عوامل النمو: المؤشرات الحيوية المحتملة والأهداف العلاجية في أمراض الكلى

الكلمات المفتاحية عوامل النمو ·فشل كلوي مزمن· إصابة الكلى الحاد · التجارب السريرية

خلفية مجردة:أمراض الكلىهي مشكلة صحية منتشرة في جميع أنحاء العالم. على الرغم من إحراز تقدم كبير في فهم الفيزيولوجيا المرضية للمرضمرض كلوي، حاليًا لا يوجد علاج سريري مُرض للوقاية من أمراض الكلى أو علاجها. ولذلك فإن استراتيجيات التشخيص المبكر،تحديد الجزيئات الرئيسية، وتطوير علاجية جديدةالتدخلات لإبطاء تطور المرضأمراض الكلىوالحد منهايتم تشجيع المضاعفات. 

ملخص: تلعب عوامل النمو دوراً حاسماً في تطور أمراض الكلى. وعادة ما يتم الكشف عن المستويات المتغيرة لعوامل النمو في الدورة الدموية والبول في مسار المرض. أشارت مجموعة متزايدة من الدراسات إلى أن عوامل النمو والمستقبلات والمنظمات ذات الصلة تعد مؤشرات حيوية واعدة للتشخيص و/أو التشخيص والأهداف العلاجية المحتملة لعلاج أمراض الكلى. في هذه المراجعة، نلخص التطورات الحديثة في التطبيقات المحتملة لعوامل النمو للمؤشرات الحيوية التشخيصية والأهداف العلاجية في أمراض الكلى ونسلط الضوء على أدائها في التجارب السريرية.

الرسائل الأساسية: معظم الاستراتيجيات التشخيصية والعلاجية التي تستهدف عوامل النمو لا تزال بعيدة عن التنفيذ السريري. من المتوقع أن يؤدي الفهم الأفضل للفيزيولوجيا المرضية التي تنظمها عوامل النمو والتقدم المحرز في أساليب التدخل الجديدة إلى تسهيل الترجمة السريرية للتشخيص القائم على عوامل النمو وعلاج أمراض الكلى.

انقر هنا للحصول على شهادة عالية الجودة لصحة الكلى

مقدمة

أصبحت أمراض الكلى، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة (AKI) وأمراض الكلى المزمنة (CKD)، مصدر قلق عالمي للصحة العامة يرتبط بارتفاع معدلات الإصابة بالأمراض والوفيات وتكاليف الرعاية الصحية. يتم تعريف AKI من خلال زيادة سريعة في الكرياتينين في الدم، أو انخفاض في كمية البول، أو كليهما. تعد إصابة نقص التروية الكلوية/إعادة ضخ الدم (IRI)، والالتهابات، والصدمة، والإنتان، والأدوية من عوامل الخطر الرئيسية لتطوير التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الكلى المزمن اللاحق. على الرغم من إحراز تقدم كبير في فهم الفيزيولوجيا المرضية لأمراض الكلى، إلا أن الآليات الجزيئية التي تساهم في إصابة الكلى لا تزال غير واضحة إلى حد كبير. وفي الوقت نفسه، لا يوجد حاليًا علاج سريري مُرض للوقاية من أمراض الكلى أو علاجها بسبب ضعف الفعالية العلاجية والآثار الجانبية الجهازية. ولذلك، يتم تشجيع استراتيجيات إنشاء تشخيص مبكر، وتحديد الجزيئات الرئيسية، وتطوير تدخلات علاجية جديدة لإبطاء تطور أمراض الكلى والحد من مضاعفاتها.

عوامل النمو هي مجموعة فرعية من السيتوكينات التي تحفز نمو أنسجة معينة [1]. ترتبط عوامل النمو المفرزة بمستقبلات معينة لعامل نمو سطح الخلية لتحفيز، أو في بعض الحالات، منع تكاثر الخلايا وعمليات التمايز، وتلعب أدوارًا مهمة في الاستجابات الالتهابية وإصلاح الأنسجة. لا تشارك عوامل النمو في تطور الأمراض فحسب، بل تستخدم أيضًا في علاج أمراض مثل عوامل النمو المكونة للدم (HGFs)، وقد تم استخدام الإريثروبويتين لعلاج فقر الدم [2].

تمت دراسة دور عوامل النمو التي تنتجها الكلى على نطاق واسع في الحفاظ على وظائف الكلى الفسيولوجية وفي التسبب في أمراض الكلى (الشكل 1). لقد اجتذبت إمكانات عوامل النمو والمستقبلات والمنظمات ذات الصلة كعلامات تشخيصية وأهداف علاجية لأمراض الكلى اهتمامًا واسع النطاق لعقود من الزمن وما زالت مستمرة [3]. لذلك، تركز المراجعة الحالية بشكل أساسي على تلخيص النتائج الأخيرة لعوامل النمو التي تنتجها الكلى لإمكانات تطبيقها كمؤشرات حيوية للتنبؤ بأمراض الكلى وتقييم العلاج أو التشخيص الحالي الذي يستهدف عامل النمو في التجارب السريرية.

تحويل عامل النمو بيتا (TGF-) سوبر فاميلي

تتكون فصيلة بيتا لعامل النمو المحول (TGF-) من أكثر من 30 عضوًا بما في ذلك TGF-، والبروتينات التشكليبية العظمية (BMPs)، وعوامل النمو والتمايز (GDFs)، والأنشطة (ACTs)، والمثبطات (INHs)، وعوامل التغذية العصبية المشتقة من الدبقية. (GDNFs)، والمادة المثبطة المولرية (MIS)، وعامل التحديد من اليسار إلى اليمين (Lefty)، وعامل تمايز النمو العقدي (Nodal). على الرغم من أن TGF- مقبول على نطاق واسع كوسيط رئيسي للتليف الكلوي، إلا أن الدراسات السريرية للأجسام المضادة لـ TGF- فريزوليموماب وLY2382770 في تصلب الكبيبات البؤري القطاعي (FSGS) ومرض الكلى السكري (DKD) قد فشلت في تجارب المرحلة الثانية بسبب نقص تأثير مفيد على تلف الكلى [4، 5]. بالإضافة إلى الإجراءات الالتهابية، يلعب TGF- أيضًا أدوارًا فسيولوجية متعددة مثل تكاثر الخلايا، وموت الخلايا المبرمج، والتمايز، والالتهام الذاتي، والاستجابات المناعية [6]. قد يرتبط فشل الدراسات السريرية لحصار TGF بالآثار الضارة المحتملة، مثل المناعة الذاتية، والالتهاب المفرط، وزيادة تكوين الأورام [7]. في هذه المراجعة، نلخص التطورات الحديثة التي تسلط الضوء على دور الأعضاء الآخرين في فصيلة TGF الفائقة في أمراض الكلى.

البروتينات المتشكلة للعظام (BMPs)، أعضاء في فصيلة TGF، تلعب أدوارًا أساسية في الخطوات الرئيسية المتعددة للتطور الجنيني، وبعد الولادة في الفيزيولوجيا المرضية للعديد من الأمراض، بما في ذلك أمراض الكلى المختلفة. من بين BMPs، يعتبر BMP7 خصمًا قويًا لـ TGF- 1 والعضو الأبرز في تطور الكلى ومرضها. لقد اجتذب BMP7 الكثير من الاهتمام بسبب دوره الوقائي في AKI وCKD [3، 8]. يتم تقليل BMP7 في الكلى في حالات مرضية مختلفة مثل IRI الكلوي والتليف الأنبوبي الخلالي وDKD وتصلب الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم ويزداد مرة أخرى خلال مرحلة التجدد [9، 10]. الأهم من ذلك، أن البيانات المستقاة من مجموعات تجربة ADVANCE (العمل في مرض السكري وأمراض الأوعية الدموية: التقييم المضبوط للإصدار المعدل من Preterax وDiamiron) قد أظهرت الارتباط السلبي بين تعميم BMP7 ونتائج الكلى في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 (T2D) وحددت BMP7 أيضًا كعامل مساعد. علامة حيوية مفيدة لالتنبؤ بمرض الكلى التدريجي [11].

التأثيرات المفيدة لـ BMP7 فيأمراض الكلىتمت دراستها على نطاق واسع. إدارة الإفراط في التعبير المؤتلف أو المعدل وراثيا لـ BMP7 يخفف من إصابة الكلى في AKI والإصابات الانسدادية والسكرية والتهاب الكلية الذئبي في النماذج الحيوانية عن طريق قمع الالتهاب وموت الخلايا المبرمج والانتقال الظهاري إلى الوسيط وعكس التليف [3 ، 10 ، 12]. حاليًا، تم تطوير منبهات تعتمد على الببتيد لإشارة BMP7 [12]. THR-123 وTHR-184، من إنتاج شركة Thrasos Therapeutics، هما منبهات لمستقبل كيناز الشبيه بالأكتيفين -3 (ALK3)، مستقبل BMP7 الرئيسي في الخلايا الظهارية الأنبوبية (TECs) [12] . تم اختبار THR-184 في تجربة سريرية من المرحلة الثانية للوقاية من التهاب المفاصل الروماتويدي المرتبط بجراحة القلب (الشكل 2) [13، 14]. على الرغم من أن شركة Thrasos Therapeutics ذكرت أن هناك انخفاضًا في مدى الإصابة بالقصور الكلوي الحاد خلال 7 أيام من الجراحة لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن الذين تم علاجهم بأعلى جرعة من THR-184 [15]، إلا أن النتائج الناشئة عن تلك التجربة أظهرت أن THR{{ 25}} فشل مجموعة من الجرعات في تقليل حدوث أو شدة أو مدة الإصابة بالقصور الكلوي الحاد بعد جراحة القلب لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية [16].

عوامل تمايز النمو

عوامل تمايز النمو(GDFs) هي فصيلة فرعية من عوامل النمو التي تنتمي إلى فصيلة TGF الفائقة. من بينها، يرتبط GDF15 بأمراض متعددة، مثل السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض التمثيل الغذائي وأمراض الكلى [17]. في الدراسات قبل السريرية لإصابة الكلى، زاد التعبير عن GDF15 في الكلى ويبدو أنه يلعب دورًا وقائيًا [18]. تظهر الفئران المصابة بداء السكري 15- التي تعاني من نقص GDF بيلة سكرية، وبوال، وتليفًا أكثر شدة، وتلفًا أنبوبيًا أكبر بكثير، ولكن لا توجد اختلافات في إصابة الكبيبات [19]. في نموذج الفئران لانسداد الحالب من جانب واحد (UUO)، يعرض علاج GDF15 المؤتلف دورًا مفيدًا عن طريق تقليل التليف الكلوي وتنشيط الخلايا الليفية [20]. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي نقص GDF15 إلى تفاقم الإصابة الأنبوبية الحادة ويعزز الاستجابات الالتهابية لدى الفئران المصابة بالـ IRI الكلوي [21]. تدعم دراسة حديثة أن GDF15 يتم تحفيزه بطريقة تعويضية خلال AKI وCKD، وهو غير كافٍ لمنع إصابة الكلى بشكل كامل، ولكن الزيادات الإضافية في GDF15 تكون وقائية للكلى [22].

في الدراسات السريرية، ترتبط مستويات مصل GDF15 بشكل إيجابي مع خطر الإصابة بالقصور الكلوي الحاد لدى المرضى الذين يخضعون لجراحة مجازة القلب أو التدخلات التاجية عن طريق الجلد [18]. في دراسة الحالات والشواهد المحتملة، تم تحديد GDF15 كعلامة ذات قيمة سريرية للتنبؤ بالانتقال في مرحلة بيلة الألبومين في كل من مرضى ارتفاع ضغط الدم T2D وغير المصابين بالسكري [23]. في تحليل الانحدار المتعدد لمرضى T2D الذين يعانون من DKD، يعد GDF15 مؤشرا مستقلا لأحداث الكلى، ولكن ليس لأحداث القلب والأوعية الدموية [24]. في مرضى السكري من النوع الأول الذين يعانون من DKD، يعد ارتفاع GDF15 في البلازما مؤشرًا للوفيات الناجمة عن جميع الأسباب والوفيات القلبية الوعائية ويرتبط بالانخفاض السريع في وظائف الكلى [25]. بالإضافة إلى ذلك، مستويات GDF15 البولية لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن أو T2Dانخفاض معدل الترشيح الكبيبي(GFR) يزداد ويرتبط بإصابة أنبوبي الكلى والوفيات [18، 26]. بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى أن GDF15 قد يكون مرشحًا محتملاً لعلاج أمراض الكلى.

المثبطات والأكتيفينات

تم تحديد الإنهيبينات والأكتيفينات في الأصل بناءً على قدرتها على تثبيط وتحفيز الهرمون المنبه للجريب (FSH)، على التوالي. المثبطات هي ثنائيات متغايرة تتكون من وحدة فرعية وإما وحدة فرعية A ( A، إنهيبين A) أو وحدة فرعية B ( B، إنهيبين B)، في حين أن الأكتيفينات عبارة عن ثنائيات متجانسة أو متغايرة للوحدتين الفرعيتين A و B ( AA، activin A؛ BB ، أكتيفين ب، وAB، أكتيفين أب). من بين المثبطات والأكتيفينات، تم الإبلاغ عن تورط الأكتيفين A وB في الآلية الفيزيولوجية المرضية لأمراض الكلى المختلفة [27].

يتم إفراز Activin A ويبدأ مسارات الإشارات ذات الصلة عن طريق الارتباط بمستقبل من النوع 2، ActRIIA أو Ac tRIIB [28]. يؤثر Activin A على خلايا الكلى، مثل الخلايا الليفية الخلالية الكلوية، والخلايا الأنبوبية ومسراق الكبيبة ويعزز التليف مباشرة أو من خلال التوسط لاستجابات TGF - 1 [29، 30]. يتم تنظيم التعبير عن activin الكلوي A في الخلايا الأنبوبية القشرية والنخاعية، أو الخلايا الليفية الخلالية في نموذج UUO الفئران [29، 31]. في الجرذان المصابة بالتهاب كبيبات الكلى المضاد لـ Thy1، يرتبط فرط التعبير أكتيفين A بالتليف [32]. ولوحظ أيضًا زيادة في الدورة الدموية والنشاط الكلوي على وجه الخصوص 5/6 فئران خروج المغلوب لاستئصال الكلية التي تتغذى على نظام غذائي غني بالدهون وفئران ألبورت (تعاني من نقص Col4a5) [33 ، 34]. يتم تنظيم كل من الأكتيفين A الموضعي للخلايا الظهارية والكبيبية الأنبوبية في الفئران المصابة بداء السكري والبشر المصابين بـ DKD [30، 35، 36]. ومن المثير للاهتمام أن التعبير عن الفوليستاتين، وهو منظم سلبي داخلي للأكتيفين، يتم تنظيمه في الكلى في ظل ظروف مرض السكري [36].

في الآونة الأخيرة، تم تحديد أن أكتيفين ب يلعب دورًا مهمًا في التسبب في مرض الكلى المزمن [37]. لقد وجد أن الأكتيفين B يتم تحفيزه بشكل رئيسي في TECs من نماذج الفئران المختلفة للتليف الكلوي بما في ذلك UUO، وIRI الكلوي، وDKD، وهو ما تم تأكيده أيضًا في الكلى من المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. تشير دراسة الآلية إلى أن تحفيز activin B في TECs للإصابة يتم بوساطة عامل النسخ Sox9. بعد ذلك، يساهم الأكتيفين B المشتق من TECs في التليف الكلوي عن طريق تنشيط الخلايا الليفية الخلالية من خلال إشارات الأكتيفين B/Smad [37].

عوامل نمو البشرة

وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية أنعامل نمو البشرة مستقبلات(EGFR) هو هدف علاجي محتمل لأمراض الكلى. يؤدي حذف EGFR في الأنابيب القريبة إلى إعاقة تجديد TECs في الفئران المعرضة لـ IRI الكلوي [38]. أبرز بروابط EGFR هي عامل نمو البشرة (EGF)، وعامل النمو الشبيه بـ EGF المرتبط بالهيبارين (HB-EGF) وTGF-. من بينها، EGF هو الأكثر دراسة على نطاق واسع ولديه أعلى نسبة تقارب لـ EGFR. يتم التعبير عن EGF بشكل كبير في الكلى البالغة ويعمل كبروتين مؤيد للتكاثر يتوسط تمايز الخلايا الأنبوبية الكلوية وإصلاحها وتجديدها [39]. تم العثور على انخفاض EGF البولي في المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة من أمراض الكلى بما في ذلك AKI، DKD، اعتلال الكلية IgA، وانسداد تقاطع حوض الحالب [40]. وفقًا للدراسات الحديثة، يرتبط انخفاض عامل نمو البشرة (EGF) البولي وارتفاع البروتين الجاذب الكيميائي الوحيد للخلايا البولية -1 (MCP-1) بأعراض أكثر خطورة.التليف الخلاليوضمور أنبوبي[39، 41]. يرتبط كل من انخفاض EGF البولي و MCP العالي -1 بشكل كبير مع تقدم أكبر لـ DKD [42، 43]، وتتنبأ نسبة EGF / MCP -1 المنخفضة بانخفاض وظائف الكلى في أمراض الكبيبات المختلفة [41، 44 ]. علاوة على ذلك، يرتبط كل من EGF وMCP -1 بشكل مستقل بنتائج مرض الكلى المزمن بعد جراحة القلب [45]. الأهم من ذلك، أن انخفاض EGF البولي يرتبط بزيادة خطر فقدان GFR السريع وحادث CKD في عموم السكان [46]. مجتمعة، قد يكون EGF البولي بمثابة علامة حيوية قابلة للتطبيق على نطاق واسع تمثل المكون الأنبوبي لنظام تقييم المخاطر السريري الحالي المتمركز حول الكبيبة [46].

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop