تشوهات المناعة الفطرية والتكيفية الكامنة وراء أمراض المناعة الذاتية: الروابط الوراثية (2)

الخلايا التائية وأمراض المناعة الذاتية

يعد توسع الخلايا التائية ذاتية التفاعل علامة حيوية في العديد من أمراض المناعة الذاتية، وهو أمر ضروري في تنسيق الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية وإحداث تلف الأنسجة. ومن بين هذه الخلايا، تعد الخلية التائية CD4+ المساهم الرئيسي عن طريق إفراز العديد من السيتوكينات والكيموكينات والتفاعل بين الخلايا. كما ناقشنا أعلاه، تم استخدام GWAS على نطاق واسع لتحديد جينات القابلية للإصابة بأمراض المناعة الذاتية، وتم تحديد العديد من الطفرات ذات الصلة في الخلايا التائية، بما في ذلك SNPs في IL23R، وIL17A/F، وIL21، وJAK2، وSTAT2، وCARD9، وCCR6، وما إلى ذلك. (كوتشي، 2016). عند تنشيطها بواسطة الخلايا المقدمة للمستضد (APCs)، تتمايز الخلايا التائية CD4+ إلى سلالات متميزة بطريقة تعتمد على السياق مع وظائف فريدة، بما في ذلك المساعد T الجريبي (Th) 1، Th2، Th17، Th9، T الجريبي المساعد. (Tfh) وخلايا T (Treg) التنظيمية.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

مجموعات فرعية من الخلايا التائية وأمراض المناعة الذاتية

خلايا Th1/Th2

قبل ثلاثة عقود، قام موسمان وكوفمان بتقسيم الخلايا التائية المساعدة إلى مجموعتين: الخلايا التائية Th1 والخلايا التائية Th2. تعبر خلايا Th1 عن IFN- وهي مهمة في المناعة الخلوية وأمراض المناعة الذاتية، بينما تعبر خلايا Th2 عن IL-4 وIL-5 وIL-13، وترتبط بالمناعة الخلطية وأمراض الحساسية. (موسمان وكوفمان، 1989). كان النموذج الثنائي Th1/Th2 سائدًا لما يقرب من عقدين من الزمن حتى تم الكشف عن آليات جديدة أخرى في نماذج الفئران لأمراض المناعة الذاتية في أوائل هذا القرن. تعتبر خلايا Th1 من العوامل المسببة للأمراض المهمة في أمراض المناعة الذاتية. يتم تحفيز تطور خلايا Th1 بواسطة IL-12 وIFN- ويتم تنظيمه بإحكام بواسطة عامل النسخ الرئيسي T-bet. إحدى الوظائف الرئيسية لخلايا Th1 هي إفراز IFN-، وهو السيتوكين المهم المؤيد للالتهابات الذي ينشط البلاعم وينظم تعبير MHC-II على الخلايا المدرعة. تم العثور على ارتفاع التعبير عن IFN- في العديد من أمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك مرض التهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض التصلب العصبي المتعدد، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومرضى الذئبة الحمراء، وما إلى ذلك. وأظهرت الخلايا التائية المتسللة إلى الجهاز العصبي المركزي أثناء التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، وهو نموذج الفأر لمرض التصلب العصبي المتعدد، زيادة في مستوى IFN-. وإفراز اللمفوتوكسين، ولكن ليس IL-4، مما يشير إلى أن خلايا Th1 بدلاً من Th2 ضرورية في هذا النموذج (Ando et al.، 1989). ومع ذلك، الفئران التي تعاني من نقص الإنترفيرون لا تزال عرضة لـ EAE. كشفت الدراسات اللاحقة أن IL-23، بدلاً من IL-12 الذي يشترك في السلسلة المشتركة p40 مع IL-23، ضروري لإمراض EAE (Cua et al., 2003)، مما يؤدي إلى تحديد خلايا Th17 التي تتوسط المناعة الذاتية والاستعلام عن وظيفة خلايا Th1 في أمراض المناعة الذاتية. كشفت الدراسات التالية أن IL-12 و IL-23، بالإضافة إلى خلايا Th1 وTh17 المعدلة، تحفز أنواعًا متميزة من EAE مع أنماط ظاهرية مرضية مختلفة وآفات مريضة (Kroenke et al.، 2008). علاوة على ذلك، تسهل خلايا Th1 دخول خلايا Th17 إلى الجهاز العصبي المركزي (O'Connor et al., 2008). وبالمثل، تم العثور على الوظيفة المسببة للأمراض لخلايا Th1، بما في ذلك جزيء المستجيب IFN- أو العوامل التنظيمية T-bet وSTAT4، في أمراض المناعة الذاتية الأخرى، بما في ذلك التهاب القزحية المناعي الذاتي التجريبي (EAU)، والتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين (CIA) والتهاب القولون. (رافائيل وآخرون، 2015).

يتم تحفيز تطور خلايا Th2 بشكل أساسي بواسطة IL-4 و IL-2 ويستخدم GATA3 كعامل النسخ الرئيسي. بالمقارنة مع خلايا Th1 وTh17، فإن وظيفة خلايا Th2 في تنظيم أمراض المناعة الذاتية مقيدة ولم تتم دراستها بشكل جيد. تمت دراسة الدور الممرض لخلايا Th2 في الربو على نطاق واسع، وتمت الموافقة على العديد من الأدوية التي تستهدف السيتوكينات المرتبطة بـ Th2- لتكون فعالة في مرضى الربو الحاد (Lee et al., 2021; León and Ballesteros-Tato, 2021). ). تطور الفئران التي تعاني من نقص لين، وهو منظم سلبي مهم لـ Th2، استجابة قوية لـ Th2 مع الربو الحاد (Beavitt et al.، 2005). ومن المثير للاهتمام أن هذه الفئران تطور مرض مناعة ذاتية عفوي يحاكي التهاب الكلية الشبيه بالذئبة في مرحلة متأخرة من العمر، مع زيادة IgE ذاتي التفاعل، وحذف Il4 يقلل بشكل كبير من إنتاج IgE ويخفف من شدة المرض (تشارلز وآخرون، 2010). بالنظر إلى وظيفة IL-4 في تحفيز فئة الجلوبيولين المناعي للخلايا B على التحول إلى IgG1 وIgE، قد يكون Th2 مهمًا في التوسط في استجابات المناعة الذاتية المعتمدة على الخلايا B.

خلايا Th17

اكتشاف الوظيفة الفريدة لـ IL-23 في تحفيز الخلايا التائية المنتجة لـ IL-17A وأمراض المناعة الذاتية، ولكن ليس IL-12، محفز خلايا Th1 الذي يشترك في وحدة فرعية p40 مشتركة مع IL -23، يشير بقوة إلى وجود مجموعة فرعية مميزة من الخلايا التائية (Cua et al.، 2003). في عام 2005، أنشأت مجموعتنا مع آخرين مجموعة فرعية جديدة من الخلايا التائية، خلايا Th17، استنادًا إلى وظيفة الإفراز-17A ومتطلبات النمو المستقلة.

على الرغم من أهميتها في الاستجابات المناعية الوقائية للمضيف والحفاظ على توازن الأنسجة، فإن الاستجابات المفرطة لخلايا Th17 تسبب التهابات الأنسجة المختلفة وأمراض المناعة الذاتية المتعددة، والتي يشار إليها بارتفاع وتيرة خلايا Th17 في الدم أو الأعضاء المصابة. في مرض التصلب المتعدد، تم العثور على ارتفاع IL-17A منذ فترة طويلة في آفات المرضى النشطين، وتهاجر خلايا Th17 بكفاءة عبر حاجز الدم في الدماغ وتقتل الخلايا العصبية. في مرضى التهاب المفاصل، زادت مستويات IL-17A في السائل الزليلي بشكل ملحوظ، مما يؤدي بشكل مباشر إلى تكون العظم. وبالمثل، زاد تعبير IL-17 أيضًا في كل من مرضى CD وUC النشطين (Korn et al., 2009). علاوة على ذلك، كان التعبير المخاطي IL-23p19، IL-23R، و IL-17 مرتفعًا في غير المستجيبين للعلاج المضاد لـ TNF مقارنة بتلك الموجودة في المرضى المستجيبين (شميت وآخرون، 2019). ربطت GWAS أيضًا العديد من طفرات اكتساب الوظيفة في محور Th17/ IL-17 بالعديد من أمراض المناعة الذاتية، بما في ذلك SNPs في IL23R وCCR6 وIL17A/F (Kochi، 2016). تم تأكيد الدور المسبب الأساسي لخلايا Th17 بشكل أكبر من خلال مجموعة كبيرة من الدراسات السريرية التي تستهدف المكونات الرئيسية في المسارات ذات الصلة بـ 17-، بما في ذلك IL-6، IL-23، IL{{27 }} وSTAT3 وIL-17RA، والتي سيتم مناقشتها لاحقًا. يتم تنظيم تطور خلايا Th17 بإحكام عن طريق التعديلات اللاجينية، وشبكات النسخ، والسيتوكينات المتعددة. ROR t و ROR ، اللذان يتم التعبير عنهما بشكل كبير في خلايا Th17 مقارنة بالأنساب الأخرى، هما عاملان أساسيان للنسخ لخلايا Th17. يعد الجمع بين TGF- و IL -6 ضروريًا لبدء خلية Th17، كما يعمل IL -1 و IL -23 على تعزيز استجابة Th17. ومع ذلك، عند البشر، يعد IL-21، بدلاً من IL-6، أكثر أهمية في تحفيز خلايا Th17 مع TGF- (Dong، 2021). يتم تنظيم إمراضية الخلايا Th17 بشكل خاص. IL-23 هو السيتوكين المهم لتحفيز خلايا Th17 المسببة للأمراض، بالإضافة إلى TGF- 3 وSAAs. وكشفت دراسة الخلية الواحدة أيضًا عن العديد من منظمات الإمراضية، بما في ذلك Gpr65 وPlzp وToso وCd5l. ومن المثير للاهتمام أن الأبحاث الحديثة وجدت أن IL-17A بدوره يحد من إمراض Th17 عن طريق تحفيز إفراز الاستبداد لـ IL-24 (Chong et al., 2020).

وتشارك العوامل البيئية أيضًا في تنظيم تطور خلايا Th17 وإمراضها. تعد الكائنات الحية الدقيقة ، مثل البكتيريا المتعايشة SFB ، ضرورية لتحفيز خلايا Th17 المعوية في حالة مستقرة ، في حين أن مسببات الأمراض مثل Citrobacter Rodentium تحفز خلايا Th17 المسببة للأمراض المختلفة النسخية والتمثيل الغذائي (Omenetti et al.، 2019). تعمل الأنظمة الغذائية الكيتونية على تقليل خلايا Th17 المعوية عن طريق تثبيط نمو البكتيريا الثنائية (Ang et al.، 2020). علاوة على ذلك، ليس فقط الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ولكن أيضًا الكائنات المسببة للأمراض المرتبطة بالتهاب الفم تحفز استجابة خلايا Th17 وتسهل التهاب القولون (كيتاموتو وآخرون، 2020). الأهم من ذلك أن خلايا Th17 ذات TCR المزدوج التي تتعرف على كل من SFB والمستضد الذاتي تثير مناعة ذاتية للرئة (Bradley et al.، 2017)، مما يؤكد الأهمية المحتملة لخلايا Th17 المستحثة بالميكروبات في استجابات المناعة الذاتية. لقد وجدنا أيضًا أن الحمى، وهي العرض الشائع في العديد من أمراض المناعة الذاتية، تعزز تمايز خلايا Th17 وإمراضها من خلال تعزيز SMAD4 SUMOylation (وانغ وآخرون، 2020). كما أن النظام الغذائي عالي الملح يزيد بشكل ملحوظ من تمايز خلايا Th17 ويؤدي إلى تفاقم أمراض المناعة الذاتية المرتبطة بها، عن طريق تحفيز التعبير الجيني المرتبط بالالتهابات مثل Tnf وCcl20 وIl23r وCsf2 (Kleinewietfeld et al., 2013). على عكس خلايا Th1 وTh2 المستقرة نسبيًا، فإن خلايا Th17 غير متجانسة للغاية ولدنة استجابةً للظروف البيئية المختلفة. باستخدام الفئران التي تحدد مصير Il17acreRosaYFP، وجد الباحثون أن خلايا Th17 قد تفقد IL-17قدرة الإفراز وتبدأ في التعبير عن IFN- في نموذج EAE، وتقريبًا جميع الأقراص المضغوطة المعبرة عن IFN- -4+ تتحول الخلايا التائية الموجودة في الحبل الشوكي من خلايا Th17 السابقة. لا يمكن لخلايا Th17 التي تعاني من نقص Tbx21، والتي تشفر T-bet، أن تحفز EAE، مما يسلط الضوء بشكل أكبر على أهمية مرونة خلايا Th17 في أمراض المناعة الذاتية المدفوعة (Kamali et al.، 2019). في رقعة Peyer، تنحرف خلايا Th17 إلى النمط الظاهري Tfh الذي يعبر عن PD -1 وCXCR5 وهي ضرورية لإنتاج IgA بواسطة خلايا GC B (Hirota et al.، 2013). في وقت لاحق، تم تحديد خلايا Th17 التي تعبر عن IL-10، والتي تتحول إلى خلايا تشبه Tr1-، سواء في حالة مستقرة أو في ظل الحالة المؤيدة للالتهابات في القناة الهضمية (Gagliani et al., 2015). يمكن أيضًا أن تتحول خلايا ex-Th17 إلى خلايا تفرز IL-4- في نموذج الربو (Tortola et al., 2020)، وتتحول خلايا Th17 التي تفقد تعبير ROR t تلقائيًا إلى IL-4- معبرة عن Th{{ 56}}مثل الخلايا (تشي وآخرون، 2022). كل هذه النتائج تؤدي إلى الاعتبارات المحتملة للاستهداف العلاجي لخلايا Th17. يلعب IL-17A، السيتوكين الرئيسي المميز لـ Th17، دورًا رئيسيًا في إحداث التهاب الأنسجة وتلفها في أمراض المناعة الذاتية المختلفة من خلال تعديل الاستجابات الخلوية. IL -17 إشارات سائدة في الخلايا غير المكونة للدم من خلال IL -17 RA و IL -17 RC، مثل الخلايا الليفية والخلايا الظهارية والخلايا البطانية (Korn et al.، 2009). IL-17 A يستحث استجابة التهابية متسلسلة من خلال تعزيز هذه الخلايا التي تفرز مجموعة كبيرة من السيتوكينات الالتهابية، والكيموكينات، والبروتينات المعدنية المصفوفية، والبروتينات المضادة للميكروبات. تقوم CXCL1 وCXCL2 وCXCL8 بتجنيد الخلايا النقوية مثل العدلات في الأنسجة الملتهبة. IL-17A يشارك أيضًا في المناعة الخلطية من خلال تنظيم تفاعل المركز الجرثومي وإنتاج الأجسام المضادة. في مرضى pSS، ترتبط زيادة IL-17A بتكوين GC ومستويات الأجسام المضادة الذاتية (Verstappen et al., 2018). IL -17 A يعزز بشكل مباشر توطين خلايا Tfh في المناطق المضيئة، وتبديل فئة النظير/تكاثر الخلايا B، وتفاعلات الخلايا T وB من خلال تنشيط الخلايا اللحمية لدعم التنظيم الجريبي (Subbarayal et al., 2016). بالإضافة إلى خلايا Th17، يتم التعبير عن IL-17A أيضًا من خلال عدة مجموعات فرعية من الخلايا المناعية الفطرية، بما في ذلك ILC3 وδ T وNK وNKT والعدلات، والتي تلعب أدوارًا مشابهة أو زائدة عن الحاجة ولكنها تعمل كمستجيبين للخط الأول استجابة للتحديات المناعية المختلفة أو متطلبات المضيف (دونغ، 2021).

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

خلايا ت.ف.ه

إحدى الوظائف الأساسية للخلايا التائية CD4+ هي مساعدة الخلايا البائية واستجابة الأجسام المضادة. خلية Tfh هي مجموعة فرعية متخصصة تساعد على تكوين المركز الجرثومي (GC)، وهو هيكل فريد في بصيلات الأعضاء اللمفاوية الثانوية، وتساعد الخلايا البائية على الخضوع لفرط طفرة جسدية من الجلوبيولين المناعي، وتبديل فئة نظير الجسم المضاد، والتمايز إلى خلايا بلازما أو ذاكرة ب. تم وصفها في البداية في اللوزتين البشرية، حيث حددت عدة مجموعات مجموعة CD4+ متميزة تعبر بشكل كبير عن العلامة السطحية CXCR5، بالإضافة إلى جزيئات التحفيز المشتركة ICOS وPD-1، السيتوكين IL-21 وعامل النسخ المحدد BCL -6. ترتبط الجزيئات السطحية ICOS وPD-1 وCD40L مباشرة بمستقبلاتها المعبر عنها في الخلايا البائية وبالتالي تحفز تكاثر الخلايا البائية ونضجها وتمايزها، وهو ما يتم تعزيزه أيضًا بواسطة السيتوكينات المفرزة لـ Tfh مثل IL{{10 }} (كروتي، 2011). يدعم تفاعل السل وإنتاج السيتوكينات خلايا GC B التي تنتج أجسامًا مضادة عالية الألفة عند تحفيز المستضد. تعتبر خلايا Tfh مهمة في تحفيز استجابات المناعة الذاتية، خاصة في الأمراض التي تتوسطها الأجسام المضادة الذاتية أو الأمراض المرتبطة بها. في مرضى الذئبة الحمراء النشطة، تمت ملاحظة خلايا GC B ذاتية التفعيل وزيادة خلايا Tfh المنتشرة (cTfh) في الدم منذ فترة طويلة، مع زيادة cTfh2 ولكن انخفاض استجابة cTfh1. ترتبط خلايا cTfh المتغيرة بحدة المرض، ووفرة خلايا البلازما، وعيار الأجسام المضادة الذاتية. علاوة على ذلك، فقد لوحظت خلايا Tfh الوظيفية ومجاميع السل في التهاب الكلية الذئبي (Blanco et al., 2016). وبالمثل، تم أيضًا العثور على خلايا cTfh المتزايدة التي تعبر عن مستويات عالية من ICOS وPD-1 في العديد من أمراض المناعة الذاتية الأخرى مثل T1D وRA وMS وpSS (Ueno et al., 2015). يشتمل Tfh على بنية تشبه اللمفاوية خارج الرحم (ELS)، والتي تدعم استجابة الجسم المضاد الذاتي بواسطة الخلايا البائية في الأنسجة المحيطية، كما تم العثور عليها في الأنسجة الزليلية لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، والسحايا في مرضى التصلب المتعدد، والغدد اللعابية لدى مرضى SS (بيتزاليس وآخرون، 2014). تم تأكيد الدور الممرض لخلايا Tfh في أمراض المناعة الذاتية في نماذج الفأر. لدى فئران سانروك (روكينسان)، مع إنتاج الأجسام المضادة الجهازية غير المنضبط وزيادة عدد خلايا Tfh في بصيلات الخلايا البائية، أنماط ظاهرية للمناعة الذاتية تشبه مرض الذئبة. يعد استنفاد Bcl6 كافيًا لتحسين النمط الظاهري لمرض الذئبة من خلال تقليل تكوين GC التلقائي ورقم خلايا Tfh بشكل كبير، مما يحدد بشكل مباشر الدور المسبب لخلايا Tfh في قيادة استجابة المناعة الذاتية (Linterman et al.، 2009). على نحو متسق، تم إنشاء الوظيفة المسببة للأمراض لإشارة BCL -6 وICOS وOX40 وCXCR5 وSAP وIL -21 في نماذج مرض الذئبة أو نموذج متلازمة سجوجرن (ESS) التجريبي أو نماذج RA (Gensous et آل، 2018). وفي الوقت نفسه، تم تحديد الدور الأساسي لـ IFN- أو IL-4/IL-13 في التعبير عن خلايا Tfh استجابةً لعدوى الفيروس والحساسية، على التوالي (Feng et al., 2022; Gowthaman et al., 2019). ما إذا كانت استجابة الأجسام المضادة المرتبطة باللدونة Tfh متورطة في أمراض المناعة الذاتية لا تزال بحاجة إلى مزيد من التحليل.

يتم تنظيم التمايز متعدد المراحل لخلايا Tfh بشكل صارم، ولكن لم يتم فهمه بالكامل بعد. سمح تنشيط DC لخلايا CD4+ T التي تقوم بتنظيم CXCR5 وتقليل تنظيم تعبير CCR7 بالانتقال إلى حدود السل. يؤدي تفاعل السل التالي من خلال ICOS-ICOSL وMHC-peptide إلى زيادة نضوج GC-Tfh ويعزز تكوين GC (Crotty، 2011). حددت مجموعتنا، مع آخرين، BCL-6 باعتباره عامل النسخ الرئيسي لتطوير خلايا Tfh، في حين أن ASCL2، وليس BCL-6، يشجع بشكل مباشر نسخ Cxcr5 ويعزز هجرة Tfh إلى البصيلات. TOX2، الناجم عن BCL -6، ضروري أيضًا للتمايز الأمثل لـ Tfh وتعزيز تعبير BCL -6 في حلقة التغذية الأمامية (Dong، 2021). يتم أيضًا تنظيم تمايز خلايا Tfh بواسطة مليون السيتوكين. يؤدي نقص إشارات IL-6 وIL-21، ولكن ليس أيًا من السيتوكينات بمفردها، إلى تقليل أرقام Tfh بشكل كبير، مما يشير إلى الوظيفة الزائدة المحتملة لهذه السيتوكينات، في حين أن IL-7 وIL{{21 }} قمع تطوير Tfh. في البشر، مطلوب بيئة خلوية مختلفة للحث على خلايا Tfh. يعد IL-12 أكثر أهمية في تحفيز تعبير BCL-6 في مرحلة مبكرة، جنبًا إلى جنب مع TGF- وIL-23، للحث على التعبير عن جينات توقيع Tfh المختلفة، بما في ذلك CXCR5 وICOS و إيل - 21، BATF، وBCL -6 (كروتي، 2014). وتشارك العوامل البيئية، مثل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء، أيضًا في استجابة خلايا Tfh الجهازية. في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، تدخل خلايا Tfh المستحثة بالـ SFB في رقعة باير إلى الدورة الدموية الجهازية وتعزز إنتاج الأجسام المضادة الذاتية لتفاقم التهاب المفاصل (Teng et al.، 2016). أدى علاج الفئران المصابة بالتهاب المفاصل بالمضادات الحيوية إلى إلغاء تقدم المرض بشكل كبير مع انخفاض عدد خلايا Tfh وتكوين المركز الجرثومي وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية (Block et al.، 2016).

خلايا تريج

تمت ملاحظة مجموعة فرعية من الخلايا التائية المتميزة وظيفيًا والتي تحافظ على التسامح الذاتي والتوازن منذ فترة طويلة، مع تعبير محدد عن عامل النسخ FOXP3، الذي تم تحديده على أنه خلايا Treg. يتم تحفيز تطور خلايا Treg بواسطة العديد من السيتوكينات مثل TGF- و IL-2 وTSLP و IL-33 و IL- 6 والعوامل البيئية والميكروبات مثل سلالات المطثيات والأيضات. من الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء والأنظمة الغذائية مثل الأحماض الصفراوية وحمض الريتينويك والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة والأحماض الأمينية (Kanamori et al.، 2016).

في البشر، يؤدي تعطل FOXP3، وهو عامل النسخ الرئيسي لخلايا Treg، إلى خلل التنظيم المناعي، واعتلال الغدد الصماء، ومتلازمة الاعتلال المعوي المرتبط بـ X (IPEX)، مصحوبة بأمراض المناعة الذاتية المختلفة، التي تربط الوظيفة الحاسمة لخلايا Treg بأمراض المناعة الذاتية. الأشخاص الذين يعانون من نقص CD25 وSTAT5B وCTLA4 والجزيئات الأخرى المرتبطة بـ Treg، يصابون أيضًا بمتلازمات مناعة ذاتية حادة لا يمكن تمييزها عن IPEX. تعد المتغيرات الخاصة بـ Treg من السمات الشائعة في أمراض المناعة الذاتية. ترتبط الأشكال المتعددة في FOXP3 وCTLA4 وCD25 بشكل كبير بظهور المرض في أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية وT1D ومرضى التصلب المتعدد على التوالي (Ohkura et al., 2020). الأهم من ذلك، أن خلايا Treg المعزولة من مرضى التصلب المتعدد هي بالفعل معيبة في قدرتها على القمع، وتعبر خلايا Treg في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي عن مستويات منخفضة من CTLA4 مقارنة بالتحكم الصحي (Mohr et al.، 2019). تمشيا مع المرضى البشر، فإن الفئران التي تعاني من نقص FOXP3 وCD25 وCTLA4 تطور أيضًا أمراض المناعة الذاتية في أعضاء متعددة، وأنقذ نقل خلايا CD4+ CD25hi Treg متلازمات التكاثر اللمفي (Fontenot et al.، 2003). تقوم خلايا Treg بتقييد الاستجابة المناعية من خلال عدة آليات. تحتوي خلايا Treg على ذخيرة TCR التي تتعرف بقوة على مجمع المستضد الذاتي/MHC في الغدة الصعترية، وتكون أكثر حساسية للببتيدات الذاتية عند التنشيط مقارنة بالخلايا التائية التقليدية في المحيط، مما مكّن التسامح الذاتي المعتمد على Treg (Sakaguchi et al. ، 2008). تعبر خلايا Treg عن نطاق واسع من الجزيئات السطحية بما في ذلك CD25 وCTLA4 وTIGIT وCD39 وCD73 للتنافس مع الخلايا التائية المستجيبة وتمنع أيضًا تنشيط الخلايا التائية وتوسيعها. وفي الوقت نفسه، يفرز Tregs أيضًا السيتوكينات المثبطة للمناعة مثل IL-10 وTGF- وIL-35. الوظيفة الدقيقة لهذه السيتوكينات في تعديل أمراض المناعة الذاتية ليست مفهومة تمامًا. يمنع IL-10 بشكل مباشر قدرة عرض المستضد لـ APCs ويمنع أيضًا تطور ووظيفة الخلايا التائية المستجيبة/الذاكرة مثل خلايا Th1، أو يمنع بشكل مباشر خلايا IL-10 Ra-expressing Th17 وTh1/Th17 المرضية (هوبر وآخرون، 2011). TGF- لا يحد فقط من تكاثر الخلايا التائية ويعزز موت الخلايا المبرمج عن طريق استعداء تعبير BCL -2 المضاد للخلايا فحسب ، بل يعدل أيضًا DC وينظم توازن Th17 / Treg بشكل مباشر (Travis and Sheppard، 2014). علاوة على ذلك، تقوم خلايا Treg أيضًا بإفراز Grzm B وperforin بشكل مباشر للحث على موت الخلايا المستهدفة، بما في ذلك APCs.

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

خلايا Treg غير متجانسة. يتم تحفيز خلايا T-bet التي تعبر عن Treg عن طريق تحفيز IFN وتقييد IFN على وجه التحديد ولكن ليس IL-17A و IL-4 التي تعبر عن خلايا CD4+ T. تم العثور على خلايا GATA3- المعبرة عن خلايا Treg في حالة مستقرة وأثناء الالتهاب. يعد تعبير T-bet و GATA3 ديناميكيًا للغاية، ويؤدي حذف كل من Tbx21 و Gata3 في Tregs إلى أمراض شديدة تشبه المناعة الذاتية في سن مبكرة في الفئران (Yu et al.، 2015). وفي الوقت نفسه، تعمل خلايا ROR texpressing Treg، المقيمة بشكل رئيسي في الأمعاء في حالة مستقرة، على كبح كل من التهاب القولون بوساطة Th1 / Th17 وعدوى الديدان الطفيلية المرتبطة بـ Th2. يؤدي حذف STAT3، وهو عامل نسخ محدد آخر لـ Th17-، في خلايا Treg إلى التهاب معوي مميت مع زيادة تعبير IL-17 ولكن ليس IFN- و IL4، مما يشير إلى خلل تنظيم انتقائي لـ Th17- بوساطة التهاب (تشيو وآخرون، 2020). حددت مجموعتنا أيضًا مجموعة من خلايا Treg التي تعبر عن كل من FOXP3 وBCL-6، والتي تسمى خلايا Tfr. هذه الخلايا مشتقة من nTregs في المحيطية وتقمع تفاعلات المركز الجرثومي (Chung et al.، 2011b). يعزز نقص Bcl6 في Tregs المناعة الذاتية الخلطية في نموذج ESS (Fu et al.، 2018). تتحكم عوامل النسخ هذه من ناحية في تعبير علامة السطح على خلايا Treg مثل CXCR3 وCCR6 وCXCR5، لتعزيز هجرة خلايا Treg إلى المواقع الالتهابية. من ناحية أخرى، تم تنظيم الوظيفة المثبطة لـ Tregs بشكل مباشر حيث تم تقليل تعبير جزيء المستجيب، مثل Il10 وGzmb، في Tregs التي تفتقر إلى T-bet.

آحرون

TGM-CSF. باستخدام الفئران لرسم خرائط مصير GM-CSF، بيشر وآخرون. وجد أن الخلايا التائية التي تنتج GM-CSF هي مجموعة فرعية منفصلة يسببها IL-23 و IL-1 (Komuczki et al., 2019). بالنظر إلى وظيفته في تعزيز هجرة الخلايا النقوية وتنشيطها وبقائها على قيد الحياة، فقد يكون GM-CSF مهمًا في أمراض المناعة الذاتية المعتمدة على الاستجابة المناعية الخلوية. حتى الآن، يعد GM-CSF هو السيتوكين الوحيد الذي وجد أنه يلغي تمامًا تقدم EAE بعد الحذف، ولكن ليس IL-17A أو IFN- (Codarri et al., 2011). تذكرنا هذه النتيجة أيضًا بأن خلايا Th17 قد لا تكون الهدف الوحيد لـ IL-23. يؤدي حجب GM-CSF أيضًا إلى تخفيف شدة المرض في نموذج CIA (Cook et al., 2001). في نموذج EAU، لا يزال الالتهاب يحدث في الفئران ذات النقص المزدوج IL-17A وIFN-، مما يشير إلى وجود مسار مؤثر إضافي. أدى حظر GM-CSF في هذه الفئران إلى تقليل شدة EAU، مع انخفاض تسلل الحمضات (Bing et al., 2020). بناءً على هذه النتائج الواعدة قبل السريرية، تمت دراسة الأدوية المضادة لـGM-CSF على نطاق واسع في التجارب السريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد. CD8+ الخلايا التائية. تم تحليل وظيفة الخلايا التائية CD 8+ في الأمراض المعدية والسرطانات على نطاق واسع (Guo and Dong، 2022؛ Zhao et al.، 2020). ومن المثير للاهتمام أن الأدلة المتزايدة تشير إلى أن الخلايا التائية CD8+ تشارك أيضًا في التسبب في أمراض المناعة الذاتية والحماية منها. في الجهاز العصبي المركزي لمرضى التصلب المتعدد، يفوق عدد الخلايا التائية CD8+ المتسللة عدد الخلايا التائية CD4+. علاوة على ذلك، لم يتم العثور على التهاب الجهاز العصبي المركزي الشديد بوساطة الخلايا التائية CD 8+ مع أوجه التشابه مع مرضى التصلب المتعدد في EAE بوساطة الخلايا التائية CD 4+ (Huseby et al.، 2001). من المحتمل أن تؤدي الوظيفة السامة للخلايا لخلايا CD8+ T، بما في ذلك إفراز FASL والحبيبات، إلى موت الخلايا وتعزيز التعرض للمستضدات الذاتية. وفي الوقت نفسه، تفرز الخلايا التائية CD8+ السيتوكينات، مثل IFN- وTNF وIL-17A، وتتميز بشكل جيد بأنها مؤيدة للالتهابات في استجابات المناعة الذاتية. بعيدًا عن الوظيفة المسببة للأمراض لخلايا CD8+ T في مرض التصلب العصبي المتعدد، وSLE، وT1D، ومرض جريف، تم أيضًا تمييز خلايا CD8+ T التنظيمية في مرض التصلب العصبي المتعدد، والتهاب القولون، والذئبة، وRA، وT1D. تساعد هذه الخلايا في التحكم في تطور المرض عن طريق إفراز IL-10، وتقييد الخلايا التائية CD4+ ذاتية التفاعل، وجعل نشاط APC متسامحًا وسامًا للخلايا (Li et al., 2022; Yu et al., 2018 ).

خلايا T سلبية مزدوجة. تعد الخلية التائية TCR + CD3+ CD4− CD8− (سلبية مزدوجة، DN) جزءًا صغيرًا من الخلايا التائية CD3+ الطرفية التي يبلغ عددها 1%-3%، مع القليل من الفهم لبيولوجيتها. يعد توسع خلايا DN T ظاهرة مميزة في متلازمة التكاثر اللمفي المناعي الذاتي، ويرتبط عدد خلايا DN T في الدم بعيار الأجسام المضادة الذاتية (Li et al.، 2016a). وبالمثل، يرتبط أيضًا عدد الخلايا المتزايدة لخلايا DN T بحدة المرض لدى مرضى الذئبة الحمراء، ويمكن لهذه الخلايا التعبير عن IL-4 وIL-17A وIFN- وTNF. وفي الوقت نفسه، يمكن لخلايا DN T المتسللة إلى الغدد اللعابية أيضًا إنتاج IL-17A في مرضى SS (Brandt and Hedrich, 2018). باختصار، قد تشارك خلايا DN T في النظام والالتهاب الموضعي عن طريق إنتاج السيتوكينات وتعديل استجابة الخلايا البائية، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم وظيفتها في أمراض المناعة الذاتية. خلايا الذاكرة التائية المقيمة في الأنسجة (Trm). خلايا Trm، بما في ذلك CD4+ وCD8+ خلايا Trm، هي خلايا ذاكرة T طويلة العمر ومقيمة في الأنسجة المحيطية، وتدافع ضد مسببات الأمراض. لفتت أهمية خلايا Trm في أمراض المناعة الذاتية الانتباه في السنوات الأخيرة، خاصة في الأمراض الجلدية، بما في ذلك الصدفية والفطار الفطراني والطفح الدوائي الثابت. تم التعرف على خلايا Trm السامة للخلايا التي تعبر عن IFN- أو IL-17A في مرضى البهاق والصدفية. الأهم من ذلك، أن استهداف CD122، مستقبل IL-15 الذي يعزز تطور خلايا Trm، عكس تطور البهاق في نماذج الفئران، مما يسلط الضوء على التطبيق السريري المحتمل لاستهداف خلايا Trm (ريان وآخرون، 2021). تعبر خلايا Trm المتراكمة في أمعاء مرضى التهاب الأمعاء (IBD) عن كمية كبيرة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل Il17a وTnf وIfng وIl13. يرتبط إثراء خلايا Trm، وخاصة خلايا CD4+ Trm، بشكل كبير بالتوهجات السريرية لمرضى IBD (Zundler et al., 2019). توفر خلايا Trm الموجودة في الأمعاء أيضًا منظورًا لعدم الاستجابة لعلاج Vedolizumab لدى بعض مرضى التهاب الأمعاء الالتهابي، والذي يمنع الخلايا الليمفاوية من توجيه القناة الهضمية. كما تم العثور على خلايا Trm المتنوعة في أدمغة البشر، بما في ذلك مرضى التصلب المتعدد. ومن المثير للاهتمام أن العدوى الفيروسية في الحياة المبكرة تعزز توليد CCL 5- الذي ينتج Trm في الدماغ، مما يهيئ المناعة الذاتية للدماغ لاحقًا في الحياة في نموذج EAE للماوس (Steinbach et al., 2019). تسلط كل هذه الملاحظات الضوء على أهمية خلايا Trm الخاصة بالمستضد الذاتي في تعزيز أمراض المناعة الذاتية وإمكانية استهداف خلايا Trm للعلاج.

العلاج المستهدف بالخلايا التائية 

ومن خلال التأكيد على أهمية الخلايا التائية في التوسط في أمراض المناعة الذاتية وخيارات الأدوية السريرية المحدودة، فقد اكتسب استهداف الخلايا التائية اهتمامًا واسع النطاق. حققت الأجسام المضادة لـ TNF نجاحًا كبيرًا في أمراض المناعة الذاتية. مع تحديد المزيد من الأهداف، وخاصة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، حقق استهداف الخلايا التائية نجاحًا كبيرًا، كما تمت دراسة الطرق المبتكرة على نطاق واسع في تجارب ما قبل السريرية.

استهداف خلايا Th17

مباشرة بعد اكتشافها، تم ربط خلايا Th17 بمجموعة واسعة من أمراض المناعة الذاتية وحظيت باهتمام كبير من كل من مجال الأبحاث الأساسية وشركات الأدوية. تم أيضًا تأكيد الدور المسبب الأساسي لخلايا Th17 بشكل أكبر من خلال مجموعة كبيرة من الدراسات السريرية التي تستهدف المكونات الرئيسية في المسارات ذات الصلة بـ 17-، بما في ذلك IL-6، IL-23، IL{{ 5}}A، STAT3، وIL-17RA. حتى الآن، تمت الموافقة على تسعة أجسام مضادة وحيدة النسيلة ومثبط جزيئي صغير يستهدف مسار Th17 لعلاج أمراض المناعة الذاتية المختلفة من قبل إدارة الغذاء والدواء (الجدول 2). تتضمن هذه الأجسام المضادة 2 تستهدف مستقبلات IL-6 (Tocilizumab وSarilumab)، و4 أجسام مضادة وحيدة النسيلة تستهدف IL-23 (Ustekinumab، وTildrakizumab، وGuselkumab، وRisankizumab) و3 أجسام مضادة تستهدف IL-17 أو IL{{16 }}RA (سيكيوكينيوماب، إكسيكيزوماب، برودالوماب)، بالإضافة إلى توفاسيتينيب، وهو مثبط JAK1/3 الذي يمنع تنشيط STAT3. على الرغم من كل هذه الأدوية التي تمنع استجابات خلايا Th17، إلا أنها تظهر تأثيرات مميزة بين متلازمات المناعة الذاتية المختلفة، ربما بسبب تأثيراتها متعددة المظاهر على الجهاز المناعي. على سبيل المثال، يعد مسار IL-6 → STAT3 مهمًا أيضًا في تنظيم المركز الجرثومي والاستجابات الخلطية، والتي قد تكون أحد الأسباب التي تجعل الأدوية ذات الصلة تظهر فعالية أفضل في علاج التهابات المفاصل مع زيادة الاستجابات الخلطية، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي المتوسط ​​إلى الشديد وsJIA (Hunter and Jones, 2015)، في حين أن تلك التي تستهدف IL-23 أو IL-17 تمت الموافقة عليها بشكل أساسي لعلاج مرضى الصدفية اللويحية المتوسطة إلى الشديدة ومرضى PsA وAS. تمت الموافقة على Ustekinumab، الذي يستهدف كلا من IL-12 و IL-23 ويمنع كلا من مناعة النوع 1 والنوع 17، لعلاج مرض كوهن المتوسط ​​إلى الشديد (CD) ومرض UC نظرًا لتأثيره المفيد. . ومع ذلك، فإن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المرتبطة بـ IL-17A، بما في ذلك سيكيوكينيوماب وإيكسيكيزوماب، يمكن أن تؤدي إلى تفاقم المرض لدى مرضى CD، ويرجع ذلك على الأرجح إلى وظيفتها الوقائية في الحفاظ على وظائف الحاجز (Hueber et al., 2012). يمكن أن يزيد برودالوماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة ضد IL-17RA، من خطر الانتحار لدى المرضى، وهو ما لم يتم ملاحظته في IL-17 الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بما في ذلك سيكيوكينيوماب وإيكسيكيزوماب، ربما بسبب IL-17 RA مطلوب أيضًا لنقل الإشارات من السيتوكينات الأخرى (Greig، 2016). بشكل عام، نظرًا لفعاليتها الممتازة في علاج متلازمات المناعة الذاتية على العوامل البيولوجية التقليدية المرتبطة بـ TNF، وخاصة الأمراض المرتبطة بالصدفية، تتوسع أسواق الأدوية المرتبطة بـ TNF بسرعة.

تستهدف جميع الأدوية المذكورة أعلاه مسارات إشارات السيتوكينات الرئيسية المشاركة في تمايز خلايا Th17 ووظائف المستجيب. في الآونة الأخيرة، حظي ROR t، عامل النسخ الرئيسي في خلايا Th17، باهتمام كبير من شركات الأدوية. في عام 2011، أثبتت ثلاث مجموعات بشكل مستقل إثبات مفهوم استهداف ROR t في علاج 17-أمراض المناعة الذاتية ذات الصلة في النماذج الحيوانية. منذ ذلك الحين، دخل أكثر من 10 مثبطات جزيئية صغيرة ROR في المرحلة الأولى أو الثانية من التجارب السريرية لعلاج الصدفية ومرض جفاف العين والتصلب المتعدد. من المتوقع أن توفر مثبطات ROR t هذه علاجًا بديلاً وفعالاً ومكلفًا في علاج 17-أمراض المناعة الذاتية المرتبطة بالعوامل البيولوجية. لا تؤكد هذه النتائج فقط الدور المهم لمحور Th17/ IL-17 في أمراض المناعة الذاتية البشرية، ولكنها تشير أيضًا إلى مدى تعقيد هذه الأمراض، وقد يشتمل بعضها على محاور التهابية وعوامل خطر متعددة، حيث يكون هناك مزيج مشترك من هذه الأمراض. قد تكون هناك حاجة إلى استراتيجية علاجية وتحتاج إلى مزيد من التحقيق في المستقبل.

الجدول 2: ملخص الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء والمتعلقة بخلايا Th17

آحرون

استهداف هجرة الخلايا. عند التحضير في الأعضاء اللمفاوية، تدخل الخلايا التائية مرة أخرى إلى نظام الدورة الدموية وتهاجر إلى مواقع طرفية مختلفة تعتمد على المستقبلات السطحية المعبر عنها مثل الإنتغرينات والتدرجات الكيميائية. استهداف الخلايا الليمفاوية الجزيء 4 يخفف بشكل كبير من التهاب القولون العفوي والتهاب القولون الناجم عن نقل الخلايا التائية (Neurath، 2019). تؤدي هذه الملاحظات إلى تطوير أدوية تستهدف تهريب الخلايا الليمفاوية في علاج مرض التهاب الأمعاء. ومع ذلك، فإن ناتاليزوماب، الذي يستهدف 4، له تأثير جانبي شديد محتمل في إحداث اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي، والذي قد يكون بسبب الإنتغرينات المتأثرة 4 1 والتي تعتبر وقائية في عدوى الدماغ (Van Assche et al., 2005). لاحقًا، حقق فيدوليزوماب الذي يستهدف 4 7، وهو المستقبل المحدد للأمعاء، فائدة سريرية كبيرة وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج كل من التهاب القولون التقرحي والأقراص المضغوطة. بالإضافة إلى تثبيط وصول الخلايا الليمفاوية إلى الأمعاء، أظهرت استراتيجيات أخرى أيضًا فوائد سريرية، بما في ذلك الأجسام المضادة التي تستهدف E 7 والتي تمنع احتباس الخلايا الليمفاوية في الأمعاء، وناهض S1PR1 الذي يحبس الخلايا التائية في الأعضاء اللمفاوية (Neurath, 2019). وفي الوقت نفسه، تمت الموافقة على استخدام ناتاليزوماب أيضًا لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد مع وجود تحذيرات.

استهداف الجزيئات التحفيزية المشتركة. كشفت GWAS عن العديد من تعدد الأشكال المرتبطة بجزيئات التحفيز المشترك مثل CD28، وCTLA4، وICOS، وCD40، وOX40L، والتي تعتبر مهمة في تعديل استجابة الخلايا التائية. تمت الموافقة على جزيء CTLA4-Ig Abatacept لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي كما أنه فعال في علاج التهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب (JIA) وفقًا للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية. تتم أيضًا دراسة الأدوية التي تستهدف CD40-CD40L وOX40-OX40L وغيرها في تجارب ما قبل السريرية أو التجارب السريرية المبكرة. تمت الموافقة على عقار Belimumab المضاد لـ BAFF لعلاج مرض الذئبة الحمراء، وأظهر أيضًا فوائد في المرحلة الثانية من التجارب السريرية التي تعالج متلازمة سجوجرن الأولية والتهاب المفاصل الروماتويدي، والجسم المضاد لـ OX40 GBR830 في تحسين التهاب الجلد التأتبي المتوسط ​​إلى الشديد (Edner et al., 2020). إن الجمع بين الجزيئات المضادة للتحفيز المشترك ومثبطات المناعة الأخرى قيد الاختبار. العلاج بالخلايا التريج. بالنظر إلى أهمية خلايا Treg في تثبيط الاستجابة الالتهابية، تم الإبلاغ عن نتائج ما قبل السريرية الواعدة لنقل Treg بالتبني في علاج أمراض المناعة الذاتية، مثل مرض التصلب العصبي المتعدد، ومرض الذئبة الحمراء، وT1D، ومرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف. تُظهر خلايا Treg الخاصة بمستضد محدد تأثيرات علاجية أفضل مقارنةً بخلايا Tregs متعددة النسيلة. قد يؤدي الجمع بين تحرير الجينات القائم على كريسبر مع خلايا Treg إلى تعزيز وظيفتها في التحكم في الاستجابة المناعية (Ferreira et al.، 2019).

إشارات مستقبلات TNF والأمراض الالتهابية الذاتية: NF-andB وNecroptosis

تعد إشارات مستقبلات عامل نخر الورم (TNF) مسارًا منظمًا بشكل معقد ومتعدد المكونات يشارك في العمليات الخلوية المتنوعة بما في ذلك تكاثر الخلايا وبقاء الخلايا وموت الخلايا والالتهابات. ساهم خلل تنظيم إشارات مستقبلات TNF عن طريق الطفرات الجينية في العديد من أمراض المناعة الذاتية البشرية والحيوانية بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء (IBD)، والصدفية، والتهاب المفاصل الروماتويدي. حتى الآن، فإن معظم المتغيرات الجينية التي تمت دراستها في اتجاه مجرى مستقبلات TNF في هذه الأمراض الالتهابية الذاتية متورطة في تنشيط NF-κB غير المنظم مثل نقص OTULIN، وقصور الشلل النصفي لـ A20. ومع ذلك، فقد استكشفت التطورات الحديثة الدور الحاسم لموت الخلايا غير الطبيعي بوساطة TNFR، مما يشير بشكل خاص إلى نخر الخلايا في هذه الأمراض الالتهابية الذاتية. في هذه المراجعة، سنناقش الدور المهم الذي يؤديه تنخر الخلايا في التسبب في أمراض المناعة الذاتية الناجمة عن طفرات الجينات المرتبطة بمسار NF-κB بما في ذلك NEMO وLUBAC وOTULIN وA20. كما نلخص أيضًا التطورات الحديثة في الطفرات الجينية لمكونات إشارات التنخر في الأمراض الالتهابية الذاتية بما في ذلك الالتهاب الذاتي المرتبط بـ RIPK1- والاضطرابات الالتهابية الأخرى التي تتوسط التنخر. تعمل هذه المراجعة معًا على توسيع الأفكار حول التفاعل المعقد بين NF-andB ونخر الخلايا في اتجاه مجرى إشارات مستقبلات TNF في أمراض المناعة الذاتية وتوفر اتجاهات مستقبلية لاستهداف نخر الخلايا العلاجية في تعديل الأمراض البشرية ذات الصلة.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

المعرفة الحالية بإشارات مستقبلات TNF

TNF-TNFR1 الناجم عن تنشيط NF-κB من أجل البقاء عامل نخر الورم (TNF) هو سيتوكين حاسم مؤيد للالتهابات يمكن أن يرتبط بمستقبلات TNFR1 وTNFR2 لبدء الإشارات الالتهابية بالإضافة إلى مسارات موت الخلايا المتعددة بما في ذلك موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا (Apostolaki et آل، 2010). عند ربط TNF، يخضع TNFR1 لعملية التشذيب ويشكل بسرعة مجمع إشارات متعدد المكونات يسمى مجمع إشارات TNFR1 (TNFR 1-SC) أو المركب I (Micheau and Tschopp، 2003). يمكن لـ TNFR1 المرتبط أن يقوم بتجنيد بروتينات المحول بما في ذلك بروتين كيناز المتفاعل مع المستقبلات -1 (RIPK1) وTRADD، والذي يرتبط بدوره بـ TRAF2 وTRAF5. بعد ذلك، يمكن تجنيد روابط يوبيكويتين E3، cIAP1 وcIAP2، في TNF-RSC، وإنشاء سلاسل يوبيكويتين مرتبطة بـ K63- على منظمات مختلفة مثل RIPK1 وcIAP1 نفسها. يمكن لحدث التواجد في كل مكان أن يقوم بتجنيد مجمع تجميع سلسلة يوبيكويتين خطي (LUBAC) لإنشاء سلاسل يوبيكويتين خطية (تُعرف أيضًا باسم Met 1- مرتبطة) على مكونات مختلفة من المركب I بما في ذلك RIPK1 وNEMO. تتوسط سلاسل يوبيكويتين K63- المرتبطة والخطية (Met1- المرتبطة) في توظيف وتنشيط TAK1-TAB1-TAB2 وIKK1-IKK{ {32}} مجمعات كيناز IKK بواسطة ربط اليوبيكويتين. يفسفر TAK1 وينشط مجمع IKK، مما يؤدي إلى الفسفرة، والانتشار اللاحق، وتدهور IκB بوساطة البروتيزوم، وتفعيل NF-κB. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ TAK1 أيضًا فسفرة وتنشيط إشارات MAPK، والتي تنسق مع الاستجابة الالتهابية بوساطة NF-κB لتعزيز بقاء الخلية (يوان وآخرون، 2019) (الشكل 3).

إشارات الموت بوساطة TNF: موت الخلايا المبرمج المعتمد على RIPK، ونخر الخلايا، والتحلل الحراري

بالإضافة إلى تحريض الجينات المؤيدة للبقاء على قيد الحياة، فإن تنشيط TNFR1 يمكن أن يؤدي أيضًا إلى موت الخلايا المبرمج عن طريق إشارات موت الخلايا المبرمج، وتنخر الخلايا، والتحلل الحراري. على غرار بروتينات المستقبلات والمهايئات الأخرى التي تحتوي على مجال الموت مثل Fas و FADD، يحتوي TNFR1 على مجال موت داخل الخلايا يتفاعل مع RIPK1 و TRADD عند تحفيز TNF، والذي يتضمن موت الخلايا المبرمج أو نخر الخلايا الناجم عن TNF (يوان وآخرون، 2019). وبالتالي، يعمل RIPK1 كمنظم أساسي لإشارات مستقبل TNF، ويتحكم في التوازن بين بقاء الخلية وموتها. يتكون RIPK1 من مجال كيناز N-terminal (KD)، والمجال الوسيط (ID)، ومجال الموت C-terminal (DD). يعد مجال الكيناز أمرًا بالغ الأهمية بالنسبة للفوسفات الذاتي RIPK1 على S166 وموت الخلايا المبرمج المعتمد على تنشيط الكيناز وتحريض التنخر بواسطة TNF . يعد المجال الوسيط لـ RIPK1 ضروريًا لإشارات NF-κB و MAPK المؤيدة للبقاء عبر تعديلات التواجد المختلفة. يحتوي المجال الوسيط أيضًا على نموذج التفاعل المثلي للبروتين الذي يتفاعل مع المستقبلات (RHIM) والذي يتوسط التفاعلات مع البروتينات الأخرى المحتوية على RHIM، مثل RIPK3 لتحريض التنخر. يشارك مجال الموت لـ RIPK1 في الارتباط ببروتينات محول عائلة مجال الموت الأخرى مثل TNFR1 و TRADD و FADD لتجنيده في TNF-RSC لتعزيز البقاء أو مجمعات موت الخلايا للحث على موت الخلايا المبرمج (يوان وآخرون، 2019).

في الوضع الطبيعي مع تحفيز TNF وحده، يتم قمع إشارة موت الخلية بسبب تعبير NF-κB وMAPK للجينات المضادة لموت الخلايا المبرمج مثل cIAP1 وc-FLIP. نظرًا لأن c-FLIP له بنية مشابهة جدًا لـ Caspase-8 ولكنه يفتقر إلى النشاط الأنزيمي، فإن c-FLIP يمكن أن يتغاير مع Caspase-8 ويمنع التنشيط الكامل لـ Caspase-8. عندما يتم تثبيط تنشيط NF-κB بواسطة سيكلوهيكسيميد مثبط تخليق البروتين (CHX)، يتم حظر تعبير c-FLIP المضاد لموت الخلايا المبرمج ويمكن لـ Caspase -8 بعد ذلك تشكيل متجانسات متجانسة نشطة ومجمع موت الخلايا II مع TRADD وFADD لتحفيز موت الخلايا المبرمج . ومع ذلك ، يمكن الاستغناء عن نشاط كيناز RIPK1 لهذه العملية لأن تثبيط كيناز RIPK1 ليس له أي تأثير على تحريض موت الخلايا المبرمج (Wang et al.، 2008). من ناحية أخرى، فإن تعطيل تكوين TNF-RSC عن طريق نقص cIAP1/2 أو LUBAC أو TAK1 أو MK2 أو TBK1 أو NEMO/IKK، والذي يمنع حالة التواجد والتفسفر لـ RIPK1، يمكن أن يعزز تنشيط نشاط كيناز RIPK1 و تشكيل مجمع RIPK 1- FADDCspase -8 لتحفيز موت الخلايا المبرمج المعتمد على RIPK 1- (Delanghe et al.، 2020؛ Peltzer et al.، 2016). ومع ذلك، عندما يتم حظر موت الخلايا المبرمج بسبب نقص أو تثبيط Caspase-8، تظل الخلايا حساسة لموت الخلايا المستقل عن الكاسبيز الناجم عن TNF. بدلاً من موت الخلايا المبرمج، يمكن أن يؤدي موت الخلايا المستقل عن الكاسبيز والذي يسمى نخر الخلايا إلى تمزق غشاء الخلية والالتهاب. أثناء تحريض التنخر، يتم فسفرة RIPK1 تلقائيًا وتنشيطها لتكوين نخر باستخدام RIPK3، مما يعزز أيضًا احتكار قليلات MLKL المفسفرة (He et al.، 2009). وبالتالي، يتم تنظيم تنخر الخلايا بشكل محكم عن طريق الانقسام المعتمد على الكاسبيز ونشاط الكيناز لـ RIPK1 وRIPK3. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تكوين مركب RIPK1/Caspsae-8/ FADD إلى موت الخلايا غير الالتهابي بوساطة موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، فقد وجدت الدراسات الحديثة أن تنشيط RIPK1 وCaspase-8 بواسطة TNF مع مثبطات TAK1 أو IKK في البلاعم يمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج والتحلل الحراري، وهو شكل آخر من أشكال التحلل والمؤيد للالتهابات الناجم عن Caspase-8- الانقسام بوساطة GSDMD (Orning et al.، 2018). وبالتالي، فإن RIPK1 وCaspase-8 هما نقطتي تفتيش رئيسيتين في تنظيم موت الخلايا المبرمج الناجم عن TNF، وتنخر الخلايا، والتحلل الحراري (الشكل 3).

تعديلات ما بعد الترجمة: نقاط التفتيش في تحديد مصير الخلية

في الوقت الحاضر، لا يزال من غير الواضح تمامًا ما الذي يحدد المفتاح الذي يقرر ما إذا كان سيتم الاحتفاظ بـ RIPK1 في المركب I لقمع موت الخلايا أو الانتقال إلى المركب II والنخر لتعزيز موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا. يمكن أن يكون التفسير المحتمل لذلك هو التعديلات ما بعد الترجمة لبروتين نقطة التفتيش RIPK1، وخاصة التواجد في كل مكان، والفسفرة، والانقسام (يوان وآخرون، 2019). هناك العديد من الإنزيمات المنتشرة والمنتشرة في تنظيم موت الخلايا وإشارات NF-κB المؤيدة للبقاء (Peltzer et al.، 2016). إن سلالات يوبيكويتين E3 التي تمت دراستها على نطاق واسع والتي تنظم بشكل إيجابي تنشيط NF-andB والتعبير الجيني النهائي هي مجمع cIAP1 / 2 و LUBAC (يتكون من HOIP و HOIL -1 و SHARPIN). علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات الحديثة أن وظيفة مهمة أخرى لهذه الأربطة E3 هي قمع نشاط كيناز RIPK1 وتحريض موت الخلايا. يؤدي نقص مركب cIAP1/cIAP2 أو LUBAC إلى إضعاف التواجد المرتبط بـ K63- أو Met1- المرتبط على RIPK1 ويعزز تنشيط كيناز RIPK1 والانتقال من المركب I إلى المركب II إلى موت الخلايا المبرمج المستحث وتنخر الخلايا (Peltzer et al. ، 2018؛ تشانغ وآخرون، 2019 ب). علاوة على ذلك، هناك أيضًا العديد من إنزيمات إزالة التواجد (DUB) التي تعمل في مسارات إشارات مستقبلات TNF وتنظم سلبًا حالة التواجد في المركب I لتعديل كل من NF-κB وإشارات موت الخلايا، والأهم من ذلك مثل A20 وCYLD وSPATA2 وOTULIN (Lork) وآخرون، 2017). يتم تنظيم A20 استجابةً لتحفيز TNF ويمكن أن ينظم سلبًا التعبير الجيني المعتمد على NF-byB عن طريق إزالة يوبيكويتين K63 على عدة ركائز مثل RIPK1 وNEMO. لدى A20 أيضًا وظيفة حاسمة في تنظيم نشاط RIPK1 في موت الخلايا، حيث أن نقص A20 يمكن أن يثبط تواجد Met1 لـ RIPK1 استجابةً لـ TNF ويعزز موت الخلايا المبرمج المعتمد على كيناز RIPK1 وتنخر الخلايا (Draper et al.، 2015). علاوة على ذلك، أظهرت دراسة حديثة أيضًا أن فقدان ABIN1، الضروري لتجنيد A20، يمكن أن يضعف الفسفرة لـ A20 ويعزز تواجد K63 لـ RIPK1 لتعزيز تنشيط كيناز RIPK1 وموت الخلايا (Dziedzic et al.، 2018). OTULIN عبارة عن بروتياز محدد لتحلل سلاسل Met1 يوبيكويتين ويُعتقد أنه يقيد تنشيط NF-κB بوساطة LUBAC. يمكن أن يؤدي فقدان OTULIN أيضًا إلى إطالة إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات ويسبب الالتهاب (Fiil et al.، 2013). ومع ذلك ، وجدت دراسة حديثة أن OTULIN غير النشط تحفيزيًا يعزز بشكل مدهش تواجد LUBAC التلقائي Met1 مع تأثير ضئيل على تنشيط NF-andB ويشبه نقص LUBAC لتعزيز موت والتهاب الخلايا المعتمدة على كيناز RIPK1 (Heger et al.، 2018). وبالتالي، تشير هذه الدراسات إلى دور معقد وحاسم لحالة التواجد المرتبطة بـ K63 وMet1- للمجمع I في إملاء مفتاح تنشيط الكيناز لـ RIPK1 لتحديد مصير الخلية. ومع ذلك، فإن الآلية الأساسية التي تميز بها الخلايا حالات التواجد المختلفة في المركب I لتحديد قرار مصير الخلية في إشارات مستقبل TNF لا تزال غير واضحة. لقد أثبت النموذج الحالي جيدًا أن بروتينات ربط اليوبيكويتين مثل TAB2/3 وNEMO هي أجهزة استشعار رئيسية لنقل الإشارة من أحداث التواجد المختلفة في المجمع I حيث أن سلاسل K63 وMet1 لها تقارب عالٍ لربط TAB2/TAB3 وNEMO بـ قم بتنشيط TAK1-TAB2-TAB3 وIKK / IKK /NEMO بشكل كامل وإشارات NF-κB وMAPK (Yuan et al., 2019). بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسات الحديثة أن العديد من الكينازات بما في ذلك TAK1 وIKK /IKK وTBK1 وMK2 يمكنها فسفرة RIPK1 بشكل مباشر أو غير مباشر، مما يزيد من تثبيط نشاط كيناز RIPK1 وموت الخلايا المبرمج وتنخر الخلايا المعتمد على RIPK 1- (Delanghe et al., 2020). . وبالتالي، فإن التنظيم بوساطة كيناز قد يخدم المصب من تعديلات التواجد المختلفة لإملاء انتقال مجمعات الإشارة وتحديد مصير الخلية. تمت دراسة تنظيم انتقال TNFR1 المعقد I إلى المعقد II على نطاق واسع، ومع ذلك، فإن مدى تعقيد II أثناء انتقال موت الخلايا المبرمج إلى النخر بواسطة نخر Caspase -8 لا يزال غير واضح تمامًا. لقد ثبت أن Caspase -8، الذي تم تنشيطه أثناء موت الخلايا المبرمج، يلتصق بروتينات نقاط التفتيش المتعددة في NF-κB وإشارات التنخر مثل cFLIP وHOIP وRIPK1 وRIPK3 وCYLD (نيوتن، 2020). نظرًا لأن RIPK1 وRIPK3 مهمان لتكوين النخر، فقد يكون الانقسام بوساطة Caspase-8- لـ RIPK1 وRIPK3 هو التنظيم الرئيسي للنخر. Caspase -8 يشق RIPK1 عند D325 ويظهر D325A RIPK1 غير النشط في الانقسام الجنيني الفتك المبكر ويسبب موت الخلايا المبرمج المعزز ونخر الخلايا (Lalaoui et al.، 2020؛ Newton et al.، 2019a؛ Tao et al.، 2020؛ Zhang وآخرون، 2019ج). تُظهر الدراسات المختبرية أيضًا أنه يمكن شق RIPK3 عند D328 بواسطة Caspase-8 لمنع تنخر الخلايا (Feng et al., 2007). نظرًا لأن RIPK3 له أيضًا وظيفة في موت الخلايا المبرمج والجسيم الالتهابي، فإن النتيجة الوظيفية للانقسام المعتمد على D{107}}لـ RIPK3 لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث.

الشكل 3: نظرة عامة على تنشيط الجينات وموت الخلايا في إشارات مستقبلات TNF. A، تحت تحفيز TNF، يمكن تجنيد RIPK1 وجزيئات الإشارة الأخرى بما في ذلك TRADD وTRAF2/5 وE3 ligase cIAP1/2 ومجمع تجميع سلسلة اليوبيكويتين الخطي (LUBAC، المكون من HOIL-1 وHOIP وSHARPIN) بسرعة لتشكيل مجمع إشارات TNFR1 (TNF-RSC، ويسمى أيضًا المجمع I). يمكن لـ E3 ubiquitin ligases cIAP1/cIAP2 ومجمع تجميع سلسلة ubiquitin الخطي (LUBAC) إنشاء سلاسل K63- مرتبطة أو Met1- مرتبطة على منظمات مختلفة مثل RIPK1 وNEMO. يمكن لسلاسل اليوبيكويتين المرتبطة بـ K63-المرتبطة والخطية Met1- أن تتوسط في توظيف وتنشيط TAK1-TAB1-TAB2 وIKK1-IKK{{ 22}} مجمعات كيناز IKK عن طريق ربط اليوبيكويتين، والتي تعمل لاحقًا على تنشيط إشارات MAPK وNF-κB المؤيدة للبقاء. ب، عندما يتعطل تكوين TNF-RSC (نقص cIAP1/2 أو LUBAC أو TAK1 أو MK2 أو TBK1 أو NEMO/IKK) أو يتم حظر تنشيط NF-κB، يمكن أن ينتقل RIPK1 و/أو TRADD من TNF-RSC إلى يشكل المركب II مع FADD وCaspase-8 في السيتوبلازم، مما يؤدي بالتالي إلى موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، عندما يتم تثبيط موت الخلايا المبرمج عن طريق تعطيل Caspase-8، فإن RIPK1 في المركب العصاري الخلوي II يمكنه أيضًا تعزيز تكوين RIPK1-RIPK3-MLKL النخري بطريقة تعتمد على الكيناز لتحفيز تنشيط التنخر. . C، أثناء عدوى يرسينيا، ستؤدي إشارات TLR وTNF إلى تنشيط NF-κB ونسخ الجينات المسببة للالتهابات في البلاعم. يؤدي إفراز البروتين المؤثر Yersinia YopJ إلى تثبيط TAK1 وIKK ويؤدي إلى تنشيط تنشيط الكاسبيز 1- المعتمد على RIPK -8 وموت الخلايا المبرمج. في الوقت نفسه، يشق Caspase-8 أيضًا GSDMD مما يؤدي إلى تكوين مسام GSDMD وتنشيط NLRP3 الجسيم الالتهابي، مما يؤدي إلى مزيد من التهاب الحنجرة.

الطفرات الجينية في مكونات إشارات مستقبل TNF تسبب أمراض الالتهاب الذاتي

يتم تلخيص الأمراض الوراثية البشرية الناجمة عن طفرات مكونات إشارات مستقبل TNF في الجدول 3.

طفرات الجينات المرتبطة بـ NF-andB والأمراض الالتهابية الذاتية: التفاعل مع التنخر لقد تم التحقيق على نطاق واسع في أهمية إشارات NF-inB المستحثة بـ TNF في أمراض الالتهابات الذاتية في كل من المرضى البشر ونماذج الفئران. ارتبطت طفرات TNF وTNFRSF1A (عضو عائلة TNFR الفائقة 1A) وA20 وOTULIN التي تسببت في إفراز TNF التأسيسي لتعزيز تنشيط NF-κB، بأمراض الالتهابات الذاتية المختلفة لدى البشر مثل الربو والتهاب الكبد الدهني والتهاب المفاصل الروماتويدي (Rezaei). ، 2006؛ فالنتي وآخرون، 2002). علاوة على ذلك، فقد عززت التطورات الحديثة فهمنا للتنظيم بين NF-andB وعملية نخر الخلايا المسببة للالتهابات. سنناقش في هذا الجزء تأثيرات الطفرات الجينية للجينات المرتبطة بـ NF-κB بما في ذلك NEMO وLUBAC وOTULIN وA20 على التنخر في التسبب في أمراض الالتهابات الذاتية. (ط) الأمراض المرتبطة بالنيمو. تم ربط طفرات NEMO/IKBKG الموجودة على الكروموسوم X بالعديد من الأمراض الوراثية المرتبطة بالكروموسوم X، بما في ذلك خلل التنسج الأديم الظاهر المتنحي المرتبط بالكروموسوم X ونقص المناعة (EDA-ID) وسلس البول الصباغي (IP). أظهر المرضى الذين يعانون من EDA-ID تطورًا غير طبيعي في أنسجة الأديم الظاهر إلى جانب نقص المناعة، وانخفاض مستويات الأجسام المضادة، وخلل في خلايا NK، والذي يرجع في الغالب إلى فقدان بروتين NEMO وتعطيل تنشيط NF-κB (مانشيني وآخرون، 2008). ومع ذلك، فإن حوالي 20٪ من الأفراد المصابين بـ EDAID يعانون من اضطرابات تنطوي على التهاب غير طبيعي بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء (IBD) ومرض الذئبة الحمراء (SLE) (هانسون وآخرون، 2008). علاوة على ذلك، فإن سلس البول الصباغي (IP)، وهو أول مرض تم تحديده بسبب نقص نيمو، يتميز بالتهاب الجلد الشديد بما في ذلك الطفح الجلدي الالتهابي وفرط انتشار الخلايا الكيراتينية في البشرة (سماهي وآخرون، 2000). هذه الأنماط الالتهابية الملحوظة لنقص NEMO في المرضى البشر غير محتملة بسبب تنشيط NF-inB الالتهابي.

والأهم من ذلك، أن العديد من دراسات الفئران الوراثية قد أعطتنا رؤى جديدة حول متلازمات الالتهاب الذاتي لنقص نيمو. تسببت الفئران التي تعاني من نقص نيمو في حدوث وفيات جنينية لدى الذكور وآفات جلدية التهابية لدى الإناث غير المتجانسة (ماكريس وآخرون، 2000). تسبب نقص NEMO في ظهارة الجلد في التهاب شديد في الجلد وموت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا بوساطة TNF، والذي يمكن أن يتأخر عن طريق الحذف المشترك لـ TNFR1 (Nenci et al.، 2006). أيضًا، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص نيمو في الظهارة المعوية موتًا حادًا لخلايا بانيث وتطور التهاب القولون العفوي، والذي يتم منعه عند حظر إنتاج عامل نخر الورم. الأهم من ذلك، أنه يمكن حظر التهاب القولون عن طريق التثبيط الجيني أو الدوائي لـ RIPK1 كيناز، مما يشير إلى الدور الأساسي لـ RIPK1-تنخر الخلايا في الأمراض الالتهابية الذاتية الناجمة عن نقص NEMO (Vlantis et al., 2016). أظهرت الدراسات الحديثة أيضًا أن مجمع IKK بوساطة NEMO يمكنه فسفرة RIPK1 في Ser25 ويمنع نشاط كيناز RIPK1 وتنخر الخلايا لتنظيم الالتهاب والعدوى البكتيرية في الفئران (Dondelinger et al.، 2019). تشير هذه الدراسات إلى أن طفرات NEMO في المرضى من البشر من المحتمل أيضًا أن تكون متورطة في إشارات نخرية تعتمد على RIPK1- تؤدي إلى حدوث التهاب غير طبيعي. (2) قصور الوهن العضلي A20. يعد A20، وهو إنزيم تحرير اليوبيكويتين المشفر بواسطة جين البروتين 3 (TNFAIP3) الناجم عن TNF، منظمًا أساسيًا مضادًا للالتهابات لتنشيط NF-κB المتضمن في إشارات مستقبلات Toll-like (TLR) ومستقبلات TNF (TNFR). ارتبطت تعدد أشكال الجينات TNFAIP3 بالعديد من أمراض المناعة الذاتية بما في ذلك مرض الذئبة الحمراء (SLE) والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) والصدفية والسكري من النوع الأول ومرض الشريان التاجي ومرض التهاب الأمعاء والربو (Zhou et al., 2016a). بالإضافة إلى التأثير المثبط على تنشيط NF-κB المسببة للالتهابات، يلعب A20 دورًا مهمًا في تقييد نشاط RIPK1 في إشارات موت الخلايا المبرمج وتنخر الخلايا عبر تعديل K63- وK48- وMet1- التواجد المرتبط (Draper et al.، 2015؛ Dziedzic et al.، 2018). تشير هذه الدراسات أيضًا إلى دور محتمل للالتهاب بوساطة التنخر في التسبب في المرض بسبب قصور الشلل النصفي A20. تم توضيح أهمية A20 في الأمراض الالتهابية الذاتية بشكل أكبر في الفئران التي تعاني من نقص A20-مع مجموعة من الأنماط الظاهرية الخاصة بالخلايا. يؤدي حذف A20 الخاص بالخلية في الخلايا الكيراتينية إلى ظهور أعراض التهابية ذاتية بما في ذلك التهاب المفاصل والتهاب الأمعاء، والتي تشبه أمراض المناعة الذاتية البشرية (Lippens et al.، 2011). أرجعت معظم الدراسات المناعة الذاتية لقصور الوهن العضلي A20 إلى فقدان تثبيط إشارات NF-κB. ومع ذلك، فإن هذه الدراسات الجينية على الفئران توفر دليلًا مباشرًا على أن تنخر الخلايا المعتمد على كيناز RIPK1 يلعب دورًا مهيمنًا في التسبب في المرض، حيث يمكن لتثبيط RIPK3 أو RIPK1 أن ينقذ الالتهاب الجهازي في الفئران التي تعاني من نقص A 20- (Onizawa et al., 2015). ). في الآونة الأخيرة، وجد الباحثون أن طفرة في مجال ربط يوبيكويتين A20 ZnF7 تسببت في التهاب المفاصل الالتهابي التلقائي عن طريق تنشيط تنخر الخلايا المعتمد على RIPK1-، مما يشير إلى أن الوظيفة التنظيمية لليوبيكويتين A20 مهمة للحد من موت الخلايا والالتهابات (Polykratis et آل، 2019). وبالتالي، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في وظيفة إنزيم السقالة، وإزالة التواجد، وK48- في كل مكان لـ A20 في نخر الخلايا، والالتهابات، والأمراض البشرية ذات الصلة. (3) نقص LUBAC (HOIP/HOIL/SHARPIN). مجمع LUBAC، المكون من HOIP وHOIL-1 وSHARPIN، هو مجمع ligase E3 الوحيد الذي يمكنه توليد تواجد مرتبط بـ Met1- على عدة ركائز لتنظيم الإشارات المناعية (Peltzer et al., 2016) . المرضى الذين يعانون من عيوب في مكونات LUBAC يصابون بنقص المناعة وأمراض المناعة الذاتية التي تتميز بالالتهابات المتكررة وداء الأميلوبكتينوز العضلي والحمى الدورية. تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في HOIP وHOIL-1 إلى تعبير البروتين المقطوع وزعزعة استقرار مكونات LUBAC الأخرى، مما يزيد من إضعاف تنشيط NF-κB ونقص المناعة (Boisson et al., 2015; Boisson et al., 2012). ومع ذلك، يمكن لـ LUBAC أيضًا إنشاء سلاسل Met-1 يوبيكويتين على RIPK1 وقمع موت الخلايا بوساطة كيناز RIPK1 (Peltzer et al.، 2018)، والذي يمكن أن يفسر الأنماط الظاهرية للالتهابات الذاتية لدى المرضى الذين يعانون من هذه الطفرات. تمت دراسة الوظيفة المهمة لـ LUBAC في أمراض المناعة الذاتية جيدًا باستخدام نماذج الفئران الناقصة وراثياً. تؤدي الفئران الناقصة لـ HOIP- وHOIL-1 إلى الوفاة الجنينية المبكرة وتظهر موتًا شديدًا للخلايا والتهابًا مرتبطًا بـ TNFR. ومع ذلك ، فإن نقص TNFR1 أو TNF لا يمكن أن ينقذه بالكامل بل يؤخره فقط ، في حين أن Caspase -8- ونقص MLKL المزدوج يمكن أن يمنعان الفتك الجنيني تمامًا (Peltzer et al.، 2018؛ Peltzer et al.، 2014). تشير هذه النتائج إلى الدور الحاسم لـ LUBAC في منع موت الخلايا والالتهابات لتمكين تكوين الجنين. بالإضافة إلى ذلك، تعاني الفئران التي تعاني من نقص SHARPIN، والمعروفة أيضًا باسم فئران التهاب الجلد التكاثري المزمن (cpdm)، من التهاب ذاتي شديد في الجلد يشبه التهاب الجلد التأتبي والصدفية لدى البشر (سيمور وآخرون، 2007). يمكن حظر التهاب الجلد لدى الفئران cpdm عن طريق نقص TNF أو تعطيل نشاط كيناز RIPK1 (بيرجر وآخرون ، 2014) ، مما يشير أيضًا إلى الدور الحاسم لنشاط كيناز RIPK1 ونخر في التسبب في المرض الناجم عن نقص LUBAC. (4) متلازمة الالتهاب الذاتي المرتبطة بالأوتوليبينيا/الأوتولين. OTULIN (ويُسمى أيضًا Gumby) هو الإنزيم الوحيد المعروف لإزالة اليوبيكويتيلات، حيث ينظم الإشارات الالتهابية TNFR عبر التحلل المائي لسلاسل Ubiquitin المرتبطة بـ Met1- والتي تكونت على أهداف LUBAC المعقدة، مثل NEMO وRIPK1 وTNFR1 (Damgaard et al., 2016 ). المرضى الذين يعانون من طفرات فقدان الوظيفة الموروثة في OTULIN يصابون بمرض التهابي ذاتي حاد، يُعرف باسم OTULIPENIA أو متلازمة الالتهاب الذاتي المرتبطة بـ OTULIN (ORAS). تشمل هذه الأعراض الالتهابية الجهازية المبكرة لنقص OTULIN تورمات المفاصل والحمى الطويلة والإسهال والعدلات العقيمة والحثل الشحمي (Damgaard et al.، 2016؛ Zhou et al.، 2016b). على عكس المرضى الذين يعانون من نقص LUBAC، فإن المرضى الذين يعانون من طفرات عوز OTULIN ليس لديهم نقص مناعة واضح بسبب فرط تنشيط NF-κB. ومع ذلك، تُظهر الفئران C129A التي تعاني من نقص OTULIN أو غير النشطة تحفيزيًا فتكًا جنينيًا مبكرًا بسبب موت الخلايا الشديدة والالتهاب المعتمد على RIPK1-، والذي يمكن أن يتأخر بسبب انسداد TNF، أو تثبيط كيناز RIPK1، أو نقص RIPK3 (Damgaard et al.، 2016؛ هيجر وآخرون، 2018). الأهم من ذلك، أن نقص OTULIN أو التعطيل الحفاز يؤدي أيضًا إلى انخفاض نشاط LUBAC والذي يتم تنظيمه سلبًا أيضًا عن طريق تواجد Met1 الذاتي. تشير هذه النتائج إلى أن الحساسية الشديدة لموت الخلايا المعتمدة على RIPK1- أثناء التطور الجنيني للفئران التي تعاني من نقص OTULIN أو الفئران غير النشطة تحفيزيًا قد تكون بسبب فقدان نشاط LUBAC. باختصار، تكشف التحقيقات الجينية من المرضى البشر ونماذج الفئران أن نقص OTULIN يؤدي إلى زيادة تواجد Met1 ويعزز NF-κB الالتهابي وتنشيط التنخر لتحفيز أمراض المناعة الذاتية.

الجدول 3: ملخص الطفرات الجينية في إشارات مستقبلات TNF والأمراض الالتهابية الذاتية

الالتهاب الذاتي المرتبط بالتنخر

تبين مؤخرًا أن موت الخلايا الالتهابية المزمن الناجم عن TNF وخاصة التنخر يلعب دورًا أساسيًا في أمراض المناعة الذاتية مثل أمراض التنكس العصبي والصدفية وأمراض التهاب الأمعاء. يمكن لموت الخلايا النخرية الناجم عن TNF أن يطلق أنماطًا جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs)، والتي تعزز الاستجابات الالتهابية المرضية. وهكذا، في هذا الجزء، سنناقش الطفرات الجينية لمكونات إشارات التنخر في التسبب في أمراض الالتهابات الذاتية. (ط) RIPK1-مرض التهابي متواسط. يعد البروتين كيناز الذي يتفاعل مع المستقبلات -1 (RIPK1) منظمًا رئيسيًا لإشارات مستقبلات TNF وتحديد مصير الخلية. باعتباره بروتين سقالة، يمكن أن يسهل RIPK1 تكوين مركب TNFR I ويعزز تنشيط NF-pro الالتهابي من أجل البقاء. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي RIPK1 أيضًا على نشاط بروتين كيناز لتعزيز تكوين المركب II والنخري لتحفيز موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا (يوان وآخرون، 2019). المرضى الذين يعانون من طفرات فقدان الوظيفة الموروثة في RIPK1 يصابون بنقص المناعة وأمراض المناعة الذاتية التي تتميز بالتهاب الأمعاء مع بداية وشدة متغيرة والتهاب المفاصل المتعددة (Cuchet-Lourenço et al.، 2018؛ Li et al.، 2019a). على عكس الفئران التي تعاني من نقص RIPK1-، والتي تموت بعد وقت قصير من الولادة، يمكن للمرضى الذين يعانون من طفرات عوز RIPK1- البقاء على قيد الحياة لفترة طويلة بعد الولادة، مما يشير إلى أن RIPK1 ليس ضروريًا للبقاء على قيد الحياة عند البشر (ديلون وآخرون، 2014؛ ريكارد وآخرون، 2014). يؤدي فقدان RIPK1 في الخلايا الليفية الجلدية لدى المرضى من البشر إلى إضعاف تنشيط مسار NF-κB ولكنه يزيد من تنشيط التنخر بوساطة RIPK3 وMLKL (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). تم الإبلاغ عن أن الانتقال الوظيفي لـ RIPK1 في إشارات TNFR1 يتم تنظيمه بإحكام من خلال تعديلات ما بعد الترجمة، والأهم من ذلك عن طريق الفسفرة والتواجد في كل مكان والانقسام بوساطة Caspase -8- (يوان وآخرون، 2019). يشق Caspase-8 RIPK1 البشري والماوس بعد البقايا D324 وD325 على التوالي، مما قد يؤدي إلى تعطيل RIPK1 وقمع نخر RIPK1- بوساطة. الأهم من ذلك، كشفت الدراسات الحديثة أن المرضى من البشر الذين لديهم طفرات وظيفة D234N/Y يصابون بمرض المناعة الذاتية الذي يتميز بالحمى المتكررة وتضخم العقد اللمفية. تُظهر الفئران التي لديها طفرة D325A فتكًا جنينيًا مبكرًا والتهابًا حادًا، والذي يمكن إنقاذه عن طريق تعطيل كل من نخر الخلايا وموت الخلايا المبرمج عن طريق النقص المزدوج في RIPK3 وFADD، أو MLKL وFADD (Lalaoui et al., 2020; Newton et al. ، 2019 أ؛ تاو وآخرون، 2020؛ تشانغ وآخرون، 2019 ج). كشفت العديد من الدراسات الجينية التي أجريت على الفئران أيضًا عن أهمية RIPK1 في إشارات التنخر لتنظيم أمراض الالتهابات الذاتية. يؤدي نقص RIPK1 أو فقدان RIPK1 الخاص بالخلايا إلى حدوث التهاب جهازي وتكون دموي طارئ بسبب تنشيط التنخر المعزز (O'Donnell et al.، 2018؛ Rickard et al.، 2014). بالإضافة إلى ذلك، يلعب انتشار RIPK1 أيضًا دورًا حاسمًا في تنظيم نشاط السقالة والكيناز في إشارات TNFR1. نقوم نحن ومجموعات أخرى بإنشاء فئران K376R ونكشف أن التواجد المرتبط بـ K 63- لـ RIPK1 على K376 أمر بالغ الأهمية لتعزيز تنشيط NF-andB والحد من موت الخلايا المعتمدة على كيناز RIPK1 أثناء التطور الجنيني والالتهاب (Tang et al. ، 2019؛ تشانغ وآخرون، 2019د). أيضًا ، وجدنا مؤخرًا أن بقايا K612 هي موقع مهيمن للتواجد الخطي بوساطة LUBAC n لـ RIPK1. من خلال توليد فئران K612R، وجدنا أن تواجد Met1 لـ RIPK1 على K612 ضروري لمنع موت الخلايا لكبح الالتهاب الجهازي (Tu et al.، 2021). تحتاج قدرة RIPK1 على تسهيل التنشيط النخري إلى نموذج التفاعل المثلي للبروتين الذي يتفاعل مع المستقبلات (RHIM) - التفاعل بوساطة بين RIPK1 وRIPK3 وZBP1. من خلال توليد فئران تحمل طفرات في عزر RHIM لـ RIPK1 ، وجدت عدة مجموعات أن الفئران المتحولة RIPK1 RHIM تظهر فتكًا بعد الولادة والتهابًا حادًا بسبب تنشيط التنخر المعزز (Lin et al.، 2016؛ Newton et al.، 2016). علاوة على ذلك، أفادت الدراسات الحديثة أن فسفرة RIPK1 على Ser25/321/335 بوساطة TAK1 وp38/MK2 وTBK1/IKKε وIKK / توفر مكابح فسيولوجية لمنع موت الخلايا المعتمدة على كيناز RIPK1 الناجم عن TNF أثناء تكوين الجنين والعدوى والنمو. الالتهاب العصبي (ديلانجي وآخرون، 2020). وبالتالي، فإن دراسات هذه الطفرات لتعديلات ما بعد الترجمة لـ RIPK1 يمكن أن توفر رؤية ميكانيكية للأمراض الالتهابية المرتبطة بتعدد الأشكال البشرية ذات الصلة. (2) الأمراض الالتهابية الأخرى المرتبطة بطفرات التنخر. لقد ثبت أن Caspase -8، الذي تم تنشيطه أثناء موت الخلايا المبرمج، يلتصق بروتينات نقطة التفتيش في النخرات بما في ذلك RIPK1 و RIPK3 لقمع تنشيط التنخر (يوان وآخرون، 2019). يُظهر المرضى الذين يعانون من طفرات فقدان الوظيفة الجينية الموروثة لـ Caspase-8 مرضًا يشبه ALPS مع تضخم عقد لمفية وتضخم الطحال. بالإضافة إلى ذلك ، يعاني هؤلاء المرضى أيضًا من نقص المناعة الذي يتميز بتكرار عدوى فيروس الجيب الرئوي والهربس البسيط ، والذي يرجع إلى ضعف التنشيط الناجم عن المستضد للخلايا الليمفاوية T و B (Chun et al.، 2002؛ Niemela et al.، 2015). ومع ذلك، على عكس الفتك الجنيني المبكر للفئران التي تعاني من نقص بروتين Caspase-8، يمكن للمرضى الذين فقدوا وظيفة Caspase-8 البقاء على قيد الحياة بعد الولادة لفترة طويلة، وهو ما ربما يرجع إلى الوظيفة الزائدة لـ Caspase{{113 }} في البشر (كايزر وآخرون، 2011؛ ​​فارفولوميف وآخرون، 1998). بالإضافة إلى ذلك، تم أيضًا إثبات Caspase-8 مؤخرًا أنه يلتصق GSDMD أثناء تنشيط موت الخلايا المبرمج ويؤدي أيضًا إلى تحفيز التهاب الحنجرة لتعزيز دفاع المضيف ضد العدوى البكتيرية (Orning et al.، 2018). تُظهر الدراسات الحديثة أيضًا أن الفئران المتحولة C326A/S غير النشطة حفزيًا من Caspase تظهر فتكًا جنينيًا مبكرًا والتهابًا حادًا بسبب زيادة موت الخلايا المبرمج، ونخر الخلايا، والتحلل الحراري (Fritsch et al., 2019; Newton et al., 2019b) ، مما يشير إلى الدور الأساسي لـ Caspase-8 في تعديل الالتهاب الذاتي الناتج عن موت الخلايا. وجدت دراسة GWAS متغيرين من CASP8، p.K148R وp.I298V كأليلات خطر في مرض الزهايمر (Rehker et al., 2017). ومع ذلك، فإن كيفية تأثير طفرة K148R لـ Caspase-8 على نشاطها أثناء موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا لا تزال بحاجة إلى مزيد من التحقيقات الجينية. RIPK3 هو كيناز مهم آخر ينشط MLKL وتحريض التنخر. الفئران الناقصة لـ RIPK3 قابلة للحياة وليس لديها أي علامة على الالتهاب الذاتي، ولا توجد تقارير عن طفرات بشرية لـ RIPK3 مرتبطة بأمراض الالتهاب الذاتي. ومع ذلك ، وجدت دراسة تولد فئران متحولة D161N ميتة RIPK3 كيناز أن هذه الفئران أظهرت موت الخلايا المبرمج العفوي والالتهاب والفتك الجنيني المبكر (نيوتن وآخرون ، 2014). بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت مؤخرًا أن MLKL، وهو مكون أساسي آخر في تنخر الخلايا، يرتبط بمرض الالتهاب الذاتي في الفئران والدراسات البشرية. تتطور سلالة فأر مع طفرة D139V في MLKL، الموجودة في "الدعامة" الحلزونية الثنائية، إلى التهاب مميت بعد الولادة يتميز بنخر وتسلل التهابي في الغدد اللعابية والتأمور. تقدم هذه الملاحظات في نموذج الفأر نظرة ثاقبة مهمة حول الدور الالتهابي الذاتي المحتمل لثلاثة أشكال MLKL بشرية شائعة مجاورة لمنطقة الدعامة MLKL (Hildebrand et al.، 2020).

الملاحظات الختامية والرؤى المستقبلية

لقد تم تحسين فهمنا لإشارات TNFR، بما في ذلك NF-κB المؤيدة للبقاء وموت الخلايا المبرمج المؤيد للموت، بشكل كبير على مدى العقد الماضي. يعد الحفاظ على الاستجابة المناعية المثلى والفعالة بوساطة مستقبلات TNF أمرًا بالغ الأهمية لتحقيق التوازن المناعي الطبيعي وللوقاية من نقص المناعة أو أمراض الالتهابات الذاتية. على الرغم من أن استهداف فرط تنشيط NF-κB بواسطة حصار TNF أو IKK قد تم استخدامه لعلاج بعض الأمراض البشرية، فإنه لا يزال له بعض الآثار الجانبية بسبب زيادة السمية الخلوية المعززة بوساطة RIPK1-. كشفت العديد من الدراسات الوراثية التي أجريت على الفئران عن الدور الحاسم لموت الخلايا، وخاصة الالتهاب الناتج عن نخر الخلايا، في التسبب في أمراض الالتهابات الذاتية. وبالتالي، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لاستكشاف وتشريح الدور المعقد لـ NF-andB وإشارات موت الخلايا أثناء التسبب في المرض الالتهابي الناجم عن هذه الطفرات الجينية. والجدير بالذكر أن طفرات مكونات إشارات TNF مثل NEMO و LUBAC تمنع تنشيط NF-andB وتؤدي إلى نقص المناعة، ولكن من ناحية أخرى يمكن أن تؤدي أيضًا إلى موت الخلايا الشديد بوساطة TNF وتسبب المناعة الذاتية. ومع ذلك، فإن هذه الشخصيات ذات الوجهين تظهر بالضبط مدى تعقيد نظام المناعة لدينا وأناقته، حيث أن وظيفة هذه الجينات في الجهاز المناعي لها خصوصية عالية من نوع الخلية. الخلايا المناعية الفطرية مثل الخلايا البلعمية والخلايا الجذعية التي تواجه دائمًا مسببات الأمراض لديها حساسية أعلى لموت الخلايا بوساطة TNF وميل إلى المناعة الذاتية. ومع ذلك، فإن الخلايا المناعية التكيفية مثل الخلايا التائية تكون أكثر حساسية لموت الخلايا بوساطة فاس أثناء التطور والتنشيط. ولذلك، فإن نقص الجينات في هذه الخلايا يمنع بشكل كبير تنشيط NF-κB الناجم عن المستضد ويسبب نقص المناعة. نظرًا لأن نقص هذه الجينات يؤدي إلى مناعة ذاتية شديدة واستجابات مناعية فطرية تسبب أضرارًا جسيمة للمضيف، فإن نقص المناعة المتزامن قد يوفر ردود فعل سلبية لتثبيط الاستجابة الالتهابية. وبالتالي، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لاستكشاف وظيفة هذه الطفرات الجينية في أنواع الخلايا المناعية المتعددة في تنظيم الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية أثناء التسبب في الأمراض الالتهابية.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

السؤال الحاسم الذي يبقى في إشارات TNFR1 هو كيف تحدد الخلايا التبديل بين تكوين المركب I المرتبط بالتنشيط NF-κB إلى المركب II المرتبط بموت الخلايا أو التكوين النخري استجابة لتحفيز TNF. تشير الدراسات السابقة إلى أن RIPK1، الذي يشارك في تنشيط NF-،B، وموت الخلايا المبرمج، وإشارة التنخر، يبدو أنه نقطة تفتيش رئيسية نظرًا لأن العديد من مكونات TNFR المعقدة I بما في ذلك A20، وLUBAC، وIKK، وTBK1 قد ثبت أنها تمنع نشاط RIPK1 قمع موت الخلايا. على نحو متسق، كشفت الدراسات الحديثة التي استخدمت عينات من المرضى البشر عن الدور الأساسي لـ RIPK1 وانقسامه في تقييد التنخر والأمراض الالتهابية الذاتية ذات الصلة. سيكون من المثير للاهتمام دراسة تنظيم تنخر الخلايا وتعديلات ما بعد الترجمة لـ RIPK1 باستخدام الفئران الوراثية والفئران أو تحليل عينات من المرضى البشر. نظرًا لأن نشاط كيناز RIPK1 أمر بالغ الأهمية لتنشيط موت الخلايا المبرمج وتنخر الخلايا، فإنه يثير سؤالًا حول كيفية قمع نشاط كيناز RIPK1 في مجمع TNFR عن طريق تعديلات ما بعد الترجمة. ومن المثير للاهتمام أن نشاط الكيناز لـ RIPK1 يتطلب الفسفرة الذاتية في مجال كيناز N- الطرفي ولكن الفسفرة المثبطة لـ RIPK1 تقع في الغالب في المجال الوسيط وتحيط بموقع الانقسام لـ RIPK1. وبالتالي، هناك حاجة إلى مزيد من التحليلات البيوكيميائية والهيكلية للتحقيق في الحديث المتبادل المحتمل بين الفسفرة المثبطة والفسفرة الذاتية أو انقسام RIPK1. علاوة على ذلك، فإن تطوير مثبطات جزيئات صغيرة انتقائية وقوية وآمنة تستهدف التنخر مثل RIPK1 وRIPK3 وMLKL من شأنه أن يسهل العلاج السريري المستقبلي للأمراض الالتهابية الذاتية ذات الصلة.

مراجع

أكوستا هيريرا، إم، كيريك، إم، غونزاليس سيرنا، د.، ويجمينغا، سي، فرانكي، أ.، جريجيرسن، بي كيه، باديوكوف، إل.، ورثينجتون، جيه، فايس، تي جيه، ألاركون ريكيلمي ، أنا، وآخرون. (2019). يكشف التحليل التلوي على نطاق الجينوم عن مواضع جديدة مشتركة في الأمراض الروماتيزمية الإيجابية المصلية. آن ريوم ديس 78، 311-319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA, and Pear, WS (2003). تعمل إشارات الشق على زيادة استجابة الخلايا التائية من خلال تعزيز تعبير CD25. جي إيمونول 171، 2896-2903.

المطيري، KB، Nossent، JC، Preen، DB، Keen، HI، and Inderjeeth، CA (2021). انتشار التهاب المفاصل الروماتويدي: مراجعة منهجية للدراسات السكانية. جي روماتول 48، 669-676.

أمادور-باتارويو، إم جيه، رودريغيز-رودريغيز، أ.، ومونتويا-أورتيز، جي. (2012). كيف يؤثر العمر عند بداية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية؟ المناعة الذاتية 2012، 251730.

أمان، ج.، بلاسيمي، أ.، فايينا، إي.، فراي، د.، وماداي، VI (2020). إمكانية شرح الذكاء الاصطناعي في الرعاية الصحية: منظور متعدد التخصصات. BMC Med Inform Decis Mak 20, 310.

أندو، دي جي، كلايتون، جيه، كونو، دي، أوربان، جي إل، وسيركارز، إي إي (1989). الخلايا التائية الدماغية في نموذج B10.PL لالتهاب الدماغ والنخاع التحسسي التجريبي (EAE) هي من النوع الفرعي Th-1 من النوع الفرعي اللمفوكين. خلية إيمونول 124، 132-143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N., and Okamoto, T. (2003). تحريض إشارات الشق بواسطة عامل نخر الورم في الخلايا الليفية الزليلية الروماتويدية. الجين الورمي 22, 7796-7803.

Ang، QY، Alexander، M.، Newman، JC، Tian، Y.، Cai، J.، Upadhyay، V.، Turnbaugh، JA، Verdin، E.، Hall، KD، Leibel، RL، et al. (2020). تعمل الأنظمة الغذائية الكيتونية على تغيير ميكروبيوم الأمعاء مما يؤدي إلى انخفاض خلايا Th17 المعوية. الخلية 181، 1263-1275.e16.

أنغوم، ف.، خان، ت.، كالر، ج.، صديقي، إل.، وحسين، أ. (2020). انتشار اضطرابات المناعة الذاتية لدى النساء: مراجعة سردية. كوريوس 12، e8094.

أبوستولاكي، M.، أرماكا، M.، فيكتوراتوس، P.، وكولياس، G. (2010). الآليات الخلوية لوظيفة TNF في نماذج الالتهاب والمناعة الذاتية. المناعة الذاتية 11, 1-26.

Armingol, E., الضابط, A., Harismendy, O., and Lewis, NE (2021). فك رموز تفاعلات الخلايا الخلوية والتواصل من التعبير الجيني. نات القس جينيه 22، 71-88.

أرتيوموف، مينيسوتا، وفان دن بوش، ج. (2020). الأيض المناعي في عصر الخلية الواحدة. خلية ميتاب 32، 710-725. أسانوما، ك.، أوليفا تريجو، جيه إيه، وتاناكا، إي. (2017). دور إشارات الشق في خلايا الكلى. كلين إكسب نيفرول 21، 1-6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA, and Raychaudhuri, S. (2021). تحرير الجينوم لتحديد وظيفة مواقع الخطر والمتغيرات في مرض الروماتيزم. نات ريف روماتول 17، 462-474.

بارانزيني، SE، وأوكسينبيرج، JR (2017). وراثة التصلب المتعدد: من 0 إلى 200 خلال 50 عامًا. اتجاهات جينيه 33، 960-970.

Leavitt، SJE، Harder، KW، Kemp، JM، Jones، J.، Quilici، C.، Casagranda، F.، Lam، E.، Turner، D.، Brennan، S.، Sly، PD، et al. (2005). تصاب الفئران التي تعاني من نقص لين بالربو الشديد والمستمر: لين هو منظم سلبي حاسم لمناعة Th2. جي إيمونول 175، 1867-1875.

Berger, SB, Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Cook, M., Finger, J., Hughes-Earle, A. ، وآخرون. (2014). أحدث التطورات: يمكن الاستغناء عن نشاط كيناز RIP1 للنمو الطبيعي، ولكنه منظم رئيسي للالتهاب في الفئران التي تعاني من نقص SHARPIN. J إيمونول 192، 5476-5480.

Billiard, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M .، وآخرون. (2012). Dll4- إشارات الشق في تطور الخلايا الجذعية المستقلة Flt3- والمناعة الذاتية في الفئران. J إكسب ميد 209، 1011-1028.

Bing, SJ, Silver, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapalil, MJ, Chan, CC, Horai, R., and Caspi, RR (2020). تتوسط المناعة الذاتية للشبكية العصبية في الغياب المتزامن لـ IFN- و IL-17A عن طريق التهاب اليوزيني الناجم عن GM-CSF. ي المناعة الذاتية 114، 102507.

بلانكو، P.، أوينو، H.، وشميت، N. (2016). الخلايا التائية المساعدة (Tfh) في مرض الذئبة: التنشيط والمشاركة في التسبب في مرض الذئبة الحمراء. يورو جي إيمونول 46، 281-290.

بليزر، إتش، دوستيرت، سي، ماك، تي دبليو، وبرينر، دي (2016). TNF و ROS الحديث المتبادل في الالتهاب. اتجاهات الخلية بيول 26، 249-261.

بلوك، كيه إي، تشنغ، زي، دنت، آل، كي، بي إل، وهوانغ، إتش. (2016). تنظم الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية التهاب المفاصل المناعي الذاتي K / BxN من خلال مساعد T الجريبي ولكن ليس خلايا Th17. جي إيمونول 196، 1550-1557.

بوجدانوس، DP، Smyk، DS، Rigopoulou، EI، Mytilinaiou، MG، Heneghan، MA، Selmi، C.، and Eric Gershwin، M. (2012). دراسات توأم في أمراض المناعة الذاتية: الوراثة والجنس والبيئة. ي المناعة الذاتية 38، J156-J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A., et آل. (2015). إن نقص HOIP و LUBAC البشري يكمن وراء الالتهاب الذاتي، ونقص المناعة، وداء النشوانيات، وتوسع الأوعية اللمفاوية. جي إكسب ميد 212، 939-951.

Boisson، B.، Laplantine، E.، Prando، C.، Giliani، S.، Israelsson، E.، Xu، Z.، Abhyankar، A.، Israël، L.، Trevejo-Nunez، G.، Bogunovic، D .، وآخرون. (2012). نقص المناعة والالتهاب الذاتي والداء النشواني لدى البشر المصابين بنقص HOIL-1 ونقص LUBAC الوراثي. نات إيمونول 13، 1178-1186.

Bradfield، JP، Qu، HQ، Wang، K.، Zhang، H.، Sleiman، PM، Kim، CE، Mentch، FD، Qiu، H.، Glessner، JT، Thomas، KA، et al. (2011). يحدد التحليل التلوي على نطاق الجينوم لستة مجموعات من مرض السكري من النوع الأول العديد من المواقع المرتبطة. بلوس جينيت 7، e1002293.

Bradley, CP, Teng, F., Felix, KM, Sano, T., Naskar, D., Block, KE, Huang, H., Knox, KS, Littman, DR, and Wu, HJJ (2017). تثير البكتيريا الخيطية المجزأة مناعة ذاتية للرئة عن طريق تحفيز خلايا Th17 ذات المحور الهضمي والرئة والتي تعبر عن TCRs المزدوج. ميكروب مضيف الخلية 22, 697–704.e4.

براندت، د.، وهيدريخ، سم (2018). TCR + CD 3+ CD4− CD8− (سلبي مزدوج) الخلايا التائية في المناعة الذاتية. المراجعة الذاتية 17، 422-430.

براون، MA، كينا، T.، ووردزورث، BP (2016). علم الوراثة من التهاب الفقار اللاصق - رؤى في التسبب في المرض. نات ريف روماتول 12، 81-91.

Bungau, SG, Behl, T., Singh, A., Sehgal, A., Singh, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S., and Palanimuthu, VR (2021). استهداف البروبيوتيك في التهاب المفاصل الروماتويدي. العناصر الغذائية 13, 3376.

Caielli، S.، Athale، S.، Domic، B.، Murat، E.، Chandra، M.، Banchereau، R.، Baisch، J.، Phelps، K.، Clayton، S.، Gong، M.، وآخرون. (2016). تؤدي نواة الميتوكوندريا المؤكسدة التي تطلقها العدلات إلى إنتاج النوع الأول من الإنترفيرون في مرض الذئبة البشرية. جي إكسب ميد 213، 697-713.

كاليسكان، إم، براون، سي دي، ومارانفيل، جي سي (2021). كتالوج لجهود رسم الخرائط الدقيقة لـ GWAS في أمراض المناعة الذاتية. آم جي هوم جينيت 108، 549-563.

كارديناس-رولدان، جيه، روخاس-فيلاراجا، أ، وأنايا، جيه إم (2013). كيف تتجمع أمراض المناعة الذاتية في العائلات؟ مراجعة منهجية والتحليل التلوي. بي إم سي ميد 11، 73.

Charbonnier، LM، Wang، S.، Georgiev، P.، Sefik، E.، and Chatila، TA (2015). التحكم في التسامح المحيطي عن طريق إشارات الشق التنظيمي للخلايا التائية. نات إيمونول 16، 1162-1173.

تشارلز، ن.، هاردويك، د.، دوغلاس، إي.، إيلي، جي جي، وريفيرا، ج. (2010). يمكن أن تعزز الخلايا القاعدية وبيئة T helper 2 تطور التهاب الكلية الذئبي. نات ميد 16، 701-707.

Chen, J., He, R., Sun, W., Gao, R., Peng, Q., Zhu, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Zhang, H., وآخرون. (2020). يوجه TAGAP التمايز Th17 عن طريق ربط تنشيط Dectin بإشارات EPHB2 في الاستجابة المضادة للفطريات الفطرية. نات كومون 11، 1913.

Chi, X., Jin, W., Zhao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Wang, X., and Dong, C. (2022). يحمي تعبير ROR t في خلايا TH17 الناضجة مواصفات نسبها عن طريق منع التحويل إلى خلايا TH2. الخيال العلمي 8، eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Han, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K., et al. (2021). تفسير خطر الإصابة بمرض السكري من النوع الأول باستخدام علم الوراثة وعلم اللاجينوم أحادي الخلية. الطبيعة 594، 398-402.

تشو، جيه إتش، وفيلدمان، م. (2015). عدم تجانس أمراض المناعة الذاتية: رؤى فيزيولوجية مرضية من علم الوراثة والآثار المترتبة على العلاجات الجديدة. نات ميد 21، 730-738.

تشوي، BY، تشوي، Y.، بارك، JS، كانغ، LJ، بايك، SH، بارك، JS، باهن، G.، تشو، Y.، كيم، HK، هان، J.، وآخرون. (2018). تثبيط الشق 1 يستحث النشاط السكاني والقمعي للخلايا التائية التنظيمية في التهاب المفاصل الالتهابي. العلاج النفسي 8, 4795-4804.

تشوي، إس دبليو، ماك، تي إس إتش، وأورايلي، بي إف (2020). البرنامج التعليمي: دليل لإجراء تحليلات درجة المخاطر المتعددة الجينات. نات بروتوك 15، 2759-2772.

Chong، WP، Mattapallil، MJ، Raychaudhuri، K.، Bing، SJ، Wu، S.، Zhong، Y.، Wang، WW، Chen، Z.، Silver، PB، Jittayasothorn، Y.، et al. (2020). السيتوكين IL-17A يحد من إمراضية Th17 عبر حلقة ردود فعل سلبية مدفوعة بتحريض استبداد لـ IL-24. الحصانة 53, 384-397.e5.

Chun، HJ، Zheng، L.، Ahmad، M.، Wang، J.، Speirs، CK، Siegel، RM، Dale، JK، Puck، J.، Davis، J.، Hall، CG، et al. (2002). تؤدي العيوب متعددة المظاهر في تنشيط الخلايا الليمفاوية الناتجة عن طفرات Caspase-8 إلى نقص المناعة البشرية. الطبيعة 419، 395-399.

تشونغ، SA، براون، EE، ويليامز، AH، راموس، PS، بيرثير، CC، Bhangale، T.، Alarcon-Riquelme، ME، Behrens، TW، Criswell، LA، Graham، DC، et al. (2014). موضع حساسية التهاب الكلية الذئبي عند النساء المصابات بالذئبة الحمامية الجهازية. جي آم سوك نيفرول 25، 2859-2870.

Chung، SA، Taylor، KE، Graham، RR، Nititham، J.، Lee، AT، Ortmann، WA، Jacob، CO، Alarcón-Riquelme، ME، Tsao، BP، Harley، JB، et al. (2011 أ). الارتباطات الوراثية التفاضلية للذئبة الحمامية الجهازية بناءً على إنتاج الأجسام المضادة لـ dsDNA. بلوس جينيت 7، e1001323.

Chung، Y.، Tanaka، S.، Chu، F.، Nurieva، RI، Martinez، GJ، Rawal، S.، Wang، YH، Lim، H.، Reynolds، JM، Zhou، X.، et al. (2011 ب). تقوم الخلايا التائية التنظيمية الجريبية التي تعبر عن Foxp3 وBcl-6 بتثبيط تفاعلات المركز الجرثومي. نات ميد 17، 983-988.