

2. RAAS والكلى المبرمجة

2.1. RAAS داخل الكلى

تعد الكلية هدفًا رئيسيًا للمكونات المختلفة لـ RAAS التي تشمل prorenin / renin و ANG II و ANG III (ANG- (2-8)) و ANG- (1-7) و ANG IV (ANG- (3– 8)) ، ANG- (1–9) ، والألدوستيرون [26]. رينين يبدأ سلسلة من الأحداث في RAAS. الكلى هي العضو الوحيد المعروف الذي يحدث فيه تحويل البرورينين إلى الرينين [27]. يتم تحرير ركيزة RAS ، مولد الأنجيوتنسين (AGT) من الكبد ويتم شقها بواسطة الرينين لتوليد ANG I. يوجد ACE عالميًا في العديد من أنواع الخلايا والأنسجة / الأعضاء. يُعرف ACE في المقام الأول بقدرته على شطر ANG I إلى ANG II ، بينما يشق ليس فقط ANG I ولكن أيضًا العديد من الركائز الأخرى بما في ذلك البراديكينين [28]. يحفز ANG II AT1R لتعزيز إعادة امتصاص الصوديوم ورفع ضغط الدم [29]. على العكس من ذلك ، فإن مستقبل ANG II من النوع 2 (AT2R) هو النوع الآخر من مستقبلات ANG II ، والذي يتوسط في توسع الأوعية. في قشرة الغدة الكظرية ، يعمل ANG II على إطلاق الألدوستيرون. يعزز الألدوستيرون احتباس الصوديوم عن طريق تحفيز ناقل الصوديوم في الأنابيب البعيدة للكلى ، وبالتالي يرفع ضغط الدم. وتجدر الإشارة إلى أن RAAS الكلوي يتميز بأعلى تركيزات الأنسجة من ANG II [30]. في الكلى ، يمكن أيضًا استقلاب ANG II إلى ANG III (ANG- (2-8)) بواسطة aminopeptidase A (APA). في المقابل ، تتم معالجة ANG III إلى ANG IV (ANG- (3-8)) بواسطة aminopeptidase N (APN) [30].

من ناحية أخرى ، يحول ACE2 ، وهو متماثل لـ ACE ، ANG II إلى ANG- (1-7) أو يحول ANG I إلى ANG- (1–9) [31]. يحفز ANG- (1-7) تأثيرات مدر للبول ومدر للبول ، لصالح توسع الأوعية عن طريق وساطة مستقبل MAS [24]. يمكن أيضًا تحويل ANG I إلى ANG- (1-7) بواسطة endopeptidase neprilysin (NEP) [30]. في المقابل ، يمكن معالجة ANG- (1-7) إلى (ANG- (2-7)) بواسطة APA ، واستقلابها أيضًا بواسطة APN لتوليد ANG- (3-7) [30]. على الرغم من أن معظم دراسات RAS ركزت بشكل أساسي على ANG II ، إلا أن أجزاء الببتيد الأخرى Ang - (1-7) ، ANG III (ANG- (2-8)) ، ANG IV (ANG- (3-8)) ، تم تحديد ANG- (2-7) و ANG- (3-7) على أنها نشطة بيولوجيًا محتملة [30]. نظرًا لأن الببتيدات المختلفة في RAAS يمكن أن تعمل في تناغم أو في معارضة ، وأن التغييرات الدوائية في RAAS تؤدي إلى تغييرات متزامنة في ببتيدات ANG المختلفة والتعديلات التعويضية في وفرة / نشاط إنزيمات RAAS المشاركة ، فمن الضروري إجراء المزيد من الأبحاث المكثفة لفهم مدى تعقيد شبكة ببتيدات RAAS وكيف يؤثر نظام الشبكة هذا على البرمجة الكلوية. يوضح الشكل 1 معالجة ببتيدات ANG المختلفة في RAAS في الكلى

2.2. الكلى المبرمجة: سبب لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى عند البالغين؟

تتكون الكلى البشرية من نيفرون تتراوح بين 250 ، 000 إلى 1.1 مليون لكل كلية [32]. النيفرون هو الوحدة الوظيفية للكلية ، ولكن هناك تنوع كبير مع 10- أضعاف الفروق الفردية [32]. يبدأ تكوين النيفرون ، أي تولد الكلية ، في اليوم التاسع ويستمر حتى الأسبوع السادس والثلاثين من الحمل عند البشر [33]. يحدث بدء تطور الكلى عندما يغزو نتوء برعم الحالب من القناة الكلوية مجموعة من الخلايا اللحمية المتوسطة الموجودة في النهاية الذيلية للحبل الكلوي. يُعرف تكوين برعم الحالب بالتشكل المتفرّع [34] ، والذي يؤدي إلى تكوين النيفرون وتجميع البول

النظام. المنظم الرئيسي لنمو برعم الحالب الأولي والتفرع هو عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF) [35]. تتشكل أسلاف النيفرون على شكل ظهارة لتشكيل الحويصلة الكلوية ، والتي تمتد إلى الجسم على شكل حرف S قبل أن تتطور بالكامل إلى نيفرون. هناك زيادة أسية في النيفرون بين 18 و 32 أسبوعًا. خلال الثلث الثالث من الحمل ، يكتمل تطور النيفرون بين الأسبوعين 32 و 36 من الحمل [32]. وفقًا لذلك ، تكتمل عملية تكوين الكلية بشكل طبيعي عند الأوان. وبالتالي ، من المحتمل أن يكون لدى الأطفال المبتسرين نقص في نفرون الموهبة عند الولادة. ومع ذلك ، فإن عدد النيفرون عند الخدج لا يعتمد فقط على عمر الحمل ولكن أيضًا على البيئة داخل الرحم والرعاية في الفترة المحيطة بالولادة. يمكن أن يتسبب خلل التفرع المتفرّع في انخفاض نسبة النيفرون ونطاق واسع من سوء النمو الكلوي ، أي التشوهات الخلقية في الكلى والمسالك البولية (CAKUT).

جاء الدعم المهم لبرمجة الكلى من الدراسة الأترابية للولادة في المجاعة الهولندية ، والتي كشفت أن سوء التغذية أثناء الحمل له عواقب طويلة الأمد على صحة البالغين ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى [36،37]. ربطت العديد من الدراسات الوبائية الخداج وانخفاض الوزن عند الولادة كعوامل خطر لأمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم في وقت لاحق من الحياة [38-40]. يمكن أن ينتج انخفاض الوزن عند الولادة عن تقييد النمو داخل الرحم (تأخر النمو داخل الرحم) أو الولادة المبكرة المرتبطة بانخفاض عدد النيفرون [32،33،41]. يؤدي انخفاض عدد النيفرون إلى فرط الترشيح الكبيبي التعويضي وارتفاع ضغط الدم الكبيبي. يبدأ هذا حلقة مفرغة ، مع فقدان النيفرون الإضافي الذي يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم ، وانخفاض في وظائف الكلى ، وقد ينتهي بمرض الكلى المزمن.

ومع ذلك ، لا يمكن تحديد عدد النيفرون في البشر الأحياء. على الرغم من أن استخدام الجسيمات النانوية القائمة على الفيريتين كعامل تباين مستهدف في التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لقياس عدد النيفرون في الكلى البشرية قد أحرز بعض التقدم [42] ، فإن التحقق من صحة طريقة للتقييم غير الجراحي في الجسم الحي لوقف النيفرون يستحق اهتمامًا أكبر .

2.3 تأثير RAAS في البرمجة الكلوية

في الكلى النامية ، يتم التعبير عن مكونات RAAS بشكل كبير وتلعب دورًا مهمًا في التوسط في التشكل الكلوي والوظيفة الفسيولوجية [43 ، 44]. في الجرذان ، يمكن اكتشاف جميع مكونات RAAS في الكلى الجنينية من 12 إلى 17 يومًا من الحمل ، وهي أعلى في الأجنة والفئران حديثي الولادة مقارنة بالفئران البالغة [44]. في البشر ، تم تجنب الأدوية التي تتداخل مع RAAS (على سبيل المثال ، مثبطات ACE [ACEIs] أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين [ARBs]) في النساء الحوامل بسبب اعتلال الأجنة ACEI / ARB وسوء النمو الكلوي [45]. ارتبط الخداج بزيادة في مستويات الرينين في البلازما ومستويات ANG II ، بالإضافة إلى نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين [46]. الحيوانات التي تفتقر إلى جينات RAAS تتطور بشكل ملحوظ إلى شذوذ في الكلى [47 ، 48]. من ناحية أخرى ، فإن الحيوانات المعدلة وراثيا لجينات RAS تظهر ارتفاع ضغط الدم [49]. يؤدي حصار RAAS مع ARB losartan خلال الأيام من 1 إلى 12 من عمر ما بعد الولادة في الجرذ (أثناء مرحلة تكوّن الكلية) إلى انخفاض عدد النيفرون وارتفاع ضغط الدم في مرحلة البلوغ [50].

تم تقييم بعض عوامل الخطر لتطوير ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى في الدراسات البشرية. ومع ذلك ، لا يمكن لهذه الدراسات القائمة على الملاحظة في حد ذاتها أن تؤسس بشكل مباشر علاقة سببية بين الإهانات المبكرة ومرض البالغين. بالإضافة إلى ذلك ، لا توضح هذه الدراسات البشرية الآليات الجزيئية التي يتم من خلالها إنشاء ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى وتوفر إستراتيجية إعادة البرمجة. نتيجة للاعتبارات الأخلاقية المتعلقة بما هو ممكن أو غير ممكن في الدراسات البشرية ، فإن النماذج الحيوانية لها أهمية كبيرة. نظرًا لأن الدراسات البشرية بها العديد من القيود ، فقد تم إنشاء نماذج حيوانية لاستكشاف أنواع الإهانات التي تقود البرمجة الكلوية ، والآليات المحتملة للبرمجة الكلوية ، والفترات الضعيفة أثناء نمو الكلى ، واستراتيجيات إعادة البرمجة المحتملة.

مستخلص توبولوسا cistanche tubolosa: يعالج أمراض الكلى

3. نماذج حيوانية للبرمجة الكلوية: تأثير RAAS

3.1. البرمجة الكلوية ذات الصلة بـ RAAS في النماذج الحيوانية

يتم الآن إنشاء عدد متزايد من النماذج الحيوانية لدراسة ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى في البرمجة التنموية. كما تمت مراجعته في مكان آخر [٦-١٠ ، ١٣ ، ١٤ ، ١٨-٢٠] ، العديد من التأثيرات البيئية في الحياة المبكرة التي يمكن أن تبرمج الكلى مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى في وقت لاحق من الحياة ، مثل سوء تغذية الأم ، وأمراض الأم ، وتدخين الأم ، و التعرض للأدوية أو السموم البيئية. يلخص الجدول 1 الدراسات التي أجريت على الحيوانات التي توضح العلاقة بين RAAS الشاذ ، والإهانات المبكرة ، وارتفاع ضغط الدم اللاحق وأمراض الكلى في النسل البالغ [51-88]. تقتصر المراجعة الحالية فقط على الإهانات البيئية التي تحدث أثناء فترة تكوّن الكلية ، مع التركيز على البرمجة الكلوية المرتبطة بـ RAAS.

في هذه المراجعة ، تتراوح أنواع الحيوانات من الفئران [51–60،62،63،65–69،71،73–77،79،80،82-87] ، الفئران [61،72،78،81] ، الأرانب [ 70] ، والغنم [64،88]. كانت الجرذان والفئران هي الأنواع الحيوانية السائدة المستخدمة في الأبحاث لدراسة ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية. على عكس تكوّن الكلية في الإنسان ، الذي يكتمل في الرحم ، يستمر التطور الكلوي في القوارض لمدة تصل إلى أسبوعين بعد الولادة [89]. وفقًا لذلك ، يمكن للعوامل البيئية ليس فقط أثناء الحمل ولكن أيضًا في فترة الرضاعة المبكرة أن تضعف نمو الكلى في القوارض ، مما يؤدي إلى البرمجة الكلوية وأمراض الكلى عند البالغين. يوضح الجدول 1 النتائج التي تم تقييمها في الفئران التي تتراوح من 4 إلى 90 أسبوعًا من العمر. بما أن سنة بشرية واحدة تساوي أسبوعين من الفئران في مرحلة البلوغ [90] ، فإن معظم النتائج التي تم تقييمها تساوي الأعمار البشرية من الرضاعة إلى منتصف مرحلة البلوغ. ومع ذلك ، لا توجد معلومات أساسية فيما يتعلق بالحيوانات الكبيرة لدراسة تأثير RAAS على ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصل النمائي.

يشير الجدول 1 إلى أن سوء تغذية الأمهات هو العامل الأكثر شيوعًا المرتبط بأمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم الناشئ عن النمو. يمكن أن تتسبب مجموعة متنوعة من الإهانات الغذائية في البرمجة الكلوية ، بما في ذلك الاستهلاك العالي للسكروز [51] ، والنظام الغذائي عالي الفركتوز [52،53] ، وتقييد البروتين [58-63] ، وتقييد السعرات الحرارية [64] ، والنظام الغذائي عالي الدهون [65،66] ] ، ونظام غذائي عالي الملح [67] ، وكمية منخفضة من الملح [68]. ثانيًا ، مرض الأم يتدخل أيضًا في البرمجة الكلوية. تشمل هذه الحالات الطبية أثناء الحمل ارتفاع ضغط الدم [69،70] ، ومرض الكلى المزمن [71] ، والسكري [72،73] ، والانفصال المزمن [74] ، وتسمم الحمل [75] ، والعدوى [76] ، وقصور المشيمة [77] ، ونقص الأكسجة. [78]. هناك عامل آخر يعيق البرمجة الكلوية وهو التعرض للمواد الكيميائية أو السموم البيئية ، مثل التدخين [79،80] والكافيين [81] و 2،3،7 8- رباعي كلورو ثنائي بنزو بي ديوكسين (TCDD) [82] . علاوة على ذلك ، يمكن أن تبدأ البرمجة الكلوية بأدوية مثل pyrrolidine dithiocarbamate [83] أو الجلوكوكورتيكويد [84-88].

النتيجة الكلوية الضائرة الأكثر شيوعًا لبرمجة الكلى التي يتم دراستها هي ارتفاع ضغط الدم [51-65،67-88]. تم إثبات بيلة الألبومين في ذرية ولدت من أمهات مع تقييد البروتين [58] ، ومرض السكري [72] ، أو نقص الأكسجة [78]. تم الإبلاغ عن معدل الترشيح الكبيبي (GFR) ، وهو مؤشر لوظيفة الكلى ، على أنه انخفض [66،76] ، أو غير متغير [54،55،59،60] ، أو حتى يزداد [58] في نماذج مختلفة من البرمجة الكلوية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن انخفاض عدد النيفرون [57،76،78،79] ، والتضخم الكلوي [71] ، والتضخم الكبيبي [78] ، والإصابة البينية الأنبوبية [66،78] هي عيوب مورفولوجية رئيسية تم الإبلاغ عنها. تشير هذه الملاحظات إلى أن البرمجة الكلوية لا تعتمد على عامل معين وأنها تعرض مجموعة واسعة من الأنماط الظاهرية.

3.2 الرينين ، (برو) الرينين ، ومستقبلاتهم في البرمجة الكلوية

ترتبط النتائج الكلوية العكسية بزيادة الرينين [53،74،75،78،81،83،85 ، 86] و / أو PRR [74،85] في معظم وليس كل النماذج الحيوانية (انظر الجدول 1 ). يتم تصنيع الرينين بشكل رئيسي عن طريق الخلايا المجاورة للكبيبات ، الموجودة في الشرايين الواردة في الكلى مثل مادة البربرورينين [91]. يتم قطع إشارة الببتيد أثناء النقل ويولد البرورينين. عن طريق انقسام 43- جزء طرفي من الحمض الأميني N ، يتحول البرورينين بعد ذلك إلى الرينين النشط. تفرز الكلى كلاً من الرينين والبرورينين في الدورة الدموية. بصرف النظر عن شق AGT لتوليد ANG I ، فإن الرينين يربط PRR. يرتبط هذا المستقبل أيضًا بالبرورينين. يتم ترميز بروتين PRR لـ Atp6ap2 (بروتين ملحق ATPase 6 2). يوجد بروتين PRR في ثلاثة أشكال: (1) شكل كامل الطول 35-39 كيلو دالتون يتكون من 3 مجالات ، (2) شكل قابل للذوبان 28 كيلو دالتون ، و (3) شكل مبتور [91].

نظرًا لأن سلسلة RAAS تبدأ مع الرينين ، فإنها تثير السؤال حول هل يمكن منع RAAS عند نقطة تنشيطه (أي الرينين) لمنع البرمجة الكلوية؟ أول مثبط الرينين الانتقائي ، أليسكيرين ليس أدنى من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و ARBs لخفض ضغط الدم وقد تم تقييمه كعقار فعال خافض للضغط [92]. يثبط Aliskiren الرينين عن طريق الارتباط بموقعه التحفيزي ، وبالتالي تثبيط نشاط الرينين والبرورينين ، لمنع RAS. ومع ذلك ، تظل مستويات الرينين والبرورينين مرتفعة ، مما قد يؤدي إلى تحفيز إشارة PRR بطريقة مستقلة عن ANG II.

حاليًا ، تم تحديد PRR لجوانبها متعددة الوظائف ، بما في ذلك (1) PRR يعزز RAAS عن طريق تحفيز إنتاج ANG I ، (2) PRR يحفز كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK) ، (3) PRR مطلوب باعتباره a الوحدة الفرعية لـ V-ATPase ، والتي تنقل البروتونات عبر غشاء البلازما ، و (4) PRR تتفاعل مع كل من Wnt / -catenin الكنسي ومسارات Wnt / قطبية الخلية المستوية (PCP) ، والتي تعتبر ضرورية للتطور الجنيني. ، 93،94].

أظهرت العديد من التقارير أن مسار إشارة PRR يمكن أن يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم المعتمد على ANG II [91]. أظهرت الحيوانات فرط التعبير عن البرورينين ارتفاع ضغط الدم الشديد [95]. على عكس مكونات RAS الأخرى ، فإن الفئران التي تم إخراجها من PRR تكون قاتلة أو حتى خاصة بالأنسجة ولديها متوسط ​​عمر متوقع قصير [96] ، مما يشير إلى وظيفة حاسمة لـ PRR وهي (pro) مستقلة عن الرينين. ومع ذلك ، لا يوجد حاليًا سوى القليل من الأدلة حول دور مسار تحويل إشارة PRR المستقل عن ANG II في ارتفاع ضغط الدم المبرمج.

أظهر تقريرنا السابق أن إعطاء ديكساميثازون (DEX) قبل الولادة زاد الرينين (تغيير الطية=2. 41) و PRR (تغيير الطية=2. 37) تعبير الرنا المرسال أثناء مرحلة تكوين الكلية [85]. كانت الزيادة في تعبير الرينين مستمرة حتى عمر 4 أشهر وكانت مرتبطة بارتفاع ضغط الدم ، مما يشير إلى تأثير PRR على ارتفاع ضغط الدم المبرمج الناجم عن DEX. بعد ذلك ، لاحظنا أن ارتفاع نسبة الفركتوز لدى الأمهات زاد من تعبير الرينين الكلوي من يوم واحد (تغيير الطية=3. 05) إلى 3 أشهر (تغير الطية=3. 38) من العمر [97]. تتوافق هذه النتائج مع الدراسات السابقة التي تظهر زيادة نشاط الرينين البلازمي في النسل في مجموعة متنوعة من نماذج البرمجة [62،63،68]. توجد معلومات موثوقة قليلة حاليًا فيما يتعلق ببروتين PRR وإشاراته النهائية في النماذج الحيوانية لبرمجة الكلى. ما إذا كان انخفاض التعبير PRR يمكن أن يفسر عدم وجود تأثيرات تعتمد على PRR أثناء تثبيط RAS لا يزال بحاجة لمزيد من التوضيح [94]. علاوة على ذلك ، لاحظنا أن مسارات إشارات المصب لمسارات إشارة PRR و MAPK و Wnt تم تحديدها على أنها مسارات موسوعة كيوتو المهمة للجينات والجينومات (KEGG) في كلية النسل باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي من الجيل التالي في نموذج تثبيط NO [ 98]. اقترحت كل هذه النتائج أن مسار PRR قد يكون هدفًا علاجيًا لارتفاع ضغط الدم المبرمج.

يتم توضيح المسارات التنظيمية المتعلقة بـ PRR في نماذج البرمجة المختلفة في الشكل 2.

3.3 محور RAAS الكلاسيكي في البرمجة الكلوية

توجد نتائج متضاربة فيما يتعلق برفع وتنظيم مكونات RAAS الكلاسيكية (الجدول 1) ، ويرجع ذلك في جزء كبير منه إلى النطاق العمري الواسع الذي تم فيه تقييم النسل. في معظم الدراسات ، أصيب الأبناء البالغون بارتفاع ضغط الدم ومرض الأطفال بالتزامن مع زيادة التعبير عن إنزيم ACE [64–66،72،74،76،82، 86] و AT1R [51،54،55،59 ، 62،63،67،69،72–74،78–81،84] ، ونشاط ACE [73،77،88].

لقد فحصت دراسات قليلة جدًا RAAS بالاشتراك مع البرمجة الكلوية في مراحل نمو مختلفة. في نموذج جرذ النظام الغذائي منخفض البروتين للأم [56] ، تم قمع التعبير الكلوي AT1R عند الولادة ، في حين تم تنظيم تعبيره عند 4 أسابيع من العمر. في نموذج برمجة كلوي آخر ناتج عن قصور المشيمة في جرذ سبراج داولي ، أصيب النسل البالغ بارتفاع ضغط الدم بالتزامن مع زيادة الرينين و AGT mRNA ، بالإضافة إلى زيادة نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في عمر 16 أسبوعًا [77]. على العكس من ذلك ، انخفض تعبير الرينين و AGT مرنا عند الولادة [77]. مجتمعة ، اقترحت هذه النتائج في نماذج البرمجة الكلوية استجابة عابرة ثنائية الطور مع تقليل تنظيم مكونات RAAS الكلاسيكية في مرحلة حديثي الولادة التي تصبح طبيعية مع تقدم العمر. قد تؤدي الإهانات المختلفة في وقت مبكر من الحياة إلى اضطراب هذا التطبيع لدى البالغين ، لدرجة أن محور RAS الكلاسيكي يتم تنشيطه بشكل غير لائق مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وتطور أمراض الكلى في النسل البالغ. بالإضافة إلى ذلك ، يساهم قمع حديثي الولادة الشاذ للـ RAAS داخل الكلى في حدوث تغييرات في مورفولوجيا الكلى [9] ، وهو ما يتفق مع الدراسات التي تشير إلى أن الحصار المفروض على RAAS بواسطة ACEI أو ARB [45].

من الجدير بالذكر أن التنشيط الشاذ لـ RAAS يمكن أن يكون عبر الأجيال. في نموذج النظام الغذائي للأم عالي الفركتوز [99] ، لوحظ ارتفاع ضغط الدم في ذرية الجيل الأول والثاني ، مع زيادات قصوى في مستويات الدم من الرينين ، ANG II ، والألدوستيرون في ذرية الجيل الثالث. بالإضافة إلى ذلك ، أدى تناول الأمهات عالي الفركتوز إلى زيادة تعبير الرنا المرسال الكلوي عن ACE و AT1R على مدى أجيال متعددة من النسل حتى الجيل الثالث. ستكون هناك حاجة متزايدة لفهم أفضل لما إذا كان التنشيط عبر الأجيال لـ RAAS له تأثير محتمل على نماذج أخرى من البرمجة الكلوية.

3.4. محور RAAS غير الكلاسيكي في البرمجة الكلوية

نظرًا لأن محور RAAS غير الكلاسيكي يعارض عمومًا إجراءات محور RAAS الكلاسيكي ، فإن نغمة منخفضة من ACE 2- ANG - (1-7) - نظام مستقبلات MAS يُعتبر أنه يساهم في تلك الأمراض أيضًا . مثل محور RAAS الكلاسيكي ، تم أيضًا ربط المحور غير الكلاسيكي لـ RAAS ببرمجة الجنين [24]. يوضح الجدول 1 أن الأبناء البالغين قد أصيبوا بارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى بالتزامن مع مسار RAAS غير التقليدي في العديد من نماذج البرمجة الكلوية ، بما في ذلك النظام الغذائي الأمومي منخفض البروتين [61] ، CKD الأمومي [71] ، سكري الأمهات [72] ، ونموذج التعرض للجلوكوكورتيكويد [87،88]. ومع ذلك ، كانت التقارير تتعارض مع زيادة تعبير ACE2 في نموذج التعرض للضوء المستمر [74].

3.5 الألدوستيرون في البرمجة الكلوية

الألدوستيرون هو المنظم الرئيسي لاستتباب الصوديوم. إن المصل والإيزوفورم 1 الذي ينظم الجلوكوكورتيكويد (SGK1) هو الوسيط الرئيسي لعمل الألدوستيرون في النيفرون البعيد لتنظيم جميع ناقلات الصوديوم تقريبًا [100]. بالمقارنة مع المكونات الأخرى في RAAS ، تم إيلاء اهتمام أقل لتقييم تأثير الألدوستيرون في النماذج الحيوانية لبرمجة الكلى. كما هو موضح في الجدول 1 ، أظهر تقرير واحد فقط أن مستوى الألدوستيرون المنتشر كان مرتفعًا في 8- ذرية بعمر أسبوع ولدت لأمهات تعرضت لنظام غذائي منخفض البروتين [57]. ومع ذلك ، تمت دراسة ناقلات الصوديوم الكلوية في عدة نماذج من البرمجة الكلوية ، مثل إعطاء الجلوكورتيكويد قبل الولادة [84101] ، والنظام الغذائي منخفض البروتين [58102] ، ونموذج التعرض المستمر للضوء [74] ، والنظام الغذائي المركب عالي الفركتوز والملح [103] ]. أظهرت العديد من الإهانات المبكرة للحياة أن البرمجة الكلوية مرتبطة بزيادة مستويات الرنا المرسال ووفرة البروتين للعديد من ناقلات الصوديوم مثل مبادل هيدروجين الصوديوم من النوع 3 (NHE3) ، Na-K -2 Cl cotransporter (NKCC2) ، Na plus / الوحدة الفرعية K plus ATPase a1 (NaKATPase) ، و Na plus / Cl- cotransporter (NCC). من الجدير بالذكر أنه يمكن تنشيط SGK1 عن طريق الجلوكوكورتيكويد والملح ، باستثناء الألدوستيرون [104]. لذلك ، إذا تم تنظيم ناقلات الصوديوم الشاذة في النماذج الحيوانية المذكورة أعلاه من البرمجة الكلوية بشكل مباشر بواسطة الألدوستيرون أو لا تنتظر المزيد من التصفية. علاوة على ذلك ، تُظهر الأدلة الناشئة أن ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الفركتوز مرتبط برفع تنظيم ناقل الصوديوم NHE3 وناقل الأنيون المفترض 1 (PAT1) ، لتحفيز امتصاص الصوديوم والكلوريد [105]. نظرًا لأن الكثير من العمل السابق الذي يدرس إجراءات RAAS قد درس بشكل مباشر ناقلات الصوديوم ، فستكون هناك حاجة إلى فهم التفاعل بين RAAS وناقل الكلوريد في ارتفاع ضغط الدم بشكل أفضل.

الحياة الصحراوية

4. الدور المركزي لـ RAAS في التوسط في الآليات المشتركة الكامنة وراءهاالبرمجة الكلوية

في ضوء الإهانات المختلفة في وقت مبكر من الحياة التي تؤدي إلى نتائج كلوية مماثلة في ذرية البالغين ، قد تكون هناك بعض الآليات الشائعة للإمراض في البرمجة الكلوية. حتى الآن ، تم تحديد العديد من الآليات المحددة لشرح البرمجة الكلوية. تتضمن هذه الآليات RAAS الشاذة ، الإجهاد التأكسدي ، نقص أكسيد النيتريك (NO) ، dysbiosis الأمعاء الدقيقة والكائنات الحية الدقيقة ، وإشارات استشعار المغذيات غير المنظمة ، والتنظيم اللاجيني ، وانخفاض عدد النيفرون [6-10 ، 13 ، 18-20]. من المهم ملاحظة أنه من بين هذه الآليات المقترحة ، ترتبط RAAS ارتباطًا وثيقًا بالآخرين كمحور في تحديد عمليات البرمجة الكلوية. التفاعل بين RAAS والآليات المقترحة الأخرى الكامنة وراء البرمجة الكلوية استجابة للإهانات السلبية المبكرة في الحياة موضحة في الشكل 3. وستتم مناقشة كل آلية بدورها.

4.1 الاكسدة

كما تمت مراجعته في مكان آخر [106،107] ، فإن الدور الرئيسي للإجهاد التأكسدي المتورط في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التنموية مدعوم بالعديد من الدراسات السريرية والتجريبية. يؤدي عدم توازن نظام الدفاع عن مضادات الأكسدة وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) إلى إجهاد تأكسدي يؤثر على نمو الجنين [108]. تشير البيانات المأخوذة من نماذج حيوانية متعددة إلى الإجهاد التأكسدي المتضمن في البرمجة الكلوية [106107]. من بينها ، كلا من RAAS الشاذة والإجهاد التأكسدي مرتبطان بالبرمجة الكلوية في نماذج التعرض لـ DEX قبل الولادة [84] ، النظام الغذائي للأم عالي الفركتوز [53] ، نظام غذائي عالي الدهون [66] ، CKD الأمومي [71] ، تسمم الحمل [75] ] ، وتعرض الأم لـ TCDD والديكساميثازون [82] ، ونظام DEX قبل الولادة بالإضافة إلى نظام غذائي عالي الدهون بعد الفطام [86]. من المعروف أن ANG II الذي يعمل عبر AT1R هو منشط قوي لـ NADPH أوكسيديز في الكلى ، لدرجة أنه يعزز إنتاج ROS المتورط في تطور ارتفاع ضغط الدم [109]. من ناحية أخرى ، يلعب تعزيز AGT المعتمد على ROS دورًا في تطور اعتلال الكلية السكري [110].

في نموذج البرمجة الكلوية ، لاحظنا أن التنشيط غير المناسب لـ RAAS يمكن استعادته عن طريق العلاج بمضادات الأكسدة [86]. تم الإبلاغ عن أن ثنائي ميثيل فومارات (DMF) ينشط العامل 2 المشتق من العامل النووي 2- (Nrf2 ، وهو لاعب رئيسي في الدفاع عن مضادات الأكسدة) ويحمي من أضرار الإجهاد التأكسدي [111]. أظهر عملنا السابق أن إدارة DMF أثناء الحمل تحمي الأبناء البالغين من ارتفاع ضغط الدم المبرمج بواسطة DEX قبل الولادة بالإضافة إلى نظام غذائي عالي الدهون بعد الولادة ، والذي كان ذا صلة بتعبير mRNA الخاضع للتنظيم للرينين و AGT و ACE و AT1R [86]. على الرغم من أن التجارب السريرية تستخدم محرضات Nrf2 لعلاج CKD ، فقد ارتبط تنشيط Nrf2 بالتأثيرات غير المرغوبة مثل البيلة البروتينية والسكري الكاذب الكلوي [112،113]. إلى أي مدى يمكن أن يكون تنشيط Nrf2 مفيدًا لـ CKD ، وكيف أن Nrf2 والإجهاد التأكسدي مترابطان مع RAAS ، هي قضايا تنتظر المزيد من التوضيح.

أظهر تقرير آخر أن التأثيرات الوقائية للميلاتونين ، أحد مضادات الأكسدة القوية ، ضد ارتفاع ضغط الدم المبرمج يُعزى إلى زيادة مستويات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE2) في الكلى [75]. علاوة على ذلك ، قمنا سابقًا بفحص نموذج ارتفاع ضغط الدم الناجم عن التعرض للضوء عند الأم ووجدنا أن علاج الميلاتونين الأمومي يحمي النسل من ارتفاع ضغط الدم ويتزامن مع زيادة التعبير الكلوي ACE2 [74]. أيضًا ، منع العلاج بالميلاتونين ارتفاع ضغط الدم لدى النسل بالتزامن مع زيادة وفرة بروتين ACE2 في نموذج تقييد السعرات الحرارية للأم [114]. تشير هذه الملاحظات إلى أن التفاعل بين RAAS والإجهاد التأكسدي متورط في البرمجة الكلوية وبالتالي النتائج الكلوية السلبية.

4.2 كفاءة أكسيد النيتريك

حظي دور عدم القدرة في التوسط في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية باهتمام كبير [19،115]. أحد الأسباب الرئيسية لعدم وجود نقص ناتج عن زيادة ثنائي ميثيل الأرجينين غير المتماثل (ADMA) ، وهو مثبط داخلي لـ NOS [116]. تم اعتبار استهداف مسار ADMA / NO لخفض ADMA واستعادة NO أسلوب إعادة برمجة لمنع البرمجة الكلوية وبالتالي ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى [19،115].

يمكن أن يقلل ANG II من التوافر الحيوي من خلال تعزيز الإجهاد التأكسدي ، بينما NO قادر على موازنة التأثير المضيق للأوعية لـ ANG II [117]. في نموذج التعرض للأم L-NG- Nitro arginine methyl ester (L-NAME ، مثبط لـ NO synthase) ، تسبب استنفاد NO في ارتفاع BP بالتزامن مع زيادة تعبير mRNA عن الرينين والإنزيم المحول للأنجيوتنسين في نسل الكلى [75]. في نموذج آخر للبرمجة الكلوية ، أدى الحصار المفروض على RAAS بواسطة aliskiren إلى حماية نسل الفئران البالغة ضد ارتفاع ضغط الدم المبرمج عن طريق تقييد السعرات الحرارية للأم في [118]. لا يتم توجيه التأثير الوقائي لـ aliskiren فقط على RAAS ولكن أيضًا من خلال تنظيم مسار NO ، والذي يمثله انخفاض مستويات ADMA في البلازما وزيادة مستويات أكاسيد النيتروجين (NO 2- بالإضافة إلى NO 3-) [ 118]. على غرار نماذج البرمجة الكلوية ، تم الإبلاغ عن علاج أليسكيرين المبكر لمنع تطور ارتفاع ضغط الدم المرتبط بانخفاض مستويات البلازما ADMA في الفئران ذات الضغط العفوي (SHRs) ، وهو النموذج الأكثر استخدامًا لارتفاع ضغط الدم [119]. نظرًا لأن التوازن بين مسار ADMA / NO و RAAS يلعب دورًا حاسمًا في التسبب في البرمجة الكلوية ، فستكون هناك حاجة متزايدة لفهم آليات إجراءات RAAS على البرمجة الكلوية بشكل أفضل ، مع التركيز على تفاعلها مع NO .

4.3 انخفاض عدد النيفرون

يؤدي الخلل في عدد النيفرون إلى ارتفاع ضغط الشعيرات الدموية الكبيبية وفرط الترشيح الكبيبي ، مما يؤدي بالتالي إلى مزيد من فقدان النيفرون في وقت لاحق من الحياة [8]. وفقًا لذلك ، تم اعتبار انخفاض عدد النيفرون كآلية حيوية أساسية للبرمجة الكلوية. تدعم العديد من الدراسات الوبائية أن انخفاض الوزن عند الولادة والخداج ، وهما واسمتان بديلتان لعدد النيفرون ، هما عاملان خطر للإصابة بارتفاع ضغط الدم عند البلوغ وأمراض الكلى [120-122]. في الفئران ، أظهر النسل البالغ انخفاض عدد النيفرون عندما كانت إدارة DEX لمدة يومين في أيام الجنين 13-14 أو 17-18 [101]. أشارت هذه النتائج إلى وجود نوافذ تطورية للتأثر بالظروف البيئية أثناء نمو الكلى. كما ذكرنا سابقًا ، فإن الحصار المفروض على RAAS في الرضاعة ، وهو المرحلة المتأخرة من تكوين الكلية في القوارض ، يؤدي إلى انخفاض عدد النيفرون وارتفاع ضغط الدم في مرحلة البلوغ [50].

أشارت عدة نماذج حيوانية من البرمجة الكلوية ، كما هو موضح في الجدول 1 ، إلى أن العديد من الحالات المعاكسة داخل الرحم يمكن أن تؤدي إلى انخفاض موهبة النيفرون و RAAS الشاذة بشكل متزامن ، كما في حالة تقييد بروتين الأم [56] ، وتعرض الأمهات لعديد السكاريد الدهني (LPS) [76] ] ، ونقص الأكسجة قبل الولادة [78]. أدى التعرض لنقص الأكسجة قبل الولادة إلى انخفاض عدد النيفرون بنسبة 25 بالمائة وارتفاع ضغط الدم في ذرية الفئران البالغة ، وهو مرتبط بزيادة تعبير الرنا المرسال الكلوي عن الرينين (~ 2- أضعاف) و AT1R بالإضافة إلى تركيزات الرينين ( ~ 50 بالمائة زيادة) [78].

ومع ذلك ، فإن موهبة النيفرون المنخفضة ، في حد ذاتها ، ليست ضرورية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التنموية [8]. أدوار RAAS تغيير النيفرون

لا يزال يتعين تحديد الهبات الكامنة وراء البرمجة الكلوية ولكنها موضوع اهتمام كبير.

4.4. تنظيم الوراثة الفوقية

يعد التنظيم اللاجيني آلية مهمة أخرى تقوم عليها برمجة الجنين [123]. تتكون الآليات اللاجينية من مثيلة الحمض النووي ، وتعديل هيستون ، والحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNA). تم تقييم أنماط مثيلة الحمض النووي العالمية في العديد من الأعضاء في نماذج مختلفة من البرامج التنموية ، مثل النظام الغذائي الأمومي منخفض البروتين [124] ، وتدخين الأمهات [125] ، ونقص المغذيات الدقيقة [126]. ومع ذلك ، فقد تم إيلاء اهتمام أقل للكلى. تم ربط مثيلة الحمض النووي الشاذة بارتفاع ضغط الدم من الأصول التطورية [127]. في SHR ، تكون زيادة التعبير AT1R ذات صلة بنقص المثيلة التدريجي في محفز AT1R عندما يحدث ارتفاع ضغط الدم في عمر 20 أسبوعًا [128]. ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن أن جين AT1R مفرط أو ناقص الميثيل في نماذج مختلفة من ارتفاع ضغط الدم المبرمج [23129].

بالإضافة إلى ذلك ، يحدث تعديل الهيستون اللاجيني عندما يتعرض الذيل الطرفي N لمجموعة متنوعة من التعديلات اللاحقة للترجمة [130]. واحدة من أكثر التعديلات الوراثية اللاجينية شيوعًا هي أستلة هيستون ، والتي يتم تحفيزها بواسطة هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HATs). على العكس من ذلك ، تحدد هيستون ديستيلاسز (HDACs) نزع هيستون. تم اقتراح الحديث المتبادل بين HDAC و RAAS لدفع تفرع برعم البول أثناء نمو الكلى [18]. تم الإبلاغ عن HDACs للتعبير المنظم للعديد من الجينات التي تنتمي إلى RAAS ، بما في ذلك AGT و renin و ACE و AT1R [131]. أظهرت دراستنا السابقة أن trichostatin A ، وهو مثبط HDAC ، يمنع ارتفاع ضغط الدم المبرمج الناجم عن DEX المصحوب بانخفاض في AGT و ACE و ACE2 [87].

إن ncRNAs متورط في العديد من العمليات اللاجينية [132] ، و microRNAs (miRNAs) هي الأكثر شيوعًا في الدراسة ncRNA الصغيرة. فيما يتعلق بالجينات الخاضعة للتنظيم RAAS ، اقترح تحليل مواقع ربط ميرنا بواسطة TargetScan [133] أن 368 عائلة ميرنا مختلفة تستهدف عناصر RAAS ، ومعظمها يشترك في النصوص. في نموذج تقييد البروتين للأم ، ارتبط الانتقال الكلوي من الظهارة إلى اللحمة المتوسطة بمستوى منخفض من miR -200 a و miR -141 و miR -429 [134]. أظهر تقرير آخر أن mmu-miR -27 a و mmu-miR -27 b ينظم ACE ، في حين أن mmumir -330 قلل من تنظيم AT2R في النسل المولود لسدود مع تقييد البروتين [135]. ومع ذلك ، يمكن لـ miRNA واحد تنظيم العديد من mRNAs مما يجعل فك شفرة الآليات الدقيقة المشاركة في البرمجة الكلوية أكثر صعوبة. هناك حاجة لدراسات بشرية وتجريبية إضافية لتوضيح الطبيعة الدقيقة للآليات الكامنة وراءها ولتطوير التطبيقات العلاجية المحتملة.

4.5 آحرون

هناك آليات أخرى تم الإبلاغ عنها وراء البرمجة الكلوية والتي يمكن أن تعمل RAAS بواسطتها: (1) إشارات استشعار المغذيات غير المنتظمة ، (2) دسباقتريوز الأمعاء الدقيقة ، و (3) الفروق بين الجنسين. أولاً ، يمكن أن تؤدي الإهانات التغذوية في وقت مبكر من الحياة إلى إضعاف إشارات استشعار المغذيات التي تؤثر على نمو الجنين ، وبالتالي تؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم في وقت لاحق من الحياة [136]. يمكن للمستقبلات المُفعَّلة بتكاثر البيروكسيسوم (PPAR) ، وهي إحدى إشارات استشعار المغذيات ، التوسط بواسطة إشارات استشعار المغذيات الأخرى لتنظيم التعبير عن الجينات المستهدفة PPAR [137]. وتجدر الإشارة إلى أن العديد من الجينات المستهدفة PPAR تنتمي إلى مكونات RAAS أو ناقلات الصوديوم ، مثل الرينين و SGK1 [138]. كما تمت مراجعته في مكان آخر [138] ، أشارت الأدلة الناشئة إلى أن التدخل المبكر من قبل مُعدِّلات PPAR يمكن أن يمنع فرط التوتر في الأصول التنموية. وبالتالي ، فمن المتوقع أن يتفاعل RAAS مع إشارات استشعار المغذيات لبرمجة ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى.

ثانيًا ، يمكن أن تؤدي الظروف المعاكسة داخل الرحم إلى اضطراب التوازن الميكروبي في الأمعاء ، مما يؤدي إلى نتائج سلبية لاحقة للنسل ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم [139]. أظهرت الأبحاث السابقة أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 يمارس دورًا غير تحفيزي في بيولوجيا القناة الهضمية وينظم تكوين ميكروبات الأمعاء [140]. نظرًا لأنه تم ربط dysbiosis في ميكروبيوم الأمعاء بارتفاع ضغط الدم عن طريق تعديل RAAS في القناة الهضمية [141] ، فإن هذه النتائج تشير إلى أنه قد تكون هناك علاقة بين ميكروبيوتا الأمعاء و RAAS الكامنة وراء التسبب في البرمجة الكلوية ، على الرغم من أن هذا لا يزال تخمينيًا.

أخيرًا ، هناك أدلة ناشئة تدعم وجود فروق تعتمد على الجنس في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التنموية [142،143]. من الجدير بالذكر أنه تم الإبلاغ عن RAAS كاستجابة خاصة بالجنس للإهانات البيئية [144]. أيضًا ، التغيير في استجابة النسخ الكلوي للإهانات المتنوعة يعتمد على الجنس [52،145،146]. ومع ذلك ، فإن الكثير من النماذج الحيوانية للبرمجة الكلوية ، كما هو موضح في الجدول 1 ، تحقق بشكل أساسي من الذكور فقط بدلاً من كلا الجنسين. وبالتالي ، ستكون هناك حاجة متزايدة لتوضيح تأثير RAAS على الآليات المعتمدة على الجنس وراء البرمجة الكلوية والقدرة على تطوير استراتيجيات جديدة خاصة بالجنس تستهدف RAAS لمنع ارتفاع ضغط الدم المبرمج وأمراض الكلى من أصول تنموية في كلا الجنسين.

على الرغم من الروابط الميكانيكية المتعددة الموضحة أعلاه ، فإن RAAS تعمل كوصلة مركزية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى من الأصول التنموية. يعد فهم التفاعل الأفضل بين RAAS والآليات الشائعة الأخرى بالإضافة إلى استهداف RAAS لتطوير تدخل إعادة البرمجة مفتاحًا للوقاية المبكرة أو علاج ما قبل ارتفاع ضغط الدم ومرض الكلى تحت الإكلينيكي.

شرائح tubolosa cistanche

5. الاستهداف على RAAS كاستراتيجيات إعادة البرمجة

تم سرد استراتيجيات إعادة البرمجة التي تستهدف RAAS لمنع البرمجة التنموية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى التي تم استخدامها في نماذج حيوانية مختلفة في الجدول 2 [52،63،118،119،147-154]. حاليًا ، تم الإبلاغ عن العديد من التدخلات العلاجية ، مثل مثبط الرينين [52118119] ، ACEI [63147-150] ، ARB [118151152] ، مضاد تحسس AT1R [153] ، ومنشط ACE2 [154]. الآثار الوقائية الرئيسية للتدخلات المختلفة القائمة على RAAS على النتائج الكلوية الضائرة هي ضد ارتفاع ضغط الدم [52،63،118،119،147–154] ، تليها الزلال [149] ، والضعف الكلوي [150] ، والتليف الكلوي [154]. تم فحص تأثيرات إعادة البرمجة للعلاجات القائمة على RAAS في الفئران التي تتراوح أعمارها بين 9 أسابيع و 6 أشهر ، والتي تكاد تكون مكافئة للأعمار البشرية من الطفولة إلى سن البلوغ. ومع ذلك ، ركزت معظم الدراسات على الذكور فقط ولم تختبر جرعات مختلفة. ما إذا كانت هذه الآثار المرصودة تظهر بطريقة تعتمد على الجرعة أو الجنس في انتظار مزيد من الدراسات للتوضيح.

تم اقتراح الحصار المبكر لمحور RAAS الكلاسيكي لإعادة برمجة RAAS المنشط بشكل غير مناسب لمنع ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية.

تعتبر معالجة النسل الصغير باستخدام مثبط الرينين أليسكيرين [52،118] أو كابتوبريل [63] أو ARB losartan [118،151] بين 2-4 أسابيع من العمر أكثر الفترات العلاجية شيوعًا لتعويض تأثيرات البرمجة التنموية على ضغط الدم.

حتى الآن ، يعتبر أليسكيرين مثبط الرينين الوحيد المعتمد لعلاج ارتفاع ضغط الدم. ومع ذلك ، لا يمكن أن يمنع aliskiren التفاعل بين PRR و ligand الخاص به. على الرغم من أن التأثيرات المفيدة للببتيد المثبط PRR ، وببتيد منطقة المقبض ، و PRO20 [155156] قد تم الإبلاغ عنها في النماذج الحيوانية ، فإن فعالية هذه الببتيدات في مدينة معينة مشكوك فيها [94]. وبالتالي ، من المأمول أن تصميم مثبط محدد غير ببتيد لـ PRR يمكن أن يؤدي إلى تثبيط (pro) renin-PRR في المستقبل القريب.

جميع الأعمال السابقة التي بحثت في تدخلات إعادة البرمجة درست الفئران فقط. مع اكتمال عملية تخليق الكلية في الأسبوع الثاني بعد الولادة في الجرذ ، تبدأ جميع تدخلات RAAS للوقاية من ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى في وقت مبكر بعد أسبوعين من الولادة. على الرغم من إجراء إيصال مضاد تحسس AT1R في اليوم الخامس بعد الولادة في SHRs [153] ، لم يتم فحص تأثيره على رقم النيفرون بعد.

بصرف النظر عن المحور الكلاسيكي في RAAS ، توفر الأدلة الناشئة أدوارًا وقائية للمحور غير الكلاسيكي في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ، مما يمهد الطريق لمقاربات علاجية جديدة [21]. ومع ذلك ، فقد تم إيلاء القليل من الاهتمام لتطبيق هذا النهج على ارتفاع ضغط الدم المبرمج وأمراض الكلى. وفقًا للجدول 2 ، أبلغت دراسة واحدة فقط عن تعاطي ديمينازين أسيتورات (DIZE) ، أو منشط ACE2 المفترض ، أو مع ANG - (1-7) أثناء الحمل يمكن أن يخفف من ارتفاع ضغط الدم والتليف الكلوي في ذرية SHR البالغة [154]. بسبب تنشيط ACE 2- ANG - (1-7) - محور MA له إمكانات علاجية في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ، هناك حاجة مستمرة لإجراء دراسة إضافية لتوضيح آثار إعادة البرمجة في البرمجة الكلوية. ما ينقص الأدبيات هو فهم أعمق لأهم عنصر في RAAS هو النهج المستهدف وما هو الوقت المناسب للنافذة العلاجية التي يجب استخدامها للوقاية من ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية.

6. الاستنتاجات

قدمت الأدلة الحالية بيانات قوية ولكنها غير كاملة فيما يتعلق بالدور العلاجي المحتمل للتدخلات القائمة على RAAS في ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى ذات الأصول التطورية. تقدم هذه المراجعة لمحة موجزة عن العلاجات المختلفة القائمة على RAAS والتي تُظهر الفوائد على البرمجة الكلوية ، بما في ذلك مثبطات الرينين و ACEI و ARB و AT1R antisense و ACE2 المنشط.

حتى الآن ، إحدى المشكلات الرئيسية التي لم يتم حلها هي أنه لم تتخذ أي دراسات تقريبًا منهجًا شاملاً لتقدير التعبير / النشاط في وقت واحد من الذخيرة الكاملة لمكونات RAAS في التجربة. نظرًا للطبيعة المعقدة لإشارات RAAS ، فإن تأثير إعادة البرمجة استجابة للتدخلات القائمة على RAAS في وقت مبكر من العمر ، سواء بشكل فردي أو مجتمعة ، غير مكتمل ويصعب التنبؤ به. لذلك ، هناك حاجة إلى العمل المستقبلي في تطوير منهجية مثالية للحصول على نظرة أكثر شمولية لـ RAAS وضمان تطبيق العلاج القائم على RAAS في الاتجاه الصحيح فقط. علاوة على ذلك ، يجب الانتباه إلى تحديد الجرعة المثلى بطريقة تعتمد على الجنس لتعظيم الفائدة دون زيادة السمية قبل الترجمة السريرية.

على الرغم من التقدم الكبير الذي تم إحرازه في توافر مجموعة واسعة من الأدوية القائمة على RAAS ، فقد تم إيلاء اهتمام أقل للتحقيق في آثار إعادة البرمجة على ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى. التحدي الآخر هو أن النوافذ التنموية المحددة لمختلف العلاجات القائمة على RAAS لإعادة برمجة العمليات التي تؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى لا تزال تنتظر المزيد من التوضيح.

في الوقت الحالي ، اتخذت مراجعتنا خطوة إلى الأمام من خلال ربط RAAS بارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى من الأصول التطورية ، مما قد يؤدي إلى رؤى حول التدخلات الجديدة القائمة على RAAS للوقاية من الاضطرابات المرتبطة بالبرمجة الكلوية في بيئة سريرية.

مستخلص tubolosa cistanche: تحسين وظائف الكلى

الكاتب الاشتراكات:C.-NH: ساهم في توليد المفهوم ، وصياغة المخطوطة ، والمراجعة النقدية للمخطوطة ، وتفسير البيانات ، والموافقة على المقال ؛ Y.-LT: ساهم في صياغة المخطوطة وتفسير البيانات وتوليد المفهوم والمراجعة النقدية للمخطوطة والموافقة على المقال. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:تم تمويل هذا البحث من قبل مستشفى Chang Gung Memorial ، كاوشيونغ ، تايوان ، ومنح CMRPG8J0251 و CMRPG8J0252 و CMRPG8J0253 و CMRPG8J0891 و CMRPG8J0892.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة:لا ينطبق.

تضارب المصالح:يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح. لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة ؛ في جمع البيانات أو تحليلها أو تفسيرها ؛ في كتابة المخطوطة ، أو في قرار نشر النتائج.

1 Department of Pharmacy، Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital، Kaohsiung 833، Taiwan؛ cnhsu@cgmh.org.tw

2 كلية الصيدلة ، جامعة كاوشيونغ الطبية ، كاوشيونغ 807 ، تايوان

3 قسم طب الأطفال ، مستشفى كاوشيونغ تشانغ غونغ التذكاري ، وكلية الطب بجامعة تشانغ غونغ ، كاوشيونغ 833 ، تايوان

4 معهد البحث المترجم في الطب الحيوي ، ومستشفى كاوشيونغ تشانغ غونغ التذكاري ، وكلية الطب بجامعة تشانغ غونغ ، كاوشيونغ 833 ، تايوان

مراجع

1. منظمة الصحة العالمية. ارتفاع ضغط الدم. 2019. متاح على الإنترنت: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ ارتفاع ضغط الدم (تم الوصول إليه في 12 يناير 2021).

2. Lozano، R .؛ Naghavi ، M. ؛ فورمان ، ك. ليم ، س. شيبويا ، ك. أبويانز ، ف. أبراهام ، ياء ؛ أدير ، تي. أجروال ، ر. آهن ، سي. وآخرون. الوفيات العالمية والإقليمية من 235 سببًا للوفاة لعشرين فئة عمرية في عامي 1990 و 2010: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للأمراض 2010. لانسيت 2012 ، 380 ، 2095-2128.

3. السد ، MR ارتفاع ضغط الدم والكلى: وجهات نظر حول العلاقة بين أمراض الكلى وأمراض القلب والأوعية الدموية. كلين. جيه. شركة نفرول. 2009 ، 4 ، 2045-2050.

4. هيرمان ، SM ؛ Textor ، SC ارتفاع ضغط الدم الوعائي. إندوكرينول. متعب. كلين. N. Am. 2019 ، 48 ، 765-778.

5. باسو ، ن. Terragno ، NA تاريخ اكتشاف نظام الرينين أنجيوتنسين. ارتفاع ضغط الدم 2001 ، 38 ، 1246-1249.

6. Zandi-Nejad، K.؛ لويكس ، فيرجينيا ؛ برينر ، ارتفاع ضغط الدم لدى البالغين وأمراض الكلى: دور البرمجة الجنينية. ارتفاع ضغط الدم 2006 ، 47 ، 502-508.

7 - تشونغ ، إي. Yosypiv، IV البرمجة التنموية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى. كثافة العمليات نيفرول. 2012 ، 2012 ، 760580.

8. تاين ، يل ؛ Hsu، CN الأصول التطورية لأمراض الكلى المزمنة: هل يجب أن نركز على الحياة المبكرة؟ كثافة العمليات J. مول. علوم. 2017 ، 18 ، 381.

9. كيت ، مم ؛ البرمجة الكلوية دنتون ، KM: هل هي مدعاة للقلق؟ أكون. J. Physiol. ريجول. عدد صحيح. شركات فيسيول. 2011 ، 300 ، R791-R803.

10- بايكساو ، ميلادي ؛ Alexander، BT كيف تتأثر الكلية ببيئة الأم في الفترة المحيطة بالولادة لتطوير ارتفاع ضغط الدم. بيول. ريبرود. 2013 ، 89 ، 144.

11. باركر ، DJ Fetal برمجة أمراض القلب التاجية. اتجاهات. إندوكرينول. متعب. 2002 ، 13 ، 364-368.

12. Haugen، AC؛ شوغ ، تي تي ؛ كولمان ، جي ؛ Heindel، JJ Evolution of DOHaD: تأثير علوم الصحة البيئية. J. ديف. الأصل. ديس الصحة. 2015 ، 6 ، 55-64.

13. تاين ، يل ؛ Joles، JA Reprogramming: استراتيجية وقائية في ارتفاع ضغط الدم تركز على الكلى. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2016 ، 17 ، 23.

14 - باوو ، إن دي ؛ فان راين ، ب ب ​​؛ ليلي ، أت ؛ Joles، JA الحمل كنافذة حاسمة لتنظيم ضغط الدم لدى الأم والطفل: البرمجة وإعادة البرمجة. اكتا فيسيول. 2017 ، 219 ، 241-259.

15. Lee، RM؛ بوركوسكي ، ك. لينين ، ف. تسوبوريس ، ياء ؛ Coughlin ، M. التأثير المشترك لاستئصال الودي الوليدي وإزالة تعديل الغدة الكظرية على ضغط الدم وتغيرات الأوعية الدموية في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا. سيرك. الدقة. 1991 ، 69 ، 714-721.

16. Vavˇrinovd، A .؛ بهولياك ، م. بينش ، م. Vodiˇcka ، M. ؛ Ergang ، P. ؛ Vanˇeˇckovd ، أنا ؛ Zicha، J. يتم إبطال خفض ضغط الدم الناجم عن قطع الودي في الجرذان البالغة التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم وارتفاع ضغط الدم عن طريق زيادة حساسية القلب والأوعية الدموية لمضيق الأوعية. هيبيرتينز. الدقة. 2019 ، 42 ، 1872-1882.

17 - باز أوكارانزا ، م. ريكيلمي ، جا. جارسيا ، إل. جليل ، ج. تشيونغ ، م. سانتوس ، RAS ؛ Lavandero ، S. نظام الرينين- أنجيوتنسين المضاد في أمراض القلب والأوعية الدموية. نات. القس كارديول. 2020 ، 17 ، 116-129.

18. Bagby ، SP تغذية الأمهات ، وانخفاض عدد النيفرون ، وارتفاع ضغط الدم في الحياة اللاحقة: مسارات البرمجة الغذائية. نوتر. 2007 ، 137 ، 1066-1072.

19. Hsu، CN؛ Tain، YL تنظيم إنتاج أكسيد النيتريك في البرمجة التنموية لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2019 ، 20 ، 681.

20. Hsu، CN؛ Tain، YL برمجة وإعادة برمجة أمراض الكلى عند البالغين وارتفاع ضغط الدم: التفاعل بين تغذية الأم والإجهاد التأكسدي. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2020 ، 21 ، 3572.