فعالية وآلية طريقة تقوية الكلى والطحال في الوقاية والعلاج من كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد لسرطان القولون والمستقيم

كبت نقي العظميعد العلاج الكيميائي مشكلة لا يمكن تجاهلهاعلاجات السرطان. تم استخدام الطب الصيني (CM) لمنع وعلاج كبت نقي العظم الناجم عنالعلاج الكيميائي المساعدفي المرضى الذين يعانون منسرطان القولون والمستقيم(CRC) لسنوات. تم تصميم التجارب السريرية لتقييم فعالية CM على كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي (CIM) لدى مرضى CRC. لكن،أدلة عالية الجودةمطلوب لاتخاذ القرار في الممارسة السريرية والآلية الأساسية للCM لا تزال غير واضحة. وهكذا، تم إجراء مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتقديم أدلة عالية الجودة على فعالية CM في قمع نخاع العظم الناجم عنالعلاج الكيميائي المساعدفي مرضى CRC. ثانيًا، تم تشخيص ميكروبات الأمعاء لمرضى CRC بالمرحلة الثانية (عالية الخطورة) / الثالثة، والذين سيتلقون العلاج الكيميائي المساعد، وتأهلوا كطحال ونقص الكلىتم التحقيق. أخيرًا، حاولنا استكشاف آلية Qitu Erzhi Decoction (QED)، والتي تم استخدامها لمنع CIM لدى المرضى الذين يعانون من CRC من قبل البروفيسور Yufei Yang، استنادًا إلى علم الصيدلة الشبكي والتجريبي.

عشبة جديدة للعلاجقصور الكلى

Part1 فعالية الطب الصيني عن طريق الفم في كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد لدى المرضى الذين يعانون من CRC: مراجعة منهجية وتحليل تلوي

الهدف: تقييم فعالية CM عن طريق الفم في الوقاية والعلاج من كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد في المرضى الذين يعانون من CRC.

الطرق: تم البحث في 8 قواعد بيانات إلكترونية منذ بدايتها وحتى 20 يناير 2021. تم إجراء الفحص واستخراج البيانات بشكل مستقل من قبل اثنين من المراجعين. قام اثنان من الباحثين بتقييم الجودة المنهجية للباحثين المؤهلين باستخدام أداة خطر التحيز (ROB). تم تطبيق RevMan 5.3 للتحليل التلوي.

النتائج: تم تضمين ما مجموعه 37 وثيقة في الدراسة، وكانت جميعها عبارة عن تجارب عشوائية محكومة (RCTs)، شملت ما مجموعه 2705 موضوعات. تظهر نتائج التحليل التلوي أن CM عن طريق الفم قلل بشكل كبير من حدوث نقص الكريات البيض (RR =0.67، 95٪ CI [0.61،0.75]، P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04)، الصف 3 /4 تخفيض الهيموجلوبين (RR=0.36,95% CI[0.13,0.95],P=0.04)، والصف 3/4 قلة العدلات (RR=0.38,95%CI[0.16,0.89], P=0.03) الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد في المرضى الذين يعانون من CRC. ومع ذلك، لا يمكن أن يقلل العلاج الكيميائي عن طريق الفم من حدوث قلة الكريات الحمر ، قلة الصفيحات من الدرجة 3/4، أو قلة الصفيحات من الدرجة 3/4. علاوة على ذلك، يبدو أن CM الفموي غير مفيد في زيادة عدد خلايا الدم البيضاء (WBC)، أو عدد خلايا الدم الحمراء (RBC)، أو الصفائح الدموية (PLT)، أو الهيموجلوبين (HGB).

الاستنتاجات: يمكن أن يكون العلاج الكيميائي عن طريق الفم فعالاً في الحد من حدوث نقص الكريات البيض وفقر الدم ونقص الصفيحات وقلة العدلات ونقص الكريات البيض من الدرجة 3/4 وانخفاض الهيموجلوبين من الدرجة 3/4 وقلة العدلات من الدرجة 3/4 الناجمة عن العلاج الكيميائي المساعد في مرضى CRC. يمكن اعتبار التوصية بالعلاج الكيميائي عن طريق الفم للوقاية والعلاج من كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم.

الجزء الثاني: دراسة خصائص الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لدى المرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية (عالية الخطورة)/سرطان القولون الثاني والمستعدين لتلقي العلاج الكيميائي المساعد وتشخيص نقص اليانغ في متلازمة الطحال والكلى بناءً على الطب الصيني

الهدف: دراسة خصائص الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لدى مرضى سرطان القولون، الذين سيتلقون علاجًا كيميائيًا مساعدًا وتم تشخيص إصابتهم بنقص يانغ في متلازمة الطحال والكلى (المجموعة D) أم لا (المجموعة N).

الطرق: تم تجنيد أشخاص من مستشفى شييوان التابع للأكاديمية الصينية للعلوم الطبية الصينية، ومستشفى مقاطعة جيانغسو للطب الصيني، وما إلى ذلك، وتم تقسيمهم إلى مجموعتين وفقًا للتمايز بين متلازمة CM. تم جمع عينات البراز من المرضى المؤهلين وتحليلها باستخدام تقنية التسلسل عالي الإنتاجية 16s rDNA.

النتائج: تم تأهيل 32 مريضا، 11 و 21 في المجموعة D والمجموعة N، على التوالي. ولم يكن هناك فرق إحصائي بين المجموعتين من حيث الجنس أو العمر أو الموقع الأساسي للسرطان. ولم يكن هناك فرق إحصائي بين المجموعتين من حيث ثراء المجتمع أو التنوع أو التكافؤ. كانت نسبة Firmicutes إلى Bacteroidetes (FBR) في المجموعة D أقل من تلك الموجودة في المجموعة N، على الرغم من أن كلا من Firmicutes وBacteroidetes هما السكان السائدان في المجموعتين. زادت البكتيريا المعوية في المجموعة D بينما زادت البكتيريا في المجموعة N. علاوة على ذلك، زادت كل من المطثية والفلافوبكتيرياليس في المجموعة D مع

الفرق الإحصائي

الاستنتاجات: لم يكن هناك فرق بين نقص يانغ في الطحال ومتلازمة الكلى ومتلازمة الطب الصيني التقليدي الأخرى في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون ويذهبون لإجراء العلاج الكيميائي المساعد أما بالنسبة لثراء المجتمع أو التنوع أو التكافؤ. قد يختلف FBR بين متلازمتي الطب الصيني التقليدي. زادت بكتيريا Sutterellaceae في المجموعة N بينما زادت بكتيريا Enterobacteriaceae وclostridia وFlavobacteriales في المجموعة D.

الجزء 3 دراسة حول الآلية الجزيئية لـ QED في علاج كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي بناءً على علم الصيدلة الشبكي

الهدف: استكشاف الآلية الجزيئية لـ QED في علاج CIM.

الطرق: (1) تم البحث عن المكونات الرئيسية لـ QED في قاعدة بيانات ومنصة تحليل علم الأدوية لأنظمة الطب الصيني التقليدي (TCMSP) وموسوعة الطب الصيني التقليدي (ETCM). (2) قم بتحميل المكونات الفعالة المحتملة إلى Swiss Target Prediction للحصول على الأهداف. (3) تم الحصول على الأهداف المتعلقة بالأمراض عن طريق الاستعلام عن قاعدة بيانات TTD وقاعدة بيانات Gene Card وDrugbank Online وقاعدة بيانات OMIM. (4) تم استخدام تحليل واين للحصول على تقاطع الأهداف المرتبطة بمرض CIM والأهداف المحتملة لـ QED. تم تنفيذ شبكة تفاعل البروتين البروتين (PPI) في قاعدة بيانات السلسلة. (5) تم إجراء تحليل الأنطولوجيا الجينية (GO) وتحليل مسار التخصيب لجينات كيوتو وموسوعة الجينوم (KEGG) للبروتينات المستهدفة الرئيسية من خلال منصة بيانات Metascape. تم عرض نتائج تحليل GO وKEGG.

النتائج: تم تحديد 15،6،10،10،11 و49 مكونًا على أنها المكونات النشطة المحتملة لـ Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi)، Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI)، Ecliptae Herba (Mo han lian)، Fructus Ligustri Lucidi ( Nv zhen zi)، Cuscutae Semen (Tu si zi) وFructus Psoraleae (Bu gu zhi)، على التوالي.

تم تحديد 575 هدفًا على أنها الأهداف الرئيسية لـ QED.3205 تم الحصول على الأهداف المتعلقة بمرض CIM باستخدام قواعد البيانات الأربعة. 347 من أهداف QED يمكن أن يكون لها تأثيرات علاجية على CIM. وجد تحليل خريطة شبكة PPI أن العديد من الأهداف قد تكون متورطة في هذه العملية، مثل تحليل PIK3CA ,PIK3R1 ,MAPK1 ,SRC ,MAPK3 ,AKT1 ,STAT3.GO وأظهر تحليل مسار التخصيب KEGG أن QED قد يمنع و/أو يعالج CIM عبر الشيخوخة الخلوية ومسار إشارات PI3K-Akt وإشارات NF-kB

المسار.

الاستنتاجات: قد يؤثر QED على مسار إشارات PI3K-Akt، والشيخوخة الخلوية، و/أو مسار إشارات NF-kB لمنع و/أو علاج CIM.

الجزء 4 إنشاء ومقارنة نموذج كبت نقي العظم الناجم عن العلاج الكيميائي في الفئران BALB/c بواسطة 5-Fu/5-Fu plus L-OHP

الهدف: إنشاء نموذج CIM في BALB/الفئران باستخدام 5-Fu بالإضافة إلى L-OHP، ومقارنة النموذج الجديد بنموذج موجود مسبقًا يستخدم 5-Fu وحده.

الطرق: تم تقسيم 100 فأر ذكر BALB/c بشكل عشوائي إلى 5 مجموعات: 5-فو (جرعة عالية)(MH)group(n=20)،5-فو (جرعة منخفضة) (ML)مجموعة(ن=20)،5-فو+L-OHP

(جرعة عالية) (DH) مجموعة (ن =20)، 5- فو + L-OHP (جرعة منخفضة) (DL) مجموعة (ن =20) ​​ومجموعة التحكم (ن) =20) وتم حث كبت نقي العظم باستخدام {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg plus L -OHP 7.2 مجم/كجم،5-فو 112.5 مجم/كجم بالإضافة إلى L-OHP 5.4 مجم/كجم و0.9% محلول كلوريد الصوديوم عن طريق الحقن داخل الصفاق، على التوالي. تم قياس الحالة العامة، الوزن، WBC، RBC، PLT، وHGB في الدم المحيطي. تم اختبار الخلايا النووية لنخاع العظم (BMNCs) على d6 وd13 بعد التضحية بالفئران.

النتائج: (1) الوفيات: هناك 4 و 6 فئران ماتوا في مجموعة MH ومجموعة DH من d7 إلى d13 على التوالي. (2) الوزن: مقارنة بالمجموعة الضابطة، انخفض وزن الفئران في المجموعات النموذجية أولاً، خاصة في كل من مجموعة DH ومجموعة DL، ثم زاد الوزن. (3) بالمقارنة مع مجموعة التحكم، انخفض كل من WBC وPLT في مجموعات النماذج الأربع على d6(P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05). زاد عدد الفئران في مجموعات النموذج الأربع بشكل ملحوظ وكان أعلى من كل من مجموعتي خط الأساس والتحكم (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

الاستنتاجات: (1) جميع الأنظمة الأربعة قد تحفز الفئران BALB/c لتطوير كبت نقي العظم. (2) كانت الوفيات في مجموعة MH ومجموعة DH أكثر من 30% و50% على التوالي، مما يشير إلى جرعة مفرطة في المجموعتين. (3) لم تكن هناك فروق بين مجموعة ML ومجموعة DL من حيث كبت نقي العظم والوزن والوفيات.

الجزء الخامس دراسة تجريبية لتأثير وآلية QED في علاج كبت نقي العظم الناتج عن العلاج الكيميائي

الهدف: تقييم فعالية QED على كبت نقي العظم الناجم عن 5-Fu، والتحقيق في الآلية.

الطرق: تم تقسيم 12 0 من الفئران الذكور BALB/c بشكل عشوائي إلى 6 مجموعات، مع 2 0 من الفئران في كل مجموعة: مجموعة التحكم (المجموعة C)، المجموعة النموذجية (المجموعة M)، مجموعة G-CSF (مجموعة G)، جرعة عالية من مجموعة QED (QED-H)، جرعة متوسطة من مجموعة QED (QED-M) وجرعة منخفضة من مجموعة QED (QED-M). تم إعطاء جرعات مختلفة من QED لمجموعة QED-H ومجموعة QED-M ومجموعة QED-L من d-6 إلى d13 عن طريق الإدارة داخل المعدة. في d0، تم إحداث كبت نقي العظم عن طريق حقن 5-Fu في جميع المجموعات الستة، باستثناء الفئران في المجموعة C. تمت إدارة الفئران في المجموعة G إلى G-CSF عن طريق الحقن داخل الصفاق من d1 إلى d13. في d-7,d0، وكل يومين بعد النمذجة، تم وزن الفئران وجمع عينات من الدم باستخدام طريقة الكفة الذيل لاختبار WBC، RBC، HGB، وPLT من الفئران. تم الموت الرحيم للفئران 10 في كل مجموعة على d6 وd13، على التوالي. BMNCs، ودورة الخلية من BMNCs، وTNF-a/IL-  6/ROS/ تم اختبار INF-y/SCF في البلازما. بالإضافة إلى ذلك، تم جمع أنسجة النخاع العظمي لثلاثة فئران في المجموعة C والمجموعة M ومجموعة QED-M لدراسة التعبير عن p38 وE2F وc-myc باستخدام طرق اللطخة الغربية وqPCR.

النتائج: (1):①في d6، مقارنة بالمجموعة C، تم رفض WBC للمجموعة M (ص<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

بينما زاد عددها على 13 مقارنة مع المجموعة C. لم يكن هناك دلالة إحصائية 11

مقدمة

تُظهر أحدث إحصائيات السرطان الصادرة عن الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) أنه في عام 2020، كان هناك 1.9 مليون حالة جديدة من سرطان القولون والمستقيم و930,000 حالة وفاة بسبب سرطان القولون والمستقيم في جميع أنحاء العالم؛ كان هناك 560,000 حالة جديدة من سرطان القولون والمستقيم في الصين وحوالي 290,{8}} حالة وفاة بسبب سرطان القولون والمستقيم. ولا تزال معدلات الإصابة بسرطان القولون والمستقيم والوفيات في ارتفاع في جميع أنحاء العالم وفي بلدي.

يتم تشخيص 40%-50% من مرضى سرطان القولون والمستقيم في المراحل المبكرة والمتوسطة، حيث تكون الجراحة الجذرية هي مفتاح العلاج. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من المرحلة المرضية الثانية بعد العملية الجراحية (عالية الخطورة)/المرحلة الثالثة، أو المرضى بعد الجراحة الجذرية للمرحلة الرابعة، يمكن للعلاج الكيميائي المساعد تحسين بقاء المريض خاليًا من الأمراض (DFS) و/أو البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS). ومع ذلك، فإن تثبيط نخاع العظم الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد غالبًا ما يؤدي إلى انخفاض في أدوية العلاج الكيميائي، أو تأخير العلاج الكيميائي، أو حتى إنهاء العلاج. يمكن استخدام عوامل النمو المكونة للدم (HGFs)، والتي تستخدم على نطاق واسع في الممارسة السريرية، لمنع وعلاج تثبيط نخاع العظم الناجم عن العلاج الكيميائي، ولكن بعض المرضى لديهم استجابات ضعيفة لعوامل النمو المكونة للدم. وفي الوقت نفسه، قد يؤدي استخدام HGFs إلى ظهور مشاكل سريرية جديدة.

في بلدي، يعتبر الوقاية والعلاج من تثبيط نخاع العظم الناجم عن العلاج الكيميائي عن طريق الطب الصيني التقليدي مقبولا من قبل العديد من الأطباء والمرضى.

ومع ذلك، فإن معظم الدراسات السريرية الحالية ذات الصلة هي دراسات عينة صغيرة. إن فعالية الطب الصيني التقليدي في منع وعلاج كبت نخاع العظم الناجم عن العلاج الكيميائي تحتاج إلى تقييم موضوعي، كما تحتاج آلية عمله إلى مزيد من الدراسة.

لخص البروفيسور يانغ يوفي، المعلم، سنوات خبرته السريرية العديدة، واستنادًا إلى المبدأ التوجيهي المتمثل في "إفادة أولئك المتضررين" في كتاب الإمبراطور الأصفر الكلاسيكي للطب الباطني، قام بصياغة وصفة كيتو إرزهي لمنع وعلاج كبت نخاع العظام الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد لسرطان القولون والمستقيم عن طريق تقوية الطحال والكلى. التطبيق السريري له فعالية كبيرة. ومع ذلك، فإن آلية عمل وصفة Qitu Erzhi لا تزال غير واضحة.

استخدمت هذه الدراسة (1) المراجعة المنهجية والتحليل التلوي لتقييم فعالية الطب الصيني التقليدي في منع وعلاج كبت نخاع العظم الناجم عن العلاج الكيميائي المساعد لسرطان القولون والمستقيم، من أجل توفير الطب المبني على الأدلة للممارسة السريرية؛ (2) استكشاف مبدئي لخصائص توزيع النباتات المعوية في المرضى الذين يعانون من نقص يانغ الطحال والكلى بعد الجراحة الجذرية للمرحلة الثانية (عالية الخطورة) / المرحلة الثالثة من سرطان القولون؛ (3) استكشف آلية فعالية وصفة Qitu Erzhi في منع وعلاج قمع نخاع العظم الناجم عن العلاج الكيميائي على أساس صيدلة الشبكة؛ (4) استكشف طريقة الإدارة والجرعة المثلى من 5-فو مع نموذج حيواني لقمع نخاع العظم الناجم عن أوكساليبلاتين؛ (5) استكشاف والتحقق من آلية فعالية وصفة Qitu Erzhi في منع وعلاج 5- كبت نخاع العظم الناجم عن الفو من خلال التجارب على الحيوانات.

أجريت هذه الدراسة بناءً على المشروع الرئيسي للبرنامج الوطني للبحث والتطوير التابع لوزارة العلوم والتكنولوجيا في جمهورية الصين الشعبية "أبحاث تحديث الطب الصيني التقليدي" "دراسة حول التأثير التآزري وآلية الوصفة المتسلسلة لتنشيط الطحال وتقوية الكلى على العلاج الكيميائي المساعد لسرطان القولون (2017YFC1700604)" والمؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين "دراسة حول آلية العلاج المتسلسل لتنشيط الطحال وتقوية الكلى في تحسين الجهاز الهضمي الناجم عن العلاج الكيميائي وسمية نخاع العظم على أساس الخلايا الجذعية التجديد ينظمه Wnt/ -catenin (8197142427)".