الدور الهام للميتفورمين في إدارة نقل الكلى

الاتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الجزء الثالث: التكييف المسبق للميتفورمين وما بعد التكييف للحد من إصابة التروية في نموذج تروية الفئران خارج الجسم الحي ولحم الخنزير النورمورمي آلة نورماذرميك

توبياس م. هوينك ، ليوني H.Venemal ، رينيه A.Bosma ، نينكي J.de فريس ، أندريه C.Westerkampl ، وآخرون.

ميتفورمينقد يتصرف بحماية قبلزراعة الكلىnعن طريق الحد من إصابة نقص التروية (IRl). بحثت هذه الدراسة ما إذا كانميتفورمينيؤثر التكييف المسبق والتكييف اللاحق أثناء تروية الآلة المعيارية الحرارية خارج الجسم الحي (NMP) للكلى الفئران والخنازير على IRl. في دراسة الفئران ، المالحة أو 300 ملغ / كغميتفورمينتم إعطاؤه عن طريق الفم مرتين في اليوم السابق لاستئصال الكلية. بعد 15 دقيقة من نقص التروية الدافئ ، تم الحفاظ على الكلى مع التخزين البارد الثابت لمدة 24 ساعة. بعد ذلك ، تم إجراء 90 دقيقة من NMP مع إضافة محلول ملحي أوميتفورمين(30 أو 300 ملغم/لتر). في دراسة الخنازير ، بعد 30 دقيقة من نقص التروية الدافئ ، تم الحفاظ على الكلى لمدة 3 ساعات مع تروية آلة انخفاض حرارة الجسم المؤكسجة. في وقت لاحق ، زيادة جرعات منميتفورمينتمت إضافتها خلال 4 ساعات من NMP.ميتفورمينأدى التكييف المسبق لكلى الفئران إلى انخفاض المؤشرات الحيوية للمعطور للإصابة وانخفاض البيلة البروتينية. أدى ما بعد تكييف كلى الفئران ، اعتمادا على الجرعة ، إلى نخر الخلايا الأنبوبي الأقل والفجوة. تم زيادة تعبير بروتين الصدمة الحرارية 70 فيميتفورمين- علاج الكلى الخنازير. في جميع الدراسات ، لم يتأثر تصفية الكرياتينين. في الختام. كلاميتفورمينيمكن إجراء التكييف المسبق وما بعد التكييف بأمان وتحسين جودة كلى الفئران والخنزير. نظرا لأن التأثيرات طفيفة ، فمن غير المعروف أي استراتيجية قد تؤدي إلى تحسين جودة الأعضاء بعد الزرع.

سيستانشبنفت الكلى

انقر هنا للجزء الأول والثاني.

مناقشة

كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم الفوائد المحتملة لميتفورمينالتكييف المسبق والتكييف اللاحق على IRI في نموذجين متميزين من NMP خارج الجسم الحي باستخدام كلى الفئران والخنزير. وجدنا أنه ، من حيث وظائف الكلى ،ميتفورمينارتبط التكييف المسبق بانخفاض كبير في البيلة البروتينية ، مما يمثل تأثيرا إيجابيا على سلامة الكبيبات.22 من حيث الإصابة الخلوية ، لوحظت قيم LDH أقل بكثير في كلى الفئران المشروطة مسبقا ، في حين أن ما بعد التكييف لم يكن مرتبطا بالاختلافات في هذه العلامة الحيوية. ومن المثير للاهتمام ، بعد الاختلاط مع 300 ملغ / لترميتفورمينأدى إلى نخر الخلايا الأنبوبي أقل والفجوة. علاوة على ذلكميتفورمينأدى التكييف المسبق والتكييف اللاحق إلى زيادة تنظيم التعبير الجيني للجينات المشفرة للتنشيط البطاني والالتهاب في الفئران وزيادة كبيرة في تنظيم HSP-70 فيميتفورمينالكلى الخنازير المنصهرة. تشير نتائج هذه الدراسة إلى أنميتفورمينله بالفعل آثار مفيدة على سلامة الكلى ، على الرغم من أن هذه الآثار ضئيلة وغير حاسمة. لذلك ، لم نجد إجابة واضحة حول ما إذا كانت الطريقة وبأي طريقةميتفورمينيمكن استخدامها كاستراتيجية وقائية للحد من IRI.

لزيادة متانة النتائج التي توصلنا إليها والحد من الآثار المحتملة بين الأنواع ، تم استخدام نموذجين منهجيين متميزين خارج الجسم الحي NMP تجريبيين في دراستنا. نظرا لأن النماذج اختلفت بطرق عديدة ، فإننا لا نعتقد أنه يمكن مقارنة النتائج مباشرة ، ولكن يجب تفسيرها على أنها دراستان منفصلتان وإن كانتا متكاملتين. ومع ذلك ، وجدنا آثارا مفيدة لميتفورمينفي دراسة الفئران ، في حين لم يتم العثور على اختلافات واضحة في تجارب الخنزير. ويمكن تفسير ذلك من خلال الاختلافات في التصميم التجريبي.ميتفورمينتم إعطاؤه للفئران كعامل تكييف مسبق ، في حين أنميتفورمينتمت إضافته فقط إلى الكلى الخنازير خلال HMP و NMP كعامل ما بعد التكييف. نظرا لأنه تم الحصول على كلى الخنزير من المسلخ ، لم نتمكن من تنفيذ أي إجراءات تكييف مسبق. ثانميتفورمينأعطيت في بداية NMP في دراسة الفئران ، في حين تعرضت الكلى الخنازير لجرعات متزايدة مع مرور الوقت. ثالثا ، استخدمت كلتا الدراستين أعضاء من جنسين مختلفين. لذلك ، يمكن أن تكون الآثار المحتملة بين الجنسين قد نشأت ، حيث أظهرت الدراسات السابقة اختلافات في آثار موت الدماغ على IRI ودوران الأوعية الدقيقة بين الجنسين.2324 علاوة على ذلك ، حتى الاختلافات المعتمدة على الجنس في الآثار المضادة للسرطان منميتفورمين(25).ميتفورمينالمستخدمة في إعدادات زرع يستحق التوضيح.

ومن اللافت للنظر أن إدارةميتفورمينفي التركيزات المرتبطة بالسمية في البشر لم تكن مرتبطة بالإصابة الخلوية في كل من نماذجنا خارج الجسم الحي. هذه نتيجة مهمة لأنميتفورمينيمكن أن تتراكم في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي والذين يمكن أن يصابوا لاحقا بالحماض اللبني الشديد.19.26 تظهر دراستنا أن إدارةميتفورمينفي جرعات عالية لا يحفز الإصابة الخلوية ، وبالتالي ، يمكن استخدامها بأمان في إعدادات تروية آلة خارج الجسم الحي.

سيستانشيمكن علاج أمراض الكلى

في السابق ، أفيد أن التكييف المسبق معميتفورمينيمكن أن تقلل من IRI.27-29 الآثار الوقائية لميتفورمينلوحظت أثناء نقص التروية الدماغية وما تلاها

في الفئران احتشاء عضلة القلب تروية في نماذج الفئران ، وإدارةميتفورمينقبل أن يرتبط نقص التروية أو أثناء التروية بانخفاض حجم الارتطام.28،31 ومع ذلك، لا يمكن استنساخ هذه النتائج في نموذج الخنازير.32ميتفورمينكما تمت دراسته سريريا كعامل تكييف مسبق لتقليل IRl. ومع ذلك ، لا توجد آثار مفيدة على إصابة عضلة القلب ولا غيرها من الآثار التي تقلل من IRIميتفورمينتم العثور على حالة مسبقة في هذه التجارب السريرية العشوائية.33,34 كما تم تقييم ما بعد التكييف مع الميتفورمين سريريا ، حيث لم يتم تقييم أي آثار لميتفورمينلوحظ العلاج الذي بدأ بعد احتشاء عضلة القلب على وظيفة الكلى35 أو وظيفة البطين الأيسر.36 في التجارب السابقة التي أجرتها مجموعتنا ،ميتفورمينكان التكييف المسبق لأكباد الفئران المانحة قادرا على تحسين وظيفة الكبد الصفراوي أثناء NMP وزرع الكبد التقويمي بعد ذلك.

الآلية الدقيقة لعملميتفورمينغير معروف، ولكن يبدو أن التثبيط الخفيف للمركب 1 داخل سلسلة نقل إلكترونات الميتوكوندريا يلعب دورا محوريا.12-14 علاوة على ذلك،ميتفورمينيعتقد أنه يؤثر على وظيفة البطانية من خلال عدة مسارات متميزة، بما في ذلك تنظيم إنتاج أكسيد النيتريك، وتثبيط موت الخلايا المبرمج، وتغيير حالة الطاقة الخلوية مع التنشيط اللاحق لمسارات الكيناز.38-40 تماشيا مع التجارب السابقة،39،41 بعد التكييف مع 300 ملغم/لترميتفورمينيقلل من التعبير عن ET-1. Endothelin 1 له تأثيرات مضادة للالتهابات ، ويحفز إنتاج ROS ، ويعدل الحاجز الكبيبي.42 علاوة على ذلك ، يرتبط ET-1 المرتفع بإصابة الأوعية الدموية والكلى.42,43 تم العثور على تعبير متزايد عن eNOS في كلى الفئران التي تندمج بجرعة منخفضة منميتفورمين، الذي يرتبط بانخفاض IRI والإجهاد التأكسدي.38،44،45 ومع ذلك، لم يلاحظ أي اختلافات في KLF-2، وهو علامة على إجهاد القص الرقائقي السائل، أو في مقاومة الأوعية الدموية نفسها. يرتبط التعبير عن VCAM-1 بالضرر الهيكلي الشديد لحمة الكلى،46 وقد أفيد سابقا بأنه أقل وفرة فيميتفورمين- الكلى المعالجة.47 علاوة على ذلك ، يمكن التعبير عن VCAM-1 ، الذي يشارك أيضا في التصاق الكريات البيض ، بواسطة ROS في الخلايا البطانية أثناء الالتهاب.48 في الواقع ، وجدنا انخفاضا في تعبير VCAM-1 في الكلى المنصهرة ب 30 ملغ / لترميتفورمين. باختصار ، تشير النتائج في التعبير الجيني إلى أن التنشيط البطاني تأثر بشكل معتدل بالتعرض لميتفورمين.

في دراستنا ، لاحظنا بشكل رئيسي تأثيرا وقائيا للتكييف المسبق معميتفورمين، مما يعني ضمنا أنميتفورمينيجب أن تدار قبل الإهانة الإقفارية. لذلك ، ينبغي النظر في تدخل المتبرع في إعداد الزرع. وقد اقترح تقليل إصابات الأعضاء عن طريق تغيير إدارة المتبرعين ويتم تنفيذها بشكل ضئيل من قبل الآخرين.49.50 ومع ذلك، فإن القضايا اللوجستية والأخلاقية المتعلقة بأبحاث تدخل المانحين تعيق تشكيل تجارب معشاة ذات شواهد.49 وعلاوة على ذلك، لا ينبغي أن يؤثر التدخل المقترح سلبا على ال or-gans الأخرى التي من المفترض أن يتم زرعها. لذلك ، في الوقت الحالي ، سيكون الاستخدام الانتقالي المحتمل الوحيد هو التكييف اللاحق خارج الجسم الحي معميتفورمين. يتم استخدام طرق تروية الآلة بشكل متزايد وتوفر منصة مثالية للتدخلات الدوائية ، مثلميتفورمين. كما ما بعد الاختلاط معميتفورمينأظهرت بعض الآثار المفيدة المتواضعة في دراستنا ، ويمكن اختبارها كعامل renoprotective في البحوث المستقبلية. ومع ذلك ، فإن نتائجنا لا تدعو بالضرورة إلى استخدامميتفورمينكتدخل دوائي قبلزراعة الكلى، ونقترح أنه يمكن اعتباره اختبارا مع العلاجات المحتملة الأخرى.

أحد القيود التي تقلل من الجانب الانتقالي السريري لدراستنا هو عدم وجود كاملزراعة الكلىبعد NMP ، والذي يجب أن يكون الاتجاه لمزيد من البحث في هذا المجال ، وبالتالي ، يمكن اعتبار دراستنا خطوة نحو تجربة زرع.

كان هناك قيد آخر في دراستنا وهو أننا لم نقيس العلامات البولية للإصابة الحادة ، مثل جزيء إصابة الكلى 1. ومع ذلك ، قمنا بقياس مؤشرات الإصابة الكلوية ، مثل LDH و ASAT ، والتي أظهرت فقط آثارا مفيدة طفيفة لميتفورمينالعلاج. يجب أن تفهم الأبحاث المستقبلية هذه العلامات عند فحص آثارميتفورمينعلى IRI الكلى.

في الختام ، على الرغم من تواضعها ،ميتفورمينارتبط التكييف المسبق قبل NMP بانخفاض IRI ربما عن طريق حماية سلامة الكلى ، في حين أن ما بعد التكييف معميتفورمينارتبط مع انخفاض نخر الخلايا الأنبوبية والفراغ، فضلا عن تحسين توسع الجينات البطانية. الأهم من ذلك ، لم يلاحظ أي إشارات سلامة أو ضرر محتمل لا رجعة فيه عند التعرض للسمية في الجسم الحيميتفورمينتركيزات ، مما يشير إلى أنه يبدو من الآمن استخدام هذه التركيزات منميتفورمينأثناء تروية الماكينة. تشير دراستنا إلى أن كلا منميتفورمينالتكييف المسبق والتكييف اللاحق تحسين جودة الكلى الفئران والخنزير. ومع ذلك ، كانت هذه الآثار طفيفة ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانميتفورمينيمكن استخدامها كاستراتيجية وقائية أثناء تروية الآلة قبل زرع الكلى.

علاج أمراض الكلى:منتجات سيستانش

ملاحظة: عشبة طبية صينية تقليدية cistanche (المعروفة أيضا باسم "عشب التنين" و "الجينسنغ الصحراوي") ، تنمو فقط في الصحاري القاحلة والدافئة. باعتبارها واحدة من الأعشاب التسعة الخالدة ،سيستانش(cistanche tubulosa / cistanche deserticola / desertliving cistanche / cistanche salsa) محتويات تحتوي على مكونات فعالة غنية مثل echinacoside ، acteoside ، إجمالي جليكوسيدات الفينيل إيثانويد ، فلافونويد ، السكريات ، إلخ.سيستانشعشب مغذي ثمين ومواد غذائية لمناعة الناس والأعضاء الداخلية وخلايا الدماغ والخلايا العصبية ، إلخ. أكدت الدراسات الدوائية الحديثة الآثار التالية ل cistanche (فوائد cistanche): تحسين المناعة. تحسين الوظيفة الجنسية ووظائف الكلى. مكافحة التعب. مكافحة الشيخوخة. تحسين الذاكرة. مكافحة مرض باركنسون. مكافحة مرض الزهايمر. مضادات الأكسدة. سهولة الإمساك. مضاد للالتهابات. تعزيز نمو العظام ، وتبييض الجلد. حماية الكبد. الخ.

ميكرونيد مسحوق الفلافونويد النقي جزء

مرجع

1. أبيكاسيس، M.et أل.زراعة الكلىكعلاج أولي لأمراض الكلى في المرحلة النهائية: مؤسسة الكلى الذاتية / أمراض الكلى 0utcomes مبادرة الجودة (NKF / KD0QITM) المؤتمر. كلين. J.Am. Soc Nephrol.3,471-480 (2008).

2. Girlanda,R.Deceased التبرع بالأعضاء للزرع: التحديات والفرص. العالم J. زرع. 6, 451 (2016).

3. Moers,C.,Leuvenink, H.G.D.& Ploeg,R.J.Non-heart beat organ donation: overview and future perspectives. ترجمة. Int.20,567-575 (2007).

4. بونتيتشيلي ، C. إصابة نقص تروية الدم: بطل رئيسي فيزراعة الكلى. النفرول. الاتصال الهاتفي. 29,1134-1140 (2014).

5. Siedlecki ، A. ، الأيرلندية ، W.&Brennan ، DC وظيفة الكسب غير المشروع المتأخر فيزراعة الكلى. Am. J. زرع. 11,2279-2296 (2011).

6. مالك، M.&Nematbakhsh، M.Renal نقص التروية / إصابة التروية. من الفيزيولوجيا المرضية إلى العلاج.J. Ren. Inj. Prev.4,20-27 (2015).

7. كاردن ، D.L. وجرانجر ، D.N.Pathophysiology من إصابة نقص تروية الدم. ج. باثول. 190,255-266 (2000).

8. Zhao,H,Alam,A.,So0,A.P,George,A.J.T.& MA,D.Ischemia-reperfusion injury يقلل من بقاء الطعم الكلوي على المدى الطويل: الآلية وما بعدها. بالطب 28. 31-42 (2018).

9. سيديغ، أ.وآخرون. تعديل جدران الأوعية في الكلى الخنازير أثناء تروية الماكينة. J.Surg. Res. 191,455-462 (2014).

10. Maassen, H. et al Hydrogen Induced hypometabolism في الكلى الخنازير بحجم الإنسان. PLoS One 14 ، 1-12 (2019).

11. Venema.LH.et ال آثار الأكسجين أثناء تروية آلة انخفاض حرارة الجسم على المدى الطويل في نموذج خنزير للتبرع بالكلى بعد وفاة الدورة الدموية. زرع 103 ، 2057-2064 (2019).

12. رينا ، ج. ، هاردي ، دي جي وبيرسون ، إي آر آليات عملميتفورمين. Diabetologia 60 ، 1577-1585 (2017).

13. أوين ، M.R. ، دوران ، E.& Halestrap ، A.P.Complex 1 من الميتوكوندريا الجهاز التنفسي. Chain.614,607-614 (2000).

14. المير، M.-Y.et. ثنائي ميثيل بيغوانيد يمنع تنفس الخلايا عن طريق تأثير غير مباشر يستهدف مجمع السلسلة التنفسية I dimethybiauanide يمنع تمسن الخلايا عن طريق تأثير غير مباشر يستهدف مجمع السلسلة التنفسية I*.J. Biol. Chem.275,223-228 (2000).

15. دي برو. م.إ.، كايباف، ف. ولالاو، ج.د. الآثار الوقائية منميتفورمين. نيفرون 138,261-274 (2017).

16. محسن، A.A.et. مجمع الميتوكوندريا I تثبيط بواسطةميتفورمينيحد من إصابة التروية. ج. فارماكول. إكسب ثير. 369,282-290 (2019).

17. رورو ، J. ، Huupponen ، R. ، سانتي ، E.& كولو ، M.Effect من دون المزمنميتفورمينالعلاج على اختيار المغذيات الكبيرة في الفئران زوكر السمنة الهوائية. فارماكو / سموم. 72,300-303 (1993).

18. فان دن إيدن، م. م. وآخرون. تأثير موت الدماغ والتبرع بالكلى غير النابض بالقلب على وظائف الكلى والإصابة: تقييم في كلية الفئران المعزولة. إكسب سين. زرع. 1,85-95 (2003).

19. غراهام، جي جي وآخرون. الحرائك الدوائية السريرية لميتفورمين. Cin.Pharmacokinet 50, 81-98 (2011).

20. ريبوليدو، ر. أ. وآخرون. يؤدي الحث البطيء لموت الدماغ إلى انخفاض وظائف الكلى وزيادة موت الخلايا المبرمج الكبدي في الفئران.J. Transl. Med.14,1-12 (2016).

21. ديتريش ، س. وآخرون. تأثير التخزين البارد على إصابة نقص التروية الكلوية بعد زرع متبرع غير نابض للقلب. Nephron Exp. Nephrol. 96,97-102 (2004).

22. مينون ، ماجستير ، تشوانغ ، بي واي و هي ، سي جيه. حاجز الترشيح الكبيبي: المكونات والحديث المتبادل. Int. J. Nephrol. 2012,1-9 (2012).

23. فيريرا ، S.G.et al. الآثار التفاضلية لموت الدماغ على دوران الأوعية الدقيقة للفئران والتهاب الأمعاء: الإناث مقابل الذكور. التهاب 41,1488-1497 (2018). 24. سيماو ، ر. ر. وآخرون. الاختلافات بين الجنسين على الخصائص النسيجية للأعضاء الصلبة بعد موت الدماغ. Acta Cir. Bras.31,278-285 (2016).

25. بارك ، J.W.et al. الفرق المعتمد على الجنس في تأثيرميتفورمينعلى الوفيات الخاصة بسرطان القولون والمستقيم لمرضى سرطان القولون والمستقيم السكري. العالم J. Gastroenterol. 23, 5196-5205 (2017).

26. لالاو ، ج. د ، أرنوتس ، ب. ، شريف ، أ. و ديبرو ، م. إ.ميتفورمينوغيرها من العوامل المضادة لمرض السكري في مرضى الفشل الكلوي. الكلى Int.87,308-322 (2015).

27. يي ، ي. ، بيريز بولو ، جي آر ، أغيلار ، دي آند بيرنباوم ، ي. الآثار المحتملة للأدوية المضادة لمرض السكري على إصابة نقص تروية عضلة القلب. القرار الأساسي القلب. 106,925-952 (2011).

28. المسعودي ، س. إ. ، رونجن ، ج. أ. ، دي بوير ، ر. أ. وريكسن ، ن. ب. الآثار القلبية الوقائية منميتفورمين. كور. أوبين. ليبيدول. 22,445-453(2011).

29. كريميبور، م.زرغني، س.س.ميلاني، م.م.وثريا، ه.بري تعاملي معميتفورمينبالمقارنة مع ما بعد العلاج يقلل من الإصابات الناجمة عن نقص التروية الدماغية في الفئران. ثور. إيميرج. الصدمة6,115-121 (2018).

30. سيو ماير ، P.W. وآخرون. التنشيط المسبق ل AMPK بواسطةميتفورمينقد يخفف من تلف الخلايا الظهارية الناجم عن ischemia.Am الكلوي J. Physiol.Physiol.301 ، F1346-F1357 (2011).

31.Yin, M.et al.ميتفورمينيحسن وظيفة القلب في نموذج الفئران غير السكري من قصور القلب بعد MI. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 301,H459-H468 (2011). 32. Techiryan,G., Weil,B.R., Palka,B.A.& Canty, J.M.تأثير الفورمين داخل الشريان التاجي على حجم احتشاء عضلة القلب في الخنازير. حوالي القرار 123,986-995 (2018).

33. إي المسعودي، S.et ال. أثرميتفورمينعلى إصابة نقص التروية البطانية في البشر في الجسم الحي: دراسة عشوائية محتملة مفتوحة وعمياء نقطة النهاية. PLoS 0ne9, e96062 (2014).

34. المسعودي، س. وآخرون. تأثيرميتفورمينالعلاج المسبق على إصابة عضلة القلب أثناء جراحة مجازة الشريان التاجي في المرضى الذين لا يعانون من مرض السكري (MetCAB): تجربة مزدوجة التعمية ومعشاة ذات شواهد. لانسيت السكري Endocrinol.3.615-623 (2015).

35. بوسما، ر. أ. وآخرون. تأثيرميتفورمينوظيفة الكلى بعد التدخل التاجي الأولي عن طريق الجلد في المرضى الذين لا يعانون من مرض السكري الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب ST-elevation: بيانات من تجربة GIPS-III. القلب والأوعية الدموية. المخدرات ثير ، 29. 451-459 (2015).

36. ليكسيس ، C.P.H.et al. تأثيرميتفورمينعلى وظيفة البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب الحاد في المرضى الذين لا يعانون من مرض السكري: التجربة السريرية العشوائية GIPS-Il. JAMA 311, 1526-1535 (2014).

37. ويستركامب ، A.C.et al.ميتفورمينيحسن التكييف المسبق وظيفة الكبد الصفراوية ويقلل من الإصابة في نموذج الفئران من تروية الآلة المعيارية الحرارية وزرع تقويم العظام. زرع. https:/oi.org/https:/oi.org/10.1097/tp.00000000000003216.

38. تريغل ، سي آر ودينغ ، إتش.ميتفورمينليس مجرد دواء مضاد لسكر الدم ولكن له أيضا تأثيرات وقائية على بطانة الأوعية الدموية. Acta Physiol.219,138-151 (2017).

39. تشن ، H. ، لي ، J. ، يانغ ، 0. ، كونغ ، J. & لين ، G.Effect منميتفورمينعلى وظيفة الخلايا البطانية المقاومة للأنسولين. Oncol.Lett 9,1149-1153 (2015).

40. نفيسة ، أ. وآخرون ، الوظيفة البطانية والخلل الوظيفي: تأثيرميتفورمين. فارماكول. ثير. 192, 150-162 (2018).

41. Diamantis-Kandarakis ، E. ، Spina ، G. ، Kouli ، C & Migdalis ، I. زيادة مستويات endothelin-1 في النساء المصابات بتكيسميتفورمينtherapy.J. Cin.Endocrinol. Metab.86, 4666-4673 (2001).

42. ميغيل ، C.D. ، السرعة ، J.S. ، Kasztan ، M. ، جوهر ، E.Y.& بولوك ، M.Endothelin-1 والكلى. وجهات نظر جديدة ونتائج حديثة. كور ، أوبين. النفرول ، ارتفاع ضغط الدم. 25,35-41 (2017).

43. كويلهو، س. س. وآخرون. يسبب فرط التعبير عن البطانية البشرية-1 لمدة ثلاثة أشهر ارتفاع ضغط الدم وإصابة الأوعية الدموية والكلى. ارتفاع ضغط الدم 71 ، 208-216 (2018).

44. Ozturk,H.,Cetinkaya,A.,Duzcu,S.E., Tekce,B.K.& Ozturk,H.Carvacrol يخفف من الإعاقات النسيجية والوظيفية الناجمة عن نقص التروية الكلوية الثنائية / التروية في الفئران. بيوميد. فارماكوثر. 98,656-661 (2018).

45. Goligorsky ، MS ، Brodsky ، S.V. & Noiri ، أكسيد E.Nitric في الفشل الكلوي الحاد: NOS مقابل NOS. الكلى Int.61,855-861 (2002).

46. هاوزر ، IA. ، ريس ، R. ، Hausknecht ، B. ، Thüringer ، H.& Sterzel ، R.B.Expression من جزيئات التصاق الخلايا في أمراض الكلى الأولية ورفض allograft الكلوي. Nephrol ، Dial. Transplant. 12,1122-1131 (1997).

47. دي ياغر، J.et al. آثار العلاج على المدى القصير معميتفورمينعلى علامات الوظيفة البطانية والنشاط الالتهابي في داء السكري من النوع 2: تجربة خاضعة للسيطرة على الدواء الوهمي. ي. متدرب. Med.257,100-109 (2005).

48. Cook-Mils,J.M.Marchese, M,E, & Abdala-Valencia, H. جزيء التصاق الخلايا الوعائية-1 التعبير والإشارات أثناء المرض: التكرار بواسطة أنواع الأوكسيان التفاعلية ومضادات الأكسدة. مضاد للأكسدة. إشارة الأكسدة والاختزال.15,1607-1638 (2011).

49. نيمان ، C.U.et al ،. انخفاض حرارة الجسم العلاجي في المتبرعين بالأعضاء المتوفين ووظيفة تطعيم الكلى. N. Engl. J. Med.373,405-414 (2015).

50. شنويل، ب. وآخرون. آثار المعالجة المسبقة من قبل المتبرع مع الدوبامين على وظيفة الكسب غير المشروع بعدزراعة الكلىتجربة معشاة ذات شواهد.: JAMA302,1067-1075 (2009).