آثار تقييد السعرات الحرارية على الالتهام الذاتي: الدور في تدخل الشيخوخة ، الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

3. التأثيرات الوقائية للالتهام الذاتي الناجم عن CR على الأعضاء المختلفة

تشتمل ركائز الالتهام الذاتي على مغذيات كبيرة مهمة مثل الجليكوجين وقطرات الدهون [72،73]. في ظل ظروف CR ، من الضروري أن تستخدم الخلايا مخازن المغذيات الداخلية الخاصة بها. توفر منتجات الانهيار المشتقة من الالتهام الذاتي ركائز للتخليق الحيوي وتوليد الطاقة. تعد إعادة توزيع العناصر الغذائية ، في ظل ظروف الجوع أو CR ، أمرًا ضروريًا للخلايا للتكيف مع البيئة الغذائية المتغيرة. في الواقع ، تُظهر الأنسجة الأيضية التغييرات الأكثر دراماتيكية في تنظيم الالتهام الذاتي في ظل ظروف نقص المغذيات ، مما يشير إلى دورها المهم في تنظيم التمثيل الغذائي.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

3.1 لتر

تم وصف أهمية الالتهام الذاتي ومفهومه الأصلي لأول مرة في الكبد ، حيث تم العثور على مستويات عالية من الإنزيمات والعضيات الخلوية المرتبطة بالتحلل الليزوزومي. يلعب الالتهام الذاتي في الكبد دورًا مهمًا في ظل الظروف الفيزيولوجية والمرضية من خلال المساهمة في إعادة تدوير العضيات ، وكذلك المغذيات الكبيرة [74].مركبات الفلافونويدأظهرت الأدلة الحديثة أن دور الالتهام الذاتي للكبد في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية هو تنظيم أنظمة تدهور المغذيات ، مثل تحلل الجليكوجين وتدهور قطرات الدهون [42،75]. علاوة على ذلك ، يعتبر تحلل قطيرات الدهون في خلايا الكبد (تأكل الدهون) مهمًا بشكل خاص في ظل الظروف المرضية مثل مرض الكبد الدهني غير الكحولي والتهاب الكبد الدهني وسرطان الخلايا الكبدية [75-77].يستخدم هسبريدينلم تتفاقم استجابة البلعوم الناقص ليس فقط تراكم الدهون ولكن أيضًا السمات المرضية الأخرى لأمراض الكبد. كما تتضرر البلعمة الكبدية أثناء الشيخوخة. إن المستوى الأساسي للالتهام الذاتي وكذلك الالتهام الذاتي الناجم عن استجابات الإجهاد يكون ضعيفًا في الكبد المسن ، مما يجعله عرضة لتلف الكبد [72].

يمكن لمكافحة الشيخوخة

تم تقييم آثار الالتهام الذاتي في الكبد CRon في العديد من الدراسات. قام Wohlgemuth وزملاؤه بتقييم آثار CR مدى الحياة في جرذان فيشر [62]. ووجدوا أن CR مدى الحياة لم يسبب تغيرًا جوهريًا في تعبير البروتينات الذاتية في الكبد. ومع ذلك ، وجدت دراسات أخرى باستخدام إعدادات CR مختلفة نتائج مختلفة. دوناتي وآخرون. قام بتقييم تأثير CR بعد صيام اليوم البديل [63].استخدامات الفلافونويد المنقى المجهرية 1000 مجمعند دراسة معدل انحلال البروتينات الذاتية في الكبد المعزول ، وجدوا أنه تم تحقيق أقصى معدلات الالتهام الذاتي في مجموعات CR مقارنة بمجموعة التحكم. دراسة أحدث بواسطة Luevano-Martinez et al. أظهر تأثير CR على تحريض الالتهام الذاتي في الميتوكوندريا الكبد [64]. لقد عزلوا الميتوكوندريا من كبد عناصر التحكم ، وبعد 4 أشهر من جدول CR ، وجدوا زيادة في نسبة LC 3- II / LC 3- I في كبد CR ، مما يشير إلى تحسن الالتهام الذاتي في الميتوكوندريا في الكبد. دروس وآخرون. وجدوا نتائج مماثلة عندما قاموا بتقييم تأثير المستويات المتدرجة من CR على الالتهام الذاتي باستخدام النسخ الكبدية [65]. تعرضت الفئران لمستوى متدرج من CR (من 0 في المئة إلى 40 في المئة CR) لمدة 3 أشهر ، وبعد ذلك لوحظ زيادة كبيرة في مستويات الالتهام الذاتي والتي ترتبط بزيادة مستويات CR.فقدت الإمبراطوريةفي الكبد ، تزداد استجابة الالتهام الذاتي بشكل عام بعد CR ، بغض النظر عن الطريقة المستخدمة للحث على CR.

بالإضافة إلى CR ، أدى الصيام أيضًا إلى التهاب الكبد الكبدي القوي. على الرغم من أن الصيام يختلف عن النمط الثابت من CR ، إلا أنهما يشتركان في بعض الميزات المشتركة. حدد الباحثون أن استجابة الالتهام الذاتي التي يسببها الصيام هي عملية أساسية أثناء الحرمان من الطعام وهي استجابة وقائية مهمة في تنظيم التمثيل الغذائي [78،79].

3.2 العضلات

عضلات الهيكل العظمي هي أكثر أنسجة الجسم وفرة (تشكل حوالي 40 في المائة من وزن الجسم) وهي نسيج ديناميكي يتكيف باستمرار مع متطلبات التمثيل الغذائي. لتلبية الطلب الأيضي المرتفع ، تشارك أنظمة البلعمة الذاتية للبروتين في تنظيم التمثيل الغذائي [80]. في العضلات ، تنظم الالتهام الذاتي تدهور البروتين وتوفر الأحماض الأمينية لإنتاج الطاقة [43،81]. هذا مهم بشكل خاص في ظل ظروف الحرمان من المغذيات أو الإجهاد للحفاظ على إنتاج الطاقة الكافية. أظهرت الدراسات الحديثة أن الالتهام الذاتي الأساسي ضروري للحفاظ على فسيولوجيا العضلات وأن الالتهام الذاتي غير القادر على التكيف متورط في العديد من أمراض العضلات ، بما في ذلك الحثل العضلي وتضخم العضلات وتنكس اللييف العضلي [31،66، 82-84].

أظهرت العديد من الدراسات قدرة CR على إحداث الالتهام العضلي وآثاره المفيدة. حقق Wohlgemuth وزملاؤه في آثار الشيخوخة و CR المعتدل على البلعمة الذاتية للعضلات الهيكلية والبروتينات المرتبطة بالجسيمات [66]. ووجدوا تراكم LC 3- I و LAMP -2 ، مما يشير إلى انخفاض مرتبط بالعمر في تدهور البلعمة الذاتية. تم تثبيط التغييرات المرتبطة بالعمر بواسطة CR ، وخلص إلى أن CR المعتدل يخفف من ضعف البلعمة الذاتية المرتبط بالعمر في العضلات الهيكلية في القوارض. يأتي المزيد من الأدلة من دراسة تجريبية سريرية حديثة. يانغ وآخرون. أظهر أن CR على المدى الطويل عزز عمليات مراقبة الجودة الشاملة في العضلات الهيكلية البشرية [67]. وجدوا أن العديد من جينات الالتهام الذاتي ، بما في ذلك ULK1 و ATG101 و beclin -1 و LC3 تم تنظيمها بشكل كبير استجابةً لـ CR. علاوة على ذلك ، وجدوا انخفاضًا في التهاب العضلات ، مما يشير إلى دور مفيد آخر لـ CR في بيولوجيا العضلات. الدراسة التي أجراها جوتيريز كاسادو وآخرون. أظهر أيضًا تأثيرًا بارزًا لـ CR على الالتهام الذاتي في العضلات [68]. أدى CR إلى انخفاض مستويات p62 ، مما يشير إلى زيادة محتملة في تدفق الالتهام الذاتي. على الرغم من عدم إثباته تجريبياً ، إلا أن Lee et al. اقترح أهمية دور الالتهام الذاتي في تجديد الخلايا الجذعية العضلية الناجم عن CR [85]. لم يُحسِّن CR ليس فقط قدرة الخلايا الجذعية على التجدد ولكن أيضًا عزز قدرة الانصهار للخلايا الجذعية العضلية [86]. قد يؤدي الالتهام الذاتي الناجم عن CR إلى تحسين الإجهاد التأكسدي وزيادة نشاط الميتوكوندريا في الخلايا الجذعية للعضلات ، مما يساهم في آثارها التجديدية المفيدة في العضلات.

3.3 الأنسجة الدهنية

الأنسجة الدهنية هي أنسجة أيضية مهمة أخرى تلعب دورًا مهمًا في تخزين الدهون أثناء ظروف توفير الطاقة. انخفاض السمنة هو السمة المميزة لـ CR ، والتي قد تنتج عن التغيرات الهرمونية [87]. على الرغم من أنه من الواضح أن الالتهام الذاتي يؤدي إلى تدهور الدهون من خلال عملية الدهون في الكبد ، إلا أن دور الالتهام الذاتي في تنظيم دهون الأنسجة الدهنية يكون أكثر تعقيدًا [88]. سينغ وآخرون. أظهر لأول مرة أن الالتهام الذاتي للأنسجة الدهنية ينظم كتلة الأنسجة الدهنية والتمايز [89]. وجدوا أن ضربة قاضية لـ Atg7 ، وهو جين أساسي في الالتهام الذاتي ، أعاق تراكم الدهون وقلل من مستوى البروتين للعديد من عوامل تمايز الخلايا الشحمية. علاوة على ذلك ، أظهروا أن فأر Atg7 بالضربة القاضية الخاص بالخلايا الشحمية كان له نمط ظاهري ضعيف مع انخفاض الكتلة الدهنية البيضاء وحساسية الأنسولين المحسّنة. ومع ذلك ، في الآونة الأخيرة ، أظهر كاي وزملاؤه تأثيرًا وقائيًا للالتهام الذاتي في وظيفة الخلايا الشحمية الناضجة [90]. لقد أظهروا أن بروتينات الالتهام الذاتي مطلوبة لوظيفة الميتوكوندريا الكافية وأن استئصال الالتهام الذاتي بعد التطور يسبب مقاومة الأنسولين.

تم الكشف عن التنظيم المعيب للالتهام الذاتي للأنسجة الدهنية في الفئران والسمنة البشرية [69]. في نماذج الفئران التي تعاني من السمنة والبشر الذين يعانون من السمنة المفرطة ، تم العثور على الجينات والبروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي منظمة بشكل كبير [91،92]. على الرغم من أن هذه النتائج فُسرت على أنها زيادة في الالتهام الذاتي ، في البداية ، سوسي وآخرون. أظهر أن تدفق الالتهام الذاتي كان ضعيفًا في السمنة [93]. كانت هذه النتيجة متوافقة مع الاستنتاج المستمد من عمل كاي وآخرون ، والذي يوضح أن الالتهام الذاتي قد يلعب دورًا وقائيًا بعد النضج.oteflavonoidبناءً على هذه النتائج ، من الواضح أن الحفاظ على التنشيط المناسب للالتهام الذاتي ضروري في الأنسجة الدهنية. ومع ذلك ، فإن دور CR في وظيفة الأنسجة الدهنية لم يتم توضيحه بعد. نونيز وآخرون أظهر أن CR نجح في زيادة الالتهام الذاتي في الفئران الخالية من الدهون ، ولكن في الفئران البدينة ، لم يحدث تحريض الالتهام الذاتي ، مما يشير إلى أنه على غرار التقارير السابقة ، فإن استجابة البلعمة الذاتية معيبة أثناء السمنة [69]. Ghosh et al. درس آثار الشيخوخة و CR على الالتهام الذاتي للأنسجة الدهنية ووجد أن نشاط الالتهام الذاتي يتضاءل مع التقدم في السن ، مما يساهم في إجهاد ER الشاذ والالتهاب في الأنسجة الدهنية المسنة [70]. كما أظهروا أن نشاط الالتهام الذاتي قد تحسن في الفئران CR مع انخفاض مصاحب في إجهاد ER والالتهاب. مجتمعة ، CR لها آثار مفيدة على الأنسجة الدهنية ، على الأقل جزئيًا من خلال تحريض استجابة الالتهام الذاتي.

3.4. الكلى

تظهر الكلى أيضًا آثارًا مفيدة من CR ، بما في ذلك تحريض الالتهام الذاتي. في المفهوم الأساسي لعملية التمثيل الغذائي ، لا تعتبر الكلية مشاركًا نشطًا. ومع ذلك ، يمكن للكلى أن تشارك وتلعب دورًا مهمًا في استقلاب الكربوهيدرات والبروتينات والدهون [94،95]. تتمتع خلايا الأنابيب الكلوية بمستوى قاعدي مرتفع من استهلاك الطاقة وتعتمد على أكسدة الأحماض الدهنية لتوليد كميات كافية من ATP [96]. علاوة على ذلك ، تولد الخلايا النبيلة القريبة الجلوكوز من خلال استحداث السكر ، خاصة في ظل ظروف نقص المغذيات ، وتساهم في مستوى الجلوكوز الكلي في الدم [97]. لهذه الأسباب ، فإن الالتهام الذاتي المناسب مهم للحفاظ على فسيولوجيا الكلى الطبيعية من خلال تنظيم عمليات التمثيل الغذائي المناسبة ونوعية العضية. تم العثور على عيوب في الالتهام الذاتي لتفاقم الظروف في عدة أنواع من أمراض الكلى [98،99]. من المعروف أن CR له تأثيرات مفيدة على الكلى في كل من الظروف الفيزيولوجية والمرضية [100] بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي CR أيضًا إلى تأخر ضعف الكلى المرتبط بالعمر وإلى تغيرات هيكلية [50]. من بين العديد من الآليات المقترحة التي تشرح الآثار المفيدة للـ CR في الكلى ، يعتبر زيادة نشاط الالتهام الذاتي أحد أهم الآليات.

كيم وآخرون. صمم جدولاً CR لمدة 12- شهر في فئران عمرها 12- شهر لتقييم تأثير الشيخوخة و CR على الالتهام الذاتي [58]. بالمقارنة مع المجموعة الضابطة ، نتج عن CR في ميتوكوندريا صحية مع العديد من البلعوم الذاتي في الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على مستوى أقل من p62 في كلية الفئران CR. كانت نسبة تحويل LC3 و LC3 نقطة أعلى في الفئران CR ، مما يشير إلى أن الالتهام الذاتي بوساطة CR زاد من سلامة الميتوكوندريا وحمايتها من التلف الكلوي المرتبط بالعمر. نينغ وآخرون. أظهر نتيجة مماثلة باستخدام نموذج تقييد السعرات الحرارية قصير المدى [71]. كان لدى مجموعات CR الحد من السعرات الحرارية بنسبة 40 في المائة لمدة 8 أسابيع وأظهرت زيادة في تدفق الالتهام الذاتي ، والتعبير الجيني المرتبط بالالتهام الذاتي ، وتقليل الضرر التأكسدي. كما أدى CR أيضًا إلى انخفاض كبير في تعبير p62 وركام البوليوبيكويتين.

تشونغ وآخرون. أظهر أيضًا أن CR على المدى القصير يقلل من التليف الكلوي المرتبط بالعمر [50]. وجدوا أن انخفاض تعبير PPARo أثناء الشيخوخة يضعف التمثيل الغذائي للدهون ويسبب التليف الخلالي في الكلى. أظهرت فئران PPARa بالضربة القاضية بداية مبكرة لتليف الكلى المرتبط بالعمر. على الرغم من أنهم ركزوا فقط على استقلاب الشحوم للدور التنظيمي لـ PPARo ولم يتحققوا من تغييرات الالتهام الذاتي في نموذجهم ، يلعب PPARo دورًا مهمًا في التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي ؛ لذلك ، فمن المعقول أن الالتهام الذاتي ربما يكون قد لعب دورًا في التوسط في التأثيرات المضادة للتليف لـ CR في نموذجهم. بشكل جماعي ، تشير هذه الدراسات بقوة إلى أن CR بشكل فعال يحفز البلعمة الذاتية في الفئران المصابة بالشيخوخة والسكري ويلعب دورًا وقائيًا في هذه الظروف.

4. فوائد الصوم البيني في الالتهام الذاتي: هل CR هو الحل الوحيد؟

في الآونة الأخيرة ، دراسة مثيرة للاهتمام من قبل Martinez-Lopez et al. أظهر دورًا محوريًا للالتهام الذاتي في ظل ظروف غذائية أخرى غير CR [78]. لقد أدخلوا نموذج تغذية متساوي التركيز مرتين في اليوم (ITAD) مع نفس المقدار من استهلاك الغذاء في المجموع مثل ضوابط ad libitum. تعرضت هذه الفئران للطعام على فترتين زمنيتين قصيرتين ، في وقت مبكر ومتأخر في الدورة النهارية. يختلف مفهوم هذا النموذج عن تقييد السعرات الحرارية لأن إجمالي تناول الطعام هو نفس عناصر التحكم. لا يزال ITAD يؤدي إلى الصيام بين الوجبات ، مما يؤدي إلى تغييرات فسيولوجية مختلفة ، بما في ذلك عملية الالتهام الذاتي. أثرت تغذية ITAD على تدفق الالتهام الذاتي في أعضاء متعددة بما في ذلك الكبد والأنسجة الدهنية والعضلات والخلايا العصبية. عززت تغذية ITAD الفوائد الأيضية المتعددة في الأعضاء حيث تم زيادة الالتهام الذاتي ، وأظهرت تجارب أخرى مساهمة خاصة بالأنسجة للالتهام الذاتي في الفوائد الأيضية لتغذية ITAD من خلال استخدام نماذج خروج المغلوب الخاصة بالتهمة الذاتية الخاصة بالأنسجة. أخيرًا ، في نموذج الشيخوخة والسمنة ، استنتج أن تناول وجبتين يوميًا بدون CR يمكن أن يمنع متلازمة التمثيل الغذائي من خلال تنشيط الالتهام الذاتي. يمكن ترجمة هذه الدراسة بسهولة إلى البشر ، حيث يتم تطبيق ITAD بشكل أكثر جدوى من CR. إذا تم تطبيق نظام مماثل على البشر ، فيمكن أن يوفر بعض الآثار المفيدة مثل تحريض الالتهام الذاتي ، وفي النهاية منع الأمراض الأيضية المختلفة المرتبطة بالعمر.

في الآونة الأخيرة ، أظهر Stekovic وزملاؤه تأثيرًا بارزًا لصيام اليوم البديل (AD) على الشيخوخة لدى البشر غير البدينين [101]. صيام ميلادي أدى إلى تحسن ملحوظ في الواسمات الفسيولوجية والجزيئية. كما أنه يحسن علامات القلب والأوعية الدموية مع انخفاض كتلة الدهون وبدون أي آثار سلبية نموذجية. أكدت هذه الدراسة أيضًا أن صيام الزهايمر يمكن تحمله بسهولة أكبر من الصيام المستمر ويؤدي إلى آثار مفيدة مماثلة. على الرغم من أنهم لم يتحققوا مما إذا كانت الاستجابة الذاتية قد لعبت دورًا ، فقد يكون من المثير للاهتمام إجراء مزيد من التحقيق في آثار صيام الزهايمر على تحريض الالتهام الذاتي.

5. CR مقلد كمحفز الالتهام الذاتي

يمكن أن يكون لـ CR آثار مفيدة تطيل عمر الإنسان ؛ ومع ذلك ، فإنه من الصعب التنفيذ ، حتى في حالة CR قصيرة الأجل. لذلك ، فإن تطوير العقاقير أو المركبات التي تحاكي تأثير CR هو موضوع مثير للاهتمام للمناقشة بين علماء الأحياء وعلماء الشيخوخة [102. استنادًا إلى المسارات والبروتينات المتغيرة في ظل ظروف CR ، بدأ الكثير في التحقيق في المُعدِّلات التي تحاكي تأثير CR. حاليًا ، ثبت أن العديد من الأدوية والمركبات الأخرى الموجودة بشكل طبيعي في النظام الغذائي (المغذيات) تعمل كمحاكاة CR من خلال آليات مختلفة. تشمل أهداف المحاكاة مسار تحلل السكر ، وإشارات عامل النمو الشبيه بالأنسولين / الأنسولين ، و mTOR AMPK ، و sirtuins ، والمسارات الأخرى المرتبطة بـ CR. ومن المثير للاهتمام أن العديد من محاكيات CR المشهورة ترتبط بشكل مباشر أو غير مباشر بتنظيم الالتهام الذاتي. ستركز المناقشة التالية على محاكيات CR المعروفة التي تعمل من خلال تنظيم الالتهام الذاتي (الشكل 2).

الشكل 2. تقييد السعرات الحرارية (CR) ومحاكاة CR تعدل عملية الالتهام الذاتي. يقلل CR إشارات mTOR عن طريق خفض مستويات الأنسولين و IGF. يزيد CR من نسبة AMP / ATP وينشط AMPK. يؤدي انخفاض mTOR وتنشيط AMPK بشكل فعال إلى بدء عملية الالتهام الذاتي. يمكن لمحاكيات CR المختلفة أن تحفز عملية الالتهام الذاتي. ينشط Rapamycin الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط mTOR ويحفز الميتفورمين الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط AMPK. يعزز Spermidine عملية الالتهام الذاتي بشكل عام من خلال تثبيط EP300 deacetylase.

5.1 رابامايسين ، مثبط mTOR

تم وصف Rapamycin في البداية على أنه عقار مثبط للمناعة وهو مركب يشار إليه عادة لمحاكاة CR. في دراسات لاحقة ، تم إثبات أن الراباميسين يرتبط مباشرة بين FKBP12 والوحدات الفرعية كيناز mTOR لـ mTORC1 ، مما يتسبب في تثبيط mTOR ومسار إشارات المصب [103]. اكتسب النشاط المثبط لـ mTOR للراباميسين الانتباه لأن نشاط وتعبير mTOR يزدادان بشكل ملحوظ في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر [104]. علاوة على ذلك ، أظهر CR أنه يقلل من تنظيم وظيفة mTOR ، مما يؤدي إلى زيادة الالتهام الذاتي مع انخفاض تخليق البروتين [105]. تم توثيق Rapamycin على أنه يؤخر أو يحسن الأمراض المرتبطة بالعمر بما في ذلك الأمراض الأيضية ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والنمط الظاهري للشيخوخة المبكرة لمتلازمة هتشنسون جيلفورد ، والأمراض العصبية التنكسية [104،106]. أظهر Rapamycin أيضًا تأثيرًا في إطالة العمر في نماذج حيوانية مختلفة بما في ذلك الخميرة وذبابة الفاكهة والديدان الخيطية [107]. بالإضافة إلى ذلك ، تم التحقق أيضًا من تأثير إطالة عمر الرابامايسين وتكراره في الفئران بواسطة عدة مجموعات مستقلة [108109].

على الرغم من أن الراباميسين ينشط الالتهام الذاتي من خلال تثبيط mTOR ، فإنه يُظهر أيضًا تأثيرات مفيدة أخرى من خلال تنظيم مسارات الإشارات الأخرى. يتم تنشيط mTORCl ليس فقط من خلال مستويات المغذيات في الخلية ولكن أيضًا عن طريق هرمونات نمو الخلايا. يتفاعل mTORC1 مع البروتينات الرئيسية في عملية الابتنائية مثل S6K و 4E-BP1 و SREBPlc ، وينشط تخليق البروتينات والدهون والنيوكليوتيدات والعضيات مثل الميتوكوندريا [104]. ومع ذلك ، فقد أظهرت الأدلة أيضًا بعض الآثار الجانبية للراباميسين مثل ضعف الجهاز المناعي ، وزيادة الإصابة بمرض السكري ، والسمية الكلوية [110]. يجب مراعاة سلامة الراباميسين وآثاره الجانبية في الاستخدام طويل الأمد بعناية.

5.2 ميتفورمين ، منشط AMPK

الميتفورمين هو مقلد آخر مثير للاهتمام CR. وهو عامل خافض لسكر الدم يعتمد على الغوانيدين ويستخدم كدواء لعلاج مرض السكري من النوع -2 ولديه القدرة على زيادة حساسية الأنسولين من خلال تنشيط AMPK. على الرغم من أنه يُشار إليه عمومًا على أنه منشط AMPK ، إلا أنه من غير المحتمل أن يرتبط الميتفورمين ارتباطًا مباشرًا بـ AMPK أو المنشط LKB1 [111]. تدعم الأدلة أن الميتفورمين قد يزيد من تنشيط AMPK عن طريق تعديل إنتاج ATP في الميتوكوندريا [112]. نظرًا لأن AMPK قلل من التنظيم في العديد من أنواع أمراض التمثيل الغذائي ، أظهر الميتفورمين تأثيرًا مفيدًا بشكل خاص في العديد من أمراض التمثيل الغذائي المرتبطة بالعمر [113]. أظهرت دراسات أخرى تأثير إطالة عمر الميتفورمين. أثناء فحص محاكيات CR ، ذهب ضبي وآخرون. وجد لأول مرة أن العلاج بالميتفورمين أظهر صورة نسخية مماثلة لتلك الموجودة في CR في الفئران [114]. علاوة على ذلك ، فقد تبين أن الميتفورمين يؤدي إلى زيادة العمر الافتراضي في نماذج النيماتودا والقوارض [115،116]. ومن المثير للاهتمام ، أن بعض الدراسات أظهرت أن الآثار المفيدة للميتفورمين كانت أقل وضوحًا في ظل ظروف تثبيط الالتهام الذاتي ، مما يشير إلى أهمية إشارات الالتهام الذاتي التي يسببها الميتفورمين [117-120]. من الواضح الآن أن الميتفورمين يظهر آثاره المفيدة على الأقل جزئيًا من خلال تحريض الالتهام الذاتي. ومع ذلك ، في بعض نماذج الشيخوخة ، لم يتم ملاحظة فائدة طول العمر للميتفورمين. من الواضح أن الميتفورمين له العديد من الآثار المفيدة على أمراض التمثيل الغذائي المختلفة. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق للتحقق مما إذا كان الميتفورمين يمكن أن يعمل كمحاكي CR ويظهر باستمرار تأثيرات مضادة للشيخوخة.

5.3 سبيرميدين

على عكس الرابامايسين والميتفورمين ، فإن سبيرميدين هو بوليامين طبيعي يحفز الالتهام الذاتي [121]. لقد ثبت أنه يشارك في العمليات الخلوية المختلفة وينظم التوازن الخلوي. تعمل المكملات الخارجية للسبيرميدين على إطالة عمر الأنواع المختلفة بما في ذلك الخميرة والديدان الخيطية وذباب الفاكهة والفئران [121-123]. كما أظهر تأثيرات وقائية في العديد من الأمراض التنكسية. الأهم من ذلك ، تم إلغاء العديد من هذه الخصائص المفيدة لمكافحة الشيخوخة والسبيرميدين عندما كان هناك ضعف وراثي في ​​الالتهام الذاتي [123-125]. كشفت الدراسات الميكانيكية أن سبيرميدين يحفز الالتهام الذاتي من خلال تثبيط العديد من الأسيتيل ترانسفيراز. EP300 ، أحد إنزيمات الأسيتيل التي ينظمها spermidine ، هو المنظم السلبي الرئيسي للالتهام الذاتي [126]. أظهرت بيانات علم الأوبئة أن مستويات السبرميدين تنخفض مع تقدم العمر وأن زيادة تناول الأطعمة الغنية بالسبيرميدين يقلل من الوفيات الإجمالية المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان [127128]. ومن المثير للاهتمام أن تقريرًا حديثًا أظهر أيضًا دورًا مشابهًا للأسبرين ، وقد تم إثبات تحريض الالتهام الذاتي بواسطة الأسبرين في العديد من الأنواع [129130]. بشكل جماعي ، توفر هذه النتائج آليات جزيئية جديدة لتنظيم الالتهام الذاتي ، ويمكن أن يشكل السبرميدين والأسبرين نوعًا جديدًا من محاكيات CR مع تأثيرات مضادة للشيخوخة.

6. ملاحظات ختامية

في هذه المراجعة ، تمت مناقشة التأثيرات المضادة للشيخوخة للالتهام الذاتي الناجم عن CR. على الرغم من الاعتماد على الأنواع والعمر المستخدم في النماذج التجريبية وعلى مدة وشدة أنظمة CR ، فإن جميع الأدلة تدعم دور CR في تنشيط الالتهام الذاتي. يلعب الالتهام الذاتي الناجم عن CR دورًا محوريًا في ظل الظروف الفسيولوجية من خلال الحفاظ على التوازن الكافي في الكائن الحي. علاوة على ذلك ، في مختلف الأعضاء والأنسجة في ظل ظروف مرضية بما في ذلك الشيخوخة ، يلعب الالتهام الذاتي الناجم عن CRC دورًا وقائيًا. لم يتم بعد فهم الآليات الأساسية لتمديد طول العمر استجابةً لـ CR ، ولكن الأدلة تدعم أن الالتهام الذاتي النشط يمكن أن يلعب دورًا مهمًا. مع مزيد من التقدم في علم الأحياء الآلي ، من المثير للاهتمام أن محاكيات CR التي تحفز الالتهام الذاتي تظهر تأثيرات مشابهة للعديد من الكائنات الحية CRin. في حين أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم فوائد محاكاة CR بشكل أفضل ، يجب أيضًا مراعاة سلامتها وآثارها الجانبية بعناية. أخيرًا ، سيكون من الضروري تقييم ما إذا كانت محرضات الالتهام الذاتي فعالة ويمكن تطبيقها في علاج الأمراض التي تصيب الإنسان.

تم استخلاص هذا المقال من Nutrients 2019، 11، 2923؛ دوى: 10.3390 / nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients