مسار Kynurenine - رابط جديد بين المناعة الفطرية والتكيفية في اعتلالات الغدد الصماء بالمناعة الذاتية ، الجزء 2

3.4. Kynurenines ومكونات الجهاز المناعي الفطري

IFN- وسيتوكينات Th1 الأخرى ، مثل IL -1 و TNF- و IL -2 ، قد تحفز نشاط IDO1 [138]. التعبير عن الإنزيمات الأخرى لـ KP - KMO و KYNU و 3- HAAO - يخضع أيضًا لسيطرة IFN- [139]. يمكن لـ APCs المهنية ، مثل DCs و monocytes و macrophages ، التعبير عن IDO1 بعد التعرض لـ IFN [61،75] ، وقد تعبر أيضًا عن إنزيمات أخرى لـ KP في هذه الظروف. في الواقع ، لقد ثبت أن جميع إنزيمات KP يتم التعبير عنها في البلاعم [140] وأن هذه الخلايا يمكنها إنتاج بعض الكينورينينات ، بما في ذلك AA و 3- HK و 3- HAA و PA و QUIN ، بعد التفعيل [141].

وقد لوحظ التعبير عن كوين في الخلايا الوحيدات المحيطية لمرضى الزهايمر [142]. علاوة على ذلك ، أنتجت زراعة الخلايا الوحيدة التي عولجت بـ IFN- واستكملت بـ TRP KYN و 3- HKYN ، وأنتجت العدلات KYN أيضًا [63]. وبالمثل ، تم إظهار التعبير عن إنزيمات KP في DCs المشتقة من الخلايا الوحيدة البشرية ، والتي كانت قادرة على التوسط في موت الخلايا المبرمج للخلايا Th بعد التحفيز باستخدام IFN- [143]. ماكلروي وآخرون. [144] أوضح أن نضج DC يؤدي إلى تكوين KYN و 3- HKYN و 3- HAA. إذا أخذنا معًا ، فإن الخلايا التي تنتمي إلى المناعة الفطرية ، وخاصة الخلايا APCs ، يمكن أن تسهم في تدهور TRP وتراكم الكينورينين - المستقلبات المشتقة من TRP في محيط الخلايا الأخرى في الجهاز المناعي.

لقد ثبت أن مستقلبات KYN ، على وجه الخصوص ، KYN نفسها ، تثبط نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية و APCs. لوغمان وآخرون. [145] أوضح أن KYN و 3- HKYN و 3- HAA أضعف الانجذاب الكيميائي للعدلات وقاموا بشكل مباشر بقمع هجرتهم عبر الظهارة الناجم عن UPEC. علاوة على ذلك ، فإن هدم TRP عبر KP يحلق تأثيرًا سلبيًا على قابلية الخلية للحياة. يعتبر تراكم المستقلبات المشتقة من TRP سامًا للخلايا القاتلة الطبيعية وخلايا TPH المشتقة من الخلايا الوحيدة -1 ويمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج [110،146]. يتم التوسط في هذه التأثيرات ، جزئيًا على الأقل ، عن طريق تنشيط KYN لـ AhR ، والذي يتم التعبير عنه في جميع الخلايا التي تنتمي إلى الجهاز المناعي الفطري.

مرض الزهايمر هو مرض عصبي شائع جدًا لدى كبار السن ، ويمكن أن يؤدي إلى عواقب سلبية مثل فقدان الذاكرة والتدهور المعرفي. في السنوات الأخيرة ، أظهرت المزيد والمزيد من الدراسات أن المناعة تلعب دورًا مهمًا في حدوث وتطور مرض الزهايمر.

أولاً ، تشارك المناعة بشكل مباشر في إزالة البروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر من الدماغ. في ظل الظروف العادية ، يعتمد تنظيف المخلفات بشكل أساسي على الجهاز الجليمفاوي. ومع ذلك ، في مرضى الزهايمر ، غالبًا ما تتعطل وظيفة الجهاز اللمفاوي ، لذلك يتم الاعتماد على الخلايا المناعية للتخلص من الأميلويد الزائد.

ثانيًا ، يمكن للمناعة أن تبطئ من تطور مرض الزهايمر عن طريق تقليل مستويات الالتهاب. الالتهاب هو أحد أسباب تقدم العديد من الأمراض العصبية ، ومرض الزهايمر ليس استثناءً. لقد وجدت الدراسات أن بعض مكونات الجهاز المناعي يمكن أن تمنع حدوث الاستجابات الالتهابية ، وبالتالي تقلل من أعراض المرض.

بالإضافة إلى ذلك ، تساعد المناعة أيضًا على تعزيز الذاكرة والقدرات المعرفية. تلعب الجزيئات المناعية أيضًا دورًا مهمًا في التواصل العصبي في الدماغ. أظهرت العديد من الدراسات أن وجود بعض الخلايا المناعية يمكن أن يسهل التفاعل بين الخلايا العصبية ، وبالتالي تحسين قدرة الدماغ على التعلم والتذكر.

بشكل عام ، تلعب المناعة دورًا مهمًا في تطور مرض الزهايمر. بالإضافة إلى الاستجابات الفسيولوجية ، تلعب المشاعر الإيجابية نفسيا أيضًا دورًا إيجابيًا في تقوية المناعة. للوقاية من مرض الزهايمر وعلاجه ، يجب أن نحافظ على صحة مناعية جيدة ، ونحافظ على موقف إيجابي وتفاؤل في قلوبنا ، لتقديم دعم أفضل لأجسامنا وأدمغتنا. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى تحسين المناعة. يمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير ، لأن Cistanche غني بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين C ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تزيل الجذور الحرة وتقلل من الإجهاد التأكسدي. تحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

يمكن أن تحفز KYN على إنتاج IDO1 داخل الخلايا من خلال حلقة التغذية الراجعة الإيجابية ، على سبيل المثال ، يمكن لـ KYN إشراك AhR في العصارة الخلوية في البلدان النامية ، وقد أدى تفاعل KYN-AhR إلى تضخيم تعبير IDO1 [87] ، مع قمع متزامن للتحفيز والتعاون. - تحفيز التعبير عن الجزيئات في البلدان النامية ، وكذلك تعزيز إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهابات بواسطة هذه الخلايا [147]. وبالمثل ، تم العثور على KYNA أيضًا لتنشيط AhR ، ولكن بشكل مختلف عن KYN. أدى تفاعل KYNA / AhR إلى إنتاج IL proinflammatory -6 [148]. ومع ذلك ، فإن KYNA هو أيضًا يجند للمستقبل المقترن بالبروتين G 35 (GPR35) ، والذي يتم التعبير عنه في حيدات الإنسان ، العدلات ، DC ، الحمضات ، الخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا التائية. يقلل التفاعل KYNA-GPR35 الاستجابة الالتهابية في الخلايا الوحيدة والضامة التي يسببها التحفيز مع LPS ويتحكم في إطلاق السيتوكينات في الخلايا القاتلة الطبيعية [149].

باختصار ، يبدو أن تنشيط IDO 1- بوساطة KP في خلايا المناعة الفطرية يمكن أن يساهم بشكل مفيد في الحد من الاستجابة الالتهابية المفرطة ، وحماية الأنسجة المحلية من التلف الناتج عن الالتهاب.

3.5 IDO1 و KYN Pathway Metabolites ومكونات نظام المناعة التكيفي 3.5.1. مجموعات الخلايا التائية

تنقسم الخلايا التائية إلى نوعين رئيسيين: الخلايا التائية السامة للخلايا والخلايا التائية المساعدة. الخلايا التائية التي تعبر عن جزيء CD4 (خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية) هي خلايا T (Th) مساعدة ، في حين أن الخلايا التائية التي تعبر عن جزيء CD8 (خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية) هي خلايا تائية سامة للخلايا ، والتي يمكنها تدمير الخلايا الخبيثة والمصابة والشيخوخة بشكل مباشر [ 150]. تعتبر الخلايا ضرورية للاستجابات المناعية أثناء دفاع المضيف ضد مسببات الأمراض الضارة ، ولكن يمكنها أيضًا أن تلعب دورًا مهمًا كمحرك للأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية [151]. حاليًا ، يمكن تقسيم الخلايا Th إلى عدة مجموعات سكانية فرعية: Th1 ، Th2 ، Th17 ، Th22 ، Th9 ، الخلايا التائية المساعدة الجرابية (Tfh) ، والخلايا Tregs ، اعتمادًا على ملف تعريف السيتوكينات التي تنتجها [150،151]. يعتمد تمايز كل مجموعة فرعية على التعبير عن عوامل النسخ المحددة: T-bet للخلايا Th1 ، وبروتين ربط GATA 3 (GATA3) للخلايا Th2 ، ومستقبلات اليتيم المرتبطة بمستقبلات حمض الريتينويك (ROR t) ، AhR لخلايا Th17 و Th22 ، ورم الغدد الليمفاوية للخلايا البائية -6 (Bcl -6) لخلايا Tfh ، و Foxp3 لخلايا Tregs [152]. يتم تعريف مجموعات الخلايا الفرعية من خلال السيتوكينات التوقيعية التي يعبرون عنها ووظائف المستجيب المتخصصة الخاصة بهم.

يتم تحديد خلايا Th1 من خلال إنتاجها لـ IL -2 و IFN- ، ولكنها تنتج أيضًا العديد من السيتوكينات ، بما في ذلك TNF- و lymphotoxin و GM-CSF. خلايا Th1 فعالة بشكل خاص في تنشيط آليات مبيدات الميكروبات البلاعم ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا. هم متورطون في الالتهاب الخلوي وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر [150،152].

تشتهر خلايا Th2 بإنتاج IL -4 و IL -5 و IL -13 ، بالإضافة إلى IL -9 و IL -10. تلعب هذه الخلايا دورًا في القضاء على الطفيليات خارج الخلية وتتسبب في الحساسية والأمراض التأتبية [150،153]. هم مسؤولون بشكل أساسي عن المناعة الخلطية عن طريق تنشيط الخلايا البائية ، والخلايا البدينة ، وإنتاج الغلوبولين المناعي E. وقد ثبت أن تعبير IL -4 في الجسم الحي يمكن أن يحمي الخلايا البائية النشطة من موت الخلايا المبرمج ، ويعزز بقائها على قيد الحياة ، والحث على تنشيط الخلايا البائية ذاتية التفعيل [154]. من ناحية أخرى ، يمكن أن تتوسط السيتوكينات Th2 في الحماية ضد 1- الالتهاب المعتمد أو قد تمنع تطور Th1 / Th17 بشكل مباشر عبر IL -4 / IL -13 ، على التوالي [150].

تعد خلايا Th17 المصدر الرئيسي لـ IL -17 A (يشار إليها عمومًا باسم IL -17) و IL -17 F ، على الرغم من أن الخلايا الأخرى ، بما في ذلك الخلايا NK والضامة ، تم عرضها أيضًا للتعبير عن إيل -17. تشتمل عائلة السيتوكينات IL -17 على عدة مركبات تشارك في حماية الأسطح المخاطية ضد مسببات الأمراض خارج الخلية. يوجد حاليًا ستة أفراد معروفين من عائلة IL -17 ، تم تمييزهم بأحرف من A إلى F [155]. تورط IL -17 A و IL -17 F في مجموعة واسعة من الأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية - بعد الارتباط بمستقبلاتها - IL -17 RA و IL -17 RC ، يمكن أن تحفز كلتا السيتوكينات على إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، مثل IL -6 و IL -1 و IL -8 و TNF- و chemokine CXCL1 ، مما يؤدي إلى التهاب الأنسجة وتجنيد العدلات والتفعيل من الخلايا المناعية الفطرية وتعزيز وظائف الخلايا البائية [156]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن إشارات IL -17 تحفز إطلاق وسطاء التهابات أخرى ، مثل جزيء الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM -1) ، والبروستاغلاندين E2 ، والبروتينات المعدنية المصفوفة ، والتي قد تبدأ العديد من حلقات ردود الفعل الإيجابية التي تزيد بشكل أكبر يسبب إفراز إيلل -17 التهابًا مزمنًا وتلف الأنسجة [157]. بالإضافة إلى IL -17 ، يمكن لخلايا Th17 أيضًا أن تفرز IL -21 و IL -22 و IL -25 و IL -26 (في البشر) ؛ ومع ذلك ، فإن غالبية الوظائف المسببة للأمراض لخلايا Th17 قد ارتبطت بإفراز IL -17 [158]. نظرًا للدور المهم لـ IL -17 A و IL -17 F في إحداث التهاب الأنسجة ، فقد ثبت أن خلايا Th17 تلعب دورًا مهمًا في التسبب في مسببات العديد من أمراض المناعة الذاتية ، والتي تم اعتبار Th1 فيها في الأصل عامل مهيمن. تعتمد وظيفة Th17 على مجموعات السيتوكينات المعبر عنها في البيئة المحلية ، ويتم تنظيم تمايز هذه الخلايا عن طريق عامل النسخ الخلوي المعقد ، والذي قد ينتج عنه وظائف مرضية ووقائية لهذه الخلايا في الأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية.

لقد تم إثبات أن خلايا Th17 يمكنها إنتاج سيتوكين IL المضاد للالتهابات -10 عندما يتم تحفيزها باستخدام IFN- أو IFN- [159]. على العكس من ذلك ، فقد تبين أن IL -23 يقلل من تعبير IL -10 في تطوير خلايا Th17 ، مما يؤدي إلى تحفيز مجموعة فرعية من Th17 المسببة للالتهابات والتي قد تنتج IL -17 [160]. علاوة على ذلك ، تُظهر خلايا Th17 مرونة عالية - يمكنها التمايز إلى مجموعات فرعية أخرى من الخلايا التائية في إعدادات مختلفة ، على سبيل المثال ، يمكن تحويل خلايا Th17 الناضجة بواسطة IL -6 إلى خلايا Th1 تنتج IFN- [161].

يلعب تريجس دورًا حاسمًا في تحمل المناعة والسيطرة على المناعة الذاتية [162]. تعبر Tregs عن عامل نسخ التوقيع - Foxp3 - المهم في تطويرها وتمايزها ووظائفها التنظيمية [163]. تتضمن مجموعات Foxp3 التي تعبر عن Treg كلاً من Tregs التي تحدث بشكل طبيعي (nTregs) المتولدة في الغدة الصعترية والمستحثة عن طريق النضج بعد الغدة الصعترية Tregs (iTregs) ، والتي يمكن أن تتمايز أيضًا إلى خلايا Foxp3 plus (Th3) وخلايا Foxp3− ، والتي تسمى أيضًا Tr1 [164] . يحدث تمايز Th3 بشكل رئيسي بعد تناول مستضدات خارجية عن طريق الفم ، وتساعد هذه الخلايا على إفراز IgA عن طريق إطلاق TGF- وإظهار خصائص قمعية حول خلايا Th1 و Th2 [165]. تلعب خلايا Tr1 ، كونها مصدرًا مهيمنًا لـ IL -10 في جهاز المناعة ، دورًا مهمًا في تثبيط المناعة الذاتية والالتهابات [166]. يتم التوسط في التأثيرات المثبطة للمناعة لـ IL -10 من خلال تأثيرها على تقليل تنظيم التعبير عن MHC-II والجزيئات التنشيطية المشتركة: CD80 و CD 86 و CD28 على ناقلات الخلايا المُقدّمة ، والتخفيف من تنشيط الخلايا البدينة والضامة وكذلك الحد من إطلاق السيتوكينات المنشطة للالتهابات [167].

يتم إنتاج TGF- بواسطة خلايا nTreg و Th3 ؛ ومع ذلك ، فإن العديد من الخلايا المناعية وغير المناعية قد تصنع هذا السيتوكين. TGF- ضروري لتوليد iTregs لأن تحريض تعبير Foxp3 مدفوعًا بـ TGF- يحول الخلايا التائية الساذجة إلى خلايا Tregs. تلعب هذه التغذية الراجعة الإيجابية بين TGF- و Foxp3 دورًا أساسيًا في الحفاظ على التسامح المحيطي والحفاظ على Tregs [168]. في الجسم الحي ، أظهر Tregs المنتجة لـ TGF أنها تثبط استجابات الخلايا التائية المناعية الذاتية ، وتثبط إنتاج IL -17 ، وتعزز التعبير عن Foxp3 في الخلايا Th [169].

في الوقت الحاضر ، يتم التعرف على Tregs كمنظم مناعي مهم في العديد من الأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية ، والعلاجات الخلوية باستخدام هذه الخلايا تخضع حاليًا لتجارب إكلينيكية لعلاج هذه الأمراض [170171]. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن بعض السيتوكينات التي تنتجها Tregs ، بما في ذلك IL -10 و TGF- ، قد لا يكون لها دائمًا إمكانات مضادة للالتهابات ، وفي ظل ظروف معينة ، يمكنها تعزيز وظيفة ونشاط الخلايا المسببة للأمراض . لقد ثبت أن IL -10 يمكن أن ينشط الخلايا البائية ، ويزيد من وظيفتها مثل الخلايا APCs ويقود نضج الخلايا البائية إلى خلايا البلازما [172]. يرتبط TGF- أيضًا بالعديد من التأثيرات المسببة للالتهابات ، مثل تطوير IL -17- خلايا Th17 ، والتي تعزز الالتهاب [158]. TGF- يمكن أن يولد IL -9- الخلايا Th التي تعزز علم أمراض الأنسجة. يعمل كل من TGF- و IL -10 على تعزيز بقاء الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى زيادة إنتاجها من IL -17 و IFN- [173،174]. يبدو أن هذه الظاهرة هي على الأرجح آلية يحافظ بها الجهاز المناعي على توازنه.

3.5.2. خلايا IDO1 و Kynurenines و T.

كما تم تقديمه أعلاه ، أدى تحريض IDO1 في الخلايا التي تنتمي إلى المناعة الفطرية إلى استنفاد TRP وتوليد KYN ومستقلباته (الشكل 2) ، والتي تعد المنظمين المهمين للمناعة التكيفية [25] ، مما يساهم في المدى الطويل - التحمل المناعي الدائم من خلال عدة آليات متميزة (الشكل 3).

تفترض إحدى النظريات السابقة أن انهيار TRP يمنع تكاثر الخلايا التائية عن طريق تقليل كبير لمورد هذا الحمض الأميني في البيئات الدقيقة للأنسجة المحلية. تم افتراض أن الخلايا التائية التي تعاني من نقص TRP لا يمكنها تصنيع بروتينات كافية للتكاثر بعد عرض المستضد بواسطة APCs [175]. ينشط استنفاد TRP المعتمد على IDO 1- مستشعر الأحماض الأمينية — GCN2K في CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية [176] —التي تتحكم في برامج النسخ والترجمة التي تقارن نمو الخلايا بتوافر الأحماض الأمينية [177]. من خلال تنشيط GCN2K ، يمكن لـ IDO1 تقليل تنظيم الإنزيمات المشاركة في تخليق الأحماض الدهنية في خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية [176]. يتم تنظيم تصنيع الأحماض الدهنية عند تنشيط الخلايا التائية وهو ضروري لمنع موت الخلايا المتكاثرة [178].

وهكذا ، فإن التنشيط المعتمد لـ IDO 1- لـ GCN2K وتقليل تخليق الأحماض الدهنية يضعف تكاثر الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى التمايز في سلالات الخلايا المستجيبة. فالارينو وآخرون. [81] أثبت أن كلاً من استنفاد TRP ومزيج من نواتج TRP الرئيسية: KYN و 3- HKYN و 3- HAA يمكن أن تحفز تنظيمًا سفليًا معتمدًا على GCN2K لزيتا معقد مستقبل الخلايا التائية (TCR) -سلسلة في خلايا CD8 plus T ، مما أدى إلى ضعف وظيفة المستجيب السام للخلايا لهذه الخلايا. بينما تم تحويل الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى CD 25- في هذه الظروف إلى النمط الظاهري Treg من خلال عملية تتطلب GCN2K ، وانخفاض إنتاج IL -2 وزيادة IL -10 و TGF- . لا يعمل تجويع TRP عبر IDO1 فقط عن طريق تثبيط TCR ، ولكن بالتزامن مع تحريض Fas ، يتوسط إيقاف دورة الخلية في منتصف المرحلة G1 مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية ، والحساسية النسيلية ، وتثبيط استجابات الخلايا التائية الخاصة بالمستضد [ 56].

الدراسة الأحدث لـ Eleftheriadis et al. [179] أظهر أن IDO1 ، من خلال تنشيط GCN2K ، يقلل من تنظيم مستويات سلسلة زيتا المركب TCR و cMyc ، مما يؤدي إلى تقليل الإنزيمات الرئيسية المشاركة في تحلل الجلوتامين الهوائي وتحلل الجلوتامين ، وهي ضرورية لتكاثر الخلايا التائية النشطة بسرعة. استخدمت الدراسة المشار إليها نظامًا خالٍ من الخلايا APCs خالية من KKYN من الخلايا التائية المعزولة والمنشطة ، وأظهر المؤلفون أن التنشيط المباشر لـ GCN2K بواسطة TRP كافٍ لتثبيط تكاثر الخلايا التائية وأن هذا قد يكون آلية خلوية جوهرية لـ السيطرة على الانتشار. علاوة على ذلك ، 3- لقد ثبت أن HAA يسبب تثبيط المناعة عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج في الخلايا التائية من خلال استنفاد الجلوتاثيون [80]. هاياشي وآخرون. [180] حدد آلية أخرى محتملة 3- لعمل HAA ، والتي تتضمن تثبيط 3- إشارات بروتين كيناز المعتمد على الفوسفوينوزيتيد في الخلايا التائية ، مما أدى إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية.

في غالبية الدراسات المشار إليها ، تم تقييم الخصائص المثبطة للمناعة لـ IDO1 في وسط ثقافة خالية من الأحماض الدهنية. ومع ذلك ، عند إضافة الأحماض الدهنية الحرة إلى مزارع الخلايا ، زاد IDO1 من أكسدة الأحماض الدهنية الحرة وعلى الرغم من أنه شجع تمايز Tregs ، إلا أنه لم يحفز موت الخلايا المبرمج أو منع تكاثر الخلايا CD4 + T [181]. على الرغم من أن IDO1 يقلل من تحلل الجلوتامين وتحلل الجلوتامين عن طريق تنشيط GCN2K ، إلا أنه قد يزيد من أكسدة الأحماض الدهنية الحرة عن طريق تنشيط AhR ، مما يوفر الطاقة اللازمة لبقاء الخلايا التائية CD4 وتكاثرها [182]. وبالتالي ، على عكس الفرضية السابقة بأن المسارات الوسيطة لـ IDO 1- تثبط وظيفة خلايا CD4 بالإضافة إلى T عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج ، وتثبيط الانتشار ، وتعزيز التمايز نحو النمط الظاهري للخلية التائية التنظيمية ، كشفت البيانات الأحدث أنه في البيئة العادية ، يحتوي على أحماض دهنية ، لا يمكن أن يُعزى التأثير المثبط للمناعة لـ IDO1 إلى انخفاض تكاثر الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى البقاء على قيد الحياة.

توازن خلايا IDO1 و Kynurenines و Th1 / Th2

أظهرت البيانات التجريبية أن IDO1 له خصائص مهمة في تثبيط المناعة تشارك في التحمل المناعي وتنظيم Th1 / Th2. تسبب التعبير عن IDO1 في البلدان النامية في قمع تكاثر الخلايا التائية البشرية ، وخلق امتياز مناعي محلي [75]. يعمل نشاط IDO1 في pDCs على منع توسع الخلايا الساذجة CD4 plus و CD8 plus T ، وتوليد الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) وخلايا Th1 ، مع تأثير أقل على خلايا Th2 [80]. لوحظت آلية مماثلة بخصوص IDO 1- للتعبير عن الحمضات البشرية ، والتي تثبط بشكل تفضيلي خلايا Th1 لكنها تعزز خلايا Th2 [62]. علاوة على ذلك ، ظهر انخفاض في إنتاج السيتوكينات Th1 وزيادة في مستويات Th2 في خلايا الطحال الفأري بعد التثبيط الدوائي لـ IDO1 [183]. تشير هذه النتائج إلى أن الحث التفضيلي لموت الخلايا المبرمج في خلايا Th1 ، ولكن ليس في خلايا Th2 ، كان بسبب زيادة قابلية خلايا Th1 لإنتاج KYN الذي يسببه IDO 1- أو تكوين مستقلبات المصب لـ KP [184].

ومع ذلك ، في الجسم الحي ، قدمت الدراسات التي أجريت على الربو الناجم عن البيض في الفئران نتائج متناقضة. أظهرت الحيوانات التي تعاني من نقص IDO 1- استجابات أضعف من Th2 مقارنةً بالضوابط ، عندما كانت المنافسات مع مستضد مستنشق ومستويات مصل الدم من IgE النوعي للمستضد أقل ، مما يشير إلى أن نقص IDO 1- يحمي من الربو الناجم عن البيضاوي [ 185]. بينما ، في نموذج فأري آخر للربو باستخدام نفس التحسس ، أدى تحريض تعبير IDO1 إلى تثبيط 2- الربو المحرض [186]. تم إجراء التفسير الشامل لهذه التأثيرات المتناقضة بواسطة MacKenzie et al. [187] ، الذي وجد أنه أثناء عرض المستضدات ومسببات الأمراض بواسطة DC للخلايا التائية ، تتحول الخلايا الساذجة إلى مجموعات فرعية Th1 ، ويخلق إنتاج INF بيئة مكروية سائدة من Th1 ، مما يثبط تمايز Th2. نظرًا لأن IFN- يحث DCs على التعبير عن IDO1 ، فإن انخفاض مستوى TRP ، المرتبط بزيادة في kynurenines ، يتسبب في موت الخلايا المبرمج للخلايا Th1 والبقاء على قيد الحياة من خلايا Th2 ، وهو بمثابة حلقة تنظيمية للحد من استجابات خلايا Th1 المفرطة النشاط.

تشير الدلائل الحديثة إلى أن الخصائص المناعية لـ IDO1 ترجع إلى حد كبير إلى تراكم نواتج KYN بالتزامن مع استنفاد TRP [32]. لقد ثبت أن مركبات الهدم KP هي وسطاء بيولوجيون مهمون في تنظيم وظيفة الخلايا Th1 و Th2 ، على الرغم من أن خلايا Th2 أقل حساسية لمستقلبات TRP [188]. أظهرت إضافة مستقلبات KYN الخارجية KYN و 3- HAA و QA و 3- HKYN و PA إلى ثقافات الخلايا التائية أن المركبات يمكن أن تمنع الانتشار وتحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية النشطة عند مستويات TRP ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية أكثر من تقترح نظرية "استنفاد TRP" السابقة [59.110.183.189]. تسبب HAA و QUIN في موت الخلايا المبرمج الانتقائي في المختبر من الفئران Th1 ولكن ليس خلايا Th2. لوحظت هذه العملية بتركيزات منخفضة نسبيًا من هذه الكينورينات ، ولم تتطلب تفاعلات ليجند Fas / Fas ، وارتبطت بتنشيط كاسباس -8 وإطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا [80]. أوريهارا وآخرون [190] أظهر أن QUIN كان قادرًا على تقليل إنتاج السيتوكينات Th1 ، وتدفق Ca2 بالإضافة إلى انتشار ، وبقاء هذه الخلايا 1- المشابهة من خلال زيادة تحريض موت الخلية ، في حين تم تجنب 2- مثل الخلايا ، مما يؤدي إلى زيادة 2- مثل الهيمنة. معًا ، يبدو أن تحول توازن Th1 / Th2 لصالح بقاء خلايا Th2 الناجم عن تنشيط KP يحد من التنشيط غير المنضبط للمناعة التكيفية.

يجب التأكيد على أن التأثيرات الموصوفة لمستقلبات KP على قوة وحيوية خلايا الجهاز المناعي التكيفي يمكن التوسط فيها جزئيًا بواسطة AhR ، والذي يتم التعبير عنه بشكل خاطئ في أنواع فرعية معينة من الخلايا التائية ، مثل الخلايا الساذجة Th و Th17 و Treg ، بينما تفشل خلايا Th1 المتمايزة تمامًا في تنظيم AhR بعد التنشيط ولا يمكن تعديلها مباشرةً بواسطة ربط AhR [191]. يقوم AhR المنشط بقمع الاستجابات المناعية في ظل الظروف العادية ، في حين أن زيادة نشاط AhR يعزز هذه الاستجابات [192]. ومع ذلك ، فإن نتائج الدراسات التي تبحث في دور AhR في تعديل الاستجابة المناعية متباينة في بعض الأحيان. يختلف تنشيط AhR بواسطة السموم البيئية عن ذلك الذي يُلاحظ بعد التحفيز باستخدام روابطه الطبيعية ، على سبيل المثال ، تبين أن تنشيط AhR للخلايا التائية بواسطة الديوكسين يثبط المناعة عن طريق توليد Tregs ، في حين أنه أدى إلى تفاقم المناعة بعد التنشيط بواسطة {{5} } formylindolo [3 ، 2- ب] كاربازول (FICZ) ، ليجند داخلي المنشأ مشتق من TRP [193].

بالاتفاق مع هذه النظرية ، Ambrosio et al. [194] وجد أن علاج الديوكسين لعدوى المثقبية الكروزية في الفئران أدى إلى زيادة موت الخلايا التائية المنشطة وعدد مرتفع من خلايا Tregs التي تنتج TGF-. كان يجند AhR الضعيف - 3- HKYN - قادرًا أيضًا على تحفيز Tregs وتحسين النسبة غير المتوازنة بين الخلايا التائية المنشطة و Tregs أثناء المرحلة المزمنة من العدوى ، ولكنه فعال جزئيًا فقط في السيطرة على الطفيليات في الدم وغير قادر على للقضاء عليه. علاوة على ذلك ، لوحظ أيضًا تأثير سلبي لتنشيط AhR قوي على تطوير ذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. تقييد ربط AhR تمايز الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الذاكرة ، ربما عن طريق التنظيم غير المباشر المعتمد على AhR للـ DCs ، على غرار ما لوحظ مع خلايا Th1 [193].

IDO1 و Kynurenines و Tregs / Th17 Cells Balance

يساهم IDO1 في تنظيم المناعة من خلال مساعدة وظيفة المستجيب Tregs. في الفئران pDCs المعالجة بـ TGF- ، يمكن لـ IDO1 إنشاء إشارات للتسامح المناعي على المدى الطويل عن طريق تحويل CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية إلى Foxp3 بالإضافة إلى Tregs المثبطة للمناعة [81،195] ، والتي بدورها يمكن أن تحفز تعبير IDO1 في pDCs والعدلات [83]. اكتسبت Tregs غير النشطة وظيفيًا نشاطًا مثبطًا قويًا عند زراعتها بشكل مشترك مع IDO 1- الذي يعبر عن pDCs. تجدر الإشارة إلى أن pDCs IDO 1- المختصة تمنع استجابة الخلايا التائية المستجيبة وتعزز تمايز Tregs فقط عندما تحفز الظروف أو العلاجات المحلية pDCs على التعبير عن IDO1 وأن ​​إشارات GCN2K كانت أيضًا محورية لتنشيط Tregs. علاوة على ذلك ، كانت هذه العملية المعتمدة على IDO1 / GCN2K لتنشيط Tregs مقيدة بـ MHC وتم منعها بواسطة حصار CTLA4 [196]. ترتبط مستقبلات B7 على DCs الإيجابية لـ IDO 1- بـ CTLA4 على Tregs مما يتسبب في تكاثرها ، كما أن الحصار المفروض على محور CTLA4 / B7 يضر بالنشاط الأنزيمي IDO1 وتنشيط Tregs ، مما يشير إلى أن CTLA4 بالإضافة إلى Tregs يربط B7 على pDCs للحفاظ على نشاط IDO1 في pDCs [84]. تم تنشيط Tregs بواسطة تعبير IDO1 PD-L1 و PD-L2 المنظم بشكل ملحوظ على DCs المستهدفة ، وقد تم إلغاء قدرة Tregs على قمع تكاثر الخلايا التائية بواسطة الأجسام المضادة ضد مسار PD -1 / PD-L ولكنها لم تكن معتمدة على IL -2 أو IL -10 أو TGF- [196].

لذلك ، فإن نشاط IDO1 في pDCs يعزز تمايز de novo Treg عن السلائف الساذجة CD4 بالإضافة إلى السلائف ، وحدثت نفس النتائج عندما تمت زراعة السلائف الساذجة CD4 بالإضافة إلى وسط منخفض TRP / عالي kynurenines ، مما يشير بشكل مباشر إلى هدم TRP في توليد Tregs [81]. علاوة على ذلك ، تم إظهار تعبير IDO1 لمنع تحويل خلايا Tregs إلى خلايا Th17 عن طريق تنشيط مسار GCN2K وقمع إنتاج IL -6 في pDCs [82]. بهذه الطريقة ، لا يقوم IDO1 بقمع الخلايا التائية للمستجيب بشكل مباشر فحسب ، بل قد يؤثر أيضًا بشكل غير مباشر على نشاط مثبط Tregs المتعلق بخلايا Th1 أو Th2 أو Th17. ومع ذلك ، يبدو أن تثبيط استجابة / تكاثر الخلايا التائية يعتمد على البيئة المكروية ، حيث تم التعرف على تعرض Tregs للالتهاب IL {13}} لتحويل الخلايا Tregs الناضجة إلى النمط الظاهري الذي يستدعي خلايا Th17 [197]. بدوره ، KYN الناتج عن تنشيط IDO1 المعزز في حد ذاته تعبير IDO1 من خلال عمل ناهض على AhR في DCs [77،78،198] ، مما خلق حلقة إيجابية معززة بوساطة IDO في هذه الخلايا. تم الإبلاغ عن تنشيط Ligand لـ AhR على كل من الخلايا التائية و pDCs للمساهمة في تطوير Tregs وقمع Th17 [199،200] ؛ ومع ذلك ، فقد ثبت أيضًا تنشيط IDO1 في DCs [198] ، مما يشير إلى وجود حلقة أمامية في تنشيط AhR الناجم عن KYN. تمشيا مع ذلك ، تم إثبات الدور الوقائي لتنشيط IDO1 في التهاب الدماغ والنخاع المناعي التجريبي (EAE) في الجرذان [201] ، وأدى التعبير عن IDO1 في البلدان النامية الناجم عن تناول الإستروجين إلى موت الخلايا المبرمج المصاحب لخلية T المرتبطة بقمع EAE وانخفاض معدل الانتكاسات أثناء الحمل [202]. في المقابل ، أدى الانسداد الدوائي لـ IDO1 إلى زيادة استجابات Th1 و Th17 ، وانخفاض استجابات Treg ، وتفاقم EAE بشكل عام [203].

تم تحديد KYNA أيضًا على أنها ناهض قوي لـ AhR [148] ، ومع ذلك ، كانت الدراسات التي توضح التأثير المحتمل بوساطة AhR لـ KYNA على تعديل محور Treg / Th17 غير متوفرة. بينما ، تم الإبلاغ عن KYNA لتقليل تعبير IL -17 في الخلايا التائية المنشطة واستنفاد خلايا Th17 بطريقة أخرى - من خلال العمل على مستقبلات G-protein-coupled 25 (GPR35) على DC ، مما يتسبب في قمع IL الخاصة بهم -23 إنتاج [204]. بغض النظر ، فإن الدراسة الأخيرة لـ Engin et al. [205] أظهر أن تراكم KYNA ، بسبب الإفراط في التعبير عن IDO1 بواسطة تنشيط AhR ، يحفز مسار إشارات AhR / IL -6 / STAT3 والتمايز بين CD4 والخلايا التائية الساذجة تجاه خلايا Th17. في حين أنه يثبط تريجس ، مما يؤدي إلى اختلال توازن Treg / Th17 وعاصفة خلوية ، مما يتسبب في عواقب مميتة لعدوى SARS-CoV -2. تشير هذه النتيجة الجديدة إلى أن KYNA قد تلعب دورًا معاكسًا لـ KYN في تعديل توازن محور Treg / Th17. يتماشى هذا مع الملاحظة السابقة بأن IDO1 يلعب دورًا حيويًا في تحويل خلايا Tregs إلى خلايا Th17 عن طريق منع إنتاج IL -6 ، وهو أمر ضروري لهذا التحويل. تم وصف النمط الظاهري لـ Tregs المعاد برمجتها بعد حظر IDO 1- على أنه يشبه "خلايا T-helper متعددة الوظائف" ، حيث تشارك في التعبير عن السيتوكينات المختلفة ، مثل IL -2 ، IL -17 ، IL {{ 29}} و TNF- [206].

لقد ثبت أن مستقلب KYN آخر في اتجاه التيار - 3- HAA - يقلل من استجابات Th1 و Th17 ويرفع استجابة Treg ، جزئيًا من خلال العمل غير المباشر لـ DCs. أدى استخدام هذا المركب إلى تحسين EAE في الفئران [203]. خفضت البلدان النامية التي تمت معالجتها بـ 3- HAA في المختبر إنتاج IL -6 وزيادة التعبير عن TGF-. علاوة على ذلك ، عندما تمت زراعة 3- DCs المعالجة بـ HAA مع خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة ، تم تحفيز توليد خلايا Tregs [203]. أوضحت هذه النتائج أن IDO1 ، من خلال إنشاء 3- HAA ، يمكنه تحسين تعبير TGF في DC وتعزيز تمايز Tregs. علاوة على ذلك ، أظهر العلاج بحمض أنثرانيليك N- (3،4 ، -dimethoxy cinnamoyl) ، وهو مشتق فعال عن طريق الفم من 3- HAA التناظري (ترانيلاست) ، تأثيرًا قمعيًا في EAE ، مع حدوث انتكاسات أقل وأقل حدة في الحيوانات المعالجة [207].

وبالمثل ، كان حمض السينابارينيك ، وهو مستقلب KYN داخلي المنشأ أقل شهرة ، قادرًا على الحماية ضد EAE عن طريق تعزيز Tregs على حساب Th17 [208].

باختصار ، يؤثر كل من KYN ومستقلباته النهائية على توازن نظام Th17 / Tregs ، مما يؤدي إلى تحويل هذا التوازن لصالح Tregs المثبطة للمناعة.

3.6 Kynurenines و IL -2 التشوير

تعد خلايا الذاكرة CD4 + T ضرورية لضمان حماية مناعية طويلة الأمد ، ويرتبط استنفادها بالالتهاب المستمر. يعتمد بقاء خلايا الذاكرة CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية على الإشارات التي توفرها السيتوكينات ذات مستقبلات السلسلة ، مثل IL -2 [209]. أظهر Dagenais-Lussier وزملاؤه [210] أن زيادة إنتاج KYN ترتبط بإشارات IL -2 المعيبة في الذاكرة CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج بوساطة Fas. إن معالجة خلايا الذاكرة CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية بالتركيز الفسيولوجي لـ KYN (5 ميكرومتر) في المختبر تمنع إشارات IL -2 من خلال الآلية المتعلقة بإنتاج ROS [210].

إجمالاً ، تشير البيانات المقدمة هنا إلى أن تنشيط IDO1 يمكن أن يحول وظيفة APCs وتحويل وظيفة الخلايا التائية المحلية من وظيفة مناعية إلى وظيفة تحمّل. ومع ذلك ، يمكن أن تبدأ إنزيمات KP في اتجاه مجرى IDO1 أيضًا في تكوين التحمل بواسطة البلدان النامية بشكل مستقل عن الحرمان من TRP. قد يكون إنتاج نظير الكينورينين إحدى الآليات التي تستخدمها الخلايا المختصة في IDO 1- لتحويل DCs التي تفتقر إلى هذا الإنزيم الوظيفي إلى نمط ظاهري مُتحمل داخل بيئة غنية بـ IFN - - [211]. من ناحية أخرى ، حددت بعض الدراسات خلايا IDO المحددة 1- CD4 plus و CD8 plus T في كل من الأشخاص الأصحاء ومرضى السرطان القادرين على إزالة الخلايا المعبرة عن IDO 1- ، بما في ذلك IDO 1- DCs الإيجابية والخلايا السرطانية. ربما تمثل هذه الاستجابة المناعية المضادة لـ IDO1 آلية تنظيمية مضادة تهدف إلى الحد من تثبيط المناعة بوساطة IDO 1- لتعزيز الاستجابة المناعية النوعية للمستضد [212-214].

3.7 خلايا IDO1 و B.

بينما ركزت غالبية الأدبيات على التحقيق في التأثيرات القمعية لـ IDO1 المتعلقة بالخلايا التائية ، تقوم العديد من الدراسات بتقييم دور IDO1 في استجابة الخلايا البائية. الوظيفة الأساسية للخلايا البائية هي إنتاج الأجسام المضادة. على الرغم من ذلك ، تم تحديد مجموعة سكانية فرعية من الخلايا البائية التي تنظم الاستجابات المناعية بشكل مستقل عن إنتاج الأجسام المضادة [215]. تم اكتشاف هذه الخلايا ، التي يطلق عليها الخلايا الليمفاوية B التنظيمية (Bregs) بناءً على قدرتها على تثبيط العمليات المناعية للمستجيب [216] من خلال آلية تستند إلى IL -10- ، وهي المسؤولة عن التنظيم السفلي للالتهاب [217]. بالإضافة إلى إنتاج IL -10 ، كانت هناك بعض الاقتراحات بأن جزءًا من هذا التأثير المثبط للمناعة لـ Bregs يعتمد على التفاعلات مع سلالات الخلايا التنظيمية الأخرى ؛ قد يقمعوا تمايز Th1 و Th17 ويمارسون التأثير المثبط المباشر على عرض المستضد بواسطة DC ، بينما يحفزون تمايز Tregs [218].

في عام 2009 ، سكوت وآخرون. [219] لاحظ أن التثبيط الدوائي لنشاط IDO1 كان له نتيجة غير متوقعة لتخفيف أعراض التهاب المفاصل في نموذج التهاب المفاصل الروماتويدي في الفئران. نتج هذا الانخفاض في أعراض التهاب المفاصل عن تضاؤل ​​استجابة الخلايا البائية التلقائية ، مما يعكس انخفاض عيارات الأجسام المضادة الذاتية ، في حين لم يتم الكشف عن اختلاف في النسبة المئوية لـ Tregs ، ولا مستويات السيتوكينات Th1 / Th2 / Th17. في المقابل ، تم تقليل السيتوكينات المرتبطة بالالتهاب ، مثل MCP -1 و IL -6 و IL -10 ، في هذه الفئران. أوضحت هذه الدراسة أن IDO1 يلعب دورًا نشطًا في إنشاء ملف تعريف الخلية B التلقائي في بداية استجابة المناعة الذاتية ، مما يشير إلى دوره الذي لم يتم تقديره سابقًا في تحفيز وظيفة الخلية البائية. تشير هذه النتيجة إلى أن IDO1 ليس مجرد مثبط للمناعة ولكنه يلعب دورًا أكثر تعقيدًا في تعديل الاستجابات الالتهابية ، وخاصةً التي تحركها الخلايا البائية النشطة.

بعد عام ، فيناي وآخرون. [220] أظهر وجود مجموعة سكانية فرعية من الخلايا الليمفاوية B في الفئران ، حيث يتم تحفيز IDO1 / IDO2 على مستوى mRNA عند التحفيز باستخدام الغلوبولين المناعي CTLA -4 ، ولكن لم يتم تقييم تعبير البروتين ولا النشاط الأنزيمي في هذه الدراسة. CTLA -4 هو منظم مثبط مركزي لتكاثر الخلايا التائية وتوسيعها ، ويمكن لمسار CTLA -4 من خلال الربط إلى CD80 و CD 86 على ناقلات APCs تنظيم تعبير Foxp3 الناجم عن TGF- ، مما يؤدي لتحريض تريجس [221]. بالإضافة إلى ذلك ، قد تتضمن CTLA -4 مشاركة روابط B7 على DC ، من خلال تحريض IDO1 ، الحفاظ على التسامح المحيطي [83]. أكد Godin-Ethier وزملاؤه [222] أن كلا من جينات IDO1 / IDO2 وبروتين IDO يمكن تنظيمهما في الخلايا الليمفاوية B البشرية استجابة لإشارات الخلايا التائية. ومع ذلك ، فقد أبلغوا فقط عن نشاط إنزيمي ضعيف / غائب من هذه الخلايا التي تعبر عن IDO ، وخلصوا إلى أن IDO قد لا يكون آلية تنظيمية مضادة تستخدمها الخلايا الليمفاوية B لتقليل تنظيم الاستجابة المناعية.

على عكس Godin-Ethier et al. [222] ، كشف نويل وزملاؤه [65] عن مسار تنظيمي جديد في الخلايا البائية ، بوساطة محور TGF- / IDO1 بطريقة تعتمد على CTLA -4-. أظهروا لأول مرة أن الخلايا البائية المستحثة في CTLA -4 يمكنها إنتاج IDO1 وتصبح خلايا B منظمة مستحثة فعالة (regs) ، والتي كانت قادرة على توليد خلايا Tregs و Tr1 و Th3 عندما تمت زراعتها بشكل مشترك مع الخلايا التائية ، في حين أنها تمنع تحريض خلايا Th1. أظهر هؤلاء المؤلفون أيضًا أن محور TGF / IDO1 يلعب دورًا مهمًا في التوسط في الوظائف التنظيمية الدائمة في الخلايا البائية ، مما يشير إلى وجهات نظر جديدة للإدارة المستقبلية لأمراض المناعة الذاتية [65]. لقد لوحظ أيضًا أن IL -21 قد يحفز النمط الظاهري Breg في الخلايا B البشرية ، والذي يرتبط بالتعبير عن جزيئات التنظيم المناعي: granzyme B و IL -10 و IDO1 ، وأن الجرانزيم B - التحلل المعتمد لسلسلة زيتا معقد TCR قد يمنع تكاثر الخلايا التائية [223]. وبالمثل ، يمكن للخلايا اللحمية اللحمية أن تعزز بقاء وانتشار Bregs ، ويشارك IDO1 جزئيًا في هذا التأثير [224]. بايبر وآخرون. [225] حدد AhR كمساهم ذي صلة في تنظيم النسخ من التمايز ووظيفة IL -10- لإنتاج Bregs. أظهروا أن الفئران المصابة بنقص AhR في Bregs تتطور إلى التهاب المفاصل المتفاقم ، المرتبط بانخفاض كبير في IL -10- إنتاج Bregs وكذلك Tregs ، وتظهر زيادة في مجموعات الخلايا الفرعية Th1 و Th17 مقارنة بالفئران ، التي لديها حمولات كافية لـ AhR .

تشير الدراسات الحديثة التي أجريت في الجسم الحي على نماذج المناعة الذاتية إلى أن IDO2 قد يلعب دورًا متميزًا عن دور IDO1 في المناعة الذاتية التي تتوسطها الخلايا البائية. لقد ثبت أن IDO2 قد يكون جزيءًا مُسببًا للالتهاب يساهم في استجابات الخلايا البائية ذاتية التفعيل. وصف ميرلو وزملاؤه هذه الوظيفة المسببة للأمراض لـ IDO2 في نموذج KRN لالتهاب المفاصل المناعي الذاتي [226] والتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين [227]. أظهرت الفئران بالضربة القاضية IDO2 انخفاضًا في التهاب المفاصل ، وانخفاض في الخلايا البائية ذاتية النشاط ، وانخفاض مستويات الأجسام المضادة الذاتية المسببة للأمراض مقارنة بالفئران من النوع البري ، مما يشير إلى وظيفة IDO2 المسببة للأمراض في المناعة الذاتية بوساطة الأجسام المضادة [226]. خففت إدارة الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بـ IDO 2- من التهاب المفاصل في نموذجين مستقلين من التهاب المفاصل قبل الإكلينيكي ، مما قلل من تنشيط الخلايا التائية والبائية ذاتي الحركة [227]. بالطريقة نفسها ، تعمل تركيبة الدنا المضادة 2 3 على تحسين التهاب المفاصل في نموذج ما قبل الإكلينيكي [228]. كشفت الدراسة الأخيرة التي أجراها هذا الفريق باستخدام فئران خروج المغلوب من IDO1 / IDO2 عن أدوار متناقضة لكل من IDO1 و IDO2 في المناعة: يتوسط IDO1 التأثيرات القمعية للخلايا التائية (ربما عن طريق إنتاج KYN) ، في حين أن IDO2 ، الذي لا ينتج عمليًا KYN ، يعمل مباشرة في B. الخلايا كوسيط للالتهابات في عمليات المناعة الذاتية. وبالتالي ، يبدو أن IDO2 هو اللاعب المهيمن في المناعة الذاتية المسببة للأمراض التي تتوسطها الأجسام المضادة الذاتية من خلال آلية مستقلة لـ IDO 1- [229].

4. دور IDO1 و KP Activation في أمراض الغدد الصماء المناعية الذاتية

4.1 T1DM — أحد أمراض المناعة الذاتية مع الفيزيولوجيا المرضية غير الواضحة

T1DM هو اضطراب في المناعة الذاتية ، ينتج عن انهيار التحمل المناعي الذي يؤدي إلى التدمير الانتقائي للخلايا في البنكرياس واضطرابات في إفراز الأنسولين مع ما يترتب على ذلك من ضعف شديد في السيطرة على نسبة السكر في الدم. في المرحلة قبل السريرية بدون أعراض ، يحدث تدفق للخلايا المناعية إلى جزر البنكرياس في لانجرهانز ، وتسبق هذه العملية ارتفاع السكر في الدم وظهور المرض. ومع ذلك ، لا تزال الظروف التي تقود هذا التغيير المناعي مفسرة بشكل سيئ [3،9،230].

كانت الفرضية الكلاسيكية لتطوير T1DM هي أنه في الأفراد الذين لديهم استعداد وراثي ، يؤدي تنشيط الجهاز المناعي (الخلايا التائية التي تتوسط في أمراض المناعة الذاتية) بواسطة واحد أو عدة محفزات بيئية إلى تدمير خلايا البنكرياس [231]. شكل اكتشاف الأجسام المضادة الذاتية لخلية البنكرياس الموجهة ضد المستضدات الذاتية المختلفة [11] حجة قوية بأن البروتينات والببتيدات الخاصة بالخلايا كانت مستهدفة من قبل الجهاز المناعي [232]. بالاتفاق مع هذه الفرضية ، يبدو أن التنظيم المناعي المحيطي معيب في مرضى T1DM ، وقد يؤدي الحديث المتبادل المزعج بين خلايا المناعة التكيفية والفطرية إلى تسريع أو تأخير تطور T1DM [24]. ومع ذلك ، فإن العلاجات القائمة على المناعة في الأشخاص المعرضين لخطر كبير لتطوير T1DM تؤخر التقدم إلى المرض العلني ولكنها لا تمنع ظهور T1DM [233].

أشارت البيانات من الدراسات الحديثة إلى دور الخلايا كمساهم رئيسي في T1DM. قد تؤثر خلايا البنكرياس غير الطبيعية على الوظيفة الطبيعية لجهاز المناعة بطريقة تتطلب إزالة هذه الخلايا المختلة. يبدو أن العديد من الدراسات التي تم إجراؤها مؤخرًا تدعم هذه النظرية ، على سبيل المثال ، أحجام البنكرياس الأصغر في الأشخاص المعرضين لخطر T1DM [234]. تم التعرف على تحريض إجهاد الشبكة الإندوبلازمية كعامل مساهم رئيسي في اختلال وظائف الخلايا في المرحلة المبكرة من T1DM [235] وأدى إلى صياغة بديلة "فرضية مركزية الخلايا" [236]. وفقًا لهذه النظرية ، بمجرد أن تتعرض الخلية للهجوم ، تتشكل بيئة التهابية يبدو أنها تفضل إطلاق السيتوكينات والكيماويات الإضافية المنشطة للالتهاب من قبل الخلايا ، مما يؤدي إلى جذب المزيد من الخلايا المناعية. في الحالة الالتهابية ، تظهر الخلايا تعرضًا أعلى لجزيئات الصنف الأول من مستضد كريات الدم البيضاء البشرية (HLA) ، مما يؤدي إلى إنشاء إشارات إضافية للخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية المتبقية ، والتي يزداد تواترها في البنكرياس للمرضى الذين يعانون من T1DM مقارنة بتلك الموجودة في الضوابط الصحية [ 237].

تُظهر Tregs ، التي لها دور مهم في قمع هذه الخلايا التائية ذاتية التفعيل في الظروف الصحية ، قدرة قمعية منخفضة لدى مرضى T1DM [238] ، مما يشير إلى أن التنظيم المناعي غير الكافي يمكن أن يكون سببًا لاستجابة مناعية ذاتية مكثفة تمارسها الخلايا التائية ذاتية التفعيل. تدعم هذه النظرية حقيقة أن المرضى المصابين بالسرطان ، والذين يعالجون بمثبطات نقطة التفتيش المناعية لتعزيز الاستجابة المناعية وتقليل كبت المناعة ، معرضون لخطر الإصابة بـ T1DM بسبب فقدان التنظيم المناعي جنبًا إلى جنب مع تنشيط الاستجابة المناعية ضد أنسجة الورم [239) ]. الدراسة الأحدث التي أجراها Li et al. [240] وجد أن الخلايا يمكنها المشاركة بنشاط في تطوير T1DM. في ظل الظروف المجهدة ، تنتج الخلايا المستضدات الجديدة ويمكنها تنظيم التعبير عن MHC I / II والجزيئات التحفيزية المشتركة التي يتم عرضها عادةً بواسطة APCs المحترفة. تعمل هذه المجموعة الفرعية من الخلايا الشبيهة بـ APC جنبًا إلى جنب مع pDCs على المستوى الخلوي لتنشيط خلايا CD4 plus و CD8 plus T ، مما يؤدي إلى استجابات مناعية ذاتية مبكرة تؤدي إلى تطوير T1DM. هذا الرأي ، من خلال نظرية Roep et al. [236] ، أعاد النظر في الفرضية الكلاسيكية لتطوير T1DM التي افترضت أن الخلايا هي مشاركين سلبيين فقط خلال بداية T1DM.

تم افتراض الجمع بين هاتين النظريتين بواسطة Peters et al. [241] ، الذين يعتقدون أن T1DM ربما يكون نتيجة لشبكة معقدة من الخلل الوظيفي في كل من الخلايا والجهاز المناعي ، مع وجود عيوب في كل من المناعة الفطرية والتكيفية

4.2 IDO1 و T1DM

على الرغم من أنه قد لوحظ ضعف استقلاب IDO 1- بوساطة TRP في أمراض المناعة الذاتية المميزة [28] ، إلا أنه لا يوجد حتى الآن الكثير من البيانات في الأدبيات المتاحة ، فيما يتعلق بدور IDO1 وتفعيل KP في اعتلالات الغدد الصماء المناعية الذاتية.

من بين اعتلالات الغدد الصماء المعروفة ، يعتبر T1DM أحد اضطرابات المناعة الذاتية ، حيث يتم وصف أهمية تنشيط IDO1 جيدًا نسبيًا. بشكل عام ، IDO1 معترف به كمنظم للمناعة - فهو لا ينتج فقط كينورينات منظمة للمناعة ، ولكنه يعمل أيضًا كجزيء محول للإشارة ، ويعزز التحمل المناعي في الظروف الفيزيولوجية المرضية [242،243]. ومع ذلك ، فإن الحالة الالتهابية التي تميز المرحلة قبل السريرية من T1DM يمكن أن تؤثر على تعبير بروتين IDO1 ونشاطه ، مما يضعف دوره في التحمل المناعي في البنكرياس.

يتم إجراء الدراسات قبل السريرية في مجال T1DM في بيئات تجريبية مختلفة باستخدام نماذج من الفئران غير المصابة بداء السكري (NOD). تم وصف النموذج بأنه نموذج أولي لمرض السكري المناعي الذاتي ، والذي يشبه دورة T1DM في البشر [244]. تموت نسبة كبيرة من إناث الفئران عمومًا بسبب داء السكري من النوع الأول ، مما يعكس ظهور التهاب الأنسولين الحاد في حوالي 4 أسابيع من العمر ، والذي يرتبط بتدمير خلايا البنكرياس بوساطة الخلايا التائية. استعداد الفئران NOD لتطوير المناعة الذاتية هو نتيجة لعيوب في كل من آليات التسامح المحيطية والمركزية [245]. تم وصف العديد من التشوهات في تلك الحيوانات ، مثل وظيفة غير طبيعية لـ APCs [246] ، تراكمات الخلايا الليمفاوية حول جزر لانجرهانز [247] ، أو توليد ووظيفة Tregs في المحيط [248]. تشير البيانات التي تم الحصول عليها من هذا النموذج التلقائي لمرض السكري إلى أن الخلايا الوحيدة والبلاعم و pDC تلعب دورًا رئيسيًا في تطور هذا المرض [249].

باستخدام الفئران NOD خلال مرحلة ما قبل السكري ، Grohmann et al. [250251] لاحظ أن IFN- يفشل في تحفيز خصائص التحمل في البلدان النامية الخاصة بهم. ارتبط هذا التأثير بانخفاض نشاط IDO1 وضعف تقويض TRP عن طريق الحصار العابر لمسار STAT1 للإشارات داخل الخلايا بواسطة IFN ، الناجم عن إنتاج البيروكسينيتريت. أدى استخدام مثبطات البيروكسينيتريت إلى استعادة كل من تقويض TRP المناسب والتسامح في تلك الفئران. كانت هناك التقارير الأولى لمرض السكري التجريبي ، الذي ربط التحمل المناعي المعيب بضعف هدم TRP.

تم إجراء ملاحظة مماثلة بواسطة فالارينو وزملاؤه [252] ، الذين استخدموا CTLA -4 ، محفز IDO1 آخر. في وقت لاحق ، حسيني طباطبائي وآخرون. [253] أوضح هذه الظاهرة ، موضحًا أن استقلاب TRP المعيب يمكن أن يُعزى إلى ضعف قدرة IFN- للحث على تعبير IDO1 في كل من DCs والخلايا الليفية لهذه الحيوانات من خلال آلية مرتبطة بفسفرة STAT1 المعيبة في مسار إشارات IDO1. كما تم تأكيد الدور الوقائي لـ IDO1 في تطور مرض السكري المناعي في نموذج السكري الذي يسببه الستربتوزوسين. فالارينو وآخرون. [254] حدد IDO1 باعتباره المستقبل الحرج 9 (TLR9) المستجيب المصب في تنظيم المناعة الذاتية. في الحيوانات المصابة بداء السكري ، كان تطور المرض مصحوبًا بتنظيم أعلى لـ IDO1 في الغدد الليمفاوية في البنكرياس ، وقد تفاقم بسبب تناول مثبط IDO1 في الجسم الحي. على العكس من ذلك ، فإن الإشارة من خلال TLR9 تحفز تعبير IDO1 في DCs الطحالية وتضعف المرض بطريقة تعتمد على IDO 1-. ومع ذلك ، طورت الفئران الناقصة TLR 9- شكلًا حادًا من المرض ، مصحوبًا بنقص تحريض IDO1 في الغدد الليمفاوية البنكرياسية [254].

وقد ثبت أن المناورات القادرة على الحفاظ على مستويات كافية من IDO1 في الفئران NOD لاستعادة تكوين التحمل الذاتي النوعي من قبل البلدان النامية في الجسم الحي. بالوتا وآخرون. [255] أظهر أن التنظيم الأعلى لتعبير IDO1 والوظيفة الأنزيمية في pDC لفئران NOD قد تستعيد وظيفتها ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج السيتوكينات الالتهابية وقمع عرض المستضدات الذاتية للخلايا في الجسم الحي. تسبب إعطاء مثبط البروتوزوم - بورتيزوميب - لفئران NOD المصابة بمرض السكري في الوقاية من ظهور مرض السكري من خلال آلية مرتبطة باستعادة تعبير IDO1 في pDCs من هذه الحيوانات وإعادة تثبيت التحمل المناعي ضد مستضد البنكرياس الذاتي [256]. بنفس الطريقة ، فإن استخدام الخلايا الليفية الجلدية مع تعبير IDO1 المستقر كعلاج خلوي في الفئران NOD بواسطة Zhang et al. [257] أدى إلى ارتفاع مستويات KYN في البلازما وكان له تأثير وقائي على خلايا الجزر ، والتي تم حمايتها من السمية التي يسببها كل من الخلايا التائية ذاتية التفعيل والسيتوكينات المسببة للالتهاب. بالإضافة إلى ذلك ، نجحوا في تثبيط خلايا CD8 plus T وخلايا Th17 بالإضافة إلى زيادة Tregs في أعضاء مختلفة من الفئران NOD. كانت الحقن بجرعة أعلى من IDO 1- التي تعبر عن الخلايا الليفية قادرة على استعادة مستوى السكر في الدم في نسبة عالية من الفئران NOD. علاوة على ذلك ، فإن زرع الجزر المعبر عن IDO 1- يمكن أن يطيل بقاء الكسب غير المشروع للجزيرة ، وتعزى هذه الحماية إلى التعديل المحلي لتقويض TRP [258،259].

فالارينو وآخرون. [260] زرع خلايا سيرتولي الصفاقي ، والتي توفر الحماية المناعية المحلية في الفئران NOD ، ولاحظت الوقاية من مرض السكري وعكسه وتطبيع نسبة السكر في الدم في هذه الحيوانات. ارتبط هذا التأثير باستعادة التحمل المناعي الجهازي ، وكان يعتمد على استقلاب TRP الفعال في xenografts ، وزيادة إفراز TGF متبوعًا بتمايز Tregs الخاص بالمستضدات الذاتية ، واستعادة وظيفة الخلايا في متلقي السكري. منع إعطاء موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية ، وهو هرمون حمل رئيسي لفئران NOD ، تنشيط CD4 plus و CD8 plus T-cells في المختبر ، وتطور T1DM في الجسم الحي عن طريق تنظيم التعبير عن IDO1 في البلدان النامية [261]. في دراسة حديثة ، Lemos et al. [262] استخدمت جزيئات الحمض النووي النانوية ، التي تنشط محفز مهايئ الإشارة لجينات الإنترفيرون (STING) وأثبتت أن مثل هذه العلاجات ترفع من نشاط IDO1 ، الذي ينظم مناعة الخلايا التائية في الطحال والبنكرياس والعقد الليمفاوية البنكرياسية لفئران NOD. علاوة على ذلك ، أدى هذا العلاج إلى تأخير ظهور T1DM وخفض حدوث T1D عند تناوله قبل ظهور المرض. كشفت هذه الدراسة أيضًا أن الفئران NOD تمتلك تعدد الأشكال اللدغة التي قد تكون مسؤولة جزئيًا عن عدم كفاية تعبير الإنترفيرون وتحريض IDO1.

من ناحية أخرى ، تدعم الأدلة الناشئة أن تدمير الخلايا الناجم عن استجابات المناعة الذاتية يمكن تصحيحه عن طريق إشارات AhR. في المراجعة الشاملة الأخيرة ، Yue et al. [263] وصف الآثار المحتملة لتنشيط AhR في التسبب في مرض T1DM ، حيث قدم آلياته التنظيمية في أنواع مختلفة من الخلايا المناعية. لا يؤدي تنشيط AhR بواسطة روابطه إلى تعديل تطور ووظائف الخلايا المثبطة للمناعة فحسب ، بل يقلل أيضًا من التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، وبهذه الطريقة يخفف من استجابات المناعة الذاتية أثناء تطوير T1DM. ومع ذلك ، تظهر الفئران NOD المعرضة لـ T1DM نشاطًا منخفضًا لـ AhR [264] ، مما يخلق الحاجة إلى البحث عن مركبات جديدة وآمنة يمكنها تنشيط AhR ومحاربة استجابات المناعة الذاتية.

باختصار ، تشير كل هذه النتائج إلى أنه في الفئران NOD المعرضة لـ T1DM ، يكون القصور في محور IFN- / IDO1 / AhR موجودًا ، وبالتالي فإن أي محاولات لتعزيز هذا المحور في الخلايا المناسبة لجهاز المناعة يمكن أن تكون إحدى طرق منع T1DM في هذا النموذج ، من خلال استعادة المناعة الذاتية لمضادات البنكرياس الذاتية.

تم استخدام استراتيجيات فعالة للقمع المناعي للحماية من ظهور T1DM. لهذا الغرض ، تم تطوير اللقاحات الكيميرية التي تربط الجزيئات المنشطة للمناعة بالمضادات الذاتية لتعزيز فعالية اللقاح. أدى ارتباط الوحدة الفرعية B من سم الكوليرا إلى بروتين الأنسولين المستضد للسكري إلى توليد بروتين اندماج ، كان قادرًا على الحماية من T1DM [265-267]. أدى التحصين الفموي بهذا اللقاح إلى كبت تدمير الخلايا ومرض السكري السريري في فئران NOD البالغة [265،267]. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط تعبير IDO1 الناجم عن اللقاح في البلدان النامية بتحريض التحمل المناعي [266،268]. تم الحصول على نتائج مماثلة من قبل فريق Ghazarian et al. [269] الذي أظهر أن تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة T (iNKT) في وقت العدوى التي يسببها الفيروس المعوي البنكرياس - Coxsackievirus B4 - في مجموعة فرعية من فئران NOD التي تعاني من نقص هرمون الأنسولين 2- يمكن أن تمنع تطور مرض السكري. لاحظوا أنه أثناء ظهور مرض السكري في هذه الفئران ، حدث تسلل إلى جزر البنكرياس عن طريق الضامة الالتهابية ، مما أدى إلى إنتاج مستويات عالية من السيتوكينات المسببة للالتهابات (IL -6 ، IL -1 ، TNF-) ، والتي كانت المرتبطة بتنشيط الخلايا التائية المنتجة للأجسام المضادة للجزيرة.

على الرغم من أن العدوى الفيروسية نفسها قد سرعت من تطور مرض السكري ، إلا أن وجود خلايا iNKT المحفزة خلال هذا الوقت تسبب في تسرب الخلايا الضامة للتعبير عن العديد من الإنزيمات القمعية ، من بينها IDO1 كان كافياً لتثبيط استجابة الخلايا التائية المضادة للجزيرة ومنع T1DM. تشير هذه الدراسة إلى أن IFN- ، المنشط القوي لتعبير IDO1 ، يمكن أن يلعب دورًا وقائيًا أو ضارًا في تطور مرض السكري. إن إفراز IFN القوي في وقت مبكر بعد الإصابة الفيروسية ينظم تعبير IDO1 لتقليل الالتهاب الناجم عن الفيروس. ومع ذلك ، إذا كانت خلايا iNKT غير نشطة في هذا الوقت ، فقد يؤدي إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات إلى زيادة تجنيد الخلايا التائية المسببة للأمراض وتنشيطها ، مما يؤدي إلى إنتاج IFN-. في ظل هذه الظروف ، لم يعد يتم التعبير عن IDO1 في البنكرياس ، وسيؤدي إنتاج IFN إلى تدمير الخلايا [269].

كانت هناك إستراتيجية أخرى مستخدمة لمواجهة تطور T1DM وهي تعديل ميكروبيوتا الأمعاء. Dolpady et al. [270] تُعطى الكائنات الحية المجهرية المخصبة عن طريق الفم Lactobacillaceae لفئران NOD وأظهرت أن تعديل ميكروبيوتا الأمعاء يثبط تعبير IL -1 ، بينما يعزز إطلاق IDO1 و IL -33 من الجسيم الملتهب. عززت تلك التعديلات على البيئة المكروية المعوية التمايز بين DCs المتحملة مع الحد المتزامن لتوسع خلايا Th1 و Th17 في الغشاء المخاطي للأمعاء وداخل العقد الليمفاوية البنكرياسية. أشارت هذه النتائج إلى إمكانية علاجية جديدة لاستخدام البروبيوتيك لمقاومة المناعة الذاتية ومنع T1DM.

تم تأكيد الملاحظات التي تم إجراؤها على النماذج الحيوانية خلال الدراسات السريرية في المرضى الذين يعانون من T1DM. في البشر ، من المعروف أن تعبير IDO1 ونشاطه يُظهر تباينًا كبيرًا نسبيًا بين الأفراد ، غالبًا نتيجة لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في جين الإنزيم ، خاصة في ظل الظروف المرضية [271،272]. Orabona et al. [273] اكتشف أنه في الأطفال الذين يعانون من T1DM ، كان تعبير IDO1 ومستويات البروتين منخفضة جدًا أو غائبة في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) استجابة لـ IFN-. عيب IDO1 المرتبط بتعبير مستقبلات IL -6 أعلى ، والأطفال الذين يعانون من SNPs في IDO1 معرضون لخطر متزايد لتطوير T1DM. في مرضى T1DM الذين يتشاركون مثل هذا النمط الفرداني المشترك IDO1 ، فإن حضانة PBMCs في المختبر مع tocilizumab ، وهو جسم مضاد متوافق مع البشر يمنع مستقبل IL -6 ، أنقذ نشاط IDO1. في نفس الدراسة ، فإن علاج الفئران NOD باستخدام tocilizumab أدى إلى تطبيع نسبة السكر في الدم عبر آليات تعتمد على IDO 1-. وبالتالي ، ارتبطت SNPs الوظيفية لـ IDO1 بتقويض TRP المعيب في T1DM البشري ، والتأثير العلاجي لـ tocilizumab يتطلب تعبير IDO1 سليم. Anquetil et al. [274] أبلغ أيضًا عن نقص في التعبير عن IDO1 في الخلايا البشرية لمرضى T1DM مقارنةً بالضوابط الصحية. كان تعبير IDO1 موجودًا بشكل أساسي في الخلايا المنتجة للأنسولين وغائبًا تقريبًا عن الجزر التي تعاني من نقص الأنسولين في أنسجة البنكرياس البشرية ، خاصةً في المرضى الذين لديهم أضداد ذاتية متعددة ضد الخلايا. علاوة على ذلك ، لوحظ فقدان تدريجي لتعبير IDO1 خلال T1DM ، مع انخفاض كبير في IDO1 في وقت سابق لتدمير الخلايا [274]. زوسو وآخرون. [275] وصف وتمييز مجموعة من MDSCs البشرية ، المسماة MDSCs الليفية ، والتي تقع نسبيًا بين DCs ، الضامة ، والخلايا الليفية. هذه المجموعة الفرعية من MDSC تعزز تمايز Tregs من CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة وتحث على مستوى السكر في الدم في نموذج فأر غير متجانس من T1DM. لممارسة وظيفتها البروتينية القوية ، تتطلب MDSCs الليفي الاتصال المباشر مع الخلايا التائية المنشطة ، مما يؤدي إلى التعبير عن IDO1 وإفرازه.

في الخلايا الوحيدة و pDC المشتقة من الدم المحيطي لمرضى T1DM ، لاحظ بادال وزملاؤه [276] انخفاض التعبير عن IDO1 ، والذي شهد أن هذه الخلايا قد قللت من القدرة على التحمل مقارنة بنظيراتها السليمة الطبيعية. في المقابل ، أظهرت pDCs لمجموعة T1DM هذه تكرارًا أعلى بشكل ملحوظ لـ pDCs التي تعبر عن IFN- من عناصر التحكم السليمة ، في حين أن الخلايا الأحادية كان لها تواتر تحكم في IFN - - معبر عن الخلايا. ومن المثير للاهتمام ، بعد التحفيز في المختبر باستخدام الحمض النووي الذاتي من الخلايا الميتة ومجمعات الببتيد المضاد للميكروبات LL37 (DNA-LL37) ، أظهر كل من الخلايا الأحادية و pDCs من مرضى T1DM تعبيرًا أعلى لـ IFN. علاوة على ذلك ، كانت قدرة ما بعد التحفيز على عرض المستضد والقدرة على التحفيز المشترك لهذه الخلايا أعلى في مجموعة T1DM منها في الضوابط ، وعند الزراعة ، كانوا قادرين على تنشيط خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الذاتية والحث على موت الخلايا المبرمج للخلايا المستنبتة. تدعم هذه النتائج الدور الذي لا يمكن إنكاره للتوازن المضطرب بين الخلايا التي تنتمي إلى نظام المناعة الفطري ، والذي قد يشمل كلا من التحمل المناعي عن طريق التعبير عن IDO1 أو يمكن أن ينحرف نحو النمط الظاهري المؤيد للالتهابات من خلال التعبير عن IFN- في ظل ظروف معينة.

مع الأخذ في الاعتبار كل هذه البيانات من النماذج الحيوانية والدراسات البشرية ، يبدو أن استعادة آليات تنظيم المناعة IDO1 قد تكون مفيدة سريريًا في المرضى الذين يعانون من T1DM.

4.3 IDO1 والتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي

يعد داء هاشيموتو ومرض جريفز أكثر الأشكال شيوعًا واختلافًا للغاية من التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي ، والتي تؤدي إلى موت الغدة الدرقية أو فرط نشاطها ، على التوالي [4]. حتى الآن ، لا يوجد سوى عدد قليل من الدراسات التي تم فيها التحقيق في دور IDO1 في ظهور هذه الأمراض.

في المرضى الذين يعانون من GD ، تمت زيادة نسبة KYN في الدم إلى TRP ، وكذلك تعبير IDO1 في الخلايا B و DC ، مقارنة بالأشخاص الأصحاء. عززت خلايا CD4 بالإضافة إلى T المشتقة من مرضى GD من التعبير التركيبي التربتوفانيل-الحمض الريبي النووي النقال (TTS) ولم يتم منع تكاثرها في وجود IDO 1- الذي يعبر عن DCs. في المقابل ، فإن خلايا CD4 + T المشتقة من عناصر تحكم صحية لها تعبير منخفض عن TTS ، وتم منع تكاثرها في ظل ظروف مماثلة [277]. نظرًا لأن TTS يمكن أن يعادي وظيفيًا التثبيط المناعي بوساطة IDO 1- عن طريق تكوين خزان TRP ، فقد خلص المؤلفون إلى أن زيادة التعبير TTS في خلايا CD4 بالإضافة إلى T قد تمنع التثبيط المناعي الوسيط لـ IDO 1- ، مما يربط استقلاب TRP المضطرب بآلية مسببة للأمراض. في تطوير GD. ومع ذلك ، في دراسة أخرى ، تم الكشف عن انخفاض نسبة KYN إلى TRP وزيادة ملحوظة في مستويات TRP في الأمصال من مرضى HT و GD مقارنة بالضوابط المتطابقة [278]. المرضى ، وخاصة أولئك الذين يعانون من مرض شديد ، يظهرون عددًا متناقصًا من pDCs المحيطي وتعبير معيب للعديد من جزيئات تنظيم المناعة ، بما في ذلك IDO1 بواسطة هذه الخلايا. بينما تم الكشف عن المزيد من pDCs والتعبير المتناقص للجزيئات التنظيمية في أنسجة الغدة الدرقية من هؤلاء المرضى. تشير هذه البيانات إلى أن النسبة غير الطبيعية والنمط الظاهري لـ pDCs قد يسهمان في التسبب في التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي.

ومن المثير للاهتمام ، أن أعراض GD ، على غرار أمراض المناعة الذاتية الأخرى ، تتحسن بشكل ملحوظ أثناء الحمل وتعاود الظهور بعد الولادة ، لأن الأرومة الغاذية المخلوية للمشيمة يمكنها تخليق الجزيئات النشطة مناعيًا ، بما في ذلك IDO1 ، التي تثبط الاستجابات المناعية. في المقابل ، لا يحدث أي تغيير سريري في HT أثناء الحمل ، على الرغم من ضرورة زيادة جرعة ليفوثيروكسين أثناء الحمل ، وبالمثل في جميع أشكال قصور الغدة الدرقية [279].

كوبولا وآخرون [280] تقييم في المختبر قدرة الخلايا الجذعية الحوفية الشبيهة بالأرومة الليفية البشرية ، النمط الظاهري المتميز بالمناعة ، لممارسة التحوير المناعي على PBMCs من مريضات HT والضوابط الصحية. بعد التعرض للسيتوكينات Th1 ، أعربت هذه الخلايا عن السيتوكينات المختلفة ، بما في ذلك IDO1 ، وحافظت على النمط الظاهري السلبي للفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير وجزيئات التكلفة. أثناء الزراعة المشتركة ، قامت هذه الخلايا بقمع الانتشار في PBMCs المنشطة الصحية ، في حين تمت استعادة اختلال التوازن Th للخلايا التائية ذاتية التفعيل من مرضى HT بشكل كامل. أشارت هذه النتائج إلى التنشيط غير المناسب للخلايا اللمفاوية التائية ذاتية التفاعل في البيئة الالتهابية المتولدة في HT ، وتشير إلى أن إنشاء بيئة مسببة للتحمل يمكن أن يعكس تطور المرض.

تمت دراسة التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي التجريبي (EAT) باستخدام فأر يسمى نموذج NOD-H2h4 الذي يتطور تلقائيًا. فقدت هذه الحيوانات التطور التلقائي لمرض السكري ولكنها اكتسبت التهاب الغدة الدرقية. التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي في هذه الفئران هو أحد أمراض المناعة الذاتية التي تتوسطها الخلايا التائية التي تقضي على بصيلات الغدة الدرقية [281].

لقد ثبت أن حصار CTLA -4 أدى إلى تفاقم التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي في الفئران NOD-H2h4 وأحدث تعبيرًا قويًا عن IDO1 في الغدد الدرقية للفأر و APCs المحيطي. علاوة على ذلك ، لوحظ أيضًا تعبير IDO1 المكثف في الغدة الدرقية للمرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني النقيلي ، والذين تلقوا العلاج بجسم مضاد يحجب CTLA -4. فسر المؤلفون هذه الزيادة في IDO1 على أنها آلية تنظيمية تحمي من الالتهاب المفرط الناجم عن حصار CTLA -4. وبالمثل ، طورت الفئران NOD-H2h4 شكلاً موهنًا من التهاب الغدة الدرقية عند حقنها بفيروس غدي يعبر عن IDO1 مباشرة في الغدة الدرقية بعد بداية مكملات اليود في مياه الشرب. يحمي التعبير المحلي لهذا الجزيء المنظم للمناعة بكفاءة الغدد الدرقية من هجمات المناعة الذاتية ولكنه لا يؤثر على المناعة الجهازية [282]. في الآونة الأخيرة ، Qiu et al. [283] وثق دور توسع تريجس الناجم عن IDO 1- في التوهين الناتج عن التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي التجريبي في الفئران. لقد أظهروا أن إعطاء هذا المركب العشبي يسبب IDO1 mRNA وتعبير البروتين في الطحال والأمعاء ، وزيادة نسبة KYN / TRP في المصل وإنتاج IL -10 و TGF- ، وتعزيز توسع الطحال Tregs. ومن المثير للاهتمام ، أن مستويات IDO1 mRNA ونسبة KYN / TRP كانت قابلة للمقارنة بين الضوابط الصحية والفئران غير المعالجة مع تناول الطعام. كما أوضح المؤلفون ، كان التعبير المحسن لـ IDO1 آلية تعويضية ، حاولت الفئران التي تناولت الطعام من خلالها تقليل الاستجابة المناعية ذاتية التنشيط في بداية المرض. من المحتمل أن تكون هذه الآليات التنظيمية المضادة قد استنفدت أثناء تطوير EAT ، مما أدى إلى انخفاض تعبير IDO1 إلى المستوى المكتشف في الحيوانات السليمة.

في ضوء الدراسات القليلة المذكورة أعلاه ، يبدو أن تعبير IDO1 المحلي يمكنه حماية الغدد الدرقية بكفاءة من هجمات المناعة الذاتية. تدعم هذه الفرضية دراسة أجريت على أنسجة سرطان الغدة الدرقية وخطوط خلايا سرطان الغدة الدرقية [284]. كان التعبير الجيني IDO1 أعلى في أنسجة سرطان الغدة الدرقية مقارنة بالغدة الدرقية الطبيعية ، وكان مرتبطًا بكثافة Foxp3 بالإضافة إلى Tregs في البيئة المكروية للورم. تم التعبير عن IDO1 أيضًا في خطوط خلايا سرطان الغدة الدرقية البشرية في المختبر ، وفي خط خلوي يحتوي على أعلى تعبير عن IDO1 ، تم اكتشاف مستوى KYN المتزايد أيضًا في وسط استنبات الخلية ، مما يشير إلى نشاط IDO1 الوظيفي. أدى الاستزراع المشترك لهذا الخط الخلوي مع الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة إلى منع تكاثر الخلايا الليمفاوية ، في حين تم زيادة تمايز تريجس. تم التوسط في التأثير المناعي المذكور أعلاه بواسطة العامل القابل للذوبان - KYN.

وفقًا لأفضل معلوماتنا ، في الأدبيات المتاحة ، لا توجد بيانات حتى الآن تتعلق بأهمية تنشيط IDO 1- بوساطة KP في بداية وتطور اعتلالات الغدد الصماء المناعية الذاتية الأخرى ، باستثناء الدراسة التي أجراها Gupta et al. [285] ، مما يدل على تفاعل IDO1 في قنوات البنكرياس للمرضى المصابين بالتهاب البنكرياس المناعي الذاتي من النوع 2.

5. الاستنتاجات ووجهات النظر المستقبلية

تنجم أمراض المناعة الذاتية عادةً عن فقدان القدرة على التحمل الذاتي ، مما يؤدي إلى تكوين الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية التي تسبب تلف الأنسجة. أثبت التنشيط الوسيط لـ IDO 1- أهمية في ربط العمليات المناعية الفطرية والتكيفية ، مثل تثبيط استجابات الخلايا التائية لتحفيز المستضد ، وتعديل وظائف APC ، وتوليد نشاط مثبط Treg والحفاظ عليه ، وتثبيط الالتهاب. إنتاج السيتوكينات. وبالتالي ، يبدو أن التلاعب بمحور IDO1 / KYN / AhR يمثل استراتيجية واعدة لعلاج مجموعة من أمراض المناعة الذاتية المزمنة ، بما في ذلك اعتلالات الغدد الصماء المناعية الذاتية. على الرغم من أن معظم الدراسات التي تثبت وجود علاقة بين تعديلات استقلاب TRP عبر KP والتنظيم المناعي قد أجريت في المختبر أو نماذج حيوانية تجريبية ، فإن العديد من البيانات التي تم جمعها تشير إلى أنه يمكن نقلها إلى البشر. يفتح هذا إمكانيات مثيرة للاهتمام للتطبيقات العلاجية لمحفزات IDO1 في الظروف التي تفشل فيها آليات التحمل المناعي ، مثل اعتلال الغدد الصماء المناعي الذاتي. وحده ، أو بالاشتراك مع العلاجات الأخرى الموجودة بالفعل ، قد يخلق هذا النهج مزيجًا علاجيًا جديدًا ، والذي سيشمل عدة جوانب من العملية المسببة للأمراض ، مما يوفر حماية أكثر اكتمالاً وإمكانية الوقاية من ظهور المرض.

الكاتب الاشتراكات:

المفاهيم ، AK ؛ الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ، AK ؛ التصور ، AK ؛ كتابة - مراجعة وتحرير ، IK جميع المؤلفين قرأوا ووافقوا على النسخة المنشورة من المخطوطة.

التمويل:

لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير قابل للتطبيق.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير قابل للتطبيق.

بيان توفر البيانات:

غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. Wang، L .؛ وانغ ، ف. Gershwin، ME أمراض المناعة الذاتية البشرية: تحديث شامل. J. المتدرب. ميد. 2015 ، 278 ، 369-395. [CrossRef]

2. روز ، NR التنبؤ والوقاية من أمراض المناعة الذاتية في القرن الحادي والعشرين: مراجعة ومعاينة. أكون. ياء Epidemiol. 2016 ، 183 ، 403-406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri، RM؛ جيوفريدا ، جي. كامبينيو ، أ. أمراض الغدد الصماء المناعية الذاتية. دقيقة. إندوكرينول. 2018 ، 43 ، 305-322.

4. أنتونيلي ، أ. فيراري ، SM ؛ كورادو ، أ. دي دومينيكانتونيو ، أ. الفلاحي ، P. اضطرابات الغدة الدرقية المناعية الذاتية. الذخيرة الذاتية. القس 2015 ، 14 ، 174-180. [CrossRef]

5. إدة ، ماجستير ؛ Macharia ، BN اضطرابات الغدة الدرقية المناعية الذاتية. الغدد الصماء ISRN. 2013 ، 2013 ، 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. سميث ، تي جيه ؛ Hegedüs ، مرض L. Graves. إنجل. جيه ميد. 2016 ، 375 ، 1552-1565. [CrossRef]

7 - فيديا ، ب. بيرس ، SH تشخيص وعلاج التسمم الدرقي. BMJ 2014 ، 349 ، g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. أنتونيلي ، أ. فلاحي ص. إليا ، ج. راغوزا ، ف. بابارو ، ر. روفيلي ، أنا ؛ باتريزيو ، أ. جونيلا ، د. جوستي ، سي ؛ فيريلي ، سي ؛ وآخرون. مرض جريفز: المظاهر السريرية والتسبب في المرض المناعي (السيتوكينات والكيموكينات) والعلاج. أفضل الممارسات. الدقة. كلين. إندوكرينول. متعب. 2020، 34، 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli، E.؛ بتروشيلي ، ر. فيروتي ، أ. تشياريلي ، ف. Marziliano، C. تؤثر العوامل الوراثية والبيئية على ظهور داء السكري من النوع الأول. بيدياتر. داء السكري 2016 ، 17 ، 559-566. [CrossRef]

10. روجرز ، مام ؛ كيم ، سي ؛ بانيرجي ، تي. Lee، JM التقلبات في حدوث مرض السكري من النوع 1 في الولايات المتحدة من 2001 إلى 2015: دراسة طولية. BMC Med. 2017، 15، 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer، JP؛ لينش ، KF ؛ شاتز ، دا ؛ Ilonen ، J. ؛ ليرنمارك ، Å. ؛ هاجوبيان ، واشنطن ؛ Rewers ، MJ ؛ هي ، JX ؛ Simell ، OG ؛ توباري ، ياء ؛ وآخرون. حدوث 6- عام من الأجسام المضادة المرتبطة بالسكري لدى الأطفال المعرضين للخطر وراثيًا: دراسة TEDDY. داء السكري 2015 ، 58 ، 980-987. [CrossRef]

12. زيجلر ، إيه جي ؛ المكافآت ، م ؛ سيميل ، أو. سيميل ، تي. Lempainen ، J. ؛ ستيك ، أ. وينكلر ، سي ؛ Ilonen ، J. ؛ فيجولا ، ر. Knip ، M. ؛ وآخرون. الانقلاب المصلي إلى الأجسام المضادة الذاتية للجزيرة المتعددة وخطر الإصابة بمرض السكري لدى الأطفال. JAMA 2013، 309، 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel، RA؛ دن ، جيه إل ؛ أتكينسون ، ماساتشوستس ؛ شيانغ ، جيه إل ؛ دابليا ، د. جوتليب ، بنسلفانيا ؛ جرينباوم ، سي جيه ؛ هيرولد ، كيه سي ؛ كريشر ، جي بي ؛ ليرنمارك ، Å. ؛ وآخرون. التدريج لمرض السكري من النوع 1 قبل ظهور الأعراض: بيان علمي من JDRF ، وجمعية الغدد الصماء ، وجمعية السكري الأمريكية. رعاية مرضى السكري 2015 ، 38 ، 1964-1974. [CrossRef]

14. Husebye، ES؛ أندرسون ، MS ؛ Kämpe ، O. متلازمات المناعة الذاتية بولي الغدد الصماء. إنجل. جيه ميد. 2018 ، 378 ، 1132-1141. [CrossRef]

15. Cutolo ، M. متلازمات المناعة الذاتية بولي الغدد الصماء. الذخيرة الذاتية. القس. 2014، 13، 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. بن سكورونيك ، أنا ؛ ميشالكزيك ، أ. بيكارسكي ، ر. Wysocka-Łukasik ، B. ؛ بانيكا ، ب.متلازمات المناعة الذاتية متعددة الغدد من النوع الثالث لدى الأطفال المصابين بداء السكري من النوع الأول. آن. الزراعية. بيئة. ميد. 2013 ، 20 ، 140–146. [PubMed]

17. Betterle، C.؛ بريستو ، ف. فورمانياك ، ج. علم الأوبئة والتسبب في المرض وتشخيص مرض أديسون لدى البالغين. J. إندوكرينول. التحقيق. 2019 ، 42 ، 1407-1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer، B .؛ كيرشنشتاينر ، م. كورن ، ت. دور الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية في سياق التصلب المتعدد. لانسيت نيورول. 2015 ، 14 ، 406-419. [CrossRef]

19. Schön، MP المناعة التكيفية والفطرية في الصدفية والاضطرابات الالتهابية الأخرى. أمام. إمونول. 2019 ، 10 ، 1764. [CrossRef]

20. Pan، L .؛ كتلة؛ وانغ ، ج. شو ، م. يانغ ، SR التسبب في الأمراض المناعية وعلاج الذئبة الحمامية الجهازية. العالم J. Pediatr. 2020 ، 16 ، 19-30. [CrossRef]

21. جيانشيتشي ، إي. دلفينو ، د. Fierabracci، A. NK cells في أمراض المناعة الذاتية: ربط الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. الذخيرة الذاتية. القس 2018 ، 17 ، 142-154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius، M.؛ دورنر ، ت. الآليات الممرضة للمناعة لأمراض المناعة الذاتية الجهازية. لانسيت 2013 ، 382 ، 819-831. [CrossRef]

23. Ferrari، SM؛ فلاحي ص. إليا ، ج. راغوزا ، ف. روفيلي ، أنا ؛ بابارو ، ر. أنتونيلي ، أ. اضطرابات المناعة الذاتية والغدة الدرقية والسرطان. سيمين. بيول السرطان. 2020 ، 64 ، 135-146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sun، L .؛ شي ، س. هو ، جي ؛ لي ، زي. عصابة ، العاشر ؛ الشمس ، سي ؛ قوه ، دبليو. وانج ، جي. تو تانجو: الحوار بين المناعة التكيفية والفطرية في داء السكري من النوع الأول. J. داء السكري. 2020، 2020، 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25 - روتي ، جي بي ؛ روتي ، ب. جراتسياني ، جنرال موتورز ؛ Mehraj، V. The Kynurenine Pathway هو سيف ذو حدين في المواقع المحرومة من المناعة والسرطان: الآثار المترتبة على العلاج المناعي. كثافة العمليات J. تريبتوفان ريس. 2016 ، 9 ، 67-77. [CrossRef] [PubMed]

26. غونزاليس أ. فارو ، ن. أليغري ، إي. دياز ، أ. Melero ، I. كبت المناعة الموجه عبر مسار kynurenine: نهج كيميائي حيوي وفسيولوجي مرضي. حال. كلين. تشيم. 2008 ، 45 ، 155–197.

27. Sorgdrager، FJH؛ ناودي ، PJW ؛ كيما ، IP ؛ نولين ، إي. Deyn ، PP استقلاب التربتوفان في الالتهاب: من المرقم الحيوي إلى الهدف العلاجي. أمام. إمونول. 2019 ، 10 ، 2565. [CrossRef]

28. Mándi، Y .؛ Vécsei، L. نظام كينورينين وتنظيم المناعة. J. العصبية. الإرسال. 2012 ، 119 ، 197-209. [CrossRef]

29. Bo، L .؛ Guojun ، T. لي ، ج. محور تعديل المناعة العصبي الموسع: sCD 83- Indoleamine 2 ، 3- مسار Dioxygenase-Kynurenine وتحديثات مسار Kynurenine في الأمراض العصبية. أمام. إمونول. 2018 ، 9 ، 1363. [CrossRef]

30. موندانيلي ، ج. إياكونو ، أ. كارفالهو ، أ. أورابونا ، سي. فولبي ، سي ؛ بالوتا ، MT ؛ ماتينو ، د. إسبوزيتو ، إس. Grohmann، U. استقلاب الأحماض الأمينية كهدف دوائي في أمراض المناعة الذاتية. الذخيرة الذاتية. القس 2019 ، 18 ، 334-348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com