تأثير التطعيم والعدوى لمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة فيروس كورونا 2 على تحييد الأجسام المضادة: تحليل مقطعي على مستوى الأمة

خلفية.

تلعب الأجسام المضادة المحايدة (nAbs) دورًا مهمًا في الحماية من COVID الشديد -19. في عصر التعزيزات باللقاحات وتفشي فيروس السارس {2}} المتكرر ، فإن تحديد الأفراد المعرضين للخطر يمثل أولوية للصحة العامة.

الأجسام المضادة المحايدة هي أجسام مضادة تمنع غزو الخلايا المضيفة عن طريق الارتباط بالمستضدات الموجودة على سطح مسببات الأمراض. في الاستجابة المناعية ، عندما تغزو مسببات الأمراض الجسم ، يقوم الجهاز المناعي بإطلاق الأجسام المضادة لتحييد مسببات الأمراض ومنعها من الاستمرار في العدوى.

تشارك الخلايا والجزيئات المناعية المختلفة في الجهاز المناعي في تحييد مسببات الأمراض. يمكن أن تعمل الخلايا التائية والخلايا البائية والأجسام المضادة وجزيئات المناعة الأخرى معًا لمنع مسببات الأمراض من دخول الخلايا.

يعتمد إنتاج الأجسام المضادة المعادلة بشكل أساسي على الخلايا المناعية في الجسم ، الخلايا البائية. عندما تغزو مسببات الأمراض الجسم ، تنتج الخلايا البائية أجسامًا مضادة محددة لتحييد مسببات الأمراض. لذلك ، يمكن أن يؤدي تعزيز المناعة إلى تحسين القدرة الإنتاجية لتحييد الأجسام المضادة ، وبالتالي القضاء على مسببات الأمراض بشكل أكثر فعالية وحماية صحة الجسم.

باختصار ، ترتبط الأجسام المضادة المعادلة ارتباطًا وثيقًا بالمناعة. كلما كانت المناعة أقوى ، زاد إنتاج الأجسام المضادة المعادلة بشكل كامل وفعال. لذلك ، نحن بحاجة إلى إيلاء اهتمام وثيق لتحسين مناعتنا. يمكن أن يحسن القفص المناعة بشكل كبير. يحتوي رماد اللحوم على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من عيش الغراب ، وهانغلي ، وما إلى ذلك ، ويمكن لهذه المكونات أن تحفز جهاز المناعة. تعمل أنواع مختلفة من الخلايا على زيادة نشاطها المناعي.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

طُرق.

بالاعتماد على برنامج الصحة العامة في موناكو COVID ، قمنا بتقييم nAbs اعتبارًا من شهر تموز (يوليو) 2021- حزيران (يونيو) 2022 في 8،080 تم تطعيم و / أو إصابة الأطفال والبالغين بفيروس SARS-CoV -2 في زيارة التضمين الخاصة بهم. قمنا بالتقسيم إلى طبقات حسب حالة الإصابة وبحثنا في المتغيرات المرتبطة بـ nAbs باستخدام نموذج مضاف معمم.

نتائج.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>8 0 0 وحدة دولية / مل) ، والتي ظلت مستقرة بمرور الوقت منذ الحقن ، بغض النظر عن عدد جرعات اللقاح أو مؤشر كتلة الجسم أو الجنس أو العمر. على النقيض من ذلك ، أظهر المشاركون غير المصابين تباينًا أكبر (جرعتان [V2] وسيط 157.6 ؛ المدى الربيعي [IQR] 43. 3-439. 1 وحدة دولية / مل) مقابل ثلاث جرعات [V3] بمتوسط ​​882.5 ؛ [829. 5-914. 8] وحدة دولية / مل). انخفض NAbs بنسبة 2 0 بالمائة شهريًا بعد V2 (النسبة المعدلة 0. 80 ؛ 95 بالمائة CI [0. 79-0. 82]) لكنها ظلت مستقرة بعد V3 (النسبة المعدلة 0.98 ؛ 95 بالمائة CI [0. 92-1. 05]).

الاستنتاجات.

قدمت المناعة الهجينة nAbs مستقرة وعالية ومتسقة بمرور الوقت. تم وضع علامة على فائدة المعززات لاستعادة nAbs المتحللة في المشاركين غير المصابين. يمكن أن تحدد NAbs الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بفيروس COVID الشديد -19 وتوفر المزيد من حملات تعزيز اللقاحات المستهدفة.

الكلمات الدالة.

COVID -19 ، الكلمات الأساسية SARS-CoV -2؛ مناعة هجينة تحييد الأجسام المضادة تلقيح.

بعد مرور أكثر من 18 شهرًا على إطلاق التطعيم ضد فيروس كورونا 2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV -2) ، مما يميز الأفراد المحميين من الأمراض الشديدة عن أولئك الذين لا يمثلون أولوية للصحة العامة. يوصى بشكل تدريجي باستخدام معززات اللقاحات في جميع أنحاء العالم ، بحجة أن المناعة قد تتضاءل بعد بضعة أشهر من التطعيم ، خاصةً ضد المتغيرات مثل Delta (B.1.617.2) أو Omicron (BA.1 ، BA.2 ، BA.2.12.1 ، BA 2.75 ، بكالوريوس 4 ، بكالوريوس 5) [1-3]. ومع ذلك ، لا يزال تعميم معززات اللقاحات المتكررة مثيرًا للجدل ، بينما يسلط كل من العلماء وسلطات الصحة العامة الضوء على أهمية تحديد الأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بشكل حاد من مرض فيروس كورونا 19 (COVID -19) [4-6]

نظرًا للظهور المستمر لمتغيرات متداولة جديدة ، فإن الحماية من COVID الشديدة -19 هي الهدف الأساسي للتحصين [7-9] لمرض السارس {2}. غالبًا ما يتم قياس الحماية من خلال المناعة الخلطية ، استنادًا إلى تحييد الأجسام المضادة (nAbs) [10-12] ، والتي تمثل مؤشرًا معترفًا به لتوقع الإصابة بفيروس COVID الشديد -19 [13]. ومع ذلك ، فإن التنبؤ بمستويات nAb بعد التطعيم يمثل تحديًا ، مع وجود اختلافات جوهرية وفقًا لعوامل مثل العمر والجنس والوزن [14-16]. تعتمد كل هذه الأدلة على دراسات أجريت على فترات محدودة ، بأحجام عينات صغيرة ، ومقتصرة على فئات عمرية معينة. الأدلة المتوفرة على الاستجابة الخلطية بعد عدوى السارس -2 محدودة بالمثل [17] ، وهذا يبدو أيضًا من الصعب التنبؤ به ؛ حددت دراسة طولية 5 ملامح مختلفة من nAb ، من الثبات المتأخر إلى التدهور السريع [18]. لذلك ، فإن تأثير كل من لقاح فيروس السارس -2 والعدوى على المناعة الخلطية يستدعي تقييمات كبيرة وطويلة الأجل في عموم السكان. في الدراسة الحالية ، وباستخدام بيئة حقيقية ، قمنا بتقييم مستويات فيروس SARS-CoV -2 بعد التطعيم والإصابة بفيروس SARS-CoV -2 لدى الأطفال والبالغين ، بعد 24 شهرًا من بداية الوباء.

طُرق

إعداد الدراسة

موناكو هي الدولة الأكثر كثافة سكانية في العالم ، حيث يعيش 38 359 ساكنًا في منطقة تبلغ مساحتها 2.02 كيلومتر مربع ويبلغ متوسط ​​العمر 46.4 عامًا [19]. تشبه التركيبة السكانية والنظام الصحي تلك الموجودة في دول أوروبا الغربية المجاورة الأكبر. يتنقل العمال المهاجرون بشكل رئيسي من فرنسا وإيطاليا يوميًا إلى موناكو ، مما يضاعف عدد السكان المحليين [20].

يقدم برنامج الصحة العامة في موناكو COVID (MCPHP) خدمات فحص وتطعيم لـ SARS-CoV -2 مجانًا لجميع السكان ، في مركز صحة مجتمعي عام فريد. يتكون الفحص من اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل (RT-PCR) عبر البلعوم الأنفي واللعابي. يتبع بروتوكول التطعيم توصيات منظمة الصحة العالمية (WHO) ، وقد اعتمد حصريًا على لقاح BNT162b2 ، وبدأ في 31 ديسمبر 2020.

في يوليو 2021 ، أضافت حكومة موناكو مكونًا مصليًا إلى MCPHP ، والذي يوفر قياس SARS-CoV -2 nAb لجميع السكان ، بغض النظر عن العمر ، الذين يلبيون أكبر من أو يساوي 1 من المعايير التالية: [1) عدوى موثقة لـ SARS-CoV -2 ، تم تأكيدها عن طريق RT-PCR أو RT-PCR اللعابي أو نتيجة اختبار التشخيص السريع للمستضد ، تم التحقق من صحتها من قبل الهيئة الوطنية الفرنسية للصحة (https: // COVID -19 .sante.gouv . fr / الاختبارات) أو التطعيم الموثق.

الهدف من MCPHP هو إبلاغ كل مشارك بمستوى مخاطره ضد COVID الوخيم -19 ، من خلال قياس nAbs التي تعد مؤشرًا واضحًا للحماية [13].

يتم إبلاغ المشاركين أيضًا بمستويات إجمالي الأجسام المضادة الملزمة (bAbs) ضد فيروس SARS-CoV -2 nucleocapsid (anti-N) ، مما يشير إلى الإصابة السابقة بـ COVID -19 [21 ، 22] وإجمالي bAbs ضد SARS-CoV -2 مجال ربط مستقبلات (مضاد RBD) لبروتين السنبلة ، مما يشير إلى عدوى COVID -19 سابقة و / أو رد فعل مناعي ضد لقاح SARS-CoV -2 [23 ، 24]. يتم إبلاغ جميع النتائج المصلية للمشارك في غضون 72 ساعة بعد أخذ العينات ، ويوصى بزيارة متابعة كل 6 أشهر.

تصميم الدراسة والسكان

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >سنة واحدة بين قياس nAb وآخر جرعة لقاح.

بيان الأخلاق

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 سنة موقعة من الممثل القانوني أو الوصي لهؤلاء<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

بيانات المشترك الفردي

تم إعطاء استبيان في الموقع من قبل عامل صحة المجتمع لتوثيق البيانات الديموغرافية والإبلاغ عن كل من التطعيم وتواريخ العدوى. قدم المشاركون عينة دم 3- مل لتحليلها المصلي. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخراج سجلاتهم الطبية من قاعدة البيانات الوطنية للصحة العامة باستخدام رموز التعريف الفريدة الخاصة بهم ، بما في ذلك سجلات اختبار وتطعيم SARS-CoV -2 الموثقة.

إدارة العينات البيولوجية والتحليلات المعملية

يتم جمع عينات الدم من قبل العاملين في صحة المجتمع في أنابيب تنشيط الجلطة المصلية (Greiner Bio-One) وتخزينها في الموقع بدرجة 4 زائد في الثلاجة. أربع مرات في اليوم ، تُنقل عينات الدم الكامل في صندوق تبريد إلى مختبر الصحة العامة. ثم يتم طرد الدم الكامل ، ويتم جمع المصل وتقسيمه إلى 3 أنابيب. يتم الاحتفاظ بأنبوب واحد في ثلاجة 80 درجة ويتم أرشفته للاستخدام المستقبلي إذا لزم الأمر. يتم اختبار أنبوب واحد لإجمالي bAbs ، وذلك باستخدام Elecsys Anti-SARS-CoV -2 S (Cobas pro؛ Diagnostics Roche) ، ويستهدف على وجه التحديد RBD الخاص بفيروس SARS-CoV -2 spike protein و Anti-SARS -CoV -2 (Cobas pro؛ Diagnostics Roche) ، تستهدف على وجه التحديد القابس النووية SARS-CoV -2. يتم قياس مستويات bAb الإجمالية كميًا ، ويتم التعبير عن القيم وفقًا لتوصيات الشركة الصانعة [26].

تم اختبار الأنبوب الثالث من المصل بحثًا عن سارس-CoV -2 nAbs باستخدام اختبار تحييد الفيروس البديل المعتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، والذي تم الإبلاغ عن دقته في مكان آخر [27-32]. GenScript (فئة) عبارة عن مجموعة تجارية ، تعتمد على مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ؛ يستخدم RBD المنقى لبروتين السنبلة من SARS-CoV -2 والإنزيم 2 المحول للأنجيوتنسين للمستقبل المضيف لتقليد تفاعل الفيروس مع المضيف. السلالة المستهدفة من مقايسة التحييد هي Wuhan-Hu -1. تم تحديد مستوى nAbs كنسبة مئوية للتثبيط ، وفقًا لطريقة FDA المعتمدة [28]. تم بعد ذلك تحويل القياس الكمي لـ nAbs إلى وحدات دولية لكل مليلتر ، بعد معايرة المقايسة وفقًا لمعيار منظمة الصحة العالمية الدولي لمكافحة السارس {15}} الغلوبولين المناعي [33].

تعريفات

تم تحديد حالة إصابة المشاركين وتحصينهم في الأساس كما هو معروض في الجدول التكميلي 1. باختصار ، تم تحديد حالة العدوى والتطعيم باستخدام قاعدة بيانات الصحة العامة الوطنية في موناكو ، والتي تتضمن الإصابات المسجلة والتطعيم والأمصال. في حالة عدم وجود عدوى مسجلة و / أو تطعيم ، تم تحديد حالة المشارك بناءً على نتائج مصلية أساسية لمضاد RBD ومضاد N ، بينما تم تحديد تواريخ الأحداث (العدوى أو التطعيم) وعدد الجرعات كما هو مذكور في استبيان خط الأساس MCPHP.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >تفصل بين 6 0 أيام. تم تحديد الوقت منذ آخر إصابة بأنه عدد الأيام منذ آخر تاريخ إصابة معروف. تم اعتبار المشاركين الذين تم تطعيمهم في يوم جمع العينات لديهم حالة التطعيم السابقة (على سبيل المثال ، جرعتان من اللقاح إذا تم أخذ عينات في يوم جرعة اللقاح الثالثة). أخيرًا ، حددنا حالة تعرض أحد المشاركين على أنها مجموعة من عدد جرعات اللقاح الموثقة التي تلقوها في الأساس (V 0 أو V1 أو V2 أو V3 لـ 0 أو 1 أو 2 أو 3 الجرعات) وعدوى سابقة موثقة (غير مصابة أو مصابة) ، تسفر عن 8 فئات (V غير مصاب 0 ، V0 مصاب ، إلخ).

تحليل احصائي

أجرينا هذا التحليل في زيارة التضمين في MCPHP لجميع الأطفال المؤهلين والمشاركين البالغين. قمنا بتحليل مستويات nAb منذ التطعيم و / أو العدوى ، بشكل عام وحسب العمر. تم تحليل الخصائص الأساسية للمشاركين وفقًا لحالة اللقاح والعدوى. الإحصاء الوصفي للمتغيرات المستمرة مع التوزيع الطبيعي للوسائل المستخدمة والانحرافات المعيارية ، مع المتوسطات والنطاقات الربعية (IQRs) المستخدمة للمتغيرات المستمرة الموزعة بشكل غير طبيعي. المقارنات بين المجموعات المستخدمة اختبارات t للمتغيرات الموزعة بشكل طبيعي ، واختبارات Mann-Whitney للمتغيرات الموزعة بشكل غير طبيعي ، واختبارات χ 2 للمتغيرات الفئوية.

عند تمثيل الخطوط المتجانسة للعلاقة بين مستويات nAb والوقت منذ التطعيم الأخير ، استبعدنا المشاركين الذين تزيد أعمارهم عن 24 شهرًا منذ التطعيم الأخير مقارنةً بأولئك الذين لديهم نفس التطعيم وحالة العدوى. تم استبعاد المشاركين الذين قضوا وقتًا منذ التطعيم الأخير أطول من متوسط ​​الوقت بالإضافة إلى انحرافين معياريين أو أعلى من النسبة المئوية 99 ، بما يقابل ، على التوالي ، 51 V2 غير مصاب ، و 3 غير مصابين V3 ، و 8 مصابين V1 ، و 9 مصابين V2 ، و 1 مصاب V3 مشاركون.

تم إجراء تحليلات البيانات باستخدام برنامج Stata (الإصدار 17 ؛ StataCorp) ، وبرنامج R (الإصدار 4.1.1 ؛ R Foundation for Statistical Computing). استخدمنا نموذجًا مضافًا معممًا (برنامج R ؛ حزمة mgcv) لتقدير تأثيرات المتغيرات المشتركة على مستويات nAb على المشاركين المحصنين المطابقين للمجموعات الرئيسية - V2 و V3 غير المصابة بالإضافة إلى V1 و V2 و V3 المصابة - بعد استبعاد المشاركين المصابين 24 شهرًا منذ آخر تطعيم ، كما هو مفصل أعلاه.

تم تحويل قيم nAb لتكوين متغيرات لا يتم توزيعها بشكل طبيعي. استنادًا إلى العوامل المعروفة المرتبطة بمستويات المناعة لـ SARS-CoV -2 ، قمنا بتضمين المتغيرات التالية في النموذج متعدد المتغيرات: العمر والجنس وحالة التطعيم (عدد جرعات اللقاح المتلقاة) والوقت منذ آخر جرعة لقاح (بالأيام أو أشهر) ، ومؤشر كتلة الجسم (BMI) (نقص الوزن ،<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 سمنة وفئة "مفقودة" لاستيعاب العديد من الملاحظات المفقودة) [15 ، 34]. قمنا بتقييم التفاعلات بين التطعيم والعمر ، وكذلك التطعيم والوقت منذ آخر جرعة. قمنا بتقسيم التحليل متعدد المتغيرات وأنتجنا نموذجًا واحدًا للمشاركين غير المصابين ونموذجًا للمشاركين المصابين.

بالنسبة للمشاركين المصابين ، قمنا بتضمين متغير فئوي للوقت منذ الإصابة الأخيرة ، وقسمناه على أرباع ، وأدرجنا فئة "غير معروفة" بدون تاريخ للإصابة. عند الضرورة ، استخدمنا شرائح رقيقة لتقدير آثار المتغيرات المستمرة (العمر ، الوقت منذ آخر جرعة لقاح ، الأسبوع) دون افتراض وجود علاقة خطية مع النتيجة. حيثما أمكن ، قمنا بتقييد التحليل لفترة أقصر مما يسمح بتقدير اتجاه تنازلي خطي للأجسام المضادة بمرور الوقت. بسبب التحول اللوغاريتمي ، تم تعريف تقديرات النموذج للحصول على نسب قيمة nAb (أي قيمة nAb إذا كان العامل موجودًا / قيمة nAb في حالة غياب العامل).

في هذا التحليل ، قمنا بتحليل تطور قيم nAb للمشاركين المصابين منذ آخر تعرض موحد للمستضدات من خلال التطعيم. هذا لم يأخذ في الحسبان احتمال إصابة المشاركين بالعدوى خلال الفترة الفاصلة بين آخر جرعة لقاح وزيارة خط الأساس ، والتي يمكن أن تكون بمثابة معزز طبيعي. أجرينا تحليلًا لحساسية المشاركين المصابين وفقًا للمدة منذ آخر اتصال لهم بالمستضدات. استخدمنا مجموعات متشابهة من المتغيرات المشتركة والنماذج وأجرينا تحليلًا طبقيًا وفقًا لنوع آخر تعرض معروف لمستضدات SARS-CoV -2 ، إما من عدوى أو من لقاح (الأشكال التكميلية 3-9 والجداول التكميلية 5 - 9).

نتائج

بين 1 تموز / يوليو 2021 و 30 حزيران / يونيو 2022 ، التحق ما مجموعه 8080 طفلاً وبالغًا في برنامج الصحة النفسية والطفولة ، من بينهم 543 (6.7 بالمائة) تم استبعادهم من التحليل (الشكل 1). تم تلخيص الخصائص الأساسية للمشاركين الذين تم تحليلهم في دراسة MonaVacc في الجدول التكميلي 2. باختصار ، كان متوسط ​​العمر (IQR) للمشاركين الذين تم تحليل 7537 منهم 62 (50-74) سنة. 4174 مشاركا (55.4 في المائة) كانوا من الإناث. كان متوسط ​​الوقت (IQR) لأول زيارة مصلية عند التسجيل هو 204 (120-312) يومًا منذ الإصابة بـ SARS-CoV -2 و 194 (152-229) يومًا منذ آخر جرعة لقاح.

تلقيح غير مصاب

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 يومًا) كان منخفضًا ، مما أدى إلى مزيد من عدم الدقة. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن المشاركين الأكبر سنًا وصلوا إلى قيم nAb القصوى الأدنى فورًا بعد التطعيم ، مما أدى إلى انخفاض مستويات nAb باستمرار بمرور الوقت (الشكل التكميلي 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >{{} في الجدول 1. في المشاركين V2 ، كانت مستويات nAb أقل بنسبة 20 في المائة لكل شهر إضافي انقضى منذ التطعيم الأخير (نسبة nAb المعدلة لكل شهر إضافي ، 0.80 [95 بالمائة CI ، .79 إلى .82] ؛ P <.001) ، مما يشير إلى ضعف المناعة في غياب التحفيز. بالنسبة للمشاركين في V3 ، لم يكن الوقت منذ آخر تلقيح مرتبطًا بمستويات nAb منخفضة بشكل ملحوظ على مدى ستة أشهر (تمت ملاحظتها من اليوم الأول إلى اليوم 200 فقط ؛ معدل nAb المعدل لكل شهر إضافي ، 0.98 [95 بالمائة CI ، .92 - 1.05] ؛ ص=.56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 عامًا مقارنة بالمشاركين الأصغر سنًا (الشكل 4 أ). كان تأثير العمر أكثر محدودية بين المشاركين V3 ، مع انخفاض مستويات nAb فقط لمن تتراوح أعمارهم بين 60-80 سنة (الشكل 4 ب). من بين المشاركين في V3 ، وجدنا عدم تجانس كبير في مستويات nAb بين المشاركين الأكبر سنًا (الشكل التكميلي 2). مقارنة بمجموعة مؤشر كتلة الجسم العادية ، يكون مؤشر كتلة الجسم بها أقل (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >3 0) بمستويات nAb أقل بنسبة 10 بالمائة (0.90 [.81-1.01]) ، بينما لم يتم العثور على فرق كبير في مجموعة زيادة الوزن (الجدول 1). أخيرًا ، كان لدى المشاركات الإناث قيم nAb أعلى من المشاركين الذكور (نسبة nAb المعدلة ، 1.49 [95 بالمائة CI ، 1.39-1.58]).

تطعيم مصابة

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 سنة (الشكل 4 و).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 وحدة دولية / مل (الأشكال التكميلية 3-9 والجداول التكميلية 5-9). فقط المشاركون V1 الذين تعرضوا للعدوى كان لديهم مستويات أقل من nAb ، كما هو مؤكد في الانحدار متعدد المتغيرات. تعرض المشاركون في V2 لآخر مرة للعدوى مع انخفاض محدود بمرور الوقت منذ آخر تعرض (6 بالمائة في الشهر). بشكل عام ، كانت مستويات nAb مرتفعة ومستقرة بمرور الوقت منذ آخر تعرض في المشاركين المصابين ، بغض النظر عن نوع التعرض الأخير.

مناقشة

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >3.5 مليون فرد في السويد ، مما يدل على أن المناعة المختلطة (أي العدوى والتطعيم) توفر أعلى درجة من الحماية ضد -2 إعادة العدوى وفيروس COVID -19 في المستشفى [34]. قمنا بتحليل النتائج التي توصلنا إليها من خلال النظر في نوع آخر تعرض للمستضد (مثل عدوى SARS-CoV -2 أو جرعة اللقاح). تمشيا مع التحليل الرئيسي ، أظهر تحليل الحساسية أن معظم المشاركين المصابين لديهم مستويات عالية من nAb ، ومستقرة بمرور الوقت منذ آخر تعرض ، بغض النظر عن نوع التعرض. لوحظت اختلافات محدودة في بعض المجموعات الفرعية ، مما يستدعي الحذر بسبب صغر أحجام العينات. إذا لم تكن هذه الاختلافات مصطنعة ، فقد تعكس التحفيز المناعي المختلف من التعرض للعدوى أو الخلفيات المناعية المختلفة.

تمشيا مع الأدبيات ، تم التأكد من أن العمر يؤثر على الاستجابة الخلطية في مجموعتنا [16 ، 35]. كان المشاركون غير المصابين الذين تم تلقيحهم من المسنين لديهم أدنى مستويات nAb ، والتي تتميز كذلك بزيادة عدم التجانس. هذا يسلط الضوء على أهمية كل من اللقاحات المعززة وتدابير الحماية غير الصيدلانية في هذه الفئة العمرية. على العكس من ذلك ، ظلت الاستجابة الخلطية مستقرة بين المشاركين المصابين بعدوى SARS-CoV -2 السابقة ، بما في ذلك كبار السن. على غرار العمر ، كان للجنس تأثير كبير على المشاركين غير المصابين: كان لدى المشاركات الإناث مستويات nAb أعلى من المشاركين الذكور بعد التطعيم ، بما يتفق مع الملاحظات السابقة [36]. لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الاختلافات ناتجة عن مجموعة من العوامل الجينية والهرمونية والبيئية ، ولكن الآثار المترتبة على جرعة لقاح السارس -2 قد تكون مهمة فيما يتعلق بالحدوث الأكبر للآثار الضارة بين متلقي اللقاح من الإناث [37]. في المقابل ، لم نلاحظ أي اختلاف بين المشاركين الذكور والإناث المصابين بفيروس SARS-CoV -2. وبالمثل ، بعد التعديل مع جميع العوامل الأخرى ، أثر مؤشر كتلة الجسم على مستويات nAb فقط في المشاركين غير المصابين المحصنين وليس في أولئك المصابين سابقًا بفيروس SARS -2. تشير كل هذه الأدلة إلى فائدة علم الأمصال كأداة لتوجيه (إعادة) التطعيم وتعزيز التوصيات الداعمة القائمة على الأدلة.

من خلال توفير معلومات فردية عن nAbs ، قد يسمح MCPHP بخطة تطعيم مخصصة. مع المتغيرات الجديدة التي تعدل استجابة nAb وتهرب من أهداف اللقاح التقليدية ، فإن تعميم المعززات المستقبلية على مجموعة كاملة من المجموعات عالية الخطورة (عادةً بسبب العمر أو الظروف المرضية) قد يكون تحديًا سياسيًا [38]. في المقابل ، قد تشجع المعلومات الفردية على مستويات الحماية التزام السكان بحملات اللقاح.

يجب إبداء العديد من التعليقات فيما يتعلق بتحليلنا المقطعي الرصدي لمجموعة MonaVacc. أولاً ، نشأت النتائج التي توصلنا إليها من موناكو ، وهي دولة صغيرة ذات كثافة سكانية عالية مجاورة لفرنسا وإيطاليا. تُعد ميزاتها الديموغرافية ونظامها الصحي العام نموذجًا لبلدان أوروبا الغربية ، بما في ذلك الاستخدام الواسع النطاق للقاحات COVID المستندة إلى الحمض النووي الريبي -19. لذلك فإن النتائج ذات صلة بالدول الغربية ذات الدخل المرتفع مع شيخوخة السكان. ثانيًا ، كان هناك توزيع غير متوازن بين مجموعات اللقاح ، خاصةً أنظمة اللقاح غير القياسية. وبالتالي ، فإن المشاركين غير المصابين V1 والمصابين V3 كانوا عينات صغيرة ، في حين أن معظم المشاركين V3 غير المصابين كانوا أكبر سناً مع العديد من الملاحظات في غضون 50 يومًا من V3 أو أكثر من ستة أشهر بعد التطعيم ، من خلال توصيات الصحة العامة المحلية. أطفال<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

قمنا بتضمين معظم المشاركين مع اللقاحات والالتهابات المسجلة بشكل روتيني. في حالة عدم وجود سجلات ، تم تضمين عدد محدود من المشاركين بناءً على ما إذا كانت نتائج اكتشاف الأجسام المضادة الخاصة بهم تتطابق مع الملف الشخصي (على سبيل المثال ، النتائج الإيجابية لمضاد RBD والنتائج المضادة لـ N للعدوى أو الإيجابية المضادة لـ RBD والنتائج السلبية لمكافحة N للتلقيح المشاركين غير المصابين). لم نقم بتقييم استجابة السارس-CoV -2 للخلايا التائية ، على الرغم من أنها ركيزة أساسية للمناعة المكتسبة. لم يركز تحليلنا على عتبة محتملة غير صالحة للحماية من حدوث العدوى. من خلال الإبلاغ عن مستويات nAb باستخدام الوحدات الدولية لمنظمة الصحة العالمية كما تم نشرها في عام 2022 ، يمكن مقارنة بياناتنا مع البيانات من الإعدادات الأخرى ، لتحديد عتبات الحماية هذه [33 ، 39]. يجب التأكيد على أن مستويات nAb تمثل مؤشرًا معترفًا به للحماية الشديدة من المرض ، مع ارتباط واضح بين هذه المستويات ونتائج COVID الشديدة -19 [13]. علاوة على ذلك ، تتوافق مستويات nAb المقاسة مع تلك التي ينتجها لقاح BNT162b2 ، بينما وجدت دراسات أخرى نشاط معادل أقل ولكنه مستمر ضد متغيرات Omicron الفرعية [40-42]. أخيرًا ، نظرًا لوجود دليل على محدودية التحصين المتبادل والاستجابة الخلطية لمتغيرات أوميكرون الفرعية ، فمن الضروري جعل التحصين موضوعيًا عن طريق قياس مستويات nAb جنبًا إلى جنب مع حملات التطعيم المتكررة [43-45].

في الختام ، في هذه الدراسة المقطعية على مستوى البلاد ، أجرينا تقييمًا كبيرًا وطويل الأمد لمستويات nAb بعد التطعيم و / أو العدوى بفيروس SARS-CoV -2. في حين أن الجمع بين عدوى فيروس SARS-CoV -2 والتطعيم قد وفر أعلى مستويات nAb وأكثرها استدامة ، فقد أدى التطعيم V2 وحده إلى استجابة خلطية غير متجانسة ومتضائلة بعد الأسابيع الأولى بعد التطعيم ، خاصة بين المشاركين المسنين. يجب أن تحافظ سياسات الصحة العامة على جهودها للحفاظ على مستوى عالٍ من التحصين ضد فيروس السارس -2 ويجب أن تأخذ في الاعتبار فائدة قياسات nAb لتوثيق الحاجة إلى معززات اللقاح ، وبالتالي تحسين الامتثال الفردي لتوصيات الصحة العامة.

البيانات التكميلية

المواد التكميلية متاحة في مجلة الأمراض المعدية على الإنترنت. تتكون من البيانات المقدمة من قبل المؤلفين لإفادة القارئ ، لا يتم نسخ المواد المنشورة وهي مسؤولية المؤلفين وحدهم ، لذلك يجب توجيه الأسئلة أو التعليقات إلى المؤلف المقابل.

ملحوظات

شكر وتقدير. نود أن نتقدم بخالص الشكر إلى جميع سكان موناكو الذين شاركوا في برنامج صحة الأسرة والطفل ؛ وزيرا الشؤون الاجتماعية والصحة ديدييه جامردينجر وكريستوف روبينو؛ تقنيو المختبرات في مركز موناكو العلمي إيفا جاكيسون وغيوم جروشينري ؛ برتراند فانزو وأليكسا ترويل وفنسنت تريفيني وآن سيسيل توريك لإدارة مجموعة بيانات موناكو ؛ رئيس الشبكة العالمية للفيروسات كريستيان بريشوت ، ورئيس إدارة الصحة ألكسندر بورديرو لدعمه المستمر ؛ وجميع الممرضات والسكرتيرات الذين ينفذون MCPHP في المركز المجتمعي Auditorium Rainier III.

الكاتب الاشتراكات.

كان لدى TA و EV فكرة الدراسة وساهموا في تصميم الدراسة. ساهمت TA و JL و HR و AC و SX و LFW و EV في التحقيق الوبائي وجمع البيانات. ساهمت TA و JL و FZ و GM و LFW في تحليل وتفسير البيانات الوبائية. كتب TA و JL التقرير ، وساهمت FZ و HR و OD و CL و PR و GM و SX و LFW و EV في المراجعة النقدية.

الدعم المالي.

تم دعم العمل من قبل حكومة موناكو (بتمويل MCPHP) والمؤسسة الوطنية للبحوث في سنغافورة (منح STPRG-FY 19-001 و COVID19RF -003 و COVID19RF -060 و OFLCG19May {{7} } إلى FZ و LFW [كلية الطب Duke-NUS]).

تضارب المصالح المحتمل.

جميع المؤلفين: لا توجد صراعات تم الإبلاغ عنها. قدم جميع المؤلفين نموذج ICMJE للإفصاح عن تضارب المصالح المحتمل. تم الكشف عن التضاربات التي يعتبرها المحررون ذات صلة بمحتوى المخطوطة.

مراجع

1. Bar-On YM و Goldberg Y و Mandel M et al. حماية اللقاح المعزز BNT162b2 ضد COVID -19 في إسرائيل. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 385: 1393-400.

2. Ferdinands JM ، Rao S ، Dixon BE ، وآخرون. تراجع 2- الجرعة و 3- فعالية جرعات لقاحات الرنا المرسال ضد COVID -19 - قسم الطوارئ المرتبط ولقاءات الرعاية العاجلة والاستشفاء بين البالغين خلال فترات غلبة متغير دلتا وأوميكرون— شبكة الرؤية ، 10 الدول ، من أغسطس 2021 إلى يناير 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022 ؛ 71: 255.

3. Hachmann NP، Miller J، Collier AY، et al. هروب التحييد من قبل SARS-CoV -2 Omicron subvariants BA. 2.12. 1 ، بكالوريوس. 4 ، وبكالوريوس. 5. N Engl J Med 2022 ؛ 387: 86 - 8.

4. Krause PR ، Fleming TR ، Peto R ، et al. اعتبارات في تعزيز الاستجابات المناعية للقاح COVID -19. لانسيت 2021 ؛ 398: 1377-1380.

5. باسيفيك دبليو ، حسن SAW. بيان مؤقت حول الجرعات المنشطة للتحصين ضد فيروس كورونا -19. تحديث 4. 2021. https: // www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid-19- تلقيح. تم الوصول إليه في 22 ديسمبر 2021.

6. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. تحديث فيروس كورونا (COVID -19): تتخذ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) إجراءات إضافية بشأن استخدام جرعة معززة لقاحات COVID -19. سيلفر سبرينج ، دكتوراه في الطب. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additionalactions-use-booster-dose-covid-19- اللقاحات.

7. Grewal R ، Kitchen SA ، Nguyen L ، et al. فعالية جرعة رابعة من لقاح COVID -19 mRNA ضد متغير Omicron بين المقيمين في الرعاية طويلة المدى في أونتاريو ، كندا: اختبار دراسة التصميم السلبي. BMJ 2022 ؛ 378: e071502.

8. Feikin DR ، Abu-Raddad LJ ، Andrews N et al. تقييم فعالية اللقاح ضد مرض COVID الشديد -19 الناجم عن متغير Omicron: تقرير من اجتماع منظمة الصحة العالمية. لقاح 2022 ؛ 40: 3516–27.

9. Stokel-Walker C. ما الذي نعرفه عن لقاحات COVID والوقاية من انتقاله؟ BMJ 2022 ؛ 376: o298.

10. Wall EC ، Wu M ، Harvey R ، et al. تحييد نشاط الجسم المضاد ضد SARS-CoV -2 المركبات العضوية المتطايرة B. 1.617. 2 و B. 1.351 عن طريق التطعيم BNT162b2. لانسيت 2021 ؛ 397: 2331-3.

11. Rauch S ، Roth N ، Schwendt K ، Fotin-Mleczek M ، Mueller SO ، Petsch B. mRNA-based SARS-CoV -2 مرشح لقاح CVnCoV يستحث مستويات عالية من الأجسام المضادة المعادلة للفيروسات ويتوسط الحماية في القوارض. لقاحات NPJ 2021 ؛ 6:57.

12. Baden LR، El Sahly HM، Essink B، et al. فعالية وسلامة لقاح مرنا -1273 SARS-CoV -2. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 384: 403–16.

13. كرومر د ، ستاين إم ، رينالدي إيه ، وآخرون. تحييد عيار الأجسام المضادة كمتنبئات للحماية من متغيرات SARS-CoV -2 وتأثير التعزيز: التحليل التلوي. لانسيت ميكروب 2022 ؛ 3: e52–61.

14. دي ريستا سي ، فيراري دي ، فيجانو إم ، وآخرون. تقييم الأثر الجنساني بين العاملين في مجال الرعاية الصحية في التطعيم -2 لمرض السارس - وهو تحليل للاستجابة المصلية والآثار الجانبية. لقاحات 2021 ؛ 9: 522.

15. Nam SY ، Jeon SW ، Lee HS ، Lim HJ ، Lee DW ، Yoo SS. العوامل الديموغرافية والسريرية المرتبطة بمستويات الأجسام المضادة لـ SARS-CoV-2 بعد جرعتين من لقاح BNT162b2 mRNA. شبكة جاما المفتوحة 2022 ؛ 5: e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com