الميتوكوندريا: هدف واعد لأمراض الكلى

خلاصة:يعد خلل الميتوكوندريا مهمًا في التسبب في المرضأمراض الكلى المختلفةومن المحتمل أن تكون الميتوكوندريا بمثابة أهداف علاجية تتطلب مزيدًا من البحث. التعديلات فيالتكاثر الحيوي للميتوكوندريا، عدم التوازن بين عمليات الاندماج والانشطار مما يؤدي إلىتجزئة الميتوكوندريا, الاكسدة, الافراج عن السيتوكرومج والحمض النووي الميتوكوندريا مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج، ميتوفاجي، وعيوب فياستقلاب الطاقةهي الآليات الفيزيولوجية المرضية الرئيسية الكامنة وراء دورخلل الميتوكوندريافيأمراض الكلى. حاليًا، تستهدف استراتيجيات مختلفة الميتوكوندريا لتحسين وظائف الكلى وعلاج الكلى. يمكن تصنيف العوامل المستخدمة في هذه الاستراتيجيات على أنها منشطات التولد الحيوي، ومثبطات الانشطار، ومضادات الأكسدة، ومثبطات mPTP، والعوامل التي تعزز عملية الالتهام والأدوية الواقية من الكارديوليبين. يتم استخدام العديد من أدوية خفض الجلوكوز، مثل منبهات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون -1 (GLP-1-RA) ومثبطات الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم-2 (SGLT-2) ومن المعروف أيضًا أن لها تأثيرات على هذه الآليات. في هذه المراجعة، نحدد دور خلل الميتوكوندريا في أمراض الكلى، وخيارات العلاج الحالية التي تستهدف الميتوكوندريا والتي تؤثر على الكلى والدور المستقبلي للميتوكوندريا في أمراض الكلى.

الكلمات الدالة:خلل الميتوكوندريا; إصابة الكلى الحاد; فشل كلوي مزمن

انقر هنا للحصول على سيستانش عالي الجودة لحماية الكلى

1 المقدمة

إصابة الكلى الحادة (AKI) هيفقدان مفاجئ لوظائف الكلىمع ارتفاع في الكرياتينين ونيتروجين اليوريا في الدم (BUN) والذي يحدث في غضون ساعات قليلة أو بضعة أيام [1]. بالإضافة إلى الكلى، يمكن أن يؤثر الفشل الكلوي الحاد أيضًا سلبًا على أجهزة الأعضاء الأخرى بما في ذلك الدماغ والقلب والرئتين، مما يسبب أمراضًا كبيرة [2]. يتم تعريف مرض الكلى المزمن (CKD) عن طريق حدوث خلل في بنية الكلى أو وظيفتها لفترة طويلة من الزمن (أي ثلاثة أشهر أو أكثر) [3]. تشمل مسببات مرض الكلى المزمن مرض السكري وارتفاع ضغط الدم والتهاب كبيبات الكلى والتهاب الكلية الخلالي الأنبوبي المزمن والأمراض الوراثية أو الكيسية وأمراض القلب والسكتة الدماغية [4،5]. يرتبط AKI وCKD ارتباطًا وثيقًا حيث أن AKI يعد مساهمًا مهمًا في تطور مرض الكلى المزمن وأن مرض الكلى المزمن يهيئ المرضى للإصابة بـ AKI [3]. تمثل كلتا الحالتين مشكلة صحية عامة عالمية، وبالتالي فإن الفهم الأفضل للآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الكلى المزمن ضروري لتحسين استراتيجياتنا العلاجية وتطوير عوامل جديدة لهذه الأمراض.

تمتلك الكلية ثاني أعلى مستوى من الميتوكوندريا واستخدام الأكسجين بعد القلب، وبالتالي فهي واحدة من أكثر الأعضاء التي تحتاج إلى الطاقة في جسم الإنسان [3،6]. الميتوكوندريا هي عضيات داخل الخلايا تلعب دورًا حاسمًا في توليد أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وتنظيم العمليات التقويضية والبنائية المختلفة، والحفاظ على الكالسيوم داخل الخلايا، وتوازن الأكسدة والاختزال وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والتوليد الحراري، وتنظيم عملية التمثيل الغذائي. الانتشار ومسارات موت الخلايا المبرمج الجوهرية [3،7]. ولذلك، فإن الصيانة المناسبة للميتوكوندريا أمر ضروري لوظيفة الخلية الطبيعية.

يلعب خلل الميتوكوندريا دورًا مهمًا في التسبب في أمراض الكلى المختلفة، ومن المحتمل أن تكون الميتوكوندريا بمثابة أهداف علاجية تتطلب مزيدًا من البحث. تعد التعديلات في التولد الحيوي للميتوكوندريا، وعدم التوازن بين عمليات الاندماج والانشطار التي تؤدي إلى تجزئة الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، وإطلاق السيتوكروم ج والحمض النووي للميتوكوندريا مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج، والميتوكوندريا، وعيوب في استقلاب الطاقة هي المجالات الرئيسية للبحث فيما يتعلق بدور خلل الميتوكوندريا في أمراض الكلى [3،7]. ظهرت مؤخرًا العديد من العوامل التي تستهدف عمليات الميتوكوندريا المختلفة باعتبارها طرقًا علاجية محتملة في أمراض الكلى. وفقًا لآلياتها، يمكن تصنيف هذه المركبات على أنها منشطات التولد الحيوي، ومثبطات الانشطار، ومضادات الأكسدة، ومثبطات المسام الانتقالية لنفاذية الميتوكوندريا (mPTP)، بالإضافة إلى العوامل التي تعزز عملية الالتهام والأدوية التي تحمي الكارديوليبين [3،7]. بالإضافة إلى ذلك، هناك العديد من الأدوية المخفضة للجلوكوز مثل مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز المشترك -2 (SGLT-2) ​​ومنبهات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون-1 (GLP-1-RA ) ثبت أنها تعمل على عمليات الميتوكوندريا هذه [8].

في هذه المراجعة، نحدد دور الميتوكوندريا في أمراض الكلى. نفسر في البداية الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء خلل الميتوكوندريا في أمراض الكلى. نناقش بعد ذلك الأساليب العلاجية المحتملة التي تستهدف عمليات الميتوكوندريا المختلفة للحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا واستعادتها بالإضافة إلى تحسين علاج المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى مع تسليط الضوء على التجارب السريرية الحالية التي تبحث في هذه العلاجات التي تستهدف الميتوكوندريا. بالإضافة إلى ذلك، نشرح التطورات الجديدة في طب الميتوكوندريا.

2. الميتوكوندريا كمنظم رئيسي لأمراض الكلى: الأساس الفيزيولوجي المرضي

تم ربط خلل الميتوكوندريا مؤخرًا بالفيزيولوجيا المرضية لأشكال مختلفة من أمراض الكلى، ومن المحتمل أن يوفر نهجًا بديلاً لعلاج أمراض الكلى. التعديلات في التولد الحيوي للميتوكوندريا، والاختلالات بين عمليات الاندماج والانشطار التي تؤدي إلى تجزئة الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، وإطلاق السيتوكروم ج والحمض النووي للميتوكوندريا مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج، والميتوكوندريا، والعيوب في استقلاب الطاقة هي المحاور الأساسية للبحث فيما يتعلق بدور خلل الميتوكوندريا في أمراض الكلى. الأهم من ذلك، أن الخلل الهيكلي والوظيفي للميتوكوندريا يحدث بشكل ملحوظ في وقت أبكر بكثير من أي خلل كلوي يمكن اكتشافه كما يتضح من اكتشاف عيوب البنية التحتية للميتوكوندريا بعد 3 ساعات من حقن الجلسرين الذي يستمر لمدة تصل إلى 144 ساعة في نماذج الفئران AKI التي يسببها الجلسرين [9،10] . بالإضافة إلى ذلك، أظهرت حماية الميتوكوندريا من خلال آليات مختلفة أنها وقائية ضد القصور الكلوي الحاد إذا تم إعطاؤها قبل بداية إصابة الكلى أو وقائية ضد انتقال مرض الكلى المزمن إذا تم إعطاؤها بعد إصابة الكلى [11-13]. ولذلك، فإن تقدير ديناميات الميتوكوندريا له أهمية قصوى لتحسين فهم أمراض الكلى والوقاية منها وعلاجها (الشكل 1).

2.1. تعديلات التكاثر الحيوي للميتوكوندريا

مُنشط غاما لمستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالناشر 1-alpha (PGC-1 )، وهو وسيط مهم في استقلاب الميتوكوندريا والتكوين الحيوي، متورط في الفيزيولوجيا المرضية لـ AKI وCKD. يتم التعبير عن PGC-1 في الغالب في القشرة الكلوية وعند الوصل القشري النخاعي، وهي مناطق الكلى ذات الطلب الأيضي الأعلى والتنفس الخلوي [14]. يشارك PGC-1 بشكل مباشر في تنظيم عوامل النسخ المتعددة التي تشارك في التولد الحيوي للميتوكوندريا والتمثيل الغذائي، بما في ذلك مستقبل البيروكسيسوم المنشط بالناشر- (PPAR)، ومستقبل هرمون الستيرويد ERR1، والبروتين المثبط النسخي YY1، والعامل النووي الكريات الحمر { {10}}العامل المرتبط 2 (NRF2)، والعامل التنفسي النووي 1 (NRF1) [15]. لقد تورط PGC -1 في الفيزيولوجيا المرضية لـ AKI، وانتقال AKI إلى CKD، وCKD من خلال تأثيراته على الفسفرة التأكسدية، وأكسدة بيتا للأحماض الدهنية، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا [16].

الشكل 1. طرق المسار الفيزيولوجي المرضي في خلل الميتوكوندريا في أمراض الكلى بما في ذلك التولد الحيوي غير الطبيعي للميتوكوندريا، وعدم توازن الانصهار، والحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) الذي يعمل كأنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs)، واستجابة البروتين المكشوفة، والإجهاد التأكسدي، والتأكل غير الطبيعي. PTEN، المستحث كيناز 1؛ وmtDNA، الحمض النووي الميتوكوندريا. SODسوبيروكسيد ديسموتاز. GSH، الجلوتاثيون. SRT1، سيرتوين 1؛ PGC-la، المنشط المشترك لمستقبلات غاما المنشط بالبيروكسيسوم 1 ألفا؛ PPAR-a، مستقبل البيروكسيسوم المنشط بالناشر alphaERRl، المستقبل المرتبط بالإستروجين 1؛ NRE، عامل الجهاز التنفسي النووي؛ الدولة الأكثر رعاية، ميتوفوسين. أوبال، ضمور البروتين البصري 1؛ DRP1، البروتين المرتبط بالدينامينات 1؛ UPR، استجابة البروتين المكشوفة؛ DAMP، الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر؛ cGAS، سينسيز GMP-AMP دوري؛ ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية؛ السيتوك، السيتوكروم ج؛ و TRAP1، البروتين المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم 1. تشير الأسهم التي تشير إلى الأعلى إلى "الزيادة". تشير الأسهم لأسفل إلى "النقصان".

2.1.1. PGC-1 وAKI

يتم اكتشاف خلل الميتوكوندريا عالميًا تقريبًا في حالة الإصابة بالقصور الكلوي الحاد، في حين لا يبدو أن أكسجة الأنسجة قد تغيرت في مثل هذه الحالات [14]. يعد تورم الميتوكوندريا سمة شائعة ومبكرة لنقص تروية الكلى في حين أن معظم أشكال AKI، بما في ذلك الأنواع السامة والالتهابية والإقفارية، ارتبطت بتراكم الدهون الثلاثية القشرية والتي قد تصبح في النهاية بيروكسيد [17-19]. تشمل السمات الأكثر شيوعًا انخفاض الاندماج وزيادة تجزئة الميتوكوندريا، وزيادة إطلاق السيتوكروم C و ROS وتفاقم موت الخلايا المبرمج، وضعف إنتاج بروتينات سلسلة نقل الإلكترون، وضعف إزالة الاستقطاب في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، وانخفاض نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد في الميتوكوندريا. (NAD +) المستويات [20-23]. يمكن منع مثل هذه التحولات في ديناميكيات الميتوكوندريا أو تقليلها عن طريق تنشيط السيرتوين 1 (SIRT1) أو قمع البروتين المرتبط بالدينامينات الوسيط الانشطاري 1 (DRP1) كما هو موضح في دراسة أجريت على نماذج الفئران من AKI الناجم عن سيسبلاتين، حيث الأدينوزين استعاد ناهض بروتين كيناز (AMPK) أحادي الفوسفات 5- أمينوميدازول 4- كاربوكساميد -1- - D-ريبوفورانوسيد (AICAR)، أو عامل مضادات الأكسدة ALCAR، كلاً من تعبير SIRT3 ووظيفة الكلى [21، 24]. بالإضافة إلى ذلك، تعرضت نماذج الفئران المعطلة SIRT3- لأشكال أكثر خطورة من القصور الكلوي الحاد عند إعطائها السيسبلاتين [21].

لقد تبين أن تعبير PGC-1 قد انخفض في إعداد AKI جنبًا إلى جنب مع جزيئاته النهائية، كما يتضح من الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران المعتلة، مما يدل على وجود علاقة مباشرة بين مستويات التعبير ودرجة الإهانة التي يتم عكسها بحل الإهانة[14]. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات أن نماذج الفئران المعطلة لـ PGC-1 تكون أكثر عرضة للإصابة بالقصور الكلوي الحاد لأسباب مختلفة بينما تم ربط الإفراط في التعبير عن PGC-1 الخاص بالنبيبات الكلوية بمقاومة القصور الكلوي الحاد، خاصة في حالات القصور الكلوي الحاد الناجم عن السيسبلاتين. AKI وإصابة ضخه بنقص التروية [25-27]. وبالمثل، فإن المنشطات الأولية لـ PGC-1 بما في ذلك AICAR، وهو جزيء منشط صغير من AMPK، وريسفيراترول، وهو منشط للسيرتوين، قد خفضت من شدة AKI [28-30]. يتم أيضًا تقليل مستويات منشطات PGC-1 في AKI كما هو متوقع [31،32].

2.1.2. PGC-1 والأمراض الكبيبية

تمت دراسة تنظيم PGC-1 على نطاق واسع في المرضى والنماذج الحيوانية المصابة بأمراض الكبيبات، وخاصة مرض الكلى السكري. تُظهر عينات القشرة الكلوية المأخوذة من المرضى الذين يعانون من مرض الكلى السكري انخفاضًا في التعبير عن PGC -1 والذي قد يعزى إلى تقليل تنظيم منظمات PGC -1، مثل السرتوينز وFOXO1 [33-35]. كشفت دراسات تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أنه من خلال التعبير عن الحمض النووي الريبي (RNA) الطويل غير المشفر، والمشار إليه باسم الجين 1 (Tug1)، المنشط التوراين، تم تقليل المنشط الأولي لـ PGC -1 في الكبيبات السكرية والخلايا الرجلية بينما كانت الخلايا البودوسيت محددة أدى الإفراط في التعبير عن Tug1 إلى تغيرات نسيجية محسنة استجابة لارتفاع السكر في الدم [36]. الوسيط الآخر لـ PGC-1 في مرض الكلى السكري هو PKM2، وهو إنزيم يحفز الخطوة الأخيرة من تحلل السكر، والذي يتم تنظيمه بشكل ناقص في هؤلاء المرضى بينما أظهرت النماذج الحيوانية المعطلة لـ PKM2- الخاصة بالبودوسيت ميزات نسيجية مرضية أسوأ [ 37].

نظرًا لأن تنشيط مسارات PGC-1 يؤدي إلى انخفاض في البيلة البروتينية من خلال زيادة التعبير عن النيفرين والسينابتوبودين، فقد تم دراسة الدور المحتمل لـ PGC- 1 في نماذج الفئران المصابة بالمتلازمة الكلوية [38،39]. علاوة على ذلك، فقد تورط PGC-1 في الفيزيولوجيا المرضية للتليف الكلوي من خلال مسارات مختلفة [40-42]. ومع ذلك، هناك حاجة واضحة للدراسات المستقبلية من أجل فهم أفضل للفيزيولوجيا المرضية الأساسية الدقيقة

2.2. الميتوكوندريا الانصهار الانشطار اختلال التوازن

يعد تجزئة الميتوكوندريا عبر عدم التوازن بين عمليتي الاندماج والانشطار حدثًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية لـ AKI، وانتقال AKI إلى CKD، وCKD. يلعب انشطار الميتوكوندريا دورًا أثناء انقسام الخلايا وموت الخلايا المبرمج بينما يشارك اندماج الميتوكوندريا في تحسين وظيفة الميتوكوندريا وتقليل إجهاد العضية [43]. يبدأ انشطار الميتوكوندريا عن طريق توظيف DPP-1 في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا عبر مستقبلاته وعامل انشطار الميتوكوندريا (MFF) وبروتين ديناميكيات الميتوكوندريا MID49 و/أو MID51 عند تقاطع الشبكة الإندوبلازمية بين الميتوكوندريا، يليه عملية احتكار القلة. من DPP -1 لتشكيل بنية تشبه الحلقة لتقليص وتسهيل الانشطار مع الدينامينات -2 [44–46]. من ناحية أخرى، يتضمن اندماج الميتوكوندريا اندماج الأغشية الخارجية التي يسهلها الميتوفوسين -1 و 2 (MFN -1 / 2) واندماج الأغشية الداخلية بوساطة OPA1 [47].

يتم تنظيم البروتين DPP-1، الذي يشارك في انشطار الميتوكوندريا، بينما يتم تنظيم بروتينين، وهما MFN وOPA1، اللذين يشاركان في اندماج الميتوكوندريا، في أمراض الكلى [11،48]. بالإضافة إلى ذلك، فإن احتكار قليل من باكس وباك متبوعًا بالتفاعل مع الغشاء الخارجي للميتوكوندريا يؤدي إلى زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا وإطلاق عوامل مؤيدة للاستماتة، مثل السيتوكروم ج [49-51]. أظهرت التعديلات الدوائية أو الجينية التي تمنع تجزئة الميتوكوندريا أنها تحمي الكلى في النماذج الحيوانية من القصور الكلوي الحاد استجابة لنقص التروية أو العوامل السامة الكلوية [12،52-54]. وبالمثل، تم الإبلاغ عن تجزئة الميتوكوندريا لتكون علامة محتملة لتقييم تطور المرض في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد في النماذج الحيوانية [55].

2.3. الحمض النووي الميتوكوندريا مثل DAMPs

يعمل الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) المنطلق نتيجة تجزئة الميتوكوندريا كجزيء الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) ويؤدي إلى تنشيط الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية وتسلل الأنسجة عبر الخلايا الالتهابية [56]. يؤدي mtDNA إلى تنشيط سينسيز أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي - أحادي فوسفات الأدينوزين (GMP-AMP) - محفز مسار جينات الإنترفيرون (STING) الذي يسبب استجابة البروتين غير المكشوفة [33،57،58]. تؤدي هذه الاستجابة إلى تنشيط mPTP مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج وإطلاق إنترفيرون جاما، مما يؤدي إلى تسلل الأنسجة عبر البلاعم المؤيدة للالتهابات [56].

بالإضافة إلى ذلك، فإن mtDNA معرض بشدة للإجهاد التأكسدي، ويرجع ذلك أساسًا إلى افتقاره إلى حماية الهيستون وموقعه القريب من إنتاج ROS. يعد الميتوفاجي والبلعمة الذاتية من المسارات السائدة لتدهور mtDNA، على الرغم من أنهما ليسا المسارين الوحيدين [59]. لقد ثبت أن DNA mtDNA المؤكسد قد تعرض للتلف في النماذج الحيوانية مع إصابات نقص التروية بعد فترة وجيزة من إعادة ضخ الدم، والقصور الكلوي الحاد الناجم عن الإنتان، والقصور الكلوي الحاد الناجم عن السيسبلاتين، وهو ما يتضح من المستويات المرتفعة من 8-هيدروكسي-2- ديوكسي جوانوزين كعلامة لتلف الحمض النووي المؤكسد [60-63].

2.4. ميتوفاجيا

الميتوفاجي هي عملية الالتهام الذاتي الانتقائية التي تتم فيها إزالة الميتوكوندريا المختلة المتراكمة. الإشارة الأولى هي فقدان إمكانات الغشاء الداخلي للميتوكوندريا [64]. بعد تلف الميتوكوندريا، يتم تجنيد بروتين كيناز سيرين / ثريونين PINK1، والذي يتم استيراده بشكل أساسي إلى مصفوفة الميتوكوندريا، في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. يقوم PINK1 المتراكم بتجنيد جزيئات الباركين في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ويعزز نشاط Ligase E3 من خلال الفسفرة، مما يؤدي إلى بناء سلاسل بولي يوبيكويتين على الغشاء الخارجي بمثابة موقع ربط محتمل للبروتينات المشاركة في عملية الالتهام الذاتي / الالتهام الذاتي [65، 66].

آثار إصابات نقص التروية-ضخه على نماذج الفأر، حيث 30 دقيقة من نقص تروية الكلى الثنائية تليها 24 ساعة من ضخه، كانت مثيرة للجدل. على الرغم من أن إحدى الدراسات كشفت أن مثل هذه الإصابة تؤدي إلى زيادة في عملية الالتهام الذاتي التي تتميز بعدد الميتوكوندريا المغمورة في جسيمات البلعمة الذاتية وكمية بروتينات الميتوكوندريا المتحللة على الخلايا الأنبوبية القريبة الكلوية، أظهرت دراسة أخرى نتائج متناقضة تدعي انخفاضًا في الالتهام الذاتي و ميتوفاجي [67-69]. لقد تم إثبات تنظيم عملية التخفيف في النماذج الحيوانية للقصور الكلوي الحاد الناجم عن العوامل السامة أو الإنتان [70،71]. تُظهر نماذج الفئران المصابة بالباركن نتائج نسيجية وسريرية أسوأ بعد التعرض للسيسبلاتين أو وسط التباين أو الإنتان [72].

كما تم تقييم دور التخفيف في مرض الكلى المزمن في دراسات متعددة. تم إثبات الانخفاضات في تكوين الحويصلة الالتهامية جنبًا إلى جنب مع تقليل تنظيم PINK1 والتعبير الباركين في نماذج مرض الكلى السكري على الفئران [73،74]. يتم تقليل التعبير عن جزيء آخر، وهو الأوبتينيورين، الذي يحفز عملية التخفيف وبالتالي يؤدي إلى انخفاض في تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية والاستجابات المؤيدة للالتهابات، في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى السكري كما هو موضح من عينات الخزعة [75]. وبالمثل، تم توضيح ضعف عملية التخفيف في الخلايا الرجلية عند تعرضها لبيئة عالية الجلوكوز أو في العينات المأخوذة من نماذج الفئران المصابة بمرض الكلى السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين [76،77]. علاوة على ذلك، فقد تورط التخفيف المعيب أيضًا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الكلى المزمن غير المصاب بالسكري [78،79].

على الرغم من أن الميتوفاجي يُنظر إليه على أنه آلية وقائية عن طريق إزالة الميتوكوندريا المعيبة دون إطلاق جزيئات مؤيدة للاستماتة أو مؤيدة للالتهابات بما في ذلك السيتوكروم ج أو الحمض النووي للميتوكوندريا، إلا أنها قد تصبح مختلة وظيفيا مع تقدم مرض الكلى.

2.5. الإجهاد التأكسدي والدفاع المضاد للأكسدة

تشمل الإنزيمات الرئيسية المضادة للأكسدة ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD)، والكاتلاز، والبيروكسيدوكسين، والجلوتاثيون بيروكسيداز [80]. يتم تنظيم إنزيمات مضادات الأكسدة وتثبيطها استجابة لإصابة نقص التروية وإعادة ضخه، كما هو موضح في نموذج فأر لتليف الكلى، في حين أن المكملات مع عوامل محاكاة SOD من اليوم 2 إلى 14 تؤدي إلى انخفاض في تليف الكلى [81]. وقد ظهرت نتائج مماثلة لانخفاض تليف الكلى في النماذج الحيوانية من AKI الناجم عن سيسبلاتين عبر عوامل محاكاة SOD [82]. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي التكوين المفرط لـ ROS وآليات مضادات الأكسدة المعيبة أيضًا إلى تلف هيكلي لبروتينات وأغشية الميتوكوندريا مما يؤدي إلى إطلاق محتوى الميتوكوندريا في العصارة الخلوية أو زيادة تدهور الإنزيمات المضادة للأكسدة. تبين أن إنزيمًا آخر مضاد للأكسدة، يُشار إليه باسم الكاتلاز ويقع في البيروكسيسومات، قد انخفض في نماذج AKI من خلال تقليل عدد ووظيفة البيروكسيسومات، وقد يكون قابلاً للعكس عن طريق إعطاء فرط التعبير القريب الخاص بالأنبوب NAD بروتين دياسيتيلاز المعتمد على البروتين SIRT1 [83،84]. علاوة على ذلك، يوجد الكارديوليبين في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، مما يمنع إطلاق السيتوكروم سي في العصارة الخلوية التي تتأكسد وتصبح مختلة وظيفيا استجابة للإجهاد التأكسدي [85]. لقد ثبت أن الجزيء الذي يرتبط بشكل انتقائي بالكارديوليبين ويمنع بيروكسيده، وهو ببتيد سيتو-شيلر 31 (SS-31)، يحمي من أنواع مختلفة من AKI وAKI-to-CKD الانتقال [86 ، 87].

بالإضافة إلى أدوارها المدمرة، فإن أنواع ROS المتكونة داخل الميتوكوندريا لديها القدرة على تنظيم مسارات إشارات متعددة، بما في ذلك تنشيط المسار الالتهابي NLRP3-. يؤدي هذا إلى استجابة التهابية، بما في ذلك إطلاق السيتوكينات وتجنيد الخلايا المناعية المؤيدة للالتهابات في الأنسجة، والعامل المحفز لنقص الأكسجة 1 (HIF1) الذي يؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية، ومسار عامل النمو المحول (TGF) المؤدي إلى الأنسجة. التليف [88-90].

2.6. استجابة البروتين المكشوفة

يتم تشفير بروتينات الميتوكوندريا بواسطة كل من الحمض النووي والميتوكوندريا وهذه البروتينات عرضة للانحلال بسبب الإجهاد التأكسدي بشكل رئيسي. على غرار نظام تنظيم البروتين الخلوي، يعتمد نظام التحكم في بروتين الميتوكوندريا على بروتينات المرافقة المشاركة في طي البروتين والبروتياز الذي يزيل البروتينات غير المرغوب فيها [91]. الطفرات في ترميز الجين TRAP1 لبروتين مرافق الميتوكوندريا، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في الأنابيب القريبة والطرف الصاعد السميك لهنلي، متورطة في الفيزيولوجيا المرضية لمختلف التشوهات الخلقية في الكلى والمسالك البولية، مثل جمعية VACTERL [92] . بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن تغييرات في التعبير عن TRAP1 في النماذج الحيوانية للـ AKI [93،94]. ومع ذلك، فإن الدراسات التي تبحث في دور استجابات البروتين المتكشف في الميتوكوندريا في الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات الكلوية سابقة لأوانها والحاجة إلى دراسات مستقبلية واضحة.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop