arلغة
الصفحة الرئيسية / معرفة / المحتوى

معرفة

الارتباط الديناميكي بين مواقع تكامل البروفيروس وخاصية الجينوم الوظيفي المضيف إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية

Dec 19, 2023

خلاصة: 

(1. الخلفية:يعد المستودع الكامن لفيروس نقص المناعة البشرية-1 الذي يحتوي على فيروسات مؤهلة للنسخ المتماثل هو العائق الرئيسي في البحث عن علاج لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1. ترتبط عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 في جميع مراحل تطور المرض بتنشيط المناعة والخلل في إنتاج العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات (السيتوكينات والكيموكينات)، ومن المتوقع أنه أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1، يتم ظهور مكونات مناعية مختلفة ومكونات مناعية مختلفة. وتشارك الخلايا بدورها في الاستجابات المناعية، وبالتالي تنشيط المسارات البيولوجية النهائية. ومع ذلك، فإن التفاعل الوظيفي بين تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 وتنشيط المسارات البيولوجية المضيفة غير مفهوم تمامًا في الوقت الحالي.

(2) الطرق: في هذا العمل، استخدمت الجينات التي تستهدفها طلائعيات الفيروسات من مجموعات البيانات المنشورة للبحث عن توقيعات مناعية غنية ومسارات بيولوجية مضيفة جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 استنادًا إلى تحليل التمثيل الزائد لـ MSigDb وKEGG.

(3) النتائج: لاحظت أن مجموعات مختلفة من التوقيعات المناعية لأنواع الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات ظهرت جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات الرجعية. علاوة على ذلك، غالبًا ما كانت مسارات KEGG المخصبة مرتبطة بـ "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الجهاز المناعي"، و"الأمراض المعدية الفيروسية"، و"نقل الإشارة".

(4 - نتائج: تشير الملاحظات في هذا العمل إلى أن مجموعات الجينات التي تؤوي مواقع تكامل طلائع الفيروس قد تحدد خلايا مناعية معينة وعوامل قابلة للذوبان المسببة للالتهابات أثناء عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

الكلمات المفتاحية: فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 (فيروس نقص المناعة البشرية -1)؛ مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1؛ قاعدة بيانات التوقيعات الجزيئية (MSigBb)؛ التفاعل مع مضيف الفيروس؛ العدوى والمناعة

1 المقدمة

تتميز عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 بتطور ديناميكي للمرض يرتبط بمجموعة من الخلايا المناعية والمكونات المناعية وعوامل تقييد خلوية متنوعة تهدف إلى مكافحة العدوى. من المعروف أن عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 تحفز عددًا كبيرًا من العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات والتي تعمل على تجنيد وتنشيط الخلايا الفطرية المرتبطة بالمناعة في موقع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 لتقييد تكاثر الفيروسات وانتشارها. على الرغم من أن آليات الدفاع هذه تبدأ في المرحلة المبكرة من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1، إلا أن فيروس نقص المناعة البشرية-1 ما زال قادرًا على إكمال دورة حياته وإنشاء مستودعات كامنة.

لقد ثبت أن العديد من الجينات المضيفة، والتي تسمى جينات التكامل المتكرر [1–3]، يتم استهدافها بشكل متكرر بواسطة فيروس نقص المناعة البشرية -1 في الأفراد المصابين. ومع ذلك، فإن الآلية التي تقود مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 إلى جينات التكامل المتكررة هذه والمعنى البيولوجي لهذه الظاهرة لا يزال غير واضح. ومع ذلك، حاولت دراسة رائعة الإجابة على هذا السؤال من خلال إظهار التفاعل بين اختيار مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 والمسارات الوظيفية التي تحددها العمليات البيولوجية المختلفة في الخلايا المضيفة [4]. تشير النتائج التي توصلوا إليها إلى أن الآلية المحتملة التي تؤدي إلى تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 في جينات النقاط الساخنة يمكن أن تحدث على مستوى خاصية الجينوم الوظيفية التي تشكلها مجموعة من الجينات بدلاً من الجين بيرس.

cistanche benefits for men-strengthen immune system

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

واستمرارًا لهذا المفهوم، في هذا العمل، بحثت عن أي رابط وظيفي بين الجينات المستهدفة لطلائع الفيروسات ومناعة المضيف إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1. لقد استخدمت الجينات المضيفة التي تستهدفها طلائع الفيروسات [5،6] كقائمة الجينات المدخلة. تتضمن قائمة الجينات هذه مواقع التكامل المستردة من وحدات التحكم النخبة [6] والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين يخضعون للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) [5]. تجدر الإشارة إلى مواقع التكامل التي نشرها Einkauf et al. (2022) [5] تم جمعها طوليًا من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-، مما يسمح لنا بمتابعة كيفية تطور خزان فيروس نقص المناعة البشرية-1 خلال فترة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. استنادًا إلى تحليل التمثيل الزائد، لاحظت أنه تم تعزيز التوقيعات المناعية المختلفة جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. في المقابل، تم إثراء عدد قليل من التوقيعات المناعية في وحدات تحكم النخبة. بالإضافة إلى ذلك، كانت مجموعات الجينات المخصبة تشارك بشكل رئيسي في المسارات البيولوجية المتعلقة بـ "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الجهاز المناعي"، و"الأمراض الفيروسية المعدية"، و"نقل الإشارة". أخيرًا، وجدت أن التوقيعات المناعية المخصبة ساهمت بها الجينات المستهدفة لطلائع الفيروس والمرتبطة بالمنتجات الجينية لفيروس نقص المناعة البشرية-1 أو تؤثر على تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية-1 والعدوى. إجمالاً، يبدو أن هذه النتائج تشبه مفهوم نظرية الشبكة [7-9] القائلة بأن الجينات المستهدفة لطلائع الفيروس والتي تشارك في وظائف بيولوجية مماثلة قد تشكل مجتمعًا (راجع "التوقيع" في هذه الدراسة) لتلبية الحاجة إلى مناعة المضيف أثناء فترات مختلفة من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. بناءً على هذا المنطق، اقترحت فرضية مفادها أنه يمكن أن يكون هناك تفاعل ديناميكي بين مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 وخاصية الجينوم الوظيفي المضيف: يمكن استخدام تردد تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 كبديل لمجموعات الجينات، والتي قد تحدد أنواعًا معينة من الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1.

2. المواد والأساليب

2.1. الحصول على مجموعات البيانات العامة ومعالجتها

تم جمع مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 من Jiang et al. (2020) [6] لوحدات تحكم النخبة وإينكوف وآخرون. (2022) [5] للمعالجة المسبقة للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والمرضى الذين تعرضوا للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفترة قصيرة (سنة واحدة) وطويلة (7.5-12 سنة). ما مجموعه 232 موقع تكامل من 64 وحدة تحكم النخبة المطبقة بواسطة Jiang et al. (2020) [6] تم تحليلها في هذه الدراسة. من بينها، تم إدراج 103 مواقع بواسطة فيروسات سليمة. تم تراكب مواقع التكامل التي تم استردادها من وحدات التحكم النخبة على _الجينوم البشري_GENCODE_v32.bed الذي تم إصداره بواسطة مشروع GENCODE [10] لتحديد ما إذا كان إدراج كل فيروس نقص المناعة البشرية{{20} } يكون التكامل جينيًا أو غير جيني عن طريق تنفيذ الأمر بالتقاطع مع الخيارات الافتراضية المتوفرة في أدوات السرير [11]. وبما أنه لوحظ أن العديد من طلائع الفيروسات تندمج في نفس الموضع الجينومي، فقد تم في النهاية إطلاق 104 جينات مستهدفة لطلائع الفيروس؛ من بينها، تم استهداف 22 جينًا بواسطة فيروسات سليمة. تم استخدام ما مجموعه 1270 جينًا مستهدفًا للفيروسات من 6 مرضى (P1: 468 موقع تكامل؛ P2: 149 موقع تكامل؛ P3: 128 موقع تكامل؛ P4: 94 موقع تكامل؛ P5: 305 موقع تكامل؛ P6: 125 موقع تكامل) المستخدمة في أينكوف وآخرون. (2022) [5] تم اختيارهم لهذه الدراسة. في المجمل، أنتج 317 موقع تكامل يقع ضمن فئة الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المعالجين المسبقين (الفيروسيين) 121 جينًا مستهدفًا لطلائع الفيروس، و396 موقع تكامل تندرج ضمن فئة المرضى الذين تعرضوا لفترة قصيرة (سنة واحدة) أنتج العلاج المضاد للفيروسات القهقرية 149 جينًا مستهدفًا لطلائع الفيروس، و557 موقع تكامل يقع ضمن فئة المرضى الخاضعين لفترة طويلة (7.5-12 سنة) للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، أنتج 176 جينًا مستهدفًا لطلائع الفيروس. من بينها، تم العثور على 26 جينًا سليمًا مستهدفًا لطلائع الفيروس في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المعالجة مسبقًا، وتم العثور على 6 جينات سليمة مستهدفة لطلائع الفيروس في المرضى الذين خضعوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وتم العثور على 14 جينًا سليمًا مستهدفًا لطلائع الفيروس في المرضى تعرض لفترة طويلة من ART. وترد في الجدول 1 قوائم جينات الإدخال المستخدمة للتحليل؛ يتم تلخيص الجينات المستهدفة بواسطة الفيروسات السليمة في الجدول S26.

الجدول 1. قائمة الجينات المدخلة.

Table 1. Input gene list.

الجدول 1. تابع

Table 1. Cont.

الجدول 1. تابع.

Table 1. Cont.

الجدول 1. تابع.

Table 1. Cont.

الجدول 1. تابع.

Table 1. Cont.


2.2. تحليلات البيانات والمعلوماتية الحيوية

2.2.1. تحليل التمثيل الزائد لـ MsigDb

تم حساب التوقيعات المناعية المخصبة باستخدام مجموعة R packageProfiler (الإصدار 4.4.1) [12،13] مع مُثري الوظيفة والخيارات الافتراضية. تم إجراء تحليل التمثيل الزائد [14] باستخدام مجموعات جينات التوقيع المناعي C7 المنسقة في قاعدة بيانات التوقيعات الجزيئية (MsigDb) [15-17] كمرجع. تم اختيار فقط التواقيع المناعية المخصبة ذات القيم p (المعدلة باستخدام طريقة Benjamini-Hochberg) التي تقل عن 0.05. تم تنظيم قراءات تحليلات التمثيل الزائد الناتجة في هذه الدراسة في المواد التكميلية. تم حساب العوامل الغنية [13] أيضًا لتمثيل درجة التخصيب لكل توقيع مناعي مخصب (الشكل 1 ج) عن طريق قسمة GeneRatio على BgRatio مع أسطر الأوامر الموضحة أدناه.

>MsigDb_الإخراج_ملف$GeneRatio<-as. numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\1", MsigDb_output_file$GeneRatio, perl = T))/as.numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\2", MsigDb_output_file$GeneRatio, perl = T)) # Convert GeneRatio to numerical variables. >MsigDb_الإخراج_ملف$BgRatio<-as.numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\1", MsigDb_output_file$BgRatio, perl = T))/as. numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\2", MsigDb_output_file$BgRatio, perl = T)) # Convert BgRatio to numerical variables. >ملف MsigDb_الإخراج_.<-MsigDb_output_file %>% dplyr::mutate(rich_factor=GeneRatio/BgRatio) # احسب العوامل الغنية.

Figure 1. Distinct immunologic signatures were enriched in HIV-1-infected individuals and elite controllers. (a) Venn diagram representing the overlap of input genes in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Genes shared among different groups of input genes are listed in Table S27. (b) Cluster heatmap representing immunologic signatures enriched in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Parentheses placed under the column indicate the status of ART (


الشكل 1. تم إثراء التوقيعات المناعية المميزة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- ووحدات التحكم النخبة. (أ) مخطط فين الذي يمثل تداخل جينات الإدخال في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- ووحدات تحكم النخبة. يتم سرد الجينات المشتركة بين مجموعات مختلفة من جينات الإدخال في الجدول S27. (ب) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل التوقيعات المناعية المخصبة في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- ووحدات التحكم النخبة. تشير الأقواس الموضوعة أسفل العمود إلى حالة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (يشير "lt" إلى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- والذين يخضعون للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفترة طويلة؛ ويشير "st" إلى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- والذين يخضعون لفترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية؛ تشير كلمة "ut" إلى المعالجة المسبقة-1-للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية) متبوعة بكمية التوقيعات المناعية المخصبة. يمثل مقياس الألوان حجم الإثراء الذي تمثله العوامل الغنية. ( ج ) مؤامرات صندوقية تمثل إثراء التوقيعات المناعية التي تمثلها عوامل غنية. يتم وصف الأوامر التي يتم تنفيذها لحساب العوامل الغنية في المواد والأساليب. تم حساب الأهمية الإحصائية باستخدام اختبار ويلكوكسون في R مع الخيارات الافتراضية. ( د ) مخطط فين الذي يمثل تداخل التواقيع المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- ووحدات تحكم النخبة. تشير الأرقام الحمراء إلى كمية التوقيعات المناعية الفريدة المخصبة. (هـ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل تواتر أنواع الخلايا المناعية الموجودة في التوقيعات المناعية المخصبة الفريدة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- ووحدات التحكم النخبة. تشير الأقواس الموضوعة تحت العمود إلى عدد أنواع الخلايا المناعية المحسوبة في التوقيعات المناعية المخصبة. ( و ) مخطط شريطي مكدس يمثل نسبة التركيبات المختلفة لأنواع الخلايا المناعية في المعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية {{10}} من الأفراد والمرضى الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. تشير الأقواس الموضوعة تحت العمود إلى عدد أنواع الخلايا المناعية المحسوبة في التوقيعات المناعية المخصبة. تم حساب الأهمية الإحصائية باستخدام اختبار مربع كاي بيرسون في R مع الخيارات الافتراضية، * p أقل من أو يساوي 0.05، ** p أقل من أو يساوي 0. 01، *** ع أقل من أو يساوي 0.001، **** ع أقل من أو يساوي 0.0001. فن؛ علاج مضاد للفيروسات. المفوضية الأوروبية؛ وحدات تحكم النخبة. HSCs. الخلايا الجذعية المكونة للدم. خلايا NK؛ هي خلايا قاتلة طبيعية. مركبات ثنائي الفينيل متعدد البروم. خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية.

والجدير بالذكر أنه بعد إجراء تحليل التمثيل الزائد لـ MsigDB، تم جمع مصطلحات أنواع الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات الموضحة في الأسماء القياسية للتوقيعات المناعية المخصبة لمزيد من الحساب الإحصائي. استنادًا إلى مخطط نسب خلايا الدم المنشور في وحدات تدريب SEER على موقع المعاهد الوطنية للصحة (https://training.seer.cancer.gov/leukemia/anatomy/lineage.html (تم الوصول إليه في 10 سبتمبر 2022))، تم تصنيف أنواع الخلايا المناعية إلى 16 مجموعة، وهي (1) الخلايا البائية، بما في ذلك خلايا البلازما، (2) الخلايا القاعدية، (3) خلايا CD4 T، (4) خلايا CD8 T، (5) الحمضات، (6) الخلايا الظهارية والبطانية، (7) كريات الدم الحمراء، (8) الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) والسلفيات، (9) الخلايا الرئيسية، (10) الخلايا كبيرة النواة، (11) الخلايا النخاعية، (12) الخلايا العصبية، بما في ذلك الخلايا الدبقية الصغيرة، (13) العدلات، (14) القاتل الطبيعي (NK) الخلايا، (15) خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية (PBMCs)، و (16) الطحال. المجموعة (8) من الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) والسلفية تشمل الخلايا الجذعية والخلايا الثيموسية؛ تضمنت المجموعة (11) من الخلايا النخاعية الخلايا الجذعية المشتقة من النخاع العظمي، والخلايا البلعمية المشتقة من النخاع العظمي، والخلايا الجذعية، والخلايا البلعمية المشتقة من الوحيدات، والبلاعم. تم تمثيل النسب المئوية أو وفرة توقيعات أنواع الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات من إجمالي عدد التوقيعات المناعية المخصبة كخرائط حرارية عنقودية تم إنشاؤها باستخدام حزمة R ComplexHeatmap [18] مع الخيارات الافتراضية. تم إنشاء كافة المؤامرات المعروضة في هذه المخطوطة في R مع الخيارات الافتراضية.

للحصول على التوقيعات المناعية المخصبة بالجينات المختارة عشوائيًا والجينوم بأكمله، تم استرجاع جينات ترميز البروتين لدى البشر من _الجينوم البشري_GENCODE _v32. تم إصدار السرير بواسطة مشروع GENCODE [10]، وتم تنفيذ عينة الأمر R_n() (مع الاستبدال) لتحديد 150، و250، و350، و450، و550، و650، و1000 جينًا بشريًا بشكل عشوائي، أو تم استخدام جميع جينات ترميز البروتين لإجراء تحليل التمثيل الزائد لـ MSigDb الموصوف أعلاه.

Cistanche deserticola-improve immunity (6)

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

2.2.2. تحليل التمثيل الزائد لمسار KEGG

تم حساب مسارات KEGG المخصبة عن طريق إجراء مسار KEGG عبر تحليل التمثيل باستخدام حزمة R ClustProfiler [12] مع قطع القيمة p يساوي 0.5. استنادًا إلى التسلسلات الهرمية لـ KEGG BRITE الموثقة على https://www.genome. jp/kegg/brite.html، الذي تم الوصول إليه في 2 أكتوبر 2022، تم تعيين كل مسار مخصب لتصنيف KEGG BRITE المقابل له لإنشاء المخططات في الشكل 2 ب – د. تجدر الإشارة إلى أنه لإنشاء الشكل 2 ج، تم أولاً فصل مسارات KEGG المخصبة التي تم العثور عليها في جميع عوامل المجموعة الثالثة (ما يسمى "المذكورة المشتركة" في لوحة الشكل) عن تلك التي كانت موجودة فقط في عوامل المجموعة الثالثة الفردية، ثم تم إنشاء خريطة الحرارة العنقودية.

Figure 2. Different compositions of proinflammatory soluble factor signatures were present alongside HIV-1 infections associated with ART. (a) Cluster heatmap representing the abundance of proinflammatory soluble factors present in unique immunologic signatures enriched in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Parentheses placed under the column indicate the number of proinflammatory soluble factors from the total signatures. (b) Cluster heatmap representing the abundance of each KEGG BRITE classification harboring enriched pathways related to group II factors in HIV-1-infected individuals after a short (st) and a long (lt) period of ART. (c) Cluster heatmap representing the abundance of each KEGG BRITE classification harboring enriched pathways related to group III factors in HIV-1-infected individuals after a long period of ART. Enriched pathways that were found in all group III factors (so-called


الشكل 2. كانت التركيبات المختلفة لتوقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات موجودة جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. (أ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل وفرة العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات الموجودة في التوقيعات المناعية الفريدة المخصبة في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- ووحدات تحكم النخبة. تشير الأقواس الموضوعة تحت العمود إلى عدد العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات من إجمالي التوقيعات. ( ب ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل وفرة كل تصنيف KEGG BRITE الذي يحتوي على مسارات غنية مرتبطة بعوامل المجموعة الثانية في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- بعد فترة قصيرة (st) وطويلة (lt) من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. (ج) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل وفرة كل تصنيف من تصنيفات KEGG BRITE التي تحتوي على مسارات غنية مرتبطة بعوامل المجموعة الثالثة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- بعد فترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. تم فصل المسارات المخصبة التي تم العثور عليها في جميع عوامل المجموعة الثالثة (ما يسمى "hsaID المشترك") عن المسارات المخصبة الأخرى الفريدة لعوامل المجموعة الثالثة الفردية لإنشاء خريطة الحرارة العنقودية. ( د ) مخطط فين يوضح تداخل مسارات KEGG المخصبة الممثلة بـ hsaID بين عوامل المجموعة الثانية والمجموعة الثالثة. ( هـ ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل تكرار تصنيفات KEGG BRITE التي تحتوي على مسارات مخصبة بين عوامل المجموعة الثانية والمجموعة الثالثة. فن؛ علاج مضاد للفيروسات. المفوضية الأوروبية؛ وحدات تحكم النخبة. "hsaID"; معرف هومو العاقل (الإنسان).

2.2.3. تحديد الجينات المستهدفة للفيروسات والتي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1

تم استخدام قاعدة بيانات التفاعل البشري لفيروس نقص المناعة البشرية-1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/viruses/retroviruses/HIV-1/interactions/، التي تم الوصول إليها في 30 تشرين الأول (أكتوبر) 2022) تحقق مما إذا كانت الجينات المستهدفة للفيروسات تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 أم لا. توثق قاعدة البيانات هذه جميع التفاعلات المعروفة لفيروس نقص المناعة البشرية-1 والجينات البشرية التي تم الإبلاغ عن أنها تؤثر على تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية-1 والعدوى بالإضافة إلى التفاعلات بين منتجات جينات فيروس نقص المناعة البشرية-1 وبروتينات الخلية المضيفة، أو البروتينات من الكائنات المرضية المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 / الإيدز [19-21].

2.2.4. إحصائيات

تم إجراء جميع الاختبارات الإحصائية في R مع الخيارات الافتراضية. يتم توفير التفاصيل عند الاقتضاء في النص الرئيسي.

3. النتائج

3.1. تم إثراء التوقيعات المناعية المختلفة إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية

في المجمل، 121 و149 و176 جينًا من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المصابين (ut)، والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المعرضين لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الأول)، وأولئك الذين تعرضوا لفترة طويلة تم استخدام ART (lt) [5]، على التوالي، و104 جينات من وحدات التحكم النخبة [6] (الجدول 1) لإجراء تحليل التمثيل الزائد. تمت مشاركة عدد قليل من جينات الإدخال بين وحدات التحكم ut و st و lt و النخبة (الشكل 1 أ والجدول S27). في المجمل، تم إثراء 8 (الجدول S1)، و65 (الجدول S2)، و152 (الجدول S3)، و22 (الجدول S4) في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- المصابين، والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- الذين تعرضوا لفترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وأولئك الذين تعرضوا لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، ووحدات التحكم النخبة، على التوالي (الشكل 1 ب). من الضروري التأكيد على أنه نظرًا لنقص بيانات التعبير المقابلة لمواقع التكامل المستخدمة في هذا العمل، قمت بحساب العوامل الغنية [13] (انظر المواد والأساليب)، بدلاً من صافي درجات التخصيب، لتمثيل كثافة التخصيب. لقد استخدمت 150 و 250 و 350 و 450 و 550 و 650 و 1000 جينًا تم اختيارهم عشوائيًا (البيانات غير معروضة) والجينوم بأكمله كعناصر تحكم في تحليل التمثيل الزائد للتحقق من أهمية درجة العامل الغني (الشكل 1 ج) ). لم يتم إثراء أي من التوقيعات المناعية باستخدام 150، و250، و350، و450، و650، و1000 جين (البيانات غير معروضة)، وتم إثراء توقيع مناعي واحد باستخدام 550 جينًا منتقاة عشوائيًا (العامل الغني: 3.681). على الرغم من أنه تم تعزيز 4872 توقيعًا مناعيًا باستخدام الجينوم بأكمله (العامل الغني: الوسيط، 1.162؛ المتوسط، 1.154)، فإن العوامل الغنية المقاسة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- (كل من المعالجة المسبقة وتلقي العلاج المضاد للفيروسات القهقرية) وفي وحدات التحكم النخبة أظهرت أهمية مقارنة بـ الضوابط (الشكل 1C، الضوابط: 550 الجينات وhg38 المسمى في لوحة الشكل)، مما يشير إلى أن التوقيعات المناعية المكتشفة في هذه الدراسة تم إثرائها بشكل كبير.

3.2. تمت ملاحظة مجموعات مختلفة من بصمات الخلايا المناعية إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية

تماشيًا مع النتيجة التي مفادها أن الجينات التي تستهدف طلائع الفيروس قد أثرت توقيعات مناعية محددة جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، فقد بحثت باستمرار فيما إذا كانت هذه التوقيعات المخصبة يمكنها تعيين أنواع معينة من الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات المذكورة في فرضية هذا العمل. لقد استخرجت بصمات مناعية غنية بشكل فريد في المعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية-1-من الأفراد المصابين (في المجموع، 6 توقيعات، 75%)، والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-الذين تعرضوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الأول، 39 توقيعًا، 60%) ، الأفراد المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (لتر، 128 توقيعًا، 84%)، ووحدات تحكم النخبة (15 توقيعًا، 68%) (الشكل 1 د). ومن بينها، أحصيت ظهور أسماء أنواع الخلايا المناعية في الأسماء القياسية للتوقيعات المناعية المخصبة واحدًا تلو الآخر (الشكل 1 هـ، و). وقمت أيضًا بتصنيف أنواع الخلايا المناعية إلى 16 مجموعة بناءً على مخطط نسب خلايا الدم المنشور في وحدات تدريب SEER بموقع المعاهد الوطنية للصحة (يتم وصف الأنواع الفرعية من الخلايا في كل فئة من فئات الخلايا في المواد والأساليب). من المهم ملاحظة أن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية يقاطع تطور فيروس نقص المناعة البشرية-1/الإيدز؛ كان تكوين أنواع الخلايا المناعية التي تمت ملاحظتها هنا في حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 الفسيولوجية المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. أولاً، تم العثور على تنوع متزايد في أنواع الخلايا المناعية لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية{19} والذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (132 مصطلحًا للخلايا المناعية) (الشكل 1هـ،و)؛ من بينها، أظهرت خلايا CD4 T (التي تم العثور عليها 40 مرة، 30.3٪) أعلى تردد، تليها الخلايا النخاعية (التي تم العثور عليها 35 مرة، 26.5٪) (الشكل 1 هـ، و). أظهر هذا التركيب لتوقيعات الخلايا المناعية فرقًا بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-المعالجة مسبقًا (تم العثور عليه 7 مرات) والمرضى الذين تعرضوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (تم العثور عليه 42 مرة) (الشكل 1هـ،و، تشي بيرسون -اختبار مربع). كان تكوين توقيعات الخلايا المناعية في وحدات التحكم النخبة (التي تم العثور عليها 14 مرة) فريدًا في المعالجة المسبقة للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والمرضى المعالجين بالعقاقير المضادة للفيروسات القهقرية (الشكل 1 هـ). تجدر الإشارة إلى أن نسبة مجموعة "الخلايا البائية" كانت غنية بدرجة عالية في وحدات التحكم النخبة مقارنة بالمرضى المعالجين بالعقاقير المضادة للفيروسات القهقرية (تم العثور عليها 3 مرات، 21.4%) (الشكل 1 هـ)؛ في حين أنه، في المرضى الذين تم علاجهم بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، أظهر انخفاضًا في عدد الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- الذين تعرضوا لفترة قصيرة (وجد 7 مرات، 16.7%) ولفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (وجد 9 مرات، 6.8%) (الشكل 1هـ) ،F). لم يتم العثور على مجموعة "الخلايا البائية" في التوقيعات المناعية الفريدة المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- بعد المعالجة (الشكل 1هـ،و). أظهرت خلايا CD4 T، وهي نوع الخلايا الخزان الرئيسي لفيروس نقص المناعة البشرية -1، زيادة في نسبتها إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (تم العثور عليها مرة واحدة، 14.3%؛ وتم العثور عليها مرة واحدة 9 مرات، 21.4 %؛ لتر، تم العثور عليه 40 مرة، 30.3%). ومع ذلك، فقد لوحظ تراجع وجود خلايا CD8 T (تم العثور عليها مرة واحدة بنسبة 14.3%؛ وتم العثور على الخلايا الجذعية 6 مرات بنسبة 14.3%؛ وتم العثور عليها 11 مرة بنسبة 8.3%) بعد فترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 1ه، و). تم العثور على أعلى قمة لنسبة توقيع الخلايا النخاعية لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-والذين تعرضوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (تم العثور عليه 15 مرة، 35.7%). بالإضافة إلى ذلك، كانت نسبة الخلايا النقوية بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-المعالجة مسبقًا (تم العثور عليها مرتين، 28.6%) والمرضى الذين تعرضوا لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (تم العثور عليها 35 مرة، 26.5%) قابلة للمقارنة (الشكل 1و). ومن المثير للاهتمام، أنه تمت ملاحظة وجود توقيع الخلايا القاتلة الطبيعية في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المصابين بالمعالجة المسبقة (تم العثور على مدة واحدة، 14.3%) والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين خضعوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (تم العثور عليهم 4 مرات، 3%) (الشكل 1و). بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن مجموعات مختلفة من الخلايا المناعية ذات التنوع المتزايد كانت موجودة جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 مع العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.

3.3. تمت ملاحظة مجموعات مختلفة من بصمات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية

في استمرار للمنطق السابق، قمت أيضًا بإحصاء ظهور أسماء العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات، بما في ذلك السيتوكينات والكيموكينات، في كل توقيع مناعي فريد من نوعه (الشكل 2 أ)، ووجدت أن 1 و8 و33 و6 مناعية فريدة من نوعها. تحتوي التوقيعات على أسماء العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات في المعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية-1-الأفراد المصابين، والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-الذين تعرضوا لفترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وأولئك الذين تعرضوا لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، ووحدات التحكم النخبة، على التوالي ( الشكل 2 أ). لقد قمت أيضًا بتجميع هذه العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات بناءً على ظهورها في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-: كانت عوامل المجموعة الأولى، بما في ذلك IL4 وIL12، موجودة في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المعالجة وطوال عملية العدوى بأكملها (الشكل 2 أ)؛ كانت عوامل المجموعة الثانية، بما في ذلك CXCR5 وIFNG وIFNB وIL10 وTGFB، موجودة في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- الخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية بغض النظر عن الفترة (الشكل 2 أ)؛ وعوامل المجموعة الثالثة، بما في ذلك CXCL4 وIFNA وIL1 وIL2 وIL6 وIL7 وIL15 وIL18 وTNF، لم تظهر إلا بعد فترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 2 أ). لمزيد من التحقيق في كل مجموعة من العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات ، بحثت عن مسارات KEGG المخصبة بالجينات المستردة من التوقيعات المناعية المخصبة الفريدة مع العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات المقابلة (الشكل 2 ب ، ج). لم يلاحظ أي فصل واضح لمسارات KEGG المخصبة المرتبطة بعوامل المجموعة الثانية بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين تعرضوا لفترة قصيرة وطويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 2 ب)، مما يعني ضمنيًا أن إثراء هذه المسارات لم يكن له صلة بفترة مُعَالَجَة. ومع ذلك، فإن المسارات المخصبة في "الأنواع الخاصة بالسرطان" كانت مرتبطة غالبًا بـ IFNB (lt)، وCXCR5 (st)، وIFNG (lt)؛ كانت المسارات المخصبة في "نقل الإشارة" و"الجهاز المناعي" أكثر ارتباطًا بـ IL10 (الأول) وIFNB (الأول)؛ كانت المسارات المخصبة في "الأمراض المعدية الفيروسية" أكثر ارتباطًا بـ CXCR5 (st) (الشكل 2 ب). أما بالنسبة لعوامل المجموعة الثالثة، فإن المسارات في "نقل الإشارة"، و"الجهاز المناعي"، و"الأمراض المعدية الفيروسية" كانت سائدة لكل عامل قابل للذوبان في الالتهاب في هذه المجموعة (الشكل 2ج، العمود الأول من اليسار). المسارات في "نقل الغشاء" (hsaID uniq. IL12)، "التخليق الحيوي والتمثيل الغذائي للجليكان" (hsaID uniq. IL17)، "جزيئات الإشارة والتفاعل" (hsaID uniq. IL1)، "استقلاب الكربوهيدرات" (hsaID uniq. CXCL4)، أصبح "النسخ المتماثل والإصلاح" (hsaID uniq.CXCL4)، و"أمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي" (hsaID uniq.CXCL4) محددًا للعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات المشار إليها (الشكل 2 ج). عندما قارنت مسارات KEGG المخصبة بين عوامل المجموعة الثانية والمجموعة الثالثة، كان أكثر من نصف (61 مسارًا) من المسارات شائعًا (الشكل 2 د). من بينها، "الأمراض المعدية الفيروسية"، و"الجهاز المناعي"، و"نقل الإشارة" كانت تصنيفات KEGG BRITE الثلاثة الأولى المشتركة في كلا المجموعتين من العوامل (الشكل 2 هـ). تم العثور على المسارات المخصبة في تصنيف "الأنواع الخاصة بالسرطان" فقط في عوامل المجموعة الثانية (الشكل 2 هـ). بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن مجموعات مختلفة من العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات شاركت في المناعة إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية.

Desert ginseng-Improve immunity (10)

فوائد سيستانش-تقوية جهاز المناعة

للتحقق مما إذا كانت المسارات المخصبة المرتبطة بـ "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الجهاز المناعي"، و"نقل الإشارة"، و"المرض الفيروسي المعدي" مطلوبة حقًا أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1، قمت بسحب جميع الجينات الموجودة في هذه الأربعة تصنيفات KEGG BRITE من قائمة الجينات المدخلة (الجدول 1) وكرر تحليل التمثيل الزائد الذي تم إجراؤه في الشكل 1 ب. أولاً، لاحظت أن غالبية الجينات الموجودة في "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الجهاز المناعي"، و"الأمراض الفيروسية المعدية" شائعة، في حين أن الجينات الموجودة في "نقل الإشارة" تبدو مختلفة عن التصنيفات الثلاثة الأخرى (الشكل 3 أ). ومن المثير للاهتمام، أن الجينات الموجودة في تصنيفات KEGG BRITE الأربعة هذه كانت مقتصرة على الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية والخاصة بفترات مختلفة من العلاج (الشكل 3 be)، باستثناء الجينات Rapgfe2 وppp3cc. تمت ملاحظة الجين Rapgfe2 طوال فترة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 بالكامل (الشكل 3e)، وظهر ppp3cc بعد تلقي المرضى للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 3c-e). تم العثور على الجين cyth1 في مرحلة ما قبل المعالجة من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والمرضى الذين خضعوا للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفترة طويلة؛ ما إذا كان غياب cyth1 في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين يخضعون لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 3هـ) يرجع إلى أسباب فنية أو ذو صلة بيولوجيًا، سيتطلب المزيد من البحث. علاوة على ذلك، تم الحصول على عدد منخفض من التوقيعات المناعية المخصبة ذات الأهمية البسيطة كجينات في تصنيفات KEGG BRITE الأربعة وتم سحبها (الشكل 3f-ز) (الجداول S5 – S12). بالإضافة إلى ذلك، في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، كانت العديد من توقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات (IL4، IL6، IL7، IL15، IFNG) موجودة بشكل غير متكرر (الشكل 3س)، خاصة عندما تكون الجينات المشاركة في " تم أخذ نقل الإشارة" بعيدًا (الشكل 3ح، العمود 5). على نحو متسق، كان نفس النمط موجودا في مؤامرة الارتباط أيضا (الشكل 3ي). ومع ذلك، لم تتأثر التواقيع المتعلقة بـ IL3 وIL12 وIL18 (الشكل 3ح). يبدو أن التوقيعات الأخرى إما عشوائية (IFNA) أو متأثرة قليلاً (CXCL4، CXCR5، IFNB، IL1، IL2، IL10، IL35، TGFB) عندما تم سحب الجينات في تصنيفات KEGG BRITE المختلفة (الشكل 3 س، الأعمدة 1-5). كان تأثير الجينات المستردة من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين تعرضوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية طفيفًا (الشكل 3س)، مما تسبب في فصل واضح بين مجموعتين رئيسيتين بين الفترات القصيرة والطويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 3س). ومع ذلك، لا يزال هناك انخفاض في الارتباط بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين خضعوا للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفترة قصيرة عندما تم إزالة الجينات الموجودة في "الجهاز المناعي" (الشكل 3ط).

="" 0.05,="" **="" p="" ≤="" 0.01,="" ****="" p="" ≤="" 0.0001.="" art;="" antiretroviral="" therapy.="" ec;="" elite="" controllers.="" hiv="" is;="" hiv="" integration="" sites.="" alt="Figure 3. Impact of enriched KEGG pathways involved in " cancer-specific="" types",="" "immune="" system",="" "signal="" transduction",="" and="" "infectious="" disease="" viral"="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" subjected="" to="" art.="" (a)="" venn="" diagram="" representing="" the="" overlap="" of="" the="" genes="" present="" in="" enriched="" kegg="" pathways="" involved="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications.="" (b–e)="" cluster="" heatmap="" representing="" the="" presence="" of="" the="" genes="" in="" enriched="" kegg="" pathways="" related="" to="" "cancer-specific="" types"="" (b),="" "immune="" system"="" (c),="" "infectious="" disease="" viral"="" (d),="" and="" "signal="" transduction"="" (e)="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" before="" art="" (ut)="" and="" after="" a="" short="" (st)="" or="" a="" long="" period="" (lt)="" of="" art,="" and="" in="" elite="" controllers.="" (f)="" numbers="" of="" immunologic="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" input="" genes="" (all="" genes)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (st)="" or="" a="" long="" period="" (lt)="" of="" art.="" (g)="" violin="" plots="" representing="" the="" distribution="" of="" adjusted="" p-values="" corresponding="" to="" immunologic="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" the="" genes="" (all="" genes)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications.="" statistical="" significance="" was="" calculated="" using="" the="" wilcoxon="" test="" in="" r="" with="" default="" options.="" (h)="" cluster="" heatmap="" representing="" the="" abundance="" of="" proinflammatory="" soluble="" factor="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" the="" genes="" (all="" genes,="" column="" 1="" and="" column="" 6)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (st,="" columns="" 7–10)="" or="" a="" long="" period="" (lt,="" columns="" 2–5)="" of="" art.="" (i,j)="" correlation="" plots="" representing="" the="" pearson="" correlation="" calculated="" based="" on="" the="" abundance="" of="" proinflammatory="" soluble="" factors="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (i)="" or="" a="" long="" period="" (j)="" of="" art.="" ns="" >="" 0.05,="" **="" p="" ≤="" 0.01,="" ****="" p="" ≤="" 0.0001.="" art;="" antiretroviral="" therapy.="" ec;="" elite="" controllers.="" hiv="" is;="" hiv="" integration="" sites.="" width="495" height="656" border="0" vspace="0" style="width: 495px; height: 656px;">


الشكل 3. تأثير مسارات KEGG المخصبة المرتبطة بـ "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الجهاز المناعي"، و"نقل الإشارة"، و"المرض الفيروسي المعدي" في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-والذين يخضعون للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ( أ ) مخطط Venn الذي يمثل تداخل الجينات الموجودة في مسارات KEGG المخصبة المشاركة في تصنيفات KEGG BRITE الأربعة. ( ب – هـ ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل وجود الجينات في مسارات KEGG المخصبة المتعلقة بـ "الأنواع الخاصة بالسرطان" (ب)، و"الجهاز المناعي" (ج)، و"الأمراض المعدية الفيروسية" (د)، و"نقل الإشارة" " (هـ) في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- قبل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ut) وبعد فترة قصيرة (أولًا) أو طويلة (lt) من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وفي وحدات التحكم النخبة. (و) أعداد التوقيعات المناعية المخصبة إما بقائمة كاملة من الجينات المدخلة (جميع الجينات) أو قائمة الجينات مع إزالة الجينات الموجودة في تصنيفات KEGG BRITE الأربعة في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- بعد فترة قصيرة (أول) ) أو فترة طويلة (لتر) من ART. ( ز ) مؤامرات الكمان التي تمثل توزيع القيم p المعدلة المقابلة للتوقيعات المناعية المخصبة إما بقائمة كاملة من الجينات (جميع الجينات) أو قائمة الجينات مع إزالة الجينات في تصنيفات KEGG BRITE الأربعة. تم حساب الأهمية الإحصائية باستخدام اختبار ويلكوكسون في R مع الخيارات الافتراضية. ( ح ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل وفرة توقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات والمثرية إما بقائمة كاملة من الجينات (جميع الجينات، العمود 1 والعمود 6) أو قائمة الجينات مع إزالة الجينات في تصنيفات KEGG BRITE الأربعة في فيروس نقص المناعة البشرية -1-الأفراد المصابون بعد فترة قصيرة (الأول، الأعمدة 7–10) أو فترة طويلة (الأعمدة 2–5) من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. (i، j) مخططات الارتباط التي تمثل ارتباط بيرسون المحسوب على أساس وفرة العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- بعد فترة قصيرة (i) أو طويلة (j) من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. NS > 0.05، ** p أقل من أو يساوي 0.01، **** p أقل من أو يساوي 0.0001. فن؛ علاج مضاد للفيروسات. المفوضية الأوروبية؛ وحدات تحكم النخبة. فيروس نقص المناعة البشرية؛ مواقع دمج فيروس نقص المناعة البشرية.

3.4. غالبية التوقيعات المناعية المخصبة ناتجة عن مجموعات الجينات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1

نظرًا لأنني افترضت أنه يمكن استخدام تردد تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 كبديل لمجموعات الجينات لتحديد أنواع معينة من الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات المطلوبة أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1، فقد قمت باختبار ما إذا كان هناك أي اتصال موجود بين تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 والجينات المستهدفة. إذا كان هذا هو الحال، أتوقع أن يتم إثراء التواقيع المناعية المطلوبة بواسطة مجموعات الجينات التي إما تظهر تفاعلات البروتين مع المنتجات الجينية لفيروس نقص المناعة البشرية-1 أو تؤثر على تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية-1 والعدوى؛ في حين أن مجموعات الجينات الأخرى التي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 ليست مسؤولة عن إثراء أي توقيع مناعي أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1. للتحقق من هذه الفرضية، قمت بفصل جينات الإدخال التي تم الإبلاغ عن تفاعلها مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 عن الجينات الأخرى التي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 (انظر المواد والطرق) ولاحظت أن 38.8% (47 جينًا من أصل 121 جينًا) )، 40.5% (60 جينًا من 148 جينًا)، 37.5% (66 جينًا من 176 جينًا)، و29.8% (31 جينًا من 104 جينًا) من الجينات تم الإبلاغ عن تفاعلها مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 في مرحلة ما قبل المعالجة من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-، والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- الذين تعرضوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وأولئك الذين تعرضوا لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، ووحدات التحكم النخبة، على التوالي. أظهرت غالبية الجينات تفاعلات مع جينات فيروس نقص المناعة البشرية -1 gag-pol، يليها جين tat، وجين env، وجين nef؛ تم العثور على عدد قليل من الجينات المستهدفة لفيروس نقص المناعة البشرية-1- تتفاعل مع جينات فيروس نقص المناعة البشرية-1 vpr وvif وrev وvpu (الشكل 4 أ).

لقد أجريت أيضًا تحليلًا للتمثيل الزائد على كلتا المجموعتين الفرعيتين من جينات الإدخال (تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 أم لا) ووجدت أن إثراء التوقيعات المناعية ساهم بشكل أساسي في الجينات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 ( الشكل 4 ب) (الجدولان S14 وS16). تم إثراء نسبة ضئيلة فقط من التوقيعات المناعية بواسطة الجينات التي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 (الجدولان S15 وS17) (الشكل 4 ب). والجدير بالذكر أن الجينات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 في المعالجة المسبقة للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- كانت مسؤولة فقط عن نسبة صغيرة من التوقيعات المناعية المخصبة (الشكل 4 ب) (الجدول S13). لا يمكن إثراء أي من التوقيعات المناعية باستخدام الجينات التي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 في المعالجة المسبقة للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- (الشكل 4 ب). ومن المثير للاهتمام أن العوامل الغنية أظهرت زيادة في عدد الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- والذين يخضعون للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، بغض النظر عما إذا كان قد تم الإبلاغ عن تفاعل الجينات المستهدفة لطلائع الفيروس مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 أم لا (الشكل 4ج). علاوة على ذلك، تمت ملاحظة مجموعة متنوعة من توقيعات الخلايا المناعية فقط باستخدام الجينات المتفاعلة مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 في المرضى الذين يتلقون فترة قصيرة (145 فترة) وفترة طويلة (59 فترة) من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 4 د)، تشبه ظروف مماثلة باستخدام قائمة كاملة من جينات الإدخال. في المقابل، تم العثور على مزيج ضعيف من أنواع الخلايا المناعية في التوقيعات المناعية المخصبة باستخدام الجينات التي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 (الشكل 4 د). على نحو ثابت، كانت غالبية توقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات موجودة في التوقيعات المناعية المخصبة باستخدام قائمة كاملة من جينات الإدخال والجينات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 في الأفراد المصابين الذين تعرضوا للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 4 هـ). تمت ملاحظة إما نسبة صغيرة من توقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات أو عدم وجود توقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات باستخدام الجينات التي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 وباستخدام الجينات المستردة من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- قبل المعالجة (الشكل 4 هـ) . بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن التوقيعات المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين يخضعون للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية نتجت بشكل أساسي عن مجموعات الجينات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1.

Figure 4. HIV-1-targeted gene sets that interact with HIV-1 contributed to enriching immunologic signatures alongside HIV-1 infections associated with ART. (a) Cluster heatmap representing the frequency of provirus-targeted genes interacting with HIV-1. Parentheses placed under the column indicate the total number of provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1. (b) Cluster heatmap representing enriched immunologic signatures in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Inside the parentheses, +HIV and −HIV indicate provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1 or not, respectively. The number indicates the number of enriched immunologic signatures. The color scale represents the intensity of the enrichment represented by rich factors. (c) Box plots representing the enrichment of immunologic signatures represented by rich factors. Commands executed to calculate rich factors are described in the Materials and Methods. Statistical significance was calculated using the Wilcoxon test in R with default options. (d) Stacked bar chart representing the proportion of immune cell types present in enriched immunologic signatures in HIV- HIV-1-infected individuals. Statistical significance was calculated using Pearson's chi-square test in R with default options. Inside the parentheses, +HIV and −HIV indicate provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1 or not, respectively. The number indicates the number of counted immune cell types in enriched immunologic signatures. (e) Cluster heatmap representing the abundance of proinflammatory soluble factors present in enriched immunologic signatures in HIV-1-infected individuals. Inside the parentheses, +HIV and −HIV indicate provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1 or not, respectively. The number indicates the number of proinflammatory soluble factors from the total number of enriched immunologic signatures. NS > 0.05, * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001, **** p ≤ 0.0001.


الشكل 4. مجموعات الجينات المستهدفة بفيروس نقص المناعة البشرية-1- والتي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 ساهمت في إثراء التوقيعات المناعية إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ( أ ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل تكرار الجينات المستهدفة للفيروسات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1. تشير الأقواس الموضوعة تحت العمود إلى العدد الإجمالي للجينات المستهدفة لطلائع الفيروس والتي تم الإبلاغ عنها للتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1. (ب) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل التوقيعات المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- ووحدات تحكم النخبة. داخل الأقواس، يشير +HIV و-HIV إلى الجينات المستهدفة للفيروس والتي تم الإبلاغ عن تفاعلها مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 أم لا، على التوالي. يشير الرقم إلى عدد التوقيعات المناعية المخصبة. يمثل مقياس الألوان شدة التخصيب التي تمثلها العوامل الغنية. ( ج ) مؤامرات صندوقية تمثل إثراء التوقيعات المناعية التي تمثلها عوامل غنية. يتم وصف الأوامر التي يتم تنفيذها لحساب العوامل الغنية في المواد والأساليب. تم حساب الأهمية الإحصائية باستخدام اختبار ويلكوكسون في R مع الخيارات الافتراضية. (د) مخطط شريطي مكدس يمثل نسبة أنواع الخلايا المناعية الموجودة في التوقيعات المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-. تم حساب الأهمية الإحصائية باستخدام اختبار مربع كاي بيرسون في R مع الخيارات الافتراضية. داخل الأقواس، يشير +HIV و-HIV إلى الجينات المستهدفة للفيروس والتي تم الإبلاغ عنها أنها تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 أم لا، على التوالي. يشير الرقم إلى عدد أنواع الخلايا المناعية التي تم عدها في التوقيعات المناعية المخصبة. (هـ) خريطة الحرارة العنقودية التي تمثل وفرة العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات الموجودة في التوقيعات المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-. داخل الأقواس، يشير +HIV و-HIV إلى الجينات المستهدفة للفيروس والتي تم الإبلاغ عنها أنها تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 أم لا، على التوالي. يشير الرقم إلى عدد العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات من إجمالي عدد التوقيعات المناعية المخصبة. NS > 0.05، * ع أقل من أو يساوي 0.05، ** ع أقل من أو يساوي 0.01 ، *** ع أقل من أو يساوي 0.001، **** ع أقل من أو يساوي 0.0001. "أوت"؛ المعالجة الأولية. "شارع"؛ فترة قصيرة من ART. "لتر"؛ فترة طويلة من الفن. فن؛ علاج مضاد للفيروسات. المفوضية الأوروبية؛ وحدات تحكم النخبة. HSCs. الخلايا الجذعية المكونة للدم. خلايا NK؛ هي خلايا قاتلة طبيعية. مركبات ثنائي الفينيل متعدد البروم. خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية.

4. مناقشة

ركزت في هذا العمل على التفاعل المحتمل بين جينات المضيف التي تستهدفها طلائعيات الفيروسات وخاصية الجينوم الوظيفية للمضيف. استنادًا إلى تحليل التمثيل الزائد للجينات التي تستهدفها طلائعيات الفيروسات، لاحظت لأول مرة أن التوقيعات المناعية الفريدة المختلفة قد تم إثراؤها جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 1 ب). علاوة على ذلك، كانت هناك زيادة في التباين في أنواع الخلايا المناعية لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- والذين تعرضوا للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفترة طويلة (الشكل 1هـ،و)، مما يعكس بيئة ذات استجابات مناعية معقدة. نظرًا لأنه يتم تجنيد أنواع مختلفة من الخلايا الفطرية المرتبطة بالمناعة في موقع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 بمرور الوقت، فإن الكشف عن تغييرات الخلايا المناعية جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 يمكن أن يكون ضروريًا لفهم تطور فيروس نقص المناعة البشرية -1 خزانات. كما هو موضح في هذا العمل، كانت التركيبات المختلفة لأنواع الخلايا المناعية موجودة في التوقيعات المناعية المخصبة الفريدة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-المصابين بالمعالجة المسبقة، والمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المعالجين بالتقنيات المضادة للفيروسات القهقرية-1-، ووحدات التحكم النخبة (الشكل 1هـ،و ). يمكن أيضًا ربط هذه الملاحظة بتركيبات مختلفة من العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، كما لوحظ في هذا العمل (الشكل 2 أ).

أظهرت هذه الدراسة أن مجموعات مختلفة من توقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات كانت موجودة في مراحل مختلفة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. لقد لاحظت أنه تم العثور على CXCR5 وIFNB وIFNG وIL10 وTGFB في التوقيعات المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين تعرضوا لفترة قصيرة وطويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 2 أ). تمت ملاحظة CXCL4 وIFNA وIL1 وIL2 وIL6 وIL7 وIL15 وIL18 وTNF فقط في التوقيعات المناعية المخصبة لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 2 أ). تمت ملاحظة عدد قليل من العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات في المعالجة المسبقة للأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- ووحدات التحكم النخبة (الشكل 2 أ). في الواقع، كان من المعروف منذ فترة طويلة أن عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 تؤدي إلى خلل في تنظيم ملف السيتوكين [22]. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات لفهم استراتيجية المناعة باستخدام تركيبات مختلفة من العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات للتدخل في تطور الخزان الكامن لفيروس نقص المناعة البشرية-1. مسارات KEGG المخصبة بمجموعات الجينات المرتبطة بعوامل المجموعة الثانية والثالثة تقع بشكل رئيسي في تصنيفات KEGG BRITE "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الأمراض المعدية الفيروسية"، و"الجهاز المناعي"، و"نقل الإشارة" (الشكل 2 يكون). من الضروري ملاحظة أن مجموعات الجينات من تصنيفات KEGG BRITE الأربعة هذه كانت مقتصرة على الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين خضعوا لفترة قصيرة وطويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وكان معظمها مخصصًا لفترات مختلفة من العلاج، مما يشير إلى أن اختيار التكامل الفيروسي يمكن أن يكون خاصًا بتطور المرض (الشكل 3 يكون). ووفقا للملاحظة الواردة في هذا العمل، فإن هذا الاختيار لا علاقة له بتحكم النخبة (الشكل 3ب-ه). أخيرًا، أوضحت أن التوقيعات المناعية المخصبة ساهمت بشكل أساسي عن طريق الجينات التي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 (الشكل 4 ب)، على الرغم من أن الجينات التي تم الإبلاغ عن تفاعلها مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 لا تمثل غالبية الجينات في قائمة الإدخال. هنا، من المثير للاهتمام الإشارة إلى أن هذه الجينات المؤسسة التي تم تحليلها في هذا العمل لم تظهر التفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 فحسب، بل تم غزوها أيضًا بواسطة جينوم الفيروس في حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 الفسيولوجية. قد تشير هذه الملاحظة إلى أن تقارب الجينات المستهدفة لطلائع الفيروس تجاه المنتجات الجينية لفيروس نقص المناعة البشرية-1 يمكن أن يكون بمثابة مؤشر محتمل للتنبؤ بالتوقيعات المناعية المطلوبة أثناء عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. فيما يلي أسئلة مفتوحة: ما الذي يجعل الجينات التي تم الإبلاغ عنها تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 مختلفة عن غيرها؟ ما هو دور الجينات المستهدفة للفيروسات والتي لا تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1؟

على الرغم من أنه من الممكن حاليًا إجراء تسلسل لجينوم فيروس نقص المناعة البشرية كامل الطول تقريبًا-1، إلا أن إنتاجية التسلسلات المسترجعة تقتصر على نطاق من 50 إلى 100 تسلسل في الخلايا المنقاة من المريض [23،24]، مما يجعل الدقة دقيقة والتحقيق الكمي صعب. ستكون الإستراتيجية الأفضل لتسلسل جينوم فيروس نقص المناعة البشرية كامل الطول -1 من طلائع الفيروسات ورفع إنتاجية تسلسلات الإخراج من العينات السريرية مطلبًا مطلقًا لأن طلائع الفيروسات السليمة هي المسؤولة عن الارتداد الفيروسي بعد توقف العلاج [24]. في المجمل، تم استهداف 26 و6 و14 و22 جينًا مُدخلًا بواسطة طلائع الفيروسات السليمة في مرحلة ما قبل المعالجة من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1- والمرضى الذين خضعوا لفترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وأولئك الذين خضعوا لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، ووحدات التحكم النخبة على التوالي (الجدول S26). ومن المثير للاهتمام، أن ما يقرب من ثلث إلى نصف الجينات السليمة التي تستهدف طلائع الفيروس ارتبطت بتوقيعات أنواع الخلايا المناعية (10 جينات في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-المعالجة المسبقة، و3 جينات في المرضى الذين خضعوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، 7 جينات في المرضى الذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، و11 جينًا في وحدات التحكم النخبة) (الجداول من S18 إلى S21). على العكس من ذلك، لم تكن الجينات المستهدفة للفيروسات السليمة مرتبطة في كثير من الأحيان بتوقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات (جينان في المعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية-1-الأفراد المصابين، وجين واحد في المرضى الذين تعرضوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، و4 جينات في المرضى الذين تعرضوا لـ فترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، و4 جينات في وحدات تحكم النخبة) (الجداول من S22 إلى S25). دراسة حديثة نشرتها صن وآخرون. (2023) [25] واصل تعزيز "فرضية الانتقاء المناعي" التي اقترحها أينكوف وزملاؤه (تم ذكر مصطلح "فرضية الانتقاء المناعي" في ملف مراجعة النظراء المتاح على https://static-content.springer.com/esm/ art%3A1 0.1038%2Fs41586-022-05538-8/MediaObjects/41586_2022_5538_MOESM2_ESM.pdf (تم الوصول إليه في 25 يناير 2023)). لاحظوا أن الخلايا الخزانية لفيروس نقص المناعة البشرية -1 التي تحتوي على فيروسات سليمة تعبر في كثير من الأحيان عن مجموعة التوقيعات المظهرية للعلامات السطحية (بما في ذلك علامة نقطة التفتيش PD-1) التي تمنح مقاومة للقتل المناعي بواسطة CD8+ T الخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية [25]. في هذه الدراسة، تم العثور على توقيعين مناعيين فريدين، GSE26495_NAIVE_VS_PD1LOW_CD8_TCELL_DN [26] و GSE24026_PD1_ربط_ VS_CTRL_IN_ACT_TCELL_LINE{ {64}} DN [27]، المخصب في فيروس نقص المناعة البشرية -1- لوحظ أن الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الخاضعين لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية مرتبطون بـ PD -1 (الجدول S3).

في هذا العمل، قمت بالتحقق مما إذا كانت خاصية الجينوم الوظيفية تساهم أيضًا في هذا الانتقاء المناعي جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية -1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية واختبار ما إذا كانت الجينات التي تستهدفها طلائع الفيروسات يمكنها تشكيل مجتمعات مختلفة مفيدة للعملية المناعية عن طريق تجنيد الخلايا المناعية وتنشيط مسارات الإشارات في المراحل المسببة للأمراض المختلفة لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. من المهم ملاحظة أنه على الرغم من أن مجموعات جينات التوقيع المناعي المخصب تمثل أقل من 10٪ من جينات الإدخال (الجداول من S1 إلى S4)، إلا أن العوامل الغنية أظهرت إثراءً كبيرًا (الشكلان 1 ج و4 ج)، مما جعل النتائج من التمثيل الزائد تحليل قوي. أظهرت دراسة سابقة أيضًا أن التمثيل الزائد للمسارات لا يرتبط بعدد الجينات في المسارات [28]. لا تزال هناك عدة أسئلة مهمة بحاجة إلى معالجة فيما يتعلق بـ (1) ما إذا كانت الجينات المضيفة المرتبطة بالمناعة الفطرية مستهدفة بشكل متكرر بواسطة طلائع الفيروسات، و(2) ما إذا كان اندماج فيروس نقص المناعة البشرية-1 في الجينات ذات الصلة بالمناعة الفطرية يرجع إلى الحالة النشطة نسخيًا ، وبذلك يكون مناسبًا لتكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1. من بين جينات المدخلات التي تم تحليلها في هذه الدراسة، هناك عدد قليل جدًا من الجينات المتداخلة بين المرضى الذين يعالجون بالعقاقير المضادة للفيروسات القهقرية ووحدات التحكم النخبة، وبين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- والمرضى الخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الشكل 1 أ والجدول S27). الجين رابتور هو الجين الوحيد الموجود في القوائم الأربع لجينات الإدخال (الجدول S27). يشكل المنتج الجيني للطيور الجارحة مركبًا متكافئًا مع هدف الثدييات المتمثل في كيناز الرابامايسين (mTOR). تنظم إشارات mTOR إلى حد كبير عملية التمثيل الغذائي للخلايا في الخلايا التائية المنشطة ومن المعروف أنها مطلوبة لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية -1 والكمون [29,30]، مما يسلط الضوء على أهمية عملية التمثيل الغذائي المناعي المرتبطة في التسبب في فيروس نقص المناعة البشرية -1 [31] . تم العثور على الجين Rapgef2 طوال فترة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 في المرضى (الشكل 3 هـ والجدول S27). المنتج الجيني لـ Rapgef2 هو المسؤول عن تنشيط RAS [32]. يعمل بروتين Ras كوسيط مركزي في العديد من مسارات الإشارات، بما في ذلك تنشيط NF-κB [33]. يعد NF-inB أحد عوامل النسخ الحاسمة المطلوبة لبدء نسخ فيروس نقص المناعة البشرية -1 [34،35] وهدف علاجي يتم تنشيطه بواسطة الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية [36]. تم العثور على خمسة جينات شائعة في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المسبقين والمرضى الذين خضعوا لفترة قصيرة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية؛ ومع ذلك، لا يُعرف سوى القليل عن أدوارها في التسبب في فيروس نقص المناعة البشرية -1 (الجدول S27). تجدر الإشارة إلى أن وظيفة المنتج الجيني الخيالي تشارك في إصلاح الحمض النووي. مؤخرًا، اقترح كابي وفيليون فرضيتهما الأولية القائلة بأن إصلاح الحمض النووي قد يساعد في تحديد الفيروسات المدمجة، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية -1، مما يسمح لمناعة المضيف باستشعار الحمض النووي الفيروسي [37]. إذا تم اختبار صحة هذه الفرضية، فإنها ستفتح طريقًا جديدًا للبحث حول الاستشعار المناعي الفيروسي المتكامل، حيث يلعب الكروماتين دورًا. هناك سبعة جينات متطابقة بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1-المصابين بالمعالجة المسبقة والمرضى الذين يخضعون لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الجدول S27). تبين أن الجين malat1، الذي ينتج RNA طويلًا غير مشفر، يعزز نسخ فيروس نقص المناعة البشرية -1 والعدوى [38]. لقد ثبت أن المنتج الجيني لـ vav1 ومسار الإشارة المتوسط ​​الخاص به يتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية -1 Nef [39–41]. تمت مشاركة ما مجموعه 11 جينًا بين المرضى الذين تعرضوا لفترة قصيرة وطويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (الجدول S27). ومن بينها، لوحظ الجين brd4. يعد BRD4 أحد القراء اللاجينيين الأساسيين الذين ينظمون نسخ فيروس نقص المناعة البشرية -1 [42–44] وأصبح هدفًا شائعًا في تصميم الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية [45]. في أحد المقالات البحثية، تم العثور على تأثير التعبير الجيني لـ ndufa6 على موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية [46]. لقد قمت هنا بتلخيص جينات الإدخال المرتبطة بتوقيعات أنواع الخلايا المناعية أو العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات في الجدول 2.

الجدول 2. عدد الجينات المستهدفة للفيروس (من الجدول 1) المرتبطة بتوقيعات أنواع الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات.

Table 2. The number of provirus-targeted genes (from Table 1) associated with signatures of immune cell types and proinflammatory soluble factors.


ومن المثير للاهتمام أن أكثر من 90% من جينات الإدخال كانت مرتبطة بتوقيعات نوع الخلايا المناعية لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، يليهم الأفراد المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين تعرضوا لفترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (67.7%)، ووحدات التحكم النخبة (46.1%)، والمعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية -1-الأفراد المصابين (28.9%) (الجدول 2). بشكل ثابت، ارتبط 61.9% من جينات الإدخال بتوقيعات العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين تعرضوا لفترة طويلة للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، يليهم الأفراد المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والذين تعرضوا لفترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (24.8%)، ووحدات التحكم النخبة (24%)، والمعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية-1-الأفراد المصابين (5.7%) (الجدول 2). على الرغم من التداخل مع جينات السيتوكينات البشرية (في المجموع 1793 جينًا فريدًا) المتوفرة في ImmPort (https://www.immport.org (تم الوصول إليه في 27 يناير 2023)) [47-49]، لم يكن أي من الجينات المستهدفة للفيروسات المرتبطة بالالتهابات المسببة للالتهاب العوامل القابلة للذوبان في المعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية-1-ينتمي الأفراد المصابون إلى جينات السيتوكين. خمسة (ctss، nr2c2، pik3r1، السعر، rac2)، عشرة (bach2، eed، grap2، il27ra، il2rb، itga، jak1، الفئران، ppp3cc، Tap2) وواحد (grb2) الجينات المستهدفة للفيروسات المرتبطة بالعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات تنتمي إلى لجينات السيتوكينات في وحدات التحكم st، lt، والنخبة، على التوالي. تم اقتراح الجين pik3r1 ليكون أحد العوامل المضيفة الأساسية التي تستهدفها البروتينات الفيروسية لفيروس نقص المناعة البشرية -1 باستخدام فحص RNAi على مستوى الجينوم [50]. أظهرت العديد من الدراسات أن بروتين كيناز سي ثيتا، المنتج الجيني للسعر، يشارك في التحكم في تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية -1 [51،52] ويرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية -1 Nef مما يؤدي إلى تنشيط ERK1 /2 [53,54]. تم الإبلاغ عن تنشيط المنتج الجيني لـ rac2 (Rac) ومسار الإشارات ذي الصلة بواسطة مركب البروتين المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية -1 Nef [55] والمشاركة في الحصار الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية -1 Nef لإطلاق الأكسيد الفائق في الضامة البشرية [56]. يعد الجين bach2 حاليًا أحد الجينات المعروفة المرتبطة بالسرطان والملائمة لتكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 المحدد في الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- [1]. يقوم الجين بتشفير عضو من مجمع polycomb 2 الذي يتفاعل مع بروتين مصفوفة فيروس نقص المناعة البشرية -1. يسمح تثبيط EED بعكس زمن انتقال فيروس نقص المناعة البشرية -1 عن طريق خفض مستوى الميثيل الثلاثي H3K27 [57]. يقوم الجين il17ra بتشفير الوحدة الفرعية لمستقبل الإنترلوكين 27 ألفا. في الآونة الأخيرة، تم اقتراح تورط إشارة IL-27 (IL-27 ومستقبلها) في التسبب في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 وإعادة تكوين المناعة لدى الأفراد المصابين الخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية [58،59 ]. يقوم الجين il2rb بتشفير الوحدة الفرعية لمستقبل إنترلوكين 2. لقد ثبت أن التعبير عن IL2RB المطلوب لإنتاج الجرانوليسين الذي تستخدمه الخلايا الليمفاوية لقتل الأورام والخلايا الميكروبية يكون مختلًا وظيفيًا لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1- [60]. يعد الجين jak1 مكونًا أساسيًا في الاستجابة المناعية والالتهابية للإنترلوكين -6/JAK1/STAT3. تمت الموافقة على مثبطات JAK1/2، مثل ruxolitinib وbaricitinib، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كإستراتيجية علاجية محتملة لاستهداف المستودع الكامن لفيروس نقص المناعة البشرية -1 [61]. تقوم الفئران الجينية بتشفير بروتين جليكوزيلات كثيف وهو عبارة عن رابطة لمستقبلات النوع الثاني من المجموعة القاتلة الطبيعية. هذا المستقبل مسؤول عن المراقبة المناعية المضيفة والسمية الخلوية بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 [62]. يعد الجين Tap2 أحد الجينات المشفرة بـ MHC-II الضرورية لتوليد الاستجابة المناعية الخلوية. أظهرت إحدى الدراسات أن تعدد أشكال A/G المتغاير الزيجوت وأشكال G/G المتماثلة في TAP2، بدلاً من TAP1، ارتبطت بشكل إيجابي بزيادة خطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1/عدوى الإيدز [63]. أظهر روم وزملاؤه (2011) أن التفاعل بين العامل الخلوي Grb2 (المنتج الجيني لـ grb2) وبروتين فيروس نقص المناعة البشرية -1 Tat يضعف فيما بعد تنشيط مسار Raf/MAPK [64]. على الرغم من أن المناقشة بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية{113}}والمعالجين بالعقاقير المضادة للفيروسات القهقرية ووحدات التحكم النخبة متواضعة في الدراسة الحالية، إلا أن العديد من النتائج (الأشكال 1ب و2أ و3ب-ه) تشير إلى اختلاف الميول للتوقيعات المناعية المخصبة بين هاتين المجموعتين من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1. بالنظر إلى أن النمط الظاهري المحدد للتحكم النخبة هو على الأرجح مفيد للعوامل المضيفة [65]، فمن المتوقع أن يلقي المزيد من البحث في التفاعل الوظيفي بين وحدات التحكم النخبة وخاصية الجينوم بعض الضوء على الأساس الجزيئي للتحكم النخبة.

Desert ginseng-Improve immunity (2)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

في الوقت الحاضر، مجموعات البيانات النسخية التي تتوافق مع قوائم الجينات المدخلة المستخدمة في هذه الدراسة ليست متاحة بعد. من غير الواضح حاليًا ما إذا كانت الحالة النسخية للجين قد تكون متورطة أيضًا في التفاعل بين مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 وخاصية الجينوم الوظيفية المضيفة. ستكون الأساليب المتعامدة الإضافية ومجموعات البيانات النصية الإضافية على خلايا المريض المقابلة ضرورية لتوضيح ما إذا كان تردد موقع التكامل يعتمد أيضًا على مستويات التعبير الجيني. هناك مشكلة حرجة أخرى وهي أنه ليس من الواضح ما إذا كانت مواقع تكامل الفيروسات الأولية التي تم استردادها بطرق مختلفة (FLIP-seq [66] وMIP-seq [67] المستخدمة من قبل Jiang et al. (2020) [6]؛ PRIP-seq المستخدمة من قبل قد يتسبب Einkauf et al. (2022) [5]) في حدوث أي تحيز أثناء مقارنة النتائج بين الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-والأفراد المتحكمين في النخبة. في المستقبل، ستكون هناك حاجة إلى تجارب لاسترداد مواقع تكامل البروفيروس (السليمة) من كلا النوعين من المرضى بالتوازي لمقارنة اختلافاتهم بشكل منهجي. ومع ذلك، فإن الملاحظات الواردة في هذه الدراسة تسمح باقتراح طريقة جديدة للبحث حول تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 وخاصية الجينوم الوظيفي المضيف إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية.

5. الاستنتاجات

النتائج التجريبية من أينكوف وآخرون. (2022) [5] وجيانغ وآخرون. (2020) [6] يشير بقوة إلى وجود ضغط الانتقاء المناعي أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-ووجود فترة طويلة من سيطرة النخبة، على التوالي. في هذه الدراسة، أجريت تحليل التمثيل الزائد على الجينات المستهدفة لطلائع الفيروس من هاتين الدراستين وأثبتت أنه تم إثراء التوقيعات المناعية الفريدة في المعالجة المسبقة لفيروس نقص المناعة البشرية- فيروس نقص المناعة البشرية-1-الأفراد المصابين، والأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1-المصابين المعرضين إلى فترة قصيرة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وأولئك الذين تعرضوا لفترة طويلة من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، ووحدات التحكم النخبة (الشكل 1 ب). علاوة على ذلك، لاحظت أن التوقيعات المناعية الفريدة المرتبطة بمجموعات مختلفة من أنواع الخلايا المناعية (الشكل 1هـ، و) والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات (الشكل 2أ) ستكون مطلوبة لتحقيق الاستجابة المناعية للمضيف جنبًا إلى جنب مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية وفترة متتالية من سيطرة النخبة. كانت مسارات KEGG المخصبة بالجينات المستهدفة للفيروسات المرتبطة بتوقيع العوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات مرتبطة في كثير من الأحيان بـ "الأنواع الخاصة بالسرطان"، و"الجهاز المناعي"، و"الأمراض المعدية الفيروسية"، و"نقل الإشارة" (الشكل 3). والأهم من ذلك، أظهرت هذه الدراسة أن التوقيعات المناعية نتجت بشكل رئيسي عن الجينات المستهدفة لطلائع الفيروس والتي تتفاعل مع فيروس نقص المناعة البشرية-1 (الشكل 4). قادتنا كل هذه النتائج إلى افتراض أن الجينات المضيفة التي تؤوي تكامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 قد تشكل مجتمعات جينومية مختلفة، والتي قد تحدد أنواعًا معينة من الخلايا المناعية والعوامل القابلة للذوبان المسببة للالتهابات لدعم مناعة المضيف إلى جانب عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1 المرتبطة بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. .

مراجع

1. إيكيدا، ت.؛ شيباتا، J.؛ يوشيمورا، ك. كويتو، أ. ماتسوشيتا، إس. تكامل فيروس نقص المناعة البشرية المتكرر-1 في موضع BACH2 في استراحة مجموعات خلايا CD4 T أثناء العلاج الفعال المضاد للفيروسات القهقرية. J. إصابة. ديس. 2007، 195، 716-725. [المرجع المتقاطع]

2. مالداريلي، ف.؛ وو، العاشر. سو، ل.؛ سيمونيتي، الأب؛ شاو، دبليو؛ هيل، س. سبيندلر، J.؛ فيريس، AL. ميلورز، جي دبليو؛ كيرني، مف. وآخرون. الكمون فيروس نقص المناعة البشرية. ترتبط مواقع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية المحددة بالتوسع النسيلي واستمرارية الخلايا المصابة. العلوم 2014، 345، 179-183. [المرجع المتقاطع]

3. فاغنر، تا. ماكلولين، S .؛ جارج، ك.؛ تشيونغ، CYK. لارسن، بب. سترشاك، س.؛ هوانغ، HC. إدلفسين، بت؛ مولينز، جي. فرنكل، LM الكمون فيروس نقص المناعة البشرية. يساهم تكاثر الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية المدمجة في جينات السرطان في استمرار العدوى. العلوم 2014، 345، 570-573. [المرجع المتقاطع]

4. زيفولوب، أ؛ ميلاميد، أ. أندرسون، أنا. بلاناس، د.؛ لي، C.-H؛ كريستون فيزي، J .؛ كيتيلر، ر. ميريت، أ. روتي، جي بي؛ أنكوتا، ص. وآخرون. يكشف الديجوكسين عن وجود علاقة وظيفية بين تفضيل تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 وتنشيط الخلايا التائية. باثوج بلوس. 2017, 13, هـ1006460. [المرجع المتقاطع]

5. أينكوف، كيلو بايت؛ أوزبورن، السيد؛ جاو، C.؛ صن، دبليو؛ الشمس، العاشر. ليان، إكس؛ بارسونز، م. جلادكوف، جي تي؛ سيجر، كيلوواط. بلاكمير، جي. وآخرون. التحليل الموازي للنسخ والتكامل والتسلسل لفيروسات فيروس نقص المناعة البشرية الفردية -1. خلية 2022، 185، 266-282.e15. [المرجع المتقاطع]

6. جيانغ، سي؛ ليان، إكس؛ جاو، C.؛ الشمس، العاشر. أينكوف، كيلو بايت؛ شوفالييه، JM. تشن، SMY. هوا، س.؛ ري، ب. تشانغ، ك. وآخرون. مستودعات فيروسية مميزة لدى الأفراد الذين لديهم سيطرة تلقائية على فيروس نقص المناعة البشرية -1. طبيعة 2020، 585، 261-267. [المرجع المتقاطع]

7. باستور ساتوراس، ر.؛ فاسكيز، أ. Vespignani، A. الخصائص الديناميكية والارتباطية للإنترنت. فيز. القس ليت. 2001، 87، 258701. [المرجع المتقاطع]

8. جيرفان، م.؛ نيومان، MEJ بنية المجتمع في الشبكات الاجتماعية والبيولوجية. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2002، 99، 7821-7826. [المرجع المتقاطع]

9. كراوس، ج.؛ كروفت، دب؛ جيمس، ر. نظرية الشبكة الاجتماعية في العلوم السلوكية: التطبيقات المحتملة. بيهاف. إيكول. سوسيوبيول. 2007، 62، 15-27. [المرجع المتقاطع]

10. فرانكيش، أ. ديخانس، م. فيريرا، أ.-م.؛ جونسون، ر. جونجريس، أنا. لوفلاند، J.؛ مودج، جي إم؛ سيسو، سي. رايت، J.؛ ارمسترونج، J.؛ وآخرون. GENCODE الشرح المرجعي للجينومات البشرية والماوس. الدقة الأحماض النووية. 2019, 47, د766-د773. [المرجع المتقاطع]

11. كوينلان، أركنساس؛ Hall، IM BEDTools: مجموعة مرنة من الأدوات المساعدة لمقارنة الميزات الجينومية. المعلوماتية الحيوية 2010، 26، 841-842. [المرجع المتقاطع] 12. يو، جي؛ وانغ، إل-جي؛ هان، Y.؛ هو، س.-ي. ملف تعريف الكتلة: حزمة R لمقارنة الموضوعات البيولوجية بين مجموعات الجينات. أوميس 2012، 16، 284-287. [المرجع المتقاطع]

13. وو، ت.؛ مسحة.؛ شو، S.؛ تشن، م. قوه، P.؛ داي، Z .؛ فنغ، T.؛ تشو، L.؛ تانغ، دبليو؛ زان، ل.؛ وآخرون. ClustProfiler 4.0: أداة إثراء عالمية لتفسير بيانات omics. الابتكار 2021، 2، 100141. [CrossRef]

14. بويل، آي. ونغ، S.؛ جولوب، J.؛ جين، ه.؛ بوتستين، د.؛ الكرز، JM؛ Sherlock, G. GO::TermFinder – برنامج مفتوح المصدر للوصول إلى معلومات علم الجينات وإيجاد مصطلحات علم الجينات الغنية بشكل كبير المرتبطة بقائمة الجينات. المعلوماتية الحيوية 2004، 20، 3710-3715. [المرجع المتقاطع]

15. سوبرامانيان، أ.؛ تامايو، ب. موثا، VK. موخيرجي، س. ايبرت، BL؛ جيليت، ماساتشوستس؛ بولوفيتش، أ.؛ بوميروي، إس إل؛ جولوب، TR؛ لاندر، ES؛ وآخرون. تحليل إثراء مجموعة الجينات: نهج قائم على المعرفة لتفسير ملفات تعريف التعبير على مستوى الجينوم. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2005، 102، 15545-15550. [المرجع المتقاطع]

16. ليبرزون، أ.؛ سوبرامانيان، أ. بينشباك، ر. ثورفالدسدوتير، هـ؛ تامايو، ب. ميسيروف، قاعدة بيانات التوقيعات الجزيئية JP (MSigDB) 3.0. المعلوماتية الحيوية 2011، 27، 1739-1740. [المرجع المتقاطع]

17. ليبرزون، أ.؛ بيرجر، سي. ثورفالدسدوتير، ه.؛ غاندي، م.؛ ميسيروف، جي بي؛ Tamayo، P. مجموعة الجينات المميزة لقاعدة بيانات التوقيعات الجزيئية (MSigDB). نظام الخلية. 2015، 1، 417-425. [المرجع المتقاطع]

18. قو، Z .؛ آيلز، ر.؛ Schlesner، M. تكشف خرائط الحرارة المعقدة عن الأنماط والعلاقات في البيانات الجينومية متعددة الأبعاد. المعلوماتية الحيوية 2016، 32، 2847-2849. [المرجع المتقاطع]

19. بتاك، آر جي؛ فو، دبليو؛ ساندرز بير، BE؛ ديكرسون، جي. بيني، جي دبليو؛ روبرتسون، DL. روزانوف، مينيسوتا؛ كاتز، كانساس؛ ماجلوت، د. برويت، دينار كويتي. وآخرون. الاتصالات القصيرة: فهرسة شبكة تفاعل البروتين البشري من النوع الأول لفيروس نقص المناعة البشرية. الإيدز الدقة. همم. ريتروفير. 2008، 24، 1497-1502. [المرجع المتقاطع]

20. فو، دبليو. ساندرز بير، BE؛ كاتز، كانساس؛ ماجلوت، د. برويت، دينار كويتي. بتاك، RG فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1، قاعدة بيانات تفاعل البروتين البشري في NCBI. الدقة الأحماض النووية. 2009، 37، D417 – D422. [المرجع المتقاطع]

21. بيني، جي دبليو؛ ديكرسون، جي. فو، دبليو؛ ساندرز بير، BE؛ بتاك، آر جي؛ روبرتسون، DL تفاعلات مضيف فيروس نقص المناعة البشرية: خريطة للاضطرابات الفيروسية في النظام المضيف. الإيدز 2009، 23، 549-554. [المرجع المتقاطع]

22. كليريشي، م. Shearer، GM A TH1 → TH2 يعد التبديل خطوة حاسمة في مسببات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. إيمونول. اليوم 1993، 14، 107-111. [المرجع المتقاطع]

23. هينر، ب. هورسبيرج، بكالوريوس؛ عدن، J.-S.؛ بارتون، ك. شلوب، TE؛ لي، إي. ستوكنستورم، S .؛ أوديفال، L.؛ ميلوش، JM. ليجلر، T .؛ وآخرون. التعرف على فيروسات نقص المناعة البشرية -1 السليمة وراثيًا في خلايا CD4 T محددة من المشاركين الذين تم علاجهم بشكل فعال. مندوب الخلية. 2017، 21، 813-822. [المرجع المتقاطع]

24. هو، Y.-C.؛ شان، ل.؛ هوسماني، NN؛ وانغ، J.؛ لاسكي، بينالي الشارقة؛ روزنبلوم، ديس؛ لاي، J.؛ بلانكسون، JN؛ سيليسيانو، دينار؛ سيليسيانو، الفيروسات الأولية غير المستحثة ذات القدرة على النسخ المتماثل للترددات الراديوية في الخزان الكامن تزيد من حاجز علاج فيروس نقص المناعة البشرية -1. خلية 2013، 155، 540-551. [المرجع المتقاطع]

25. صن، دبليو؛ جاو، C.؛ هارتانا، كاليفورنيا؛ أوزبورن، السيد؛ أينكوف، كيلو بايت؛ ليان، إكس؛ العظام، ب. بونور، ن.؛ تشون، T.-W. روزنبرغ، ES؛ وآخرون. التوقيعات المظهرية للاختيار المناعي في الخلايا الخزانية لفيروس نقص المناعة البشرية -1. الطبيعة 2023. على الإنترنت قبل الطباعة. [المرجع المتقاطع]

26. دوريسوامي، ج.؛ إيبيغبو، سي سي؛ ماسوبوست، D.؛ ميلر، دينار؛ أراكي، ك. دوهو، غ. تاتا، ب. غوبتا، S .؛ زيليوكس ، إم جي . ناكايا، مرحبا؛ وآخرون. النمط الظاهري والوظيفة والتعبير الجيني للموت المبرمج -1 (hi) خلايا CD8 T لدى البالغين من البشر الأصحاء. جي إمونول. 2011، 186، 4200-4212. [المرجع المتقاطع]

27. كويجلي، م.؛ بيريرا، ف. نيلسون، ب. بوريتشيس، F.؛ فونسيكا، C.؛ ايشباوم، س. يولج، ب. جيسنيك، JL. بروسناهان، ك.؛ امام، س. وآخرون. يُظهر التحليل النسخي للخلايا التائية CD 8+ الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية أن PD -1 يمنع وظيفة الخلايا التائية عن طريق تنظيم BATF. نات. ميد. 2010، 16، 1147-1151. [المرجع المتقاطع]

28. تشين، ك.-ك.؛ وانغ، T.-Y.؛ تشان، C.-H. الارتباطات بين فيروس نقص المناعة البشرية والمسارات البشرية التي كشفت عنها تفاعلات البروتين البروتين وملامح التعبير الجيني المرتبطة. بلوس وان 2012، 7، e34240. [المرجع المتقاطع]

29. بيسنارد، إي. هاكري، س. كامبمان، م.؛ ليم، الأب. هوسماني، NN؛ مارتن، أ.؛ باسيك، ماك. فيرشويرين، إي؛ باتيفيلي، إي. تشان، J.؛ وآخرون. يتحكم مجمع mTOR في زمن انتقال فيروس نقص المناعة البشرية. خلية المضيف ميكروب 2016، 20، 785-797. [المرجع المتقاطع]

30. كريتر، جي إم؛ نيكسون، دي اف؛ O'Brien، RLF فيروس نقص المناعة البشرية -1 تتم موازنة النسخ المتماثل وزمن الوصول من خلال استقلاب الخلايا الذي يحركه mTOR. أمام. إصابة الخلية. ميكروبيول. 2022، 12، 1068436. [المرجع المتقاطع]

31. فالي كاسوسو، جي سي؛ أنجين، م.؛ فولانت، S .؛ باسيس، سي. مونسو، V.؛ ميخائيلوفا، أ.؛ بورديك، ك.؛ أفيتاند فينويل، V.؛ بوفاسا، ف.؛ سيتوبون، م.؛ وآخرون. يعد التمثيل الغذائي الخلوي أحد المحددات الرئيسية لفيروس نقص المناعة البشرية-1 الذي يزرع في خلايا CD4 T ويوفر فرصة لمعالجة العدوى. خلية ميتاب. 2019, 29, 611-626.e5. [المرجع المتقاطع]

32. ريبهون، ج.ف. كاسترو، AF. كويليام، لوس أنجلوس تحديد عوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانين (GEFs) لـ Rap1 GTPase. تنظيم MR-GEF عن طريق تفاعل M-Ras-GTP. جي بيول. الكيمياء. 2000، 275، 34901-34908. [المرجع المتقاطع]

33. فولجويرا، ل.؛ الجزيرة الخضراء، أ. ماكموران، WS؛ برين، جي دي؛ Paya, CV يتم تنشيط مسار Ras-Raf في الخلايا الوحيدة المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ويشارك في تنشيط NF-kappa B. J. Virol. 1996، 70، 2332-2338. [المرجع المتقاطع]

34. جيريتسن، أنا؛ ويليامز، AJ. نيش، AS. مور، س. شي، ي.؛ Collins، T. بروتين ربط CREB / p300 عبارة عن منشطات نصية لـ p65. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1997، 94، 2927-2932. [المرجع المتقاطع]

35. هوانغ، ب.؛ يانغ، X.-D.؛ تشو، م.-م.؛ أوزاتو، ك. تشن، L.-F. يقوم Brd4 بتنشيط التنشيط النسخي لـ NF-κB عبر ربط محدد بـ Acetylated RelA. مول. خلية. بيول. 2009، 29، 1375-1387. [المرجع المتقاطع]

36. بروجدون، ج.؛ زياني، دبليو؛ وانغ، العاشر. فيزي، RS؛ Xu، H. التأثيرات المختبرية لمنبهات بروتين كيناز C ذات الجزيء الصغير على إعادة تنشيط زمن انتقال فيروس نقص المناعة البشرية. الخيال العلمي. النائب 2016، 6، 39032. [المرجع المتقاطع]

37. كابي، م.؛ Filion، GJ Chromatin والتكامل الفيروسي في المناعة: التحدي المتمثل في إسكات الجينات غير الذاتية. اتجاهات إيمونول. 2022، 43، 449-458. [المرجع المتقاطع]

38. تشو، د.؛ صن، دبليو دبليو؛ لي، ل. ما، ل.؛ صن، ل. جين، إكس؛ أشعل.؛ هو ، دبليو. وانغ، J.-H. يطلق RNA MALAT1 الطويل غير المشفر إسكاتًا جينيًا لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية -1 عن طريق إزاحة مركب polycomb القمعي 2 من الارتباط بمروج LTR. الدقة الأحماض النووية. 2019، 47، 3013-3027. [المرجع المتقاطع]

39. كوارانتا، إم جي؛ ماتيولي، ب. سبادارو، ف؛ سترافيس، إي؛ جيورداني، ل.؛ راموني، سي. مالورني، دبليو؛ Viora, M.HIV-1 يقوم Nef بتشغيل مسار الإشارات بوساطة Vav مما يؤدي إلى التمايز الوظيفي والمورفولوجي للخلايا الجذعية. فاسيب ج. 2003، 17، 2025-2036. [المرجع المتقاطع]

40. راوخ، س.؛ بولكينن، ك.؛ ساكسيلا، ك؛ Fackler، OT فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 يقوم Nef بتجنيد عامل تبادل الجوانين Vav1 عبر واجهة غير متوقعة في المجالات الدقيقة لغشاء البلازما للارتباط مع نشاط كيناز 2 المنشط p21-. جي فيرول. 2008، 82، 2918-2929. [المرجع المتقاطع]

41. سرمدي، م. دامبير، دبليو؛ Tozeren، A. التنبؤ القائم على التسلسل والتفاعل لنقاط اتصال البروتين الفيروسي التي تستهدف البروتينات المضيفة: دراسة حالة لفيروس نقص المناعة البشرية Nef. بلوس وان 2011، 6، e20735. [المرجع المتقاطع]

42. جانج، عضو الكنيست؛ موتشيزوكي، ك. تشو، م.؛ جيونج، هـ.-س؛ برادي، JN. Ozato، K. يعد بروتين البرومودومين Brd4 مكونًا تنظيميًا إيجابيًا لـ P-TEFb ويحفز النسخ المعتمد على بوليميريز RNA II. مول. خلية 2005، 19، 523-534. [المرجع المتقاطع]

43. يانغ، ز.؛ يك، JHN. تشن، ر. دجاجة.؛ جانغ، عضو الكنيست؛ أوزاتو، ك. Zhou، Q. توظيف P-TEFb لتحفيز استطالة النسخ بواسطة بروتين البرومودومين Brd4. مول. خلية 2005، 19، 535-545. [المرجع المتقاطع]

44. بيسجروف، DA؛ محمودي، ت؛ هنكلين، ب. Verdin، E. المجال المتفاعل P-TEFb المحفوظ لـ BRD4 يمنع نسخ فيروس نقص المناعة البشرية. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2007، 104، 13690-13695. [المرجع المتقاطع]

45. لي، Z .؛ قوه، J.؛ وو، Y.؛ Zhou، Q. يقوم مثبط BET bromodomain JQ1 بتنشيط زمن انتقال فيروس نقص المناعة البشرية من خلال تثبيط تثبيط Brd4 لمعاملات Tat. الدقة الأحماض النووية. 2013، 41، 277-287. [المرجع المتقاطع]

46. ​​لادا، شبيبة؛ تريباثي، عضو الكنيست؛ Mitra، D. يتم إضعاف نشاط مركب الميتوكوندريا I أثناء موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية. موت الخلايا يختلف. 2005، 12، 1417-1428. [المرجع المتقاطع]

47. تشوسابيل، د.؛ Baldwin، N. إضفاء الطابع الديمقراطي على علم مناعة الأنظمة من خلال تحليلات الذخيرة النسخية المعيارية. نات. القس إيمونول. 2014، 14، 271-280. [المرجع المتقاطع]

48. لي، س. روفائيل، ن.؛ دوريسينهام، S .؛ روميرو شتاينر، S .؛ بريسنيل، S .؛ ديفيس، C .؛ شميت، DS؛ جونسون، SE؛ ميلتون، أ. رجم، ج.؛ وآخرون. التوقيعات الجزيئية لاستجابات الأجسام المضادة المستمدة من دراسة بيولوجيا الأنظمة لخمسة لقاحات بشرية. نات. إيمونول. 2014، 15، 195-204. [المرجع المتقاطع]

49. بهاتاشاريا، إس. دن، P.؛ توماس، CG. سميث، ب. شيفر، ه.؛ تشن، J.؛ هو جين تاو، Z .؛ زالوكوسكي، كا؛ شانكار، أردي؛ شين أور، SS. وآخرون. ImmPort، نحو إعادة استخدام بيانات الفحص المناعي ذات الوصول المفتوح للأبحاث الانتقالية والسريرية. الخيال العلمي. بيانات 2018، 5، 180015. [المرجع المتقاطع]

50. شيه، د.؛ هان، ل.؛ لو، Y.؛ ليو، Y.؛ هو، س. باي، ه.؛ وانغ، س. Bo، X. استكشاف ارتباطات الجينات المضيفة للعدوى الفيروسية التي كشفت عنها تفاعلات الحمض النووي الريبي (RNAi) على مستوى الجينوم والبروتين المضيف للفيروس. مول. بيوسيست. 2015، 11، 2511-2519. [المرجع المتقاطع]

51. بيرميجو، م. لوبيز هويرتاس، السيد؛ هيدجبيث، J .؛ ماتيوس، إي. رودريغيز مورا، S .؛ مالينو، إم جي. بلانا، م. احتيال، J.؛ الكامي، J.؛ Coiras، M. يكشف تحليل مثبطات بروتين كيناز C ثيتا للتحكم في تكرار فيروس نقص المناعة البشرية -1 في الخلايا التائية CD 4+ البشرية عن تأثير على إعادة النسخ بالإضافة إلى النسخ الفيروسي. الكيمياء الحيوية. فارماكول. 2015، 94، 241-256. [المرجع المتقاطع]

52. لوبيز هويرتاس، م.ر. لي، J.؛ ظفر، أ.؛ رودريغيز مورا، S .؛ غارسيا دومينغيز، C .؛ ماتيوس، إي. الكامي، J.؛ راو، س. Coiras، M. PKCθ وHIV-1 المنظم النسخي Tat يتواجدان معًا في مروج LTR في خلايا CD4(+) T. أمام. إيمونول. 2016، 7، 69. [المرجع المتقاطع]

53. سميث، بي إل؛ كروشيلنيكي، بي دبليو؛ موتشلي روزين، د.؛ Berg، P. يرتبط بروتين فيروس نقص المناعة البشرية Nef مع بروتين كيناز سي ثيتا. جي بيول. الكيمياء. 1996، 271، 16753-16757. [المرجع المتقاطع]

54. ويت، ف. لافيرتي، ب. جينتشيل، ب. كروتكرامير، إي؛ بلوم، ك. فاكلر، أو تي؛ Baur، AS تحريض نسخ فيروس نقص المناعة البشرية بواسطة Nef يتضمن تنشيط Lck وتجنيد طوف البروتين كيناز Cθ مما يؤدي إلى تنشيط ERK1 / 2 ولكن ليس NFκB. جي إمونول. 2009، 181، 3327. [المرجع المتقاطع]

55. جاناردان، أ.؛ سويجوت، T.؛ هيل، ب. مايرز، النائب. Skowronski، J.HIV-1 Nef يربط مجمع DOCK2-ELMO1 لتنشيط rac ومنع التسمم الكيميائي للخلايا اللمفاوية. بلوس بيول. 2004، 2، ه6. [المرجع المتقاطع]

56. أوليفيتا، إي؛ بيترافورتي، د.؛ شيافوني، أنا. مينيتي، م.؛ فيديريكو، م.؛ Sanchez, M.HIV-1 ينظم Nef إطلاق أنيونات الأكسيد الفائق من البلاعم البشرية. الكيمياء الحيوية. ج. 2005، 390، 591-602. [المرجع المتقاطع]

57. تيرنر، أ.-م.و. درونامرجو، ر.؛ بوتجويد، ف. جيمس، كانساس؛ واينكوف، DK؛ كيرشير، JL. أرشين، نيو مكسيكو؛ براون، إب؛ ستراهل، دينار بحريني؛ مارغوليس، مارك ألماني؛ وآخرون. تقييم مثبطات EED كفئة من الجزيئات الصغيرة المستهدفة في جمهورية الصين الشعبية 2- لعكس زمن انتقال فيروس نقص المناعة البشرية. عدوى ACS. ديس. 2020، 6، 1719-1733. [المرجع المتقاطع]

58. رويز ريول، م.؛ بيردنيك، د.؛ لانو، أ. موث، ب. غالفيز، C .؛ بيريز ألفاريز، س.؛ أوريول تورديرا، ب. أولفيرا، أ.؛ سيلفا أريتا، إس؛ مولبروك، م.؛ وآخرون. تحديد Interleukin -27 (IL -27) / IL -27 الوحدة الفرعية لمستقبلات ألفا كمحور مناعي حرج لمكافحة فيروس نقص المناعة البشرية. جي فيرول. 2017، 91، هـ00441-17. [المرجع المتقاطع]

59. تشنغ، Y.-H.؛ شياو، S.-L.؛ هو، ب. يا.؛ تشو، H.-Y.؛ تشن، Z .؛ تشنغ، L.-W. هو، م. وانغ، H.-Y.؛ لين، Y.-H؛ وآخرون. دور IL-27 ومستقبله في التسبب في فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز والاستجابة المناعية المضادة للفيروسات. العملة. فيروس نقص المناعة البشرية الدقة. 2017، 15، 279-284. [المرجع المتقاطع]

60. تشنغ، CF. جونز، جي جي. شي، م. وايزمان، JCD. مار، كج. بيرينجر، بي إم؛ هيوستن، SM. جون جيل، م.؛ كرينسكي، صباحا؛ كوبيس، ص. وآخرون. يتطلب التعبير المتأخر عن الجرانوليسين بواسطة الخلايا التائية CD4+ المبيدة للميكروبات تعبيرًا معتمدًا على PI3K- وSTAT5- لـ IL-2Rbeta وهو معيب في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. جي إمونول. 2008، 180، 7221-7229. [المرجع المتقاطع]

61. دي أرماس، LR. جافيجنانو، C .؛ باليكوث، S .؛ رينالدي، S .؛ عموم، L.؛ باتيفيلي، إي. فيردين، إي؛ يونس، ر.ت. باهوا، ر. ويليامز، إس إل؛ وآخرون. تأثير مثبطات JAK1/2 على خزان فيروس نقص المناعة البشرية باستخدام نموذج الخلية اللمفاوية الأولية لكمون فيروس نقص المناعة البشرية. أمام. إيمونول. 2021، 12، 720697. [المرجع المتقاطع]

62. ماتوسالي، ج.؛ تشيدجو، هونج كونج؛ بونتريللي، G.؛ برناردي، S .؛ ديتوري، ج.؛ فولو، V.؛ بونوميني، أر. أندريوني، م. سانتوني، أ. سيربوني، سي. وآخرون. يتم إطلاق الروابط القابلة للذوبان لمستقبل NKG2D أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 وتضعف تعبير NKG2D والسمية الخلوية لخلايا NK. فاسيب ج. 2013، 27، 2440–2450. [المرجع المتقاطع]

63. أبيتو، صباحا؛ سوبتي، RC؛ شارما، VL. Wanchu، A. تحليل الناقل المرتبط بأشكال جينات عرض المستضد (TAP) مع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1. مول. الكيمياء الحيوية للخلية. 2020, 464, 65-71. [المرجع المتقاطع]

64. روم، س. باسيفيكي، م. باسيتور، ج.؛ أبريا، س.؛ واليجورسكا، أ؛ ديل فالي، L.؛ Peruzzi، F.HIV-1 يرتبط Tat بنطاقات SH3: النتائج الخلوية والفيروسية لتفاعل Tat/Grb2. الكيمياء الحيوية. بيوفيس. اكتا. 2011، 1813، 1836-1844. [المرجع المتقاطع]

65. فيلاي، ج.؛ شيانا، كيلو فولت؛ قه، د.؛ كولومبو، س.؛ ليدجيربر، ب. ويل، م. تشانغ، ك. جامبس، سي؛ كاستاجنا، أ. كوساريزا، أ.؛ وآخرون. دراسة ارتباط الجينوم الكامل للمحددات الرئيسية للتحكم المضيف في فيروس نقص المناعة البشرية -1. العلوم 2007، 317، 944-947. [المرجع المتقاطع]

66. لي، جي كيو؛ أورلوفا-فينك، ن.؛ أينكوف، ك.؛ شودري، منطقة حرة؛ الشمس، العاشر. هارينجتون، S .؛ كو، H.-H. هوا، س.؛ تشن، H.-R. أويانغ، Z .؛ وآخرون. التوسع النسيلي لفيروس نقص المناعة البشرية السليم -1 في خلايا Th1 CD 4+ المستقطبة وظيفيًا. جيه كلين. يستثمر. 2017، 127، 2689-2696. [المرجع المتقاطع]

67. عينكوف، KB؛ لي ، جي كيو. جاو، C.؛ شرف، ر.؛ الشمس، العاشر. هوا، س.؛ تشن، SMY. جيانغ، C .؛ ليان، إكس؛ شودري، منطقة حرة؛ وآخرون. تتراكم فيروسات فيروس نقص المناعة البشرية السليمة-1 في مواضع صبغية مميزة أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لفترة طويلة. جيه كلين. يستثمر. 2019، 129، 988-998. [المرجع المتقاطع]

قد يعجبك ايضا